一種1,2,3,4-四氫萘啶類(lèi)化合物的合成方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物 的合成方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物質(zhì)是一類(lèi)具有生物和藥物活性的含氮化合物，是某些 天然產(chǎn)物和藥物的重要結(jié)構(gòu)骨架。此類(lèi)化合物對(duì)非肽蛋白、玻連蛋白和整合蛋白受體有很 強(qiáng)的拮抗作用，能夠用作脂質(zhì)膜和低密度脂蛋白的抗氧化劑，在對(duì)抗炎癥，消除疼痛，治療 糖尿病方面有重大用途。此外，1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物也是一類(lèi)重要的原料、中間體， 在有機(jī)合成中具有重要的用途。因此，1，2, 3, 4-四氫萘啶的合成一直得到廣泛的關(guān)注。
[0003] 傳統(tǒng)的1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物的合成方法是以2-氨基吡啶、丙烯酸酯為 原料，通過(guò)分子間加成，多聚磷酸脫水和硼烷的還原作用等多步反應(yīng)來(lái)構(gòu)建目標(biāo)化合物。 由于丙烯酸酯或多聚磷酸類(lèi)物質(zhì)高毒易腐蝕性，且硼烷的使用條件要求苛刻，整個(gè)合成 過(guò)程步驟繁瑣，容易引起環(huán)境污染、嚴(yán)重威脅人的生產(chǎn)和生活安全，所以在工業(yè)應(yīng)用中受 到極大限制（M. Wi jtmans, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4370-4373 ;M. Wi jtmans, J. Org. Chem. 2004, 69, 9215-9223)。
[0004] 近些年，一些其它的合成1，2,3, 4-四氫萘啶的方法也陸續(xù)被報(bào)道，主要有： (1)2-氨基-3-甲基吡啶和鄰苯二甲酸酐的氨解反應(yīng)，再經(jīng)過(guò)NBS溴化作用以及苯乙酮 的縮合，最后用鈕碳在高壓氫氣下催化還原（S. R. Nagarajan, U. S. Pat. 0092538, 2004 ; H. Krothj PCT Int. 045383, 2011 ；H. N. Nguyen, Z. J. Wang, Tetrahedron Lett，2007, 48, 7460-7463 ;K. Leonard，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2679-2684) ; (2) 以氨基吡啶甲醛和芳香酮的弗里德蘭德反應(yīng)制備萘啶，然后經(jīng)過(guò)鈀碳在高壓氫氣下催化 還原（T. -G. Nam, N. A. Porter, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10211-10219 ;S. R. Nagarajan，U. S. Pat. 0092538, 2004)，但以上技術(shù)仍然存在合成步驟復(fù)雜及條件難以控制的缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了解決以上現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足之處，本發(fā)明的首要目的在于提供一種 1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物的合成方法。
[0006] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物在 Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)（布赫瓦爾德-哈特維希反應(yīng)）中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0008] -種1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物的合成方法，包括以下步驟：
[0009] 在反應(yīng)器中，加入化合物1、醇、金屬催化劑、配體和溶劑，再加入堿為促進(jìn)劑，通入 惰性氣體，在40~150°C下攪拌反應(yīng)1~48小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，稀釋反應(yīng)液，過(guò) 濾，減壓蒸除溶劑得粗產(chǎn)物，經(jīng)柱層析提純得到1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物；
[0010] 所述的化合物1是指具有相鄰甲醇和氨基取代基的氮雜環(huán)化合物，包括具有式 (1)結(jié)構(gòu)的化合物、3-氨基-2-羥甲基吡啶、4-氨基-3-羥甲基吡啶或2-氨基-3-羥甲 基哌嗪；所述的醇是指具有式（2)結(jié)構(gòu)的醇、環(huán)己醇，吡啶乙醇，1，2, 3, 4-四氫-1-萘酚或 5, 6, 7, 8-四氫-8-羥基喹啉；
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于：包括以下合成步驟： 在反應(yīng)器中，加入化合物1、醇、金屬催化劑、配體和溶劑，再加入堿為促進(jìn)劑，通入惰性 氣體，在40~150°C下攪拌反應(yīng)1~48小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，稀釋反應(yīng)液，過(guò)濾，減 壓蒸除溶劑得粗產(chǎn)物，經(jīng)柱層析提純得到1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物； 所述的化合物1是指具有式（1)結(jié)構(gòu)的化合物、3-氨基-2-羥甲基吡啶、4-氨基-3-羥 甲基吡啶或2-氨基-3-羥甲基哌嗪；所述的醇是指具有式（2)結(jié)構(gòu)的醇、環(huán)己醇、吡啶乙 醇、1，2, 3, 4-四氫-1-萘酚或5, 6, 7, 8-四氫-8-羥基喹啉；
其中，R1和R2為相同或者不相同的苯基、甲基、乙基、甲氧基、素取代基或氫；R 3和R 4 為相同或者不相同的氫、甲基、乙基、丙基、苯基、芐基、4-氯苯基或4-三氟甲基苯基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于： 所述的反應(yīng)器是指schlenk管；所述的惰性氣體為氮?dú)饣蛘邭鍤狻?br>3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于： 所述的化合物1與醇的摩爾比為I : (1~20)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于： 所述的金屬催化劑為醋酸銅、硫酸銅、氯化鐵、醋酸鈀、雙三苯基膦二氯化鈀、環(huán)辛二烯氯化 銥、三氯化銥、十二羰基三釕、二氯雙（4-甲基異丙基苯基）釕和雙三苯基膦-IH-茚氯化 釕中的一種或兩種以上的混合；所述的配體為三苯基膦、鄰菲羅啉、1，4-雙（二苯基膦）丁 烷、2-苯基吡啶和4, 5-雙二苯基膦-9, 9-二甲基氧雜蒽中的一種或兩種以上的混合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于： 所述的溶劑為乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯、甲醇、叔戊醇和水中 的一種或兩種以上的混合。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于： 所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、甲醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、四甲基乙二胺和 三乙胺中的一種或兩種以上的混合；堿的加入量與化合物1的摩爾比為（0. 5~5) :1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于： 所述的柱層析提純所用的洗脫液為石油醚：乙酸乙酯的體積比為（0. 5~50) :1的混合溶 劑。
8. 權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述的1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物在Buchwald-Hartwig偶 聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物在Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng) 中的應(yīng)用，其特征在于所述的應(yīng)用步驟為： (1)在反應(yīng)器中加入1，2, 3, 4-四氫-7-苯基-1，8-萘啶、4-氯-2-(甲巰基）嘧啶、 金屬催化劑、配體、堿和溶劑，充入N2保護(hù)，在KKTC攪拌反應(yīng)10小時(shí)后，停止加熱及攪拌， 冷卻至室溫，降溫到〇°C，用飽和氯化銨溶液淬滅，反應(yīng)液依次經(jīng)洗滌、萃取、過(guò)濾和減壓旋 蒸去除溶劑，再通過(guò)柱層析分離純化，得到中間產(chǎn)物1-(2-甲巰基）-嘧啶-4-基）-7-苯 基-1，2, 3, 4_四氛_1，8_蔡啶； (2)將步驟（1)的中間產(chǎn)物加入到二氯甲烷中，降溫至0°C，加入間氯過(guò)氧苯甲酸進(jìn)行 反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，反應(yīng)液依次經(jīng)萃取、洗滌、干燥和真空旋蒸 去除溶劑，得到粗亞砜產(chǎn)物；將粗亞砜產(chǎn)物加入到溶解了苯乙胺的N-甲基吡咯烷酮溶液 中，沖入N 2保護(hù)，在KKTC攪拌反應(yīng)10小時(shí)后，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫，稀釋反應(yīng)液， 過(guò)濾，減壓旋蒸去除溶劑，再通過(guò)柱層析分離純化，得到N-苯乙基-4-(-7-苯基-3, 4-二 氫-1，8-萘啶-I (2H)-基 _2_ 胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的1，2, 3, 4-四氫萘啶類(lèi)化合物在Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反 應(yīng)中的應(yīng)用，其特征在于：所述的金屬催化劑為醋酸銅、硫酸銅、氯化鐵、醋酸鈀、雙三苯基 膦二氯化鈀、環(huán)辛二烯氯化銥、三氯化銥、十二羰基三釕、二氯雙（4-甲基異丙基苯基）釕 和雙三苯基膦-IH-茚氯化釕中的一種或兩種以上的混合；所述的配體為三苯基膦、鄰菲羅 啉、1，4-雙（二苯基膦）丁烷、2-苯基吡啶和4, 5-雙二苯基膦-9, 9-二甲基氧雜蒽中的一 種或兩種以上的混合。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種1,2,3,4-四氫萘啶類(lèi)化合物的合成方法及應(yīng)用。所述合成方法為：在反應(yīng)器中，加入具有相鄰甲醇和氨基取代基的化合物、醇、金屬催化劑、配體和溶劑，再加入堿為促進(jìn)劑，通入惰性氣體，在40～150℃下攪拌反應(yīng)1～48小時(shí)后經(jīng)分離提純得到。該方法操作安全簡(jiǎn)單，原料成本低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的1,2,3,4-四氫萘啶類(lèi)化合物可用于合成1-(2-甲巰基)-嘧啶-4-基)-7-苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶，并進(jìn)一步制備了藥物活性成分N-苯乙基-4-(-7-苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基-2-胺。
【IPC分類(lèi)】C07D471-04
【公開(kāi)號(hào)】CN104876929
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510253313
【發(fā)明人】張珉, 熊彪
【申請(qǐng)人】華南理工大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2015年5月15日