三環(huán)雜環(huán)化合物的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及由下式（I)表示的三環(huán)雜環(huán)化合物的制造方法，所述三環(huán)雜環(huán)化合物 用作藥劑的制造中間體：
[式1]

【背景技術(shù)】
[0002] 由式（I)表示的5,6_二氫-4H-吡咯并[3,2,Ι-ij]喹啉(也稱為四氫吡咯并 [1，2, 3-i，j]四氫喹啉，lilolidine)為作為藥品例如抗癌劑的合成中間體非常有用的化合 物(參見專利文獻(xiàn)1和2)。而且，專利文獻(xiàn)1-3公開了制造四氫吡咯并[1，2, 3-i,j]四氫喹 啉的以下四個(gè)步驟。
[0003][式 2]
以上步驟是有問題的，這是由于昂貴的溴丙酮酸和有害性高的亞鉻酸銅用作原材料， 且由于這些步驟需要將化合物（I)從含有難以除去的副產(chǎn)物的反應(yīng)混合物純化的硅膠柱層 析，其中所述硅膠柱層析產(chǎn)生作為副產(chǎn)物的大量廢棄物。因此，需要通過簡單操作更便宜地 制造高純度的化合物（I)的方法。
[0004] 專利文獻(xiàn)4描述了通過將1，2, 3, 4-四氫喹啉(化合物（II))與氯乙酰氯反應(yīng)制造 化合物（VI)的方法。然而，由于溶劑和堿用于該方法中，在反應(yīng)之后需要例如中和、提取和 除去溶劑的后處理。
[0005][式 3]
專利文獻(xiàn)5和非專利文獻(xiàn)1描述了通過讓氯化鋁作用于化合物（VI)制造化合物（VII) 的方法，以便根據(jù)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)制造化合物（VII)。
[0006][式 4]
非專利文獻(xiàn)2描述了通過使用氫化鋰鋁或二異丁基氫化鋁將N-烷基氧基吲哚衍生物 還原來合成吲哚衍生物的方法。
[0007] 引文列表 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)1 :國際公開號(hào)W0 2003/076442 專利文獻(xiàn)2 :國際公開號(hào)W0 2006/086484 專利文獻(xiàn)3 :中國專利公開號(hào)CN101302216 專利文獻(xiàn)4 :美國專利申請?zhí)朥S2007/213321 專利文獻(xiàn)5 :日本專利公開號(hào)52-048176 非專利文獻(xiàn) 非專利文南犬 1:YakugakuZasshi(JournalofthePharmaceuticalSocietyofJapan(日本藥學(xué)會(huì)雜志）），Vol. 64,No. 1，第15-19頁 非專利文獻(xiàn) 2:JournalofHeterocyclicChemistry(雜環(huán)化學(xué)雜志），1998,25 (3)， 第 937-942 頁，（1998)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 技術(shù)問題 在常規(guī)現(xiàn)有技術(shù)中，難以高產(chǎn)率和通過簡單操作獲得化合物（I)。具體而言，關(guān)于其純 化方法，到目前為止還沒有找到高效率獲得高純度的化合物（I)的工業(yè)上有用的純化方法。
[0009] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供通過短步驟并以高產(chǎn)率制造高純度的化合物（I)的工 業(yè)上有用的制造方法，其中所述制造方法不使用昂貴的溴丙酮酸和有害性高的亞鉻酸銅， 且不需要將化合物（I)從含有難以除去的副產(chǎn)物的反應(yīng)混合物純化的硅膠柱層析，其中所 述硅膠柱層析產(chǎn)生作為副產(chǎn)物的大量廢棄物。
[0010] 問題解決方案 本發(fā)明涉及： (1) 化合物（I)的制造方法，其包括： 將由下式（II)表示的化合物與氯乙酰氯反應(yīng)(第一步驟）以獲得由下式（VI)表示的化 合物：
隨后將化合物（VI)與氯化鋁反應(yīng)(第二步驟）以獲得由下式（VII)表示的化合物：
且隨后用二異丁基氫化鋁（下文為DIBAL)將化合物（VII)還原(第三步驟）；和 (2) 根據(jù)（1)的方法，其中第一步驟中的反應(yīng)在不存在堿且不存在溶劑的情況下進(jìn) 行； (3) 根據(jù)（1)或（2)的方法，其中第二步驟在與第一步驟相同的反應(yīng)容器中進(jìn)行； (4) 根據(jù)（3)的方法，其中在完成第一步驟之后，在不進(jìn)行中和和提取操作的情況下進(jìn) 行第二步驟； (5) 根據(jù)（1)- (4)中任一項(xiàng)的方法，其中第三步驟中的反應(yīng)在四氫呋喃的存在下進(jìn) 行； (6) 根據(jù)（1)- (5)中任一項(xiàng)的方法，其中在完成第三步驟中的反應(yīng)之后，化合物（I) 通過蒸汽蒸餾純化； (7) 根據(jù)（6)的方法，其中所述蒸汽蒸餾在有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行，同時(shí)排出水層； (8) 根據(jù)（7)的方法，其中所述有機(jī)溶劑為甲苯； (9) 根據(jù)（6)或（7)的方法，其中在通過蒸汽蒸餾純化之后，通過結(jié)晶除去高極性雜 質(zhì)； (10) 化合物（I)的制造方法，其包括通過蒸汽蒸餾將化合物（I)純化的步驟； (11) 根據(jù)（10)的方法，其包括通過在有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行蒸汽蒸餾，同時(shí)排出水 層，來將化合物（I)純化的步驟； (12) 根據(jù)（11)的方法，其中所述有機(jī)溶劑為甲苯；和 (13) 根據(jù)（10)- (12)中任一項(xiàng)的方法，其中在通過蒸汽蒸餾純化之后，通過結(jié)晶除去 高極性雜質(zhì)。
[0011] 發(fā)明有益效果 根據(jù)本發(fā)明，可以通過短步驟并以高產(chǎn)率獲得高純度的化合物（I)，而不使用昂貴的溴 丙酮酸和有害性高的亞鉻酸銅作為原材料，且不需要將化合物（I)從含有難以除去的副產(chǎn) 物的反應(yīng)混合物純化的硅膠柱層析的情況下，其中所述硅膠柱層析產(chǎn)生作為副產(chǎn)物的大量 廢棄物。
【附圖說明】
[0012] [圖1]圖1顯示本發(fā)明中的蒸汽蒸餾。
【具體實(shí)施方式】
[0013]由式（II)表示的1，2, 3, 4-四氫喹啉為已知的化合物，其為本發(fā)明的原始材料。
[0014] 實(shí)施本發(fā)明制造化合物（I)的方法如下。
[0015][式 8]
(第一步驟） 該步驟為化合物（II)在不存在溶劑且不存在堿的情況下與氯乙酰氯反應(yīng)以制造化合 物（VI)的步驟。用于該步驟的氯乙酰氯相對于化合物（II)的量不特別限制，只要其優(yōu)選 為1當(dāng)量以上。其更優(yōu)選為1-1. 2當(dāng)量。本步驟中應(yīng)用的反應(yīng)溫度優(yōu)選為60°C-120°c，且 更優(yōu)選90°C-110°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為0. 5小時(shí)-5小時(shí)，且更優(yōu)選1小時(shí)-2小時(shí)。本步驟 中獲得的化合物（VI)可以不經(jīng)分離而用于隨后的步驟。而且，在反應(yīng)結(jié)束之后，反應(yīng)溶液 經(jīng)受真空濃縮或氮?dú)馔L(fēng)，從而可以除去氯化氫和過量的氯乙酰氯。此外，如果化合物（VI) 以其中剩余氯乙酰氯的狀態(tài)用于第二步驟，那么原材料剩余且產(chǎn)率降低。優(yōu)選地，在反應(yīng)結(jié) 束之后，反應(yīng)溶液在減壓下蒸餾，從而可以良好的再現(xiàn)性除去氯化氫和氯乙酰氯。
[0016](第二步驟） 該步驟為化合物（VI)在不存在溶劑的情況下與氯化鋁反應(yīng)以制造化合物（VII)的步 驟。用于該步驟的氯化鋁相對于化合物（VI)的量優(yōu)選為1-3當(dāng)量，且更優(yōu)選1. 5-2. 2當(dāng)量。 本步驟中應(yīng)用的反應(yīng)溫度優(yōu)選為80°C_150°C，且更優(yōu)選90°C-110°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為0. 5 小時(shí)-5小時(shí)，且更優(yōu)選1小時(shí)-2小時(shí)。而且，在第一步驟和第二步驟中的反應(yīng)可以在相同 的容器中進(jìn)行，且不用進(jìn)行后處理例如中和和提取。在該步驟中獲得化合物（VII)的情況 下，在反應(yīng)結(jié)束之后，將反應(yīng)溶液加到冷水中以將有機(jī)層分離，所述有機(jī)層用鹽酸洗滌且隨 后在減壓下濃縮，從而所獲得的化合物（VII)可以不經(jīng)純化而用于第三步驟。
[0017](第三步驟） 該步驟為化合物（VII)在惰性溶劑中且在四氫呋喃（THF)的存在下與二異丁基氫化鋁 (DIBAL)反應(yīng)以制造化合物（I)的步驟。在該步驟中，反應(yīng)可以通過加入THF來促進(jìn)。如果 該步驟在不存在THF的情況下進(jìn)行，那么原材料剩余且產(chǎn)率降低。用于該步驟的DIBAL相 對于化合物（VII)的量通常為1當(dāng)量以上，且優(yōu)選1. 5-2. 0當(dāng)量。用于該步驟的THF相對于 化合物（II)的量不特別限制，只要其為化合物（II)的量的0. 5倍以上。優(yōu)選以化合物（II) 量的1倍量使用。用于該步驟的惰性溶劑不特別限制，只要化合物（VII)以某一程度溶解在 其中，且所述惰性溶劑不阻止反應(yīng)。這樣的惰性溶劑的例子包括：烴例如甲苯和己烷；和醚 例如THF。所述惰性溶劑優(yōu)選為甲苯或THF。該步驟中應(yīng)用的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20°C-10°C， 且更優(yōu)選〇°C-5°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為0. 5小時(shí)-5小時(shí)，且更優(yōu)選1小時(shí)-2小時(shí)。
[0018](純化步驟） 本發(fā)明的化合物（I)可以通過例如硅膠處理、再結(jié)晶、真空蒸餾或蒸汽蒸餾的普通方法 進(jìn)一步純化。本發(fā)明的化合物（I)可以優(yōu)選通過蒸汽蒸餾純化。更優(yōu)選，在蒸汽蒸餾之后， 可以組合進(jìn)行結(jié)晶操作。通過這樣的真空蒸餾或蒸汽蒸餾操作，所產(chǎn)生的產(chǎn)物可以容易地 與反應(yīng)副產(chǎn)物分離。然而，由于化合物（I)在加熱條件下傾向于降解，在低溫下進(jìn)行所述操 作是合乎需要的。然而，四氫吡咯并[1，2, 3-i，j]四氫喹啉具有80-85°C的熔點(diǎn)，因此，如果 所述操作在熔點(diǎn)以下進(jìn)行，蒸餾設(shè)備中的管子可能將被堵住。如上所述，當(dāng)蒸餾在滿足穩(wěn)定 性和操作性的溫度范圍中進(jìn)行時(shí)，需要專門的高真空設(shè)備來進(jìn)行所述真空蒸餾，這導(dǎo)致低 的回收率，因此難以進(jìn)行所述操作。另一方面，由于蒸汽蒸餾在常壓下進(jìn)行，其可以在相