一種(s)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9h-嘌呤-6-氨基)-丙基]-3h-喹唑啉-4-酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備（S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-氨基）-丙 基]-3H-喹唑啉-4-酮的新方法。 2、
【背景技術(shù)】
[0002] Idelalisib 其化學(xué)名為（S)-5_ 氟-3-苯基-2-[l_(9H-嘌呤-6-氨基）_ 丙 基]-3H-喹唑啉-4-酮，是由Gilead Sciences (吉利德科學(xué)公司）研發(fā)的高選擇性口服 PI3K δ抑制劑，可用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤。
[0003] 慢性淋巴細(xì)胞白血（CLL)病作為一種進(jìn)展較為緩慢的癌癥，是美國第二類最為常 見的白血病，過多成熟白細(xì)胞的堆積可能會引發(fā)包括嚴(yán)重感染在內(nèi)的致命性并發(fā)癥。目前， 該疾病的一線療法為利妥昔單抗聯(lián)合一個(gè)或多個(gè)化療藥物的方案。絕大多數(shù)患者初始化學(xué) 免疫治療后會復(fù)發(fā)，約20%的患者為難治性。Idelalisib對CLL的療效非常好，提前看到 統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著功效，有望成為新的不包含化療方案的慢性血癌療法，這種治療方法不僅簡單 有效，而且由于其為口服治療，因此可改善患者的總體生活質(zhì)量。作為高選擇性的ΡΙ3Κ抑 制劑，Idelalisib的安全性較其他其它ΡΙ3Κ抑制劑好。
[0004] 目前的現(xiàn)有技術(shù)中，已有對Idelalisib的制備例如W02005/113554中就介紹了關(guān) 于Idelalisib的制備方法，但是制備的步驟比較步驟比較長，制備方法比較繁瑣，收率較 低，并且光學(xué)純度較低。 3、

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種新的制備（S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η_嘌呤-6-氨 基）_丙基]-3Η-喹唑啉-4-酮的方法，具體技術(shù)方案如下：
[0006] 一種（S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-氨基）-丙基]-3Η-喹唑啉-4-酮 的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0007] (a)將2-氨基-6-氟苯甲酸和N-叔丁氧羰基-L-2-氨基丁酸加入到吡啶中， 加入亞磷酸三苯酯，40-70°C油浴中攪拌反應(yīng)8-15小時(shí)，加入苯胺，80-140°C油浴中攪拌 反應(yīng)5-10小時(shí)，減壓濃縮，濾液加乙酸乙酯溶解，分別用水和飽和氯化鈉洗滌，干燥，得 1-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3, 4-二氫喹唑啉-2-基）丙基-(S)-叔丁基氨基甲酸酯粗品；
[0008] (b)將步驟a所得產(chǎn)物加入二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸，室溫?cái)嚢?-10小 時(shí)，薄層層析監(jiān)控，冰浴下，滴加氨水調(diào)pH為8-12,二氯甲烷萃取1-5次，干燥，濃縮，加入乙 酸乙酯重結(jié)晶，過濾，烘干，即得（S) -2- (1-氨基苯基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮；
[0009] (c)將步驟b所得產(chǎn)物加入叔丁醇中，加入三乙胺和6-氯嘌呤，氮?dú)獗Ｗo(hù)， 80-120°C油浴中回流8-15小時(shí)，反應(yīng)完畢后，濃縮，加二氯甲烷溶解，水洗，旋干，加入乙醇 重結(jié)晶得（S)-5-氟-3-苯基-2-[I-(9H-嘌呤-6-氨基）-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮。 [0010] 所述步驟a中加入亞磷酸三苯酯反應(yīng)的油浴溫度為55°C，攪拌時(shí)間為12小時(shí)。
[0011] 所述步驟a中加入苯胺的反應(yīng)的油浴溫度為110°C，攪拌時(shí)間為7小時(shí)。
[0012] 所述步驟a中用水洗3次，用飽和氯化鈉洗1次。
[0013] 所述步驟b中的室溫?cái)嚢?小時(shí)。
[0014] 所述步驟b中滴加氨水調(diào)pH為10。
[0015] 所述步驟b中二氯甲烷萃取3次。
[0016] 所述步驟c中油浴溫度為KKTC，回流時(shí)間為12小時(shí)。
[0017] 本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0018] 1)本發(fā)明反應(yīng)通過三步反應(yīng)制得,反應(yīng)步驟少；
[0019] 2)本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，易于操作和控制；
[0020] 3)本發(fā)明的反應(yīng)步驟的收率較高；
[0021] 4)本發(fā)明的反應(yīng)所得產(chǎn)品光學(xué)純度高，不易發(fā)生消旋，EE值在99%以上；
[0022] 5)本發(fā)明生產(chǎn)工藝可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，可以進(jìn)行百公斤級生產(chǎn)。 4、【具體實(shí)施方式】
[0023] 以下通過實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。
[0024] 實(shí)施例1 (S) -5-氟-3-苯某-2-「1- (9H-嘌呤-6-氨某）-丙某I-3H-喹啤啉-4-酮 的制各
[00251
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種（S)-5-氟-3-苯基-2-[l-(9H-嘌呤-6-氨基）-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮的 制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (a) 將2-氨基-6-氟苯甲酸和N-叔丁氧羰基-L-2-氨基丁酸加入到吡啶中，加入亞磷 酸三苯酯，40-70°C油浴中攪拌反應(yīng)8-15小時(shí)，加入苯胺，80-140°C油浴中攪拌反應(yīng)5-10小 時(shí)，減壓濃縮，濾液加乙酸乙酯溶解，分別用水和飽和氯化鈉洗滌，干燥，得1-(5-氟-4-羰 基-3-苯基-3, 4-二氫喹唑啉-2-基）丙基-(S)-叔丁基氨基甲酸酯粗品； (b) 將步驟a所得產(chǎn)物加入二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸，室溫?cái)嚢?-10小時(shí)，薄 層層析監(jiān)控，冰浴下，滴加氨水調(diào)pH為8-12,二氯甲烷萃取1-5次，干燥，濃縮，加入乙酸乙 酯重結(jié)晶，過濾，烘干，即得（S) -2- (1-氨基苯基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮； (c) 將步驟b所得產(chǎn)物加入叔丁醇中，加入三乙胺和6-氯嘌呤，氮?dú)獗Ｗo(hù)，80-120°C 油浴中回流8-15小時(shí)，反應(yīng)完畢后，濃縮，加二氯甲烷溶解，水洗，旋干，加入乙醇重結(jié)晶得 (S) -5-氟-3-苯基-2- [I - (9H-嘌呤-6-氨基）-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a中加入亞磷酸三苯酯反應(yīng) 的油浴溫度為55°C，攪拌時(shí)間為12小時(shí)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a中加入苯胺的反應(yīng)的油浴 溫度為IKTC，攪拌時(shí)間為7小時(shí)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a中用水洗3次，用飽和氯 化鈉洗1次。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b中的室溫?cái)嚢?小時(shí)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b中滴加氨水調(diào)pH為10。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b中二氯甲烷萃取3次。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟c中油浴溫度為KKTC，回 流時(shí)間為12小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式涉及一種制備(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮的方法，該方法通過三步反應(yīng)制備所得，反應(yīng)步驟簡單、收率高、光學(xué)純度高，可以量產(chǎn)。
【IPC分類】C07D473-34
【公開號】CN104876931
【申請?zhí)枴緾N201410070320
【發(fā)明人】董巖巖
【申請人】濟(jì)南森諾沃醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2014年2月28日