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哌嗪衍生物、含該類化合物的藥物、其用途及制備方法

文檔序號:3598375閱讀:62484來源:國知局
專利名稱:哌嗪衍生物、含該類化合物的藥物、其用途及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及如下通式 的哌嗪衍生物,互變異構(gòu)體,立體異構(gòu)體,包括其混合物及其鹽,特別是具有藥物可接受的酸或堿的鹽,它們具有有效的藥理性能,尤其是抑制聚集作用的效果,本發(fā)明還涉及含這些化合物的藥物組合物及其用途以及其制備方法。
在上述通式I中的先決條件是假若Ra表示4-吡啶基時,則不可能同時(a)Y1表示-CH2CO-、-CH(CH3)CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基團(tuán),Y2表示1,3-或1,4-亞苯基,Y3表示-CH2CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CM2CO-基團(tuán),Y2表示3-或4-亞哌啶基,Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基或乙氧基,
(c)Y1表示-COCH2-基團(tuán),Y2表示1,4-亞苯基,Y3表示-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基或叔丁氧基,當(dāng)Ra表示吡啶基時,則Y1表示-CO-、-CO-CO-、-A1-CO-、-CO-A1-、-SO2-A2-、-A2-SO2-、-CO-A1-CO-、-CO-NR1-CO-、-CO-NR1-A2-、-CO-NR1-A2-CO-或-CO-A2-NR1-CO-基團(tuán),其中R1表示氫原子,C1-5烷基、芳基-或芳基-C1-3-烷基,A1表示除了在氮原子的位置以外的,可任意被C1-5烷基、環(huán)己基-C1-3烷基、芳基或芳基-C1-3烷基或R1O-基團(tuán)取代的正-C1-5亞烷基和A2表示可任意被C1-5烷基、芳基或芳基-C1-3烷基取代的正-C1-4亞烷基,Y2表示亞苯基、亞環(huán)己基或亞吡啶基、3-亞哌啶基、4-亞哌啶基或1,4-亞哌嗪基,其中靠近氮原子的一個或兩個亞甲基可被羰基取代,或Y2表示-NR1-B-或-O-B-基團(tuán),它是通過-NR1-基團(tuán)的氮原子或以通過-O-B-基團(tuán)的氧原子連接到Y(jié)1基團(tuán)上的,其中R1如上定義和B表示亞苯基、亞環(huán)己基、亞哌啶基或亞吡啶基,亞哌啶基通過3-或4-位置連接到基團(tuán)-NR1-或氧原子上,其中,靠近氮原子的亞甲基可另外被羰基取代,Y3表示-CO-、-A2-CO-、-CH2-CH(NHR2)-CO-、-NR2-A3-CO-、-O-A3-CO-或-CO-A3-CO-基團(tuán),其中R1和A2按上述定義,
A3表示可任意被C1-5烷基、芳基或芳基-C1-3-烷基取代的正-C1-3亞烷基和R2表示氫原子,C1-5烷基、芳基C1-3烷基、芳基、C1-5烷氧基羰基、C1-5鏈烷?;1-5烷基磺?;⒎蓟?C1-3烷基磺?;蚍蓟酋;?、可任意被芳基或芳基-C1-3-烷基取代的甲酰基、和通過基團(tuán)A2連接到基團(tuán)Y2上的-A2-CO-,通過-NR2-基團(tuán)連接到基團(tuán)Y2上的-NR2-A3-CO-基團(tuán)和通過氧原子連接到基團(tuán)Y2上的-O-A3-CO-,但-NR2-或-O-A3-CO-基團(tuán)不能連接到基團(tuán)Y2的氮原子上,和E表示羥基、C1-6烷氧基、其中烷基部分可含1-3個碳原子的苯基烷氧基,其中C5-8環(huán)烷基部分可另外被-個或兩個C1-3-烷基取代的C3-9環(huán)烷氧基,其中環(huán)烷基部分的3-或4位置上的亞甲基可被氧原子或亞氨基或C2-6鏈烷?;〈腃5-8-環(huán)烷氧基,而亞氨基可任意地被烷基、苯基烷基或苯基烷氧基羰基取代,其中烷基和烷氧基部分各含1-3個碳原子,并且所述環(huán)烷基部分可另外被一個或兩個C1-3烷基取代,其中環(huán)鏈烯基部分可含4-7個碳原子的環(huán)鏈烯氧基、鏈烯氧基、苯基鏈烯氧基、炔氧基或苯基炔氧基,其先決條件是不與從帶有雙鍵或叁鍵的碳原子開始的氧原子連接,并且其中的鏈烯基和鏈炔基部分可各含3-5個碳原子,其中環(huán)烷基部分可含3-8個碳原子而烷氧基部分可含1-3個碳原子的環(huán)烷基烷氧基,總共具有8-10個碳原子的雙環(huán)烷氧基,其中在雙環(huán)烷基部分可另外被一個或兩個C1-3烷基取代,1,3-二氫-3-氧-1-異苯并呋喃基氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基,其中R3表示氫原子、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或苯基,
R4表示氫原子或C1-6烷基和R5表示C1-5烷基、C1-5烷氧基、C5-7環(huán)烷基或C5-7環(huán)烷氧基,或E表示天然氨基酸及其酯的α-氨基。
在上述基團(tuán)定義中提到的術(shù)語“芳基”、“苯基”或“亞苯基”,特別是指苯基或亞苯基,它們?nèi)芜x地被氟、氯、溴或碘原子、或烷基、三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烷酰氨基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羥基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基單、雙或三取代,其中的取代基可相同或不同,并且上述的烷基和烷氧基部分可各含1-3個碳原子,天然氨基的酯表示C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C5-7環(huán)烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基酯如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、叔丁基、烯丙基、苯基或芐基酯。
上述通式I的優(yōu)選化合物,互變異構(gòu)體,立體構(gòu)體,包括其混合物及其鹽是其中先決條件是如Ra表示4-吡啶基時,則不可能同時(a)Y1表示-CH2CO-、-CH(CH3)CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基團(tuán),Y2表示1,3-或1,4-亞苯基,Y3表示-CH2CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基和E表示羥基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CH2CO-基團(tuán),Y2表示3-或4-亞哌啶基,Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基或乙氧基,
(C)Y1表示-COCH2-基團(tuán),Y2表示1,4-亞苯基,Y3表示-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基或叔丁氧基,Ra表示3-或4-吡啶基時,則Y1表示-CO-、-CO-CO-、-A1-CO-、-CO-A1-或-CO-A1-CO-基團(tuán),其中A1表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-5亞烷基,其中,上述苯基和苯基烷基和苯基核可各自另外被羥基或甲氧基取代,Y2表示1,3-亞苯基、1,4-亞苯基、3-亞哌啶基、4-亞哌啶基、1,4-亞哌嗪基或-NR1-B-基團(tuán),它們是通過-NR1-基團(tuán)的氮原子而連接到Y(jié)1基團(tuán)上和R1表示氫原子、C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基和B表示1,3-亞苯基、1,4-亞苯基、1,3-亞環(huán)己基、1,4-亞環(huán)己基、3-亞哌啶基或4-亞哌啶基,Y3表示-CO-、-A2-CO-、-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基團(tuán),其中A2表示可任意被C1-3烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-4-亞烷基,A3表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-3-亞烷基和R2表示氫原子、C1-5烷基、苯基-C1-3-烷基、苯基、C1-5烷氧基羰基或C1-5-鏈烷酰基,并且-A2-CO-基團(tuán)是通過基團(tuán)A2連接到Y(jié)2上而NR2-A3-CO-基團(tuán)是通過-NR2基團(tuán)連接到Y(jié)2上,-O-A3-CO-基團(tuán)是通過氧原子連接到基團(tuán)Y2上但-NR2-或-O-A3-CO-基團(tuán)不能連接到基團(tuán)Y2的氮原子上,和E表示羥基、C1-6烷氧基,其中烷氧基部分可含1-3個碳原子的苯基烷氧基、C4-7環(huán)烷氧基或R5-CO-(R3CR4)-O-基團(tuán),其中R3表氫原子、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或苯基,R4表示氫原子或和C1-6烷基和R5表示C1-5烷基、C1-5烷氧基、C5-7環(huán)烷基或C5-7環(huán)烷氧基,或E表示天然氨基酸或其酯的α-基團(tuán)。上述通式I的特別優(yōu)選化合物,互變異構(gòu)體,立體異構(gòu)體,包括其混合物及其鹽是,其中,其先決條件是不可能同時(a)Y1表示-CH2CO-、-CH(CH3)CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基團(tuán),Y2表示1,3-或1,4-亞苯基,Y3表示-CH2CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CH2CO-基團(tuán),Y2表示3-或4-亞哌啶基,Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基或乙氧基,(C)Y1表示-COCH2-基團(tuán),Y2表示1,4-亞苯基,
Y3表示-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基或叔丁氧基,Ra表示4-吡啶基,Y1表示-CO-、-CO-CO-、-A1-CO-、-CO-A1-或-CO-A1-CO-基團(tuán),其中A1表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-2烷基取代的正-C1-5亞烷基,其中上述苯基和苯基烷基的苯基核可各自另外被羥基或甲氧基取代。Y2表示1,4-亞苯基、4-亞哌啶基、1,4-亞哌嗪基或-NR1-B-基團(tuán),Y1基團(tuán)是通過-NR1-基團(tuán)的氮原子連接,和R1表示氫原子、C1-5烷基、苯基或苯基-C1-2-烷基和B表示1,3-亞苯基、1,4-亞苯基、1,3-亞環(huán)己基、1,4-亞環(huán)己基、3-亞哌啶基或4-亞哌啶基,Y3表示-CO-、-A2-CO-、-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基團(tuán),其中A2表示可任意被-C1-3烷基、苯基或苯基-C1-2-烷基取代的正-C1-4-亞烷基,A3表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-3亞烷基和R2表示氫原子、C1-3烷基、C1-5-烷氧基羰基或C1-3-鏈烷?;屯ㄟ^基團(tuán)A2連接到基團(tuán)Y2的-A2-CO-基團(tuán)、通過-NR2-基團(tuán)連接到基團(tuán)Y2的-NR2-A3-CO-基團(tuán)和通過氧原子連接到基團(tuán)Y2的-O-A3-CO-基團(tuán),但-NR2-或-O-A3-CO-基團(tuán)不能連接到基團(tuán)Y2的氮原子上,和E表示羥基、C1-5烷氧基、C5-7環(huán)烷氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基團(tuán),其中R3表氫原子、C1-3烷基或C1-7環(huán)烷基,R4表示氫原子和,R5表示C1-5烷基或C1-3烷氧基,或E表示天然氨基酸或其與C1-6鏈烷醇或芐基醇的酯的α-氨基。
上述通式I更優(yōu)選的化合物,互變異構(gòu)體,立體異構(gòu)體,包括其混合物及其鹽是那些,其中,其先決條件是不可能同時(a)Y1表示-CH2CO-、-CH2CH3CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基團(tuán),Y2表示1,3-或1,4-亞苯基,Y3表示-CH2CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CH2CO-基團(tuán),Y2表示4-亞哌啶基,Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基或乙氧基,(C)Y1表示-COCH2-基團(tuán),Y2表示1,4-亞苯基,Y3表示-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基或叔丁氧基,Ra表示4-吡啶基,Y1表示-CO-、-COCO-、-A1-CO-、-CO-A1-或-CO-CH2-CO-基團(tuán),其中A1表示可任意被甲基或甲氧基苯基取代的正-C1-4亞烷基,Y2表示1,4-亞苯基、4-亞哌啶基,1,4-亞哌嗪基或-NR1-B-基團(tuán),它們是通過-NR1-基團(tuán)的氮原子與Y1基團(tuán)進(jìn)行連接和R1表示氫原子和B表示1,3-亞苯基、1,4-亞苯基、1,3-亞環(huán)己基、1,4-亞環(huán)己基或4-亞哌啶基,Y3表示-CO-、-A2-CO-、-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基團(tuán),其中A2表示正-C1-3亞烷基,A3表示C1-2亞烷基和R2表示氫原子、甲基、芐基、苯乙基或乙?;屯ㄟ^基團(tuán)A2連接到基團(tuán)Y2的-A2-CO-基團(tuán)、通過-NR2-基團(tuán)連接到基團(tuán)Y2的-NR2-A3-CO基團(tuán)和通過氧原子連接到基團(tuán)Y2的-O-A3-CO-基團(tuán),但-NR2-或-O-A3-CO基團(tuán)不能連接到基團(tuán)Y2的氮原子上,和E表示羥基,C1-4烷氧基、C5-7環(huán)烷氧基或R5-CO-(R3CR4)-O-基團(tuán),其中R3表示氫原子或C1-3烷氧基,R4表示氫原子和,R5表示C1-5烷基或C1-3烷氧基,或E表示甘氨?;蚱浼柞?。下列是特別有用的化合物、互變體及其鹽的實(shí)例(a)[4-反-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙?;鵠氨基]-環(huán)己烷羧酸,(b)3-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-環(huán)己基丙酸,(c)3-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰氨基]-環(huán)己基羧酸,(d)3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-哌啶子基基丙酸,(e)[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶子基乙酸,(f)[4-反-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙?;鵠-氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯,(g)3-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]-環(huán)己基丙酸甲酯,(h)[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙二酰氨基]-環(huán)己基羧酸甲酯,(i)[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-哌啶子基乙酸甲酯,(j)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙?;鵠-氨基]-環(huán)己烷羧酸環(huán)己酯,(k)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙?;鵠氨基]-環(huán)己烷羧酯異丁酯。根據(jù)本發(fā)明,可以例如,通過下列方法獲得新的化合物a.將通式(II)的化合物或其反應(yīng)衍生物與通式(III)的化合物反應(yīng) 其中Ra和Y1如上定義,H-Y2′-Y3-E′ (III)其中Y3如上定義,Y2′除亞苯基外具有上述Y2給定的含義和E′表示C1-6烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基或C5-7-環(huán)烷氧基。
其中Y1表示-A1-CO-或-CO-A1-CO-基團(tuán)的通式II的羧酸的反應(yīng)是任選地在溶劑或溶劑混合物中如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷或在通式III的相應(yīng)胺,任選地在脫水劑存在的條件下,如在氯甲酸異丁酯、原碳酸四乙酯、原乙酸三甲酯、2,2-二甲氧基丙烷、四甲氧基硅烷、亞硫酰氯、三甲基氯硅烷、三氯化磷、五氧化二磷、N,N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N,N′-二環(huán)己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺、N,N′-二環(huán)己基碳化二亞胺/1-羥基苯并三唑、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽/1-羥基-苯并三唑、N,N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳,以任選地外加有堿如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基-嗎啉或三乙胺,在0-150℃,優(yōu)選在0-100℃的合適溫度下進(jìn)行。
通式II的相應(yīng)反應(yīng)化合物如酯、咪唑化物或其鹵化物與通式III的胺的反應(yīng)優(yōu)選是在作溶劑的相應(yīng)胺中,任意在有其它溶劑如二氯甲烷或醚的存在下,優(yōu)選在叔有機(jī)堿如三乙胺、N-乙基-二異丙胺或N-甲基-嗎啉的存在下,于0-15O℃,優(yōu)選在50-100℃的溫度下進(jìn)行。
b.為了制備通式I的化合物,其中R2或E基團(tuán)中至少有一個必須含有反應(yīng)的氫原子,先決條件是E除R5-CO-O-(R3CR4)-O-基團(tuán)外具有上述對E指定的含義將通式(IV)的化合物轉(zhuǎn)化成通式I的化合物, 式中Ra和Y1-Y3如前所定義和E″表示羥基或與鄰近基團(tuán)Y3的羰基一起表示能通過水解、用酸或堿處理,熱解或氫解而轉(zhuǎn)化成羧基的一種基團(tuán),但至少NR2或E″基團(tuán)中的一個必須含有可離去的基團(tuán),式I中的R2或E2基團(tuán)中至少有一個含有反應(yīng)的氫原子,先決條件是E除了R5-CO-O(R3CR4)-O-基團(tuán)外具有前述對E規(guī)定的含義。
作為羧基的羥基保護(hù)基團(tuán),例如,羧基的官能衍生物如未取代的或取代的酰胺、酯、硫酯、三甲基甲硅烷基酯、原酸酯或亞氨酸酯都可通過水解而轉(zhuǎn)化成羧基,具有叔醇的酯,如叔丁酯,可通過用酸處理或熱解而轉(zhuǎn)化成羧基和具有芳烷醇的酯,如芐基酯,則可通過氫解而轉(zhuǎn)化成羧基。
水解既可在酸如鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸或其混合物存在下,也可在堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下在合適的溶劑如水、水/甲醇、水/乙醇、水/異丙醇、甲醇、乙醇,水/四氫呋喃或水/二噁烷中適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行,所用溫度為-10℃到120℃,例如在室溫和反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間。
在上述反應(yīng)條件下,存在的任何N-酰氨基或C1-5烷氧基羰基如N-三氟乙酰氨基或叔丁氧基羰基都可被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基。
假若通式IV化合物中的E″的表示例如叔丁氧基羰基時,那么叔丁基也可通過用酸如三氟乙酸、甲酸、對-甲苯磺酸、硫酸、鹽酸、磷酸或多磷酸的處理,任選地在惰性溶劑中如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二乙醚、四氫呋喃或二噁烷,優(yōu)選溫度為-10℃~120℃,例如在0-60℃的溫度下進(jìn)行,或熱解法,任選在惰性溶劑如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氯呋喃或二噁烷中并且優(yōu)選在有催化劑量的酸如對-甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸存在下,優(yōu)選在所使用溶劑的沸騰溫度,例如介于40℃和120℃溫度下被裂開。在上述反應(yīng)條件下,存在的任何N-叔丁氧基羰基氨基都可被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基。
假若通式IV化合物中的E″表示,例如芐氧基羰基時,那么芐基也可在有氫化催化劑如鈀/活性炭存在下,在合適的溶劑中如甲醇、乙醇、乙醇/水、冰醋酸、乙酸乙酯、二噁烷或二甲基甲酰胺,優(yōu)選溫度介于0℃和50℃之間,如在室溫下,氫的壓力與1-5巴下被氫解離去。在氫解過程中,其它基團(tuán)也可同時被還原,如硝基可還原成氨基或芐氧基還原成羥基,或N-芐氨基、N-芐亞氨基、N-芐氧基羰基氨基或N-芐氧基羰基亞氨基還原成相應(yīng)的氨基或亞氨基。
c.為了制備通式I的化合物,其中Y2除亞苯基外具有前述規(guī)定的含義,而Y3表示-A3-CO-基團(tuán),其中A2表示任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C2-4-亞鏈烯基(allkenylene)使通式V的化合物與通式VI的化合物反應(yīng), 式中Ra和Y1如上定義而Y2′除了亞苯基、3-亞哌啶基或4-亞哌啶基外,具有前述對Y2規(guī)定的含義
A2′-CO-E (VI)式中E如上定義和A2′表示任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C2-4-亞鏈烯基。
反應(yīng)優(yōu)選地在溶劑如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氯呋喃、甲苯、二噁烷、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中,任選地在有叔有機(jī)堿如N-乙基-二異丙胺或N-甲基-嗎啉的存在下,于-30和150℃之間的溫度,但優(yōu)選為0和100℃之間的溫度下進(jìn)行。
d.使通式VII的化合物與通式VIII的化合物反應(yīng), 式中Ra如上定義,Z1-Y1-Y2-Y3-E (VIII)式中Y1、Y2、Y3和E均如上定義且Z1表示親核離去基團(tuán)如鹵原子、羥基或磺酸酯基團(tuán)。例如氯、溴或碘原子、羥基、咪唑基、4-硝基苯氧基、甲磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基,或者當(dāng)Y1表示羰基時,Z1與R1一起表示另外的碳-氮鍵。
反應(yīng)優(yōu)選地在溶劑如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、二噁烷、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中,任選地在有無機(jī)堿或叔有機(jī)堿的存在下或任選地在有脫水劑存在下,在-30和200℃之間的溫度下進(jìn)行。
與通式VIII的化合物反應(yīng),其中Z1表示親核離去基團(tuán),或與通式VIII的異氰酸酯反應(yīng),反應(yīng)優(yōu)選在溶劑,如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中,任選地在有堿的存在下,如氫化鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀或N-乙基-二異丙胺或任選地在有脫水劑的存在下,如三苯膦/二乙基偶氮二羧酸酯,在-20~100℃之間溫度下,優(yōu)選的在0-60℃之間進(jìn)行。
e.為了制備通式I化合物;其中E表示C1-6烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基,C5-7環(huán)烷氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基團(tuán)使通式IX的化合物與通式X的化合物或與XI的化合物反應(yīng), 式中Ra和Y1-Y3如上定義,HO-Rb(X)Z2-Rc(XI)式中Rb表示C1-6烷基、苯基-C1-3烷基或C5-7-環(huán)烷基,Rc表示C1-6烷基、苯基-C1-3烷基、C5-7-環(huán)烷基或R5-CO-O-(R3CR4)基團(tuán),其中R3、R4和R5如上定義且Z2表示離去基團(tuán)如鹵原子,例如氯或溴原子。
與通式X的醇反應(yīng),反應(yīng)一般在溶劑或溶劑混合物中例如二氯甲烷、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷中,但優(yōu)選在通式X的醇中,任選地在有酸的存在下如鹽酸或在有脫水劑存在下,如氯甲酸異丁酯、亞硫酰氯、三甲基氯硅烷、鹽酸、硫酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷,N,N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N,N′-二環(huán)己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺、N,N′-羰基二咪唑、N,N′-亞硫酰二咪唑或三苯基膦/四氯化碳,任選地在有堿的存在下,如碳酸鉀、N-乙基-二異丙胺或N,N-二甲氨基吡啶,在0-150℃,優(yōu)選在0-80℃的適當(dāng)溫度下進(jìn)行。
與通式XI的化合物,反應(yīng)一般在溶劑中例如二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或丙酮中,任選地在有反應(yīng)加速劑如碘化鈉或碘化鉀存在下,和優(yōu)選在有堿存在下如碳酸鈉或碳酸鉀或在叔有機(jī)堿存在下,如N-乙基-二異丙胺或N-甲基-嗎啉,它們同時還可作為溶劑,或任選地在有碳酸銀或氧化銀的存在下,于-30~100℃,但優(yōu)選于-10~80℃的溫度下進(jìn)行。
f.使通式XII的化合物與通式XIII的化合物反應(yīng) 式中Ra如上定義,Z3和Z4,可相同或不同,表示親核離去基團(tuán)如鹵原子或磺酰氧基,如氯或溴原子,甲磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基,NH2-Y1-Y2-Y3-E (XIII)式中E、Y2和Y3如上定義且Y1表示-A1-CO-或-A2-SO2-基團(tuán),其中A1和A2如上定義。
反應(yīng)通常是在溶劑中,如二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或丙酮中,任選地在有反應(yīng)促進(jìn)劑的存在下,如碘化鈉或碘化鉀,優(yōu)選地在有堿的存在下,如碳酸鈉或碳酸鉀或在有叔有機(jī)堿存在下,如N-乙基-二異丙胺或N-甲基-嗎啉,它們還可同時作溶劑,或任選地在有碳酸銀或氧化銀的存在下,在-30~100℃溫度下,但優(yōu)選地在-10~80℃的溫度下進(jìn)行。
在上述反應(yīng)中,存在的任何反應(yīng)基團(tuán)如羥基、羧基、氨基或亞氨基在反應(yīng)過程中都可通過常規(guī)保護(hù)基團(tuán)的方法進(jìn)行保護(hù),保護(hù)基團(tuán)在反應(yīng)后通過裂開而可被除去。
例如,用于羧基的保護(hù)基團(tuán)可以是三甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、芐基或四氫吡喃基團(tuán),用于氨基或亞氨基的保護(hù)基團(tuán)是甲?;?、乙酰基、三氟乙?;?、烯丙氧基羰基、乙氧基羰基,叔-丁氧基羰基、芐氧基羰基、芐基、甲氧基芐基或2,4-二甲氧基芐基,對于氨基也可考慮鄰苯二?;?。
離去保護(hù)基的任選順序例如可在含水溶劑如水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水中,在有酸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸的存在下或在堿金屬堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下水解而進(jìn)行或通過醚裂開。如在有碘代三甲基硅烷存在下,在介于0和120℃的溫度,優(yōu)選介于10和100℃溫度下進(jìn)行。
然而,芐基、甲氧基芐基或芐氧基羰基例如可氫解離去,如采用氫氣在有催化劑如鈀/活性炭存在下并在溶劑中,如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中,任選地加入酸如鹽酸,在介于0和100℃溫度下,但優(yōu)選的在20和60℃溫度下,氫壓力為1-7巴,優(yōu)選3-5巴條件下進(jìn)行。然而,2,4-二甲氧基芐基優(yōu)選地在有苯甲醚存在下在三氟乙酸中離去。
叔丁基或叔丁氧基羰基最好通過用酸如三氟乙酸或鹽酸處理或通過用碘代三甲基硅烷處理,任選地使用溶劑如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或醚而離去。
三氟乙?;鶊F(tuán)優(yōu)選地是通過用酸如鹽酸處理,任選地在溶劑的存在下如乙酸,在50和120℃溫度下,或用氫氧化鈉溶液或氫氧化鋰水溶液處理,任選地在溶劑如四氫呋喃或甲醇存在下,在0和50℃的溫度下離去。
烯丙氧基羰基是通過用催化量的四-(三苯膦)-鈀(O),優(yōu)選地在溶劑中如四氫呋喃和優(yōu)選地在有烯丙基接受體如嗎啉或1,3-雙甲酮的存在下,在0和100℃溫度下優(yōu)選地在環(huán)境溫度和在惰性氣體下處理,或用催化量的三-(三苯膦)-氯化銠(I),在溶劑中如乙醇水溶液并任選地在有堿如1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷的存在下,于20和70℃的溫度下處理而離去。鄰苯二酰基優(yōu)選地在有肼或伯胺如甲胺、乙胺或正-丁胺存在下于溶劑中如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯/水或二噁烷中,于20和50℃的溫度下離去。
此外,如上所述可將所獲得的通式I化合物拆解為它們的對映體和/或非對映體。例如,可把順/反式混合物拆解為它們的順式和反式異構(gòu)體,并且使至少具有一個光學(xué)活性碳原子的化合物拆解為它們的對映體。
例如,可將獲得的順式/反式混合物通過色譜拆解為其順式和反式異構(gòu)體,有外消旋物形式的通式I化合物可通過本身已知的方法(參見Allinger N.L.和Eliel E.L.,“Topics in Stereochemis-try”′,Vol.6,Wiley Interscience,1971)分離成為光學(xué)對映體,而至少有2個立體基團(tuán)的(Stereogenic)中心的通式I化合物可按其物理化學(xué)差異采用已知方法,如色譜和/或分級結(jié)晶而分離成其非對映體,如果它們呈有外消旋物形式時,則隨后即可如上所述分離成為對映體。
對映體的分離優(yōu)選通過對手性相的柱分離或由光學(xué)活性溶劑中重結(jié)晶或與光學(xué)活性物質(zhì)(尤其是酸及其活性衍生物或醇)反應(yīng)的方法而進(jìn)行,所述活性物質(zhì)與外消旋化合物形成鹽或衍生物如酯或酰胺,如按其不同的溶解度分離非對映體鹽混合物或由此獲得的衍生物,同時借助于合適試劑的作用可將游離的對映體從純的非對映體的鹽中釋放出來。特別有用的、光學(xué)活性酸包括例如D-如L-型的酒石酸,和二苯甲酰酒石酸、二-O-甲苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸和奎寧酸。光學(xué)活性醇的實(shí)例包括例如(+)-或(-)-薄荷醇而酰胺中光學(xué)活性?;膶?shí)例包括例如(+)或(-)-基氧基羰基。
此外,用無機(jī)或有機(jī)酸可把獲得的通式I化合物轉(zhuǎn)化成其鹽,特別是轉(zhuǎn)化成供藥物應(yīng)用的生理可接受鹽。合適酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。
另外,如此獲得的通式I的新化合物,如果它們含有羧基時,則必要時,可隨后用無機(jī)或有機(jī)堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽,尤其是,就藥物用途而言,可轉(zhuǎn)化成其生理可接受的加成鹽。合適堿的實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、精氨酸、環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
用作原料的化合物在某些情況下由文獻(xiàn)中可以了解或者通過文獻(xiàn)中已知的方法獲得(參見實(shí)施例I-XXXI)。
如上面早已提到的,通式I的新哌嗪衍生物及其加成鹽,特別是用無機(jī)或有機(jī)酸或堿得到的其生物理可接受的加成鹽,具有有用的藥理性能,另外對炎癥和骨質(zhì)退化具有抑制作用,特別是它們具有抗血栓形成、抗聚集和抑制腫瘤或抑制轉(zhuǎn)移的作用。
作為實(shí)施例,測定通式I化合物的生物效應(yīng)如下1.3H-BIBU52對人血小板結(jié)合的抑制
將一種在血漿中的人體血小板的懸浮液用3H-BIBU 52[=(35,5S)-5-[(4′-脒基-4-聯(lián)苯基)氧甲基]-3-[(羧基)甲基]-2-吡咯烷酮[3-3H-4-聯(lián)苯基]](見DE-A-4,214,245),代替由文獻(xiàn)已知的125I血纖維蛋白原配位體以及要測試物質(zhì)的各種濃度進(jìn)行培養(yǎng)。通過離心分離游離的和結(jié)合的配位體并用閃爍計數(shù)器定量。根據(jù)所獲得的測量值確定要試驗(yàn)物質(zhì)結(jié)合的3H-BIBU52的抑制作用。
為了做到這一點(diǎn),由抗肘脈采集供體血液并用檸檬酸三鈉(終濃度13mM)抗凝。將該血液在170×g下離心10分鐘后并移出上清液富血小板血漿(PRP)。為了獲得血漿再一次強(qiáng)烈離心剩余的血液。用自體血漿稀釋PRP 1∶10。用50μl生理鹽水溶液、100μl試驗(yàn)物質(zhì)溶液、50μl14C-蔗糖(3700 Bq)和50μl3H-BIBU52(終濃度5nM)于室溫下培養(yǎng)750μl PRP 20分鐘。為了測定非-特異性結(jié)合,用5μl的BIBU52(終濃度30μM)代替試驗(yàn)物質(zhì)。該樣品在10,000×g下離心20秒并倒出上清液。為了測定游離配位體的數(shù)量計數(shù)其100μl的上清液,將沉淀溶解在500μl 0.2N NaOH中,使450μl與2ml閃爍劑和25μl 5N HCl混合并測量。由14C-含量測定留在沉淀中的剩余的血漿,并由3H-測量值測定結(jié)合的配位體。在扣除掉非-特異性結(jié)合后,描繪沉淀活性對試驗(yàn)物質(zhì)濃度的曲線并測量50%結(jié)合抑制的濃度。
2.抗血栓形成的活性方法使用Born和Cross法(J.Physiol,170397(1964))在由健康志愿者采集的富集血小板血漿中測量血小板的聚集作用。為了抑制凝固,使血樣按體積比1∶10與3.14%的檸檬酸鈉混合。誘導(dǎo)膠原聚集用光度測量在血小板懸浮液光密度中降低的模式并且在加入觸發(fā)聚集的物質(zhì)后進(jìn)行記錄。根據(jù)密度曲線的傾斜角測量聚集的速度。用光透射率達(dá)到最大值處的曲線上的點(diǎn)計算光密度。
所用膠原的濃度盡可能低但要足以產(chǎn)生不可逆的反應(yīng)曲線。使用由Munich的Hormonchemie生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)市售膠原。
在加入膠原前用物質(zhì)在37℃下培養(yǎng)血漿10分鐘。
根據(jù)得到的測量結(jié)果確定EC50,它表示就聚集抑制而言在光密度中給出變化50%的濃度。
下表示出了所獲得的結(jié)果物質(zhì) 血纖維蛋白原血小板聚集的抑制(實(shí)施例NO.)結(jié)合試驗(yàn) (EC50[nM])(IC50[nM])50.21 0.265(6) 0.25 0.165(7) 0.23 0.255(8) 0.41 0.605(9) 0.4300.401>1003.3240.55 0.391(6) 0.38 3.604(1) 48 >10在往小鼠靜脈內(nèi)注入本發(fā)明通式I化合物30mg/kg后,未觀察到毒性副作用,所以新化合物完全許可。
根據(jù)它們對細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)間相互作用的抑制作用,通式I的新哌嗪衍生物及其生理可接受的鹽適用于治療或預(yù)防疾病,在這些疾病中會出現(xiàn)或大或小的細(xì)胞聚集體,或在這些疾病中細(xì)胞-基質(zhì)間相互作用起部分作用,如在治療或預(yù)防靜脈和動脈血栓形成、腦血管疾病、肺栓塞、心梗死,動脈硬化、骨質(zhì)疏松和腫瘤的轉(zhuǎn)移和治療遺傳引起的或后天的細(xì)胞間相互作用或細(xì)胞與固體結(jié)構(gòu)相互作用的機(jī)能紊亂。它們還適用于與溶解纖維蛋白或血管手術(shù)如透照血管成形術(shù)平行治療血栓溶解或治療休克、牛皮癬、糖尿病和炎癥。
為了治療或預(yù)防上述疾病,劑量為0.1μg-30mg/kg體重,優(yōu)選1μg-15mg/kg體重,最多每日給藥4次。為此本發(fā)明生產(chǎn)的通式I化合物,可任選地與其它活性物質(zhì)如血栓烷受體拮抗物和血栓烷合成抑制劑或其組合物、5-羥色胺拮抗物、5-羥色胺受體拮抗物、烷基硝酸酯如甘油三硝酸酯、磷-二酯酶制劑、前列環(huán)素及其類似物、溶解纖維蛋白如tPA、原尿激酶(prourokinase)、尿激酶、鏈激酶、或抗凝血劑如肝素、硫酸皮膚素(dermatane sulphate)、活化蛋白C、維生素K拮抗物、水蛭素、凝血酶抑制劑或其它的活化凝固因子,可與一種或多種惰性常規(guī)載體和/或稀釋劑如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十八烷醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(zhì)如硬脂或其適當(dāng)?shù)幕旌衔镆黄鸹旌?,而制成常?guī)的蓋倫制劑如普通的或包衣片劑、膠囊、粉劑、懸浮劑、溶液、噴霧劑或栓劑。
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明。
起始化合物的制備實(shí)施例I3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸(a)3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸甲酯二氫氯化物使4g(0.0245Mol)的1-(4-吡咯基)-哌嗪、21.2g(0.245Mol)的丙烯酸甲酯和6.5ml(0.0358Mol)芐基三甲基銨氫氧化物的40%的甲醇溶液在50ml甲醇和50ml氯仿中的溶液回流3小時。在噴水真空中蒸發(fā)掉溶劑后將殘余物分配到二氯甲烷和水之間。將二氯甲烷萃取物在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)掉。把殘余物溶解在乙醚中并用醚化鹽酸酸化至pH3。將沉淀的氫氯化物抽吸過濾,用乙醚洗滌并真空干燥。
產(chǎn)率6.4g(理論值的81%)熔點(diǎn)>330℃Rf值0.45(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0∶25)(b)3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸往6g(0.02Mol)3-[4(4-吡啶基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯二氫氯化物在80ml四氫呋喃和100ml水的溶液中加入4.2g(0.1Mol)氫氧化鋰在100ml水中的溶液,使混合物在室溫下攪拌2小時。然后在真空下蒸發(fā)至干燥,再把留下的殘余物溶解在無水乙醇中。加入5.3g(0.1Mol)的氯化銨,抽吸過濾沉淀的無機(jī)鹽,剩余的溶液蒸發(fā)至干燥。用乙醚研制殘余物再抽吸過濾。
產(chǎn)率3.4g(理論值的72.8%),熔點(diǎn)215℃開始Rf值0.21(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)實(shí)施例II4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酸二氫氯化物a)4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酸乙酯二氫氯化物往6.4g(0.039Mol)1-(4-吡啶基)-哌嗪在150ml甲醇的溶液中,攪拌下加入9.1g(0.047Mol)4-溴丁酸乙酯(6.7ml)和6.0g(0.047Mol)N-乙基-二異丙胺(4.3ml),使如此獲得的溶液回流48小時。然后將溶液在真空下徹底蒸發(fā),把殘余物分配到二氯甲烷和水之間。使有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并于真空下蒸發(fā)至干燥。留下的殘余物被溶解在乙醇中再用醚化鹽酸酸化到pH3。真空下再次蒸發(fā)至干,殘余物用丙酮研制后抽吸過濾出晶體。
產(chǎn)率6g(理論值的43.7%)。
質(zhì)譜M+=277Rf值0.60(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.25)b)4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酸把6g(0.01Mol)的4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酸乙酯二氫氯化物溶解在120ml半濃縮的鹽酸中。使該溶液在室溫下靜置18小時然后在真空中蒸發(fā)至于。留下的殘余物用丙酮研制,使無定形的固體抽吸過濾并干燥。
產(chǎn)率5.2g(理論值的94.2%)質(zhì)譜M+=249Rf值0.11(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)實(shí)施例III[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酸二氫氯化物a)[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酸甲酯氫氯化物類似于實(shí)施例11a由1-(4-吡啶基)-哌嗪和溴乙酸甲酯制備。
b)[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酸-二氫氯化物類似于實(shí)施例11b由[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酸甲酯二氫氯化物和半濃縮鹽酸制備。
實(shí)施例IV5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酸二氫氯化物a)5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酸乙酯往6.4g(0.039Mol)1-(4-吡啶基)-哌嗪在150ml乙醇中的溶液中攪拌下加入11.5g(0.055Mol)5-溴代酸乙酯(8.7ml)和7.1g(0.055Mol)的N-乙基-二異丙胺(5.0ml),使如此獲得的溶液回流48小時。然后在真空下把該溶液徹底蒸發(fā),殘余物被分配到二氯甲烷和水之間。將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并于真空下蒸發(fā)至干。
產(chǎn)率10g(理論值的87.5%),油狀Rf值0.60(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)b)5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酸二氫氯化物使10g(0.034Mol)的5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酸乙酯溶解在150ml半濃縮鹽酸中。使該溶液于室溫下放置18小時然后在真空下蒸發(fā)至干。加丙酮兩次,每次都使混合物在真空中蒸發(fā)至干,獲得無色泡沫體,使它進(jìn)一步反應(yīng)成為粗產(chǎn)物。
產(chǎn)率9.0g(理論值的87%)Rf值0.09(硅膠;二氯甲烷/甲醇=4∶1)實(shí)施例V4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酸a)[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酸乙酯使4.0g(0.025Mol)的1-[4-吡啶基)-哌嗪、4.4g(0.029Mol)的丙二酸乙酯氯化物(3.8ml)和3.9g(0.029Mol)的N-乙基-二異丙胺(5ml)在150ml的無水四氫呋喃中的溶液回流6小時。然后使該溶液在真空下蒸發(fā)至干,殘余物在硅膠柱上純化,使用二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶0.5∶0.05和9∶1∶0.1作洗脫液。
產(chǎn)率5g(理論值的73.6%),
質(zhì)譜M+=277Rf值0.45(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)b)[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酸使5.0g(0.018Mol)的[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酸乙酯在100ml半濃縮鹽酸中的溶液于室溫下放置過夜,然后在真空下蒸發(fā)至干。將殘余物與丙酮混合三次且每次皆于真空下蒸發(fā)至干。
產(chǎn)率4.7g(理論值的89.5%)無色泡沫體質(zhì)譜M+=249Rf值0.10(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)實(shí)施例VI4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶a)4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-N-芐基哌啶往8.2g(0.05Mol)N,N′-羰基二咪唑和4.3g(0.063Mol)咪唑在300ml無水二甲基甲酰胺中的溶液中,在-5℃和攪拌下加入8g(0.042Mol)4-氨基-N-芐基-哌啶(8.6ml)在20ml無水二甲基甲酰胺的溶液,該混合物在-5℃下再攪拌1小時,然后在室溫下再攪拌1小時,然后滴加溶解在50ml的二甲基甲酰胺中的6.9g(0.042Mol)4-吡啶基-哌嗪,將混合物于室溫下攪拌過夜。在真空下使溶液蒸發(fā)至干,將殘余物分配到乙酸乙酯和水之間。干燥合并的有機(jī)萃取物,徹底蒸發(fā)再于硅膠柱上純化,使用二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶0.5∶0.05作洗脫液。
產(chǎn)率5.0g(理論值的31.2%),
質(zhì)譜M+=379Rf值0.45(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)b)4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶將5g(0.13Mol)4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-N-芐基-哌啶在100ml甲醇中的溶液于室溫下,50psi壓力下,在二氫氧化鈀/活性碳的催化劑上徹底氫化。把催化劑過濾掉后,剩余的溶液在真空下蒸發(fā)至干。
產(chǎn)率2.0g(理論值的54%),油狀質(zhì)譜M+=289Rf值0.10(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)實(shí)施例VII4-氨基-哌啶-1-基-乙酸甲酯二氫氯化物a)4-叔丁氧基羰基氨基-N-芐基-哌啶在攪拌和用水冷卻的條件下往50g(0.26Mol)4-氨基-1-芐基-哌啶在300ml無水二噁烷的溶液中加入60g(0.276Mol)碳酸二叔丁酯在150ml無水二噁烷中的溶液。在該溶液全部加完后使混合物在室溫下攪拌4小時并于真空下蒸發(fā)至干。留下的殘余物用一少量乙醚和石油醚研制,抽吸過濾再用石油醚洗滌。
產(chǎn)率70.6g(理論值的92.6%),熔點(diǎn)114-115℃Rf值0.60(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)b)4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶用醚化的鹽酸把5g(0.017Mol)4-叔丁氧基羰基氨基-N-芐基-哌啶在50ml甲醇中的溶液酸化到pH6并置于鈀/炭(10%)上在50psi氫壓和室溫下徹底氫化。過濾掉催化劑,使濾液在真空中蒸發(fā)至干,用乙醚研制殘余物再抽吸過濾得到的固體。
產(chǎn)率3.3g(理論值的95.7%),質(zhì)譜M+=200Rf值0.13(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)c)4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基-乙酸甲酯把3.0g(0.013Mol)4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶,1.9(0.13Mol)溴乙酸酯(1.2ml)和2.6g(0.025Mol)三乙胺(3.4ml)的溶液在室溫下攪拌過夜。然后將其置于真空中蒸發(fā)至干,將殘余物分配到乙酸乙酯和水之間。將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并徹底蒸發(fā)。
產(chǎn)率3.1g(理論值的89.8%),質(zhì)譜M+=272Rf值0.43(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)d)4-氨基哌啶-1-基-乙酸甲酯二氫氯化物用30ml醚化的鹽酸把3.1g(0.011Mol)4-叔丁氧基羰基-氨基-哌啶子基乙酸甲酯在30ml甲醇中的溶液酸化并于室溫下放置過夜。然后在真空中蒸發(fā)至干,殘余物用乙醚研制,將固體抽吸過濾。
產(chǎn)率2.4g(理論值的100%),質(zhì)譜M+=140Rf值0.10(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)實(shí)施例VIIIN-[4-硝基苯氧基羰基]-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯在0℃攪拌下往4.75g(0.0229Mol)3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯和4.93g(0.0229Mol)對-硝基苯基氯代甲酸酯在200ml無水四氫呋喃中的溶液中滴加8ml(0.0573Mol)的三乙胺,使混合物于室溫下攪拌過夜。然后加熱至室溫達(dá)4小時再于真空中蒸發(fā)至干。將殘余物分配到二氯甲烷和水之間,分離掉有機(jī)相,干燥再徹底蒸發(fā)。留下的殘余物用二氯甲烷作洗脫液在硅膠柱上純化。
產(chǎn)率9g含4-硝基酚雜質(zhì)的油狀體質(zhì)譜M+=336Rf值0.93(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)實(shí)施例IXN-叔丁氧基羰基-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]哌啶基]-β-丙氨酸甲酯于室溫和攪拌下往5g(0.0155Mol)N-叔丁氧基羰基-N-(4-哌啶基)-(3-丙氨酸甲酯氫氯化物和4.8ml(0.0341Mol)三乙胺在150ml無水四氫呋喃的溶液中滴加4.1g(0.0186Mol)對-硝基苯基-氯甲酸酯在20ml無水四氫呋喃中的溶液,使混合物在室溫下再攪拌4小時。使沉淀的氯化三乙銨抽吸過濾。留下的溶液與2.53g(0.015Mol)1-(4-吡啶基)-哌嗪和2.8ml(0.0155Mol)N-乙基-二異丙胺合并并于室溫下放置過夜。蒸發(fā)至干后,把剩余的油狀殘余物加熱到140℃達(dá)6小時。由于薄層色譜顯示反應(yīng)尚未完全,所以再加入1g(0.061Mol)的N-乙基-二異丙胺,再把混合物加熱到140℃達(dá)6小時。冷卻后,將其用石油醚研制,再輕輕倒出并將殘余物分配到乙酸乙酯和水之間。用1N碳酸氫鈉溶液洗滌乙酸乙酯相,干燥并徹底蒸發(fā)。將殘余物放在硅膠柱上純化,用具有2.5%甲醇的二氯甲烷和具有5%甲醇和0.4%濃氨水的二氯甲烷作洗脫液。
產(chǎn)率2.36g(理論值的32%),質(zhì)譜(M+H)+=476Rf值0.40(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)實(shí)施例XN-[4-硝基苯氧基羰基)-4-(4-哌啶基)]-丁酸甲酯類似于實(shí)施例VIII由4-(4-哌啶基)]-丁酸甲酯氫氯化物、對-硝基苯基氯代甲酸酯和N-乙基二異丙胺制備。
緩慢結(jié)晶的油狀體Rf值0.11(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)實(shí)施例XIN-叔丁氧基羰基-N-[[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]甘氨酸甲酯類似于實(shí)施例IX由N-叔丁氧基羰基-N-[4-[1-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶基)]-甘氨酸甲酯(制備類似于實(shí)施例VIII)和1-(4-吡啶基)-哌嗪制備。
實(shí)施例XIIN-叔丁氧基羰基-N-[4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯-氫氯化物a)N-[1-芐基-4-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯氫氯化物使50g(0.263Mol)4-氨基-1-芐基-哌啶和28.5ml(0.263Mol)丙烯酸乙酯在300ml甲醇中的溶液回流4小時。然后將其在真空中徹底蒸發(fā),將殘余物溶解于丙酮中,用醚化的鹽酸酸化到pH3,再于真空中蒸發(fā)至干。留下的殘余物用丙酮研制。將沉淀的結(jié)晶產(chǎn)物抽吸過濾并干燥。
產(chǎn)率48.7g(理論值的50.2%),熔點(diǎn)172-180℃(分解),Rf值0.60(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)b)N-[1-芐基-4-哌啶基]-N-叔丁氧基羰基-β-丙氨酸甲酯氫氯化物使25g(0.0716Mol)N-[1-芐基-4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯氫氯化物、15.8g(0.072Mol)二碳酸二叔丁酯和20ml(0.138Mol)三乙胺在100ml二噁烷和100ml水中的溶液于室溫下放置48小時。然后使混合物在真空中蒸發(fā)至干,再將殘余物分配到乙酸乙酯和水之間。有機(jī)相在硫酸鈉上干燥后徹底蒸發(fā)。使剩余的殘余物溶解在乙醇中并用醚化的鹽酸酸化到pH6。將溶液在真空中蒸發(fā)至干,使殘余物與丙酮一起攪拌并使固體抽吸過濾。
產(chǎn)率24.1g(理論值的81.5%),熔點(diǎn)196-197℃(分解),Rf值0.80(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)c)N-叔丁氧基羰基-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯氫氯化物在室溫下,氫壓為50psi下將24g(0.05Mol)N-[1-芐基-4-哌啶基]-N-叔丁氧基羰基-β-丙氨酸甲酯氫氯化物在900ml甲醇中的溶液置于作為催化劑的鈀/炭上徹底氫化。使催化劑抽吸過濾后使溶液在真空中蒸發(fā)至干。
產(chǎn)率20.4g油狀體,Rf值0.17(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)實(shí)施例XIIIN-叔丁氧基羰基-N-[4-哌啶基)-甘氨酸甲酯氫氯化物a)N-(1-芐基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯二氫氯化物由4-氨基-1-芐基-哌啶、溴乙酸甲酯和N-乙基-二異丙胺制備。b)N-[1-芐基-4-哌啶基]-N-叔丁氧基羰基-甘氨酸甲酯二氫氯化物由N-[1-芐基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯氫氯化物、碳酸二叔丁酯和三乙胺制備。c)N-叔丁氧基羰基-N-[4-哌啶基)-甘氨酸甲酯氫氯化物由N-[1-芐基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯氫氯化物在鈀/炭(10%)上面徹底氫化而制備。
實(shí)施例XIVN-甲基-N-[4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯二氫氯化物a)N-[1-芐基-4-哌啶基]-N-甲基-β-丙氨酸甲酯二氫氯化物使28.8g(0.026Mol)N-[l-芐基-4-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯二氫氯化物、2.7g(0.09Mol)仲甲醛和5.2g(0.083Mol)氰基硼氫化鈉在100ml乙醇中的懸浮液于室溫下攪拌24小時。然后用水稀釋并用1N鹽酸酸化到pH2。用乙酸乙酯萃取該混合物,用稀的氫氧化鈉溶液使水相變成堿性并用二氯甲烷徹底萃取。使合并的二氯甲烷相干燥并在真空中蒸發(fā)至干。將殘余物在硅酸柱上純化,采用含有3%和5%甲醇的二氯甲烷作洗脫液,用醚化的鹽酸把合并的洗脫液酸化到pH3再于真空中蒸發(fā)至干。使殘余物與丙酮一起混合然后抽吸過濾。
產(chǎn)率20.8g(理論值的69.5%)
熔點(diǎn)224-227℃Rf值0.60(硅膠;二氯甲烷/甲醇=4∶1)b)N-甲基-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯二氫氯化物通過鈀/炭(10%)氫化N-[1-芐基-4-哌啶基]-N-甲基-β-丙氨酸甲酯二氫氯化物制備。
產(chǎn)率15.8g(理論值的95.4%)熔點(diǎn)194-195℃(分解)Rf值0.09(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)用類似于實(shí)施例XIV的方法制備下列化合物(1)N-甲基-N-(4-哌啶基)-甘氨酸甲酯二氫氯化物a)N-[1-芐基-4-哌啶基]-N-甲基-甘氨酸甲酯二氫氯化物由N-[1-芐基-4-哌啶基]甘氨酸甲酯二氫氯化物、仲甲醛和氰基硼氫鈉制備。b)N-甲基-N-(4-哌啶基)-甘氨酸甲酯二氫氯化物由N-[1-芐基-4-哌啶基]-N-甲基-甘氨酸甲酯二氫氯化物在鈀/炭(10%)上面經(jīng)徹底氫化而制備。(2)N-(2-苯乙基)-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯二氫氯化物a)N-[1-芐基-4-哌啶基)-N-(2-苯乙基)-β-丙氨酸甲酯二氫氯化物由N-[1-芐基-4-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯二氫氯化物、苯乙醛和氰基硼氫鈉制備。b)N-(2-苯乙基)-N-4-(哌啶基)-β-丙氨酸甲酯二氫氯化物由N-[1-芐基-4-哌啶基]-N-(2-苯乙基)-β-丙氨酸甲酯二氫氯化物在鈀/炭(10%)上面經(jīng)完全氫化而制備。
實(shí)施例XVN-乙酰-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯氫氯化物a)N-乙?;?N-(1-芐基-4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯氫氯化物把25g(0.0716Mol)N-(1-芐基-4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯氫氯化物、20ml(0.143Mol)三乙胺和8.1ml(0.0859Mol)乙酸酐在300ml甲醇中的溶液在室溫下放置過夜然后在真空中徹底蒸發(fā)。把殘余物溶解在水中,用2N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH8,再用乙酸乙酯徹底萃取。干燥合并的乙酸乙酯萃取液,再于真空中蒸發(fā)至干。使殘余物在硅膠柱上用含3%甲醇的二氯甲烷純化,徹底蒸發(fā)洗脫液,把殘余物溶解在丙酮中,用醚化的鹽酸酸化到pH6再通過蒸發(fā)濃縮。用丙酮/乙醚結(jié)晶殘余物。
產(chǎn)率19g(理論值的74.7%)熔點(diǎn)138-140℃(分解)Rf值0.50(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)b)N-乙?;?N-(-4-哌啶基)-β-丙氨酯甲酯氫氯化物類似于實(shí)施例XIIc使用鈀/炭(10%)氫化而制備。
產(chǎn)率13.2g(理論值的9 3.2%)高吸濕性固體質(zhì)譜M+=228Rf值0.09(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)實(shí)施例XVI4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯氫氯化物a)2-[2-(4-哌啶基]-乙基]丙二酸二乙酯氫氯化物把13.4g(0.583Mol)的鈉溶解在180ml的無水乙醇中,往所得到的溶液中分批加入204ml(1.35Mol)的丙二酸二乙酯,隨后形成無色的沉淀。加熱到30-40℃使這種沉淀溶解并用無水乙醇稀釋,再于攪拌條件下在1.5小時內(nèi)向其中滴加63ml(0.583Mol)4-乙烯基吡啶在120ml無水乙醇中的溶液。在全部加完后,使所得到的混合物回流3小時,然后濃縮到很小體積,再用450ml半濃縮鹽酸稀釋。用乙醚萃取兩次以除去過量的丙二酸二乙酯,水相用碳酸鈉制成堿性并用二氯甲烷完全萃取。使合并的有機(jī)相干燥再蒸發(fā)。用乙酸乙酯/環(huán)己烷=1∶1作洗脫液在硅膠柱上使殘余物純化。把油狀殘余物(78.6g=理論值的50.8%)溶解在丙酮中并且用醚化的鹽酸酸化到pH3.5,再蒸發(fā)。使殘余物結(jié)晶過夜,用丙酮/乙醚研制再抽吸過濾。
產(chǎn)率65g(理論值的37%)Rf值0.80(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)b)2-[2-(4-哌啶基]-乙基]丙二酸二乙酯氫氯化物把64.5g(0.21Mol)2-[2-(4-哌啶基]-乙基]丙二酸二乙酯氫氯化物于室溫丁,50pis氫壓下在400ml無水乙醇中放在二氧化鈀催化劑上完全氫化。通過抽吸過濾除去催化劑后,在真空中把剩余的溶液蒸發(fā)至干。用丙酮結(jié)晶殘余物再抽吸過濾。
產(chǎn)率62.8g(理論值的95.5%)的高吸濕性晶體,它在空氣中液化Rf值0.22(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)c)4-(4-哌啶基]-丁酸氫氯化物使62g(0.20lMol)、2-[2-(4-哌啶基]-乙基]-丙二酸二乙酯氫氯化物在600ml的濃鹽酸中的溶液回流24小時,再于真空下蒸發(fā)至干。使殘余物與甲苯混合并徹底蒸發(fā),將該操作重復(fù)三次。
產(chǎn)率44.3g仍含一些甲苯的無色晶體Rf值0.19(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)c)4-(4-哌啶基]丁酸甲酯氫氯化物攪拌下在-10℃把18ml(0.242Mol)亞硫酰氯緩慢滴加到800ml的甲醇中,然后在相同溫度下滴加44.3g(0.201Mol)4-(4-哌啶基]-丁酸氫氯化物在100ml甲醇中的溶液,所得到的混合物在室溫下攪拌過夜,然后于真空中蒸發(fā)至干。把殘余物分配到50%碳酯鉀溶液和乙醚之間。水相用乙醚蒸取兩次以上。干燥合并的醚萃取液再徹底蒸發(fā)。把殘余物溶解在甲醇中,用醚化的鹽酯酸化到pH6再于真空中蒸發(fā)至干。留下的殘余物用丙酮研制。使沉淀的晶體抽吸過濾。
產(chǎn)率135.5g(理論值的88.7%)定點(diǎn)99-105℃(分解)實(shí)施例XVII4-哌啶基氧基乙酸甲酯氫氯化物a)N-叔丁氧基羰基-4-哌啶基氧基乙酸甲酯往10g(0.05Mol)N-叔丁氧基羰基-4-哌啶醇在100ml無水的四氫呋喃的溶液中在攪拌下加入2.3g(0.05Mol)氫化鈉(50%油)再持續(xù)攪拌2小時。然后在連續(xù)攪拌下滴加7.6g(0.05Mol)溴乙酸甲酯(5ml),再把混合物攪拌過夜。未反應(yīng)的氫化鈉通過加水被破壞掉。用乙酸乙酯進(jìn)行萃取,使合并的乙酸乙酯萃取液干燥并在真空中蒸發(fā)至干。把殘余物放在硅膠柱上純化(洗脫液含1%甲醇的二氯甲烷)。
產(chǎn)率4.9g(理論值的36.1%)質(zhì)譜M+=273Rf值0.50(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9.5∶0.5)b)4-哌啶基氧基-乙酸甲酯氫氯化物把4.9g(0.018Mol)N-叔丁氧基羰基-4-哌啶基氧乙酸甲酯在10ml甲醇的溶液與30ml醚的鹽酸合并并于室溫下放置4小時。然后在真空中蒸發(fā)至干,將殘余物與乙醚混合,抽吸過濾固體。
產(chǎn)率3.7g無色固體(理論值的82.5%)質(zhì)譜M+=173Rf值0.10(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)實(shí)施例XVIII-溴-4-甲氧基羰基甲氧基-苯乙酮a)4-甲氧基羰基甲氧基-苯乙酮往8g(0.06Mol)4-羥基-苯乙酮在100ml無水二甲基甲酰胺的溶液中加入9g(0.06Mol)溴乙酸甲酯(5.6ml)和8g(0.06Mol)碳酸鉀。使混合物回流5小時然后于室溫下攪拌過夜。將該溶液在真空中蒸發(fā)至于再把殘余物分配到乙酸乙酯和水之間。使合并的有機(jī)萃取物干燥并于真空中蒸發(fā)至干。用乙醚研制殘余物,抽吸過濾并干燥。
產(chǎn)率8.6g無定形固體(理論值的70.3%)質(zhì)譜M+=208Rf值0.45(硅膠;乙酸乙/環(huán)己烷=1∶1)b)-溴-4-甲氧基羰基甲氧基-苯乙酮往2g(0.0096Mol)4-甲氧基羰基-甲氧基-苯乙酮在40ml乙醚和10ml二烷的溶液中,在攪拌和室溫下滴加0.0106Mol溴代二烷(由1.7g溴和8ml二烷制備)在二烷中的懸浮液。全部加完后在室溫下再攪拌2小時然后在真空中蒸發(fā)至干。
產(chǎn)率1.3g粗產(chǎn)品Rf值0.60雙點(diǎn)(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)己烷=1∶1)類似于實(shí)施例XVIII的方法制備下列化合物(1)4(-溴-乙?;?-苯基乙酸甲酯由4-乙?;?苯基乙酸甲酯和溴代二烷制備。
實(shí)施例XIX3-甲氧基羰基甲氧基-苯胺a)3-甲氧基羰基甲氧基-硝基苯往9g(0.065Mol)間-硝基酚在100ml的無水二甲基甲酰胺的溶液中加入8.8g(0.065Mol)碳酸鉀,所得混合物在室溫下攪拌1/2小時。然后加10.9g(0.07Mol)溴乙酸甲酯(6.7ml),將所得混合物加熱至80℃達(dá)5小時。然后使溶液在真空中蒸發(fā)至干,將所得殘余物分配在乙酯乙酯和水之間。使合并的有機(jī)相干燥并于真空中蒸發(fā)至干。用乙醚研制殘余物,抽吸過濾并干燥。
產(chǎn)率9.2g(理論值的67.3%)Rf值0.55(硅膠;二氯甲烷)b)3-甲氧基羰基甲氧基-苯胺將9.2g(0.046Mol)3-甲氧基羰基甲氧基-硝基苯在甲醇中在1.5g的阮內(nèi)鎳上在50psi的氫壓力下和室溫下完全氫化。通過抽吸過濾除去催化劑后,把溶液蒸發(fā)掉。
產(chǎn)率70g油狀體(理論值的88.7%)Rf值0.50(硅膠;乙酸乙酯/環(huán)己烷=1∶1)實(shí)施例XX4-甲氧基羰基甲氧基-苯胺a)4-甲氧基羰基甲氧基-硝基苯由4-硝基酚、溴代乙酸甲酯和碳酸鈀按類似于實(shí)施例XIXa的方法制備。
產(chǎn)率10.4g(理論值的91.2%)熔點(diǎn)86-88℃b)4-甲氧基羰基甲氧基-苯胺類似于實(shí)施例XIXb由4-甲氧基羰基甲氧基-硝基苯在阮內(nèi)鎳上氫化制備。
產(chǎn)率9.5g樹脂(理論值的98.4%)Rf值0.60(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)實(shí)施例XXI3-(4-氨基-苯基)-丙酸甲酯氫氯化物使15g(0.0991Mol)3-(4-氨基-苯基)丙酸在100ml甲醇中的溶液在攪拌和用甲醇/冰冷卻下逐滴與12.96g(0.11Mol)亞硫酰氯(7.93ml)混合。在全部加完以后,使該混合物再攪拌30分鐘然后在室溫下過夜。在真空中蒸發(fā)至干,由甲醇/乙醚結(jié)晶殘余物。
產(chǎn)率16.8g(理論值的85.6%)熔點(diǎn)165-167℃
實(shí)施例XXIIN-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羧基]哌啶-4-羧酸a)N-[[4-(4-吡啶基)-哌啶-1-基]羰基]哌啶-4-羧酸甲酯類似于實(shí)施例IX,通過使哌啶-4-羧酸甲酯與對-氯甲酸硝基苯基酯,在有三乙胺存在下反應(yīng)而制備以獲得N-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶-4-羧酸甲酯,隨后,使該中間產(chǎn)物與1-(4-吡啶基)-哌嗪反應(yīng)。b)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-l-基]羰基]哌啶-4-羧酸類似于實(shí)施例4,通過使N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶-4-羧酸甲酯與半濃縮鹽酸反應(yīng)而制備。
實(shí)施例XXIII4-(乙氧基羰基-2-乙氧基)-哌啶三氟乙酸鹽a)4-(乙氧基羰基-2-乙氧基)-N-叔丁氧基羰基-哌啶把0.3g(0.0027Mol)叔丁酸鉀加到10g(0.0497Mol)N-叔丁氧基羰基-4-哌啶醇在20ml二噁烷中的溶液內(nèi),然后在攪拌下滴加13.5ml(0.124Mol)丙烯酸乙酯,再使混合物回流7小時。室溫下攪拌過夜后使混合物在真空中蒸發(fā)至干。將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。干燥有機(jī)相后再于真空中蒸發(fā)至干。將殘余物置于硅膠柱上純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯=10∶3)。
產(chǎn)率4.5g油狀體(理論值的30%),Rf值0.80(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)b){4-(乙氧基羰基-2-乙氧基)-哌啶三氟乙酸鹽使4.5g(0.015Mol)4-(乙氧基羰基-2-氧基)-N-叔丁氧基羰基-哌啶于室溫下在30ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸混合物中放置4小時。把混合物置于真空中蒸發(fā)至干,獲得4.5g的無色油狀體。
Rf值0.20(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)實(shí)施例XXIV4-反-(L-丙氨酰)-氨基-環(huán)己烷-羧酸甲酯、三氟乙酸鹽a)4-反-(N-叔丁氧基羰基-L-丙氧基)-氨基-環(huán)己烷-羧酸甲酯在攪拌下往2.5g(0.013Mol)的(N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸和3.9ml(0.028Mol)三乙胺在100ml無水二甲基甲酰胺中的溶液于-50℃下加1.8ml(0.0145Mol)異丁基氯甲酸酯,使混合物在室溫下再攪拌1小時。然后加入2.6g(0.013Mol)4-氨基-環(huán)己烷-羧酸酯氫氯化物,使得到的混合物放置過夜。蒸發(fā)后把殘余物在水和乙酸乙酯之間分配,使有機(jī)相干燥并再次蒸發(fā)至干。由乙醚/石油醚中結(jié)晶殘余物。
產(chǎn)率3.47g(理論值的80%),熔點(diǎn)136-137℃Rf值0.60(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)b)4-反-(L-丙氨酰)-氨基-環(huán)己烷-羧酸甲酯三氟乙酸鹽類似于實(shí)施例XXIIIb,由3.4g(0.01Mol)4-反-(N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酰)-氨基-環(huán)己烷-羧酸酯和50%三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
產(chǎn)率6g油狀粗產(chǎn)品,Rf值0.28(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)實(shí)施例XXVN-(O-甲基-L-酪氨酰)-4-哌啶基氧基-乙酸甲酯三氟乙酸鹽a)N-(叔丁氧基羰基-O-甲基-L-酪氨酰)-4-哌啶基氧基乙酸甲酯類似于實(shí)施例XXIVa,由N-叔丁氧基羰基-O-甲基-L-酪氨酯、4-哌啶基氧基-乙酸甲酯氫氯化物、氯甲酸異丁酯和三乙胺制備。b)N-(O-甲基-L-酪氨酰)-4-哌啶基氧基-乙酸甲酯三氟乙酸鹽類似于實(shí)施例XXIIIb,由N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-L-酪氨酰)-4-哌啶基氧基-乙酸甲酯和50%三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
實(shí)施例XXVIN-(L-丙氨酰)-4-哌啶基氧基-乙酸甲酯三氟乙酸鹽a)N-(叔丁氧基羰基-L-丙氨酰)-4-哌啶基氧基-乙酸甲酯類似于實(shí)施例XXIVa由N-叔丁氧基-L-酪氨酸、4-哌啶基氧基-乙酸甲酯氫氯化物、氯甲酸異丁酯和三乙胺制備。b)N-(L-丙酰酰)-4-哌啶基氧基-乙酸甲酯三氟乙酸鹽類似于實(shí)施例XXIIIb,由N-(叔丁氧基羰基-L-丙氨酰)-4-哌啶基氧-乙酸甲酯和50%三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
實(shí)施例XXVII4-反-(O-甲基-L-酪氨酰)-氨基-環(huán)己烷-羧酸甲酯三氟乙酸鹽a)4-反-(N-叔丁氧基羰基-O-甲基-L-酪氨酰)-氨基-環(huán)己烷-羧酸甲酯類似于實(shí)施例XXIVa,由N-叔丁氧基羰基-O-甲基-L-酪氨酸、4-氨基-環(huán)己烷-羧酸甲酯氫氯化物、氯甲酸異丁酯和三乙胺制備。
熔點(diǎn)151-153℃Rf值0.7(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)b)4-反-(O-甲基-L-酪氨酰)-氨基-環(huán)己烷-羧酸甲三氟乙酸鹽類似于實(shí)施例XXIIIb,由4-反-(N-叔丁氧基羰基-O-甲基-L-酪氨酰)-氨基-環(huán)己烷-羧酸甲酯和50%三氟乙酸在三氯甲烷中制備。
Rf值0.4(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)實(shí)施例XXVIII4-甲氧基羰基甲氧基-苯乙酸a)4-甲氧基羰基甲氧基-苯基-乙酸芐基酯在將8.4g(0.035Mol)4-羥基-苯乙酸芐基酯和4.8g(0.035Mol)無水碳酸鉀在100ml二甲基甲酰胺中的懸浮于室溫下攪拌45分鐘后,緩慢向其中加入5.3g(0.038Mol)溴乙酸甲酯,然后在持續(xù)攪拌的同時把混合物加熱到80℃達(dá)5分鐘。再于室溫下攪拌過夜。過濾掉固體物質(zhì),于減壓下使母液蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠柱上純化,使用二氯甲烷作洗脫液。
產(chǎn)率7.9無定形固體(理論值的72.9%)b)4-甲氧基羰基甲氧基-苯乙酸在炭上有8g氫氧化鈀的情況下,在室溫和50psi下把7.8g(0.025Mol)4-甲氧基羰基甲氧基-苯乙酸芐基酯在150ml甲醇中徹底氫化。除去催化劑后,使母液在減壓下蒸發(fā)至干。
產(chǎn)率4.7g樹脂狀粗產(chǎn)品(理論值的84.5%)實(shí)施例XXIX3-[[4-甲氧基羰基甲基)-哌啶基]丙酸氫氯化物a)3-[[4-甲氧基羰基甲基)-哌啶基]-丙酸叔丁酯類似于實(shí)施例7,由4-哌啶基-乙酸甲酯氫氯化物、丙烯酸叔丁酯和Triton B制備。b)3-[[4-甲氧基羰基甲基)-哌啶基]丙酸氫氯化物類似于實(shí)施例XXIIIb,由3-[(4-甲氧基羰基甲基)-哌啶基]丙酸叔丁酯和50%三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
實(shí)施例XXX3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸a)3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸乙酯類似于實(shí)施例7,由(4-吡啶基)-哌嗪和丙烯酸乙酯制備。
Rf值0.40(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)b)3-[4-[4-吡啶基)哌嗪-1-基]丙酸類似于實(shí)施例5,由實(shí)施XXXa的化合物在氯化氫/水=1∶1的存在下經(jīng)水解制備。
Rf值0.45(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.25)實(shí)施例XXXI4-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]草酸a)4-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]草酸甲酯由在四氫呋喃中等摩爾的4-(4-吡啶基)-哌嗪、三乙胺和氯化草酸甲酯制備。b)4-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]草酸通過用等摩爾量的在四氫呋喃中的1N氫氧化鈉水溶液在室溫下水解4-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]草酸甲酯而制備。
最終產(chǎn)品的制備實(shí)施例1[4-反-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]-氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯在攪拌和室溫下往1.2g(0.0051Mol)3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸在100ml無水二甲基甲酰胺的溶液內(nèi)加入1.8g(0.0056Mol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(uronium)-四氟硼酸鹽、0.8g(0.0056Mol)1-羥基-1H-苯并三唑、1g(0.0051Mol)對-反-氨基-環(huán)己基羧酸甲酯氫氯化物和1g(0.01Mol)N-甲基-嗎啉,所得混合物在室溫下再攪拌24小時。在真空中蒸發(fā)至干。留下的殘余物在硅膠上(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氨水=20∶1∶0.25)色譜純化。
產(chǎn)率1.1g(理論值的57.6%)熔點(diǎn)162-164℃Rf值0.43(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.25)下列化合物可用類似于實(shí)施例1的方法制備(1)N-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯二氫氯化物由3-[4-[4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸和3-(4-哌嗪基)-丙酸甲酯制備。
無定形固體質(zhì)譜M+=388Rf值0.70(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)(2)N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丁酰基]4-哌啶基)-乙酸甲酯二氫氯化物由4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酸二氫氯化物和4-哌啶基-乙酸甲酯氫氯化物制備。
無定形質(zhì)譜M+=388Rf值0.70(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)(3)[4-反[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丁?;鵠環(huán)己烷-羧酸甲酯二氫氯化物由4-[4-[4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酸二氫氯化物和對-反-氨基-環(huán)己烷-羧酸甲酯氫氯化物制備。
質(zhì)譜M+=388Rf值0.70(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)(4)N-[5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酰]-4-哌啶基-乙酸甲酯二氫氯化物由5-[4-[4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酸二氫氯化物和4-哌啶基-乙酸甲酯氫氯化物制備。
無定形固體質(zhì)譜M+=402Rf值0.75(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)(5)[4-反-[5-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-戊酰氨基]環(huán)己烷-羧酸甲酯-二氫氯化物由5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酸二氫氯化物和對-反-氨基-環(huán)己烷-羧酸甲酯氫氯化物制備。
無定形固體質(zhì)譜M+=402Rf值0.75(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)(6)[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰氨基]環(huán)己基羧酸甲酯氫氯化物由4-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酸氫氯化物和對-反-氨基-環(huán)己烷-羧酸乙酯制備。
無定形固體。
質(zhì)譜M+=402。
Rf值0.50(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)。(7)[N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]-哌嗪子基-乙酸甲酯三氫氯化物由4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酸和哌嗪子基-乙酸甲酯二氫氯化物制備。
熔點(diǎn)122-123℃質(zhì)譜M+=361Rf值0.42(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)(8)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]氨基]-環(huán)己烷-羧酸甲酯二氫氯化物由4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酸和4-反-氨基-環(huán)己烷-羧酸甲酯氫氯化物制備。
熔點(diǎn)310-313℃
質(zhì)譜M+=360。
Rf值0.45(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)。(9)1-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-[(哌啶-4-基)羰基]甘氨酸-甲酯氫氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌嗪-4-羧酸和甘氨酸甲酯氫氯化物制備。(10)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]-4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯二氫氯化物由4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酸和4-(4-哌啶基)丁酸甲酯制備。
泡沫體。
質(zhì)譜M+=388。
Rf值0.48(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)。(11)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]甲氨基]環(huán)己烷-羧酸甲酯二氫氯化物由[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酸和4-反-甲氨基-環(huán)己烷-羧酸甲酯氫氯化物制備。(12)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基乙基]-4-(甲基哌啶基-乙酸酯)氫氯化物由1-(4-吡啶基)-哌嗪和3-[(4-甲氧基羰基甲基)-哌啶基]丙酸氫氯化物制備。
Rf值0.21(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)。
質(zhì)譜M+=374。(13)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙二酰]-4-(甲基-哌啶基-乙酸酯)氫氯化物由4-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙二酸和4-哌啶基-乙酸甲酯氫氯化物制備。
Rf值0.48(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)質(zhì)譜M+=394(14)4-反-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-草酰氨基]-環(huán)己烷-羧酸甲酯由4-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]草酸和反-4-氨基環(huán)己烷-羧酸甲酯氫氯化物制備。(15)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-l-基]草酸]-4-哌啶基乙酸甲酯由4-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]草酸和4-哌啶基-乙酸甲酯氫氯化物制備。(16)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙基羰基]-4-哌啶基-乙酸甲酯二氫氯化物由3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙酸酯和4-哌啶基-乙酸甲酯氫氯化物制備。
Rf值0.38(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)質(zhì)譜M+=374實(shí)施例2N-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙酰]-4-哌啶基-乙酸甲酯二氫氯化物往0.3g(0.0013Mol)3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸在30ml無水二甲基甲酰胺的溶液內(nèi),在攪拌和室溫下加入0.26g(0.0013Mol)N,N′-二環(huán)己基-碳化二亞胺、0.2g(0.0013Mol)1-羥基-1H-苯并三唑和0.25g(0.0013Mol)4-哌啶子基-乙酸甲酯,使所得到的混合物在室溫下再攪拌24小時。然后使其在真空中蒸發(fā)至干。將留下的殘余物通過硅膠(洗脫液二氯甲烷,含有6%、8%和10%甲醇)進(jìn)行色譜純化。蒸發(fā)后將留下的殘余物溶解在甲醇中。該溶液用醚化的鹽酸酸化到pH3再于真空中蒸發(fā)至干。
產(chǎn)率0.6g(理論值的37.7%),無定形固體Rf值0.48(硅膠;二氯甲烷/甲醇=4∶1)實(shí)施例3[4-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙酰]-氨基]苯乙酸甲酯二氫氯化物使3.1g(0.01Mol)3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸、1.8g(0.011Mol)N,N′-羰基二咪唑、3g(0.03Mol)N-甲基-嗎啉和2g(0.01Mol)4-氨基苯基乙酸甲酯在200ml無水二甲基甲酰胺的溶液在室溫下放置過夜然后在真空中蒸發(fā)至干。將留下的殘余物在硅膠上(洗脫液二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)進(jìn)行色譜純化。把洗脫液蒸發(fā)后,留下的殘余物被溶解在甲醇中再用醚的鹽酸酸化到pH3。再次于真空中蒸發(fā)至干而獲得無定形無色固體。
產(chǎn)率1.0g(理論值的22%)質(zhì)譜M+=382Rf值0.75(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)實(shí)施例43-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]環(huán)己基丙酸甲酯往1.2g(0.007Mol)N,N′-羰基二咪唑和0.6g(0.0092Mol)咪唑在50ml無水四氫呋喃的溶液中于0℃、和攪拌條件下加入1.4g(0.0061Mol)對-反-氨基-環(huán)己基丙酸甲酯,然后加入0.8g(0.0061Mol)N-乙基-二異丙胺。在全部加完后使該混合物在+5℃下攪拌半小時,然后再滴入1g(0.0061Mol)4-吡啶基哌嗪在30ml的無水四氫呋喃中的溶液。全部加完后使混合物在室溫下攪拌過夜。使溶液在真空中蒸發(fā)至干,將留下的殘余物分配到乙酸乙酯和水之間。使合并的乙酸乙酯相干燥和蒸發(fā)掉。殘余物通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)。
產(chǎn)率0.5g(理論值的21.8%)熔點(diǎn)64-66℃質(zhì)譜M+=374Rf值0.7(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)按類似于實(shí)施例4制備下列化合物(1)4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-哌啶子基-乙酸甲酯由4-吡啶基-哌嗪、4-氨基-哌啶子基-乙酸甲酯、咪唑和N,N′-羰基二咪唑制備。
熔點(diǎn)143-144℃質(zhì)譜M+=361Rf值0.45(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)(2)[3-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-苯氧基-乙酸甲酯由1-(4-吡啶基)-哌嗪和3-甲氧基羰基-甲氧基-苯胺與1,1′-羰基二-(1,2,4-三唑)制備。
熔點(diǎn)180-182℃質(zhì)譜M+=370Rf值0.37(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)實(shí)施例5[4-反[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙酰]氨基]-環(huán)己烷-羧酸二氫氯化物使0.4g(0.0011Mol)[4-反-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]氨基]環(huán)己烷-羧酸甲酯在40ml的半濃縮的鹽酸中的溶液于室溫下攪拌過夜,然后在真空中蒸發(fā)至干。用丙酮研制留下的殘余物,過濾掉固體物質(zhì),用丙酮洗滌并干燥。
產(chǎn)率0.35g(理論值的90.9%)熔點(diǎn)252-254℃Rf值0.24(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.25)按類似于實(shí)施例5制備下列化合物(1)N-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]-4-哌啶基-乙酸二氫氯化物由N-[3-[4-(4-吡啶基-哌嗪子基]丙酰]-4-哌啶基-乙酸甲酯二氫氯化物制備。
熔點(diǎn)218-220℃Rf值0.27(硅膠;二氯甲烷/甲醇=4∶1)(2)N-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]-3-[4-哌啶基-丙酸由N-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]-3-[4-哌啶基)-丙酸甲酯二氫氯化物制備。
無定形固體質(zhì)譜M+=374Rf值0.22(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)(3)N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酰]-4-哌啶基-乙酸二氫氯化物由N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酰]-4-哌啶基-乙酸乙酯二氫氯化物制備。
無定形固體質(zhì)譜(M+H)+=375Rf值0.13(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)(4)[4-反-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酰]氨基]-環(huán)己烷-羧酸二氫氯化物由[4-反-[4-[4-(4-吡啶基-哌嗪-1-基]-丁基]氨基]環(huán)己烷-羧酸甲酯二氫氯化物制備。
無定形固體質(zhì)譜(M+H)+=375Rf值0.19(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)(5)[4-反-[5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酰]氨基]-環(huán)己烷-羧酸二氫氯化物由[4-反-[5-[4-(4-吡啶基-哌嗪-1-基]戊酰]氨基]環(huán)己烷-羧酸甲酯二氫氧化物制備。
質(zhì)譜M+=388Rf值0.18(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)(6)3-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-環(huán)己基丙酸氫氯化物由3-[4-反-[4-(4-吡啶基-哌嗪-1-基]-羰基氨基]環(huán)己基丙酸甲酯制備。
熔點(diǎn)140-142℃質(zhì)譜M+=360Rf值0.10(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)。(7)[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰氨基]環(huán)己基羧酸氫氯化物由[4-反-[4-(4-吡啶基-哌嗪-1-基]丙二酰氨基]環(huán)己基-羧酸乙酯氫氯化物制備。
熔點(diǎn)203-205℃質(zhì)譜M+=360Rf值0.10(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)。(8)3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-哌啶子基-丙酸二氫氯化物由3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]哌啶子基-丙酸甲酯制備。
熔點(diǎn)235-236℃質(zhì)譜M+=361Rf值0.11(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)(9)[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-哌啶子基-乙酸由[4-[4-(4-吡啶基-哌嗪-1-基]羰基-氨基]哌啶子基-乙酸甲酯制備。
熔點(diǎn)210-212℃質(zhì)譜M+=347Rf值0.10(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)(10)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(4-哌啶基)-丙酸氫氯化物由N-[[4-(吡啶基-哌嗪-1-基]羰基]-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯氫氯化物制備。
熔點(diǎn)171-178℃Rf值0.47(反相板RP18;甲醇/氯化鈉溶液(5%)=6∶4)(11)N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基-β-丙氨酸二氫氯化物由N-[4-[[4-(4-(吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸-甲酯二氫氯化物制備。
熔點(diǎn)234-237℃Rf值0.75(反相板RP18;甲醇/5%氯化鈉溶液=6∶4)(12)N-甲基-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-β-丙氨酸二氫氯化物。
由N-甲基-N-[4-[[4-(4-(吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基-β-丙氨酸甲酯制備。(13)N-乙酰-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基-β-丙氨酸氫氯化物由N-乙酰-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯氫氯化物制備。(14)N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基-甘氨酸二氫氯化物由N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]甘氨酸甲酯二氫氯化物制備。(15)N-甲基-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基-哌啶基]-甘氨酸二氫氯化物由N-甲基-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]甘氨酸甲酯二氫氯化物制備。(16)N-乙酰-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]甘氨酸氫氯化物由N-乙酰-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]甘氨酸甲酯氫氯化物制備。(17)N-(2-苯乙基)-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-β-甘氨酸二氫氯化物由N-(2-苯乙基)-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-β-甘氨酸甲酯制備。(18)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-4-(4-哌啶基)-丁酸氫氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-4-(4-哌啶基)丁基甲酯氫氯化物制備。
熔點(diǎn)147-149℃(分解)Rf值0.29(反相板RP18;甲醇/5%氯化鈉溶液=6∶4)(19)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]哌嗪子基-乙酸三氫氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]-哌嗪子基乙酸甲酯三氫氯化物制備。(20)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]氨基]-環(huán)己烷-羧酸二氫氯化物由[4-反-[[4-(4-(吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]氨基]-環(huán)己烷-羧酸甲酯二氫氯化物制備。
熔點(diǎn)298-300℃(分解)質(zhì)譜M+=346Rf值0.70(反相板RP18;甲醇/5%氯化鈉溶液=6∶4)(21)[3-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰酰氨基]苯氧基]-乙酸氫氯化物由[3-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]苯氧基]乙酸甲酯制備。
熔點(diǎn)225-228℃質(zhì)譜M+=356Rf值0.60(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=2∶1∶0.25)(22)4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]苯乙酸二氫氯化物由4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]苯基-乙酸甲酯二氫氯化物制備。(23)3-[4-[4-4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰酰氨基]苯基]-丙酯氫氯化物由3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]苯基]丙酸甲酯氫氯化物制備。(24)N-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-環(huán)己基]甘氨酸二氫氯化物由N-[4-反-[4-(4-(吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨]環(huán)己基]甘氨酸甲酯二氫氯化物制備。(25)N-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-基]羰酰氨基]環(huán)己基]肌氨酸二氫氯化物由N-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]環(huán)己基]肌氨酸甲酯二氫氯化物制備。(26)N-乙酰-N-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰酰氨基環(huán)己基]甘氨酸氫氯化物由N-乙酰-N-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基環(huán)己基]甘氨酸甲酯氫氯化物制備。(27)N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基苯基]-甘氨酸氫氯化物由N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基苯基]甘氨酸甲酯氫氯化物制備。(28)N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基苯基]-肌氨酸氫氯化物由N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基苯基]肌氨酸甲酯氫氯化物制備。(29)N-乙酰-N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基-氨基-苯基]甘氨酸氫氯化物由N-乙酰-N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基苯基]甘氨酸甲酯氫氯化物制備。(30)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(哌啶-4-基氧)-內(nèi)酸氫氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(哌啶-4-基氧)-丙酯乙酯氫氯化物制備。
熔點(diǎn)118-122℃(分解)。(31)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-環(huán)己氧基]乙酸氫氯化物由[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]環(huán)己氧基]乙酸甲酸氫氯化物制備。(32)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-(哌啶-4-基氧)-乙酸氫氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-(哌啶-4-基氧)-乙酸甲酯氫氯化物制備。(33)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基](哌啶-4-基)-羰基]甘氨酸氫氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-(哌啶-4-基)-羰基]甘氨酸甲酯氫氯化物制備。(34)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]-4-(4-哌啶基)-丁酸二氫氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]-4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯二氫氯化物制備。
熔點(diǎn)105-112℃質(zhì)譜M+=374
Rf值0.60(反相板RP18;甲醇/5%氯化鈉溶液=6∶4)。(35)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]甲氨基]-環(huán)己烷-羧酸二氫氯化物由[4-反-[[4-(4-(吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]甲氨基]環(huán)己烷-羧酸甲酯二氫氯化物制備。(36)[4-反-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]-氨基]環(huán)己烷-羧酸二氫氯化物由[4-反-(2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]氨基]環(huán)己烷-羧酸二氫氯化物制備。(37)[4-反-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-(3-(4-甲氧基苯基)-丙酰]氨基]環(huán)己烷-羧酸二氫氯化物由[4-反-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-(3-(4-甲氧基苯基)-丙酰]氨基]環(huán)己烷-羧酸甲酯二氫氯化物制備。(38)N-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙酰]哌啶-4-基氧)-乙酸二氫氯化物由N-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]-(哌啶-4-基氧)-乙酸甲酯二氫氯化物制備。(39)N-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-(3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰)]哌啶-4-基氧)乙酸二氫氯化物由N-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-(3-(4-甲氧基苯基)-丙酰)]-(哌啶-4-基氧)-乙酸甲酯二氫氯化物制備。(40)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基乙基)-4-哌啶基乙酸氫氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基乙基]-4-哌啶基-乙酸甲酯氫氯化物制備。
Rf值0.095(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=2∶1∶0.25)質(zhì)譜(M+H)+=361(41)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙基羰基]-4-哌啶基-乙酸氫氯化物由N-[[4-(4-(吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙基羰基-4-哌啶基-乙酸甲酯氫氯化物制備。
Rf值0.5(反相板RP18;甲醇/5%=NaCl溶液=3∶2)質(zhì)譜M+=360(42)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰]-4-(哌啶基-乙酸氫氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰]-4-哌啶基-乙酸甲酯氫氯化物制備。
質(zhì)譜M+=374(43)[4-反-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]草酰氨基]-環(huán)己烷-羧酸氫氯化物由(4-反-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]草酰氨基]環(huán)己烷-羧酸甲酯和等摩爾量的氫氧化鈉制備。(44)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-草酰]-4-哌啶基-乙酸由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-草酰]-4-哌啶基-乙酸甲酯和等摩爾量的氫氫化鈉制備。
實(shí)施例64-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰氨基]苯基乙酸使0.6g(0.0013Mol)4-[3-[4-[4-(吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰氨基]苯基乙酸甲酯-二氫氯化物在10ml四氫呋喃中的溶液與10ml 1N氫氧化鈉溶液混合并攪拌過夜。然后用2N鹽酸中和再于真空中蒸發(fā)至干。留下的殘余物用無水乙醇萃取兩次。在真空中使合并的乙醇萃取物蒸發(fā)致干。殘余物用二氯甲烷/甲醇=1∶1萃取,把合并的萃取液蒸發(fā)至干,用乙醚研制殘余物。使沉淀的無定形固體抽吸過濾后干燥。
產(chǎn)率0.46g(理論值的94.8%)質(zhì)譜(M+H)+=369Rf值0.68(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=2∶1∶0.2)類似于實(shí)施例6制備下列化合物(1)N-[5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酰]-4-哌啶基-乙酸由N-[5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-戊酰]-4-哌啶基-乙酸甲酯和1N氫氧化鈉溶液制備。
無定形固體質(zhì)譜M+=388Rf值0.28(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.2)實(shí)施例73-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羧基氨基]-哌啶子基]-丙酸甲酯往2g(0.0069Mol)4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶在30ml甲醇中的溶液中加入0.6g(0.0069Mol)丙烯酸甲酸(0.7ml)再使得到的混合物在室溫下放置4小時。然后在真空中蒸發(fā)至干,將殘余物在硅膠柱上純化,使用二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶5∶0.05)作洗脫液。
產(chǎn)率1.5g(理論值的77.1%)無色固體質(zhì)譜M+=375Rf值0.38(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)類似于實(shí)施例7制備下列化合物(1)4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙基羰基]-苯氧基-乙酸甲酯氫氯化物由1-(4-吡啶基)-哌嗪和4-丙烯酰-苯氧基-乙酸甲酯制備。
實(shí)施例8N-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯-氫氯化物把9g(0.134Mol)4-(4-硝基苯氧基羰基)-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯、2.2g(0.0134Mol)1-(4-吡啶基)-哌嗪和N-乙基-二異丙胺的混合物加熱至140℃達(dá)4小時,然后冷卻,用乙醚研制再輕輕倒掉。把固體物質(zhì)分配到乙酸乙酯和水之間,用1N氫氧化鈉溶液洗滌有機(jī)相然后用水洗,干燥并于真空中蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠柱上純化,用含有2.5、3和5%甲醇的二氯甲烷作洗脫液。將黃色殘余物溶解在乙醚中。所得溶液用醚的鹽酸酸化。使沉淀的固體抽吸過濾。
產(chǎn)率1.5g(理論值的28.2%)熔點(diǎn)>320℃
質(zhì)譜M+=360Rf值0.57(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)類似于實(shí)施例8制備下列化合物(1)N-甲基-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯由N-甲基-N-[4-[1-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯和1-(4-吡啶基)-哌嗪制備。(2)N-乙酰-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯由N-乙酰-N-[4-[1-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯和1-(4-吡啶基)-哌嗪制備。(3)N-甲基-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶基]甘氨酸甲酯二氫氯化物由N-甲基-N-[4-[1-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶基]甘氨酸甲酯和1-(4-吡啶基)-哌嗪制備。(4)N-乙酰-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]甘氨酸甲酯由N-乙酰-N-[4-[1-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶基]]甘氨酸甲酯和1-(4-吡啶基)-哌嗪制備。(5)N-[2-苯乙基]-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯由N-(2-苯乙基)-N-[4-[1-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶基]]-β-丙氨酸甲酯和1-(4-吡啶基)-哌嗪制備。(6)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯氫氯化物由N-(4-硝基苯氧基羰基)-4-(4-哌啶基)丁酸甲酯和1-(4-吡啶基)-哌嗪制備。
熔點(diǎn)112-115℃(分解)Rf值0.45(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)(7)[3-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]苯基]-丙酸氫氯化物由3-[4-[4-硝基苯氧基羰基氨基]-苯基]-丙酸甲酯、1-(4-吡啶基)-哌嗪和三乙胺制備。(8)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-3-(哌啶-4-基氧-丙酸乙酯氫氯化物由N-(4-硝基-苯氧基羰基)-(3-哌啶-4-基氧)-丙酸乙酯和1-(4-吡啶基)哌嗪制備。
熔點(diǎn)105-106℃(分解)質(zhì)譜M+=390Rf值0.18(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)實(shí)施例9N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]哌啶基]-β-丙氨酸甲酯-二氫氯化物在室溫和攪拌下往1.6g(0.034Mol)N-叔丁氧基羰基-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-β-丙氨酸甲酯在20ml二氯甲烷的溶液中加入10ml三氟乙酸,使得到的混合物放置3小時。然后在真空中蒸發(fā)掉,把殘余物與丙酮混合并再次蒸發(fā)至干。將殘余物溶解于甲醇中,用醚的鹽酸酸化并在真空中再次蒸干。留下的固體殘余物用丙酮研制。抽吸過濾得到的固體物質(zhì)后干燥。
產(chǎn)率1.37(理論值的90.7%)熔點(diǎn)204-207℃(分解)Rf值0.18(硅膠;二氯甲烷/甲醇=9∶1)類似于實(shí)施例9制備下列化合物(1)N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-甘氨酸甲酯二氫氯化物由N-叔丁氧基羰基-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]甘氨酸甲酯制備。
實(shí)施例103-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-哌啶子基-丙酸環(huán)己酯-二氫氯化物使烯薄的氯化氫氣體流過300mg(0.7mMol)3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-l-基]羰基氨基]哌啶子基-丙酸二氫氯化物在20ml環(huán)己醇的懸浮液達(dá)半小時。然后于室溫下放置過夜,將其加熱至回流溫度達(dá)2小時。冷卻后,把它倒在乙醚上再抽吸過濾淀沉物。
類似于實(shí)施例10制備下列化合物(1)3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]哌啶子基-丙酸異丁酯二氫氯化物由3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶子基-丙酸二氫氯化物和異丁醇制備。(2)[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]哌啶子基-乙酸異丁酯二氫氯化物由[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶子基-乙酸和異丁醇制備。(3)[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]哌啶子基-乙酸環(huán)己酯二氫氯化物由[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶子基乙酸和環(huán)己醇制備。(4)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]氨基]-環(huán)己烷-羧酸環(huán)己酯二氫氯化物由[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]氨基]環(huán)己烷羧酸和環(huán)己醇制備。
Rf值0.23(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)質(zhì)譜M+=428(5)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]氨基]-環(huán)己烷-羧酸異丁酯二氫氯化物由[4-反[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]氨基]環(huán)己烷-羧酸和異丁醇制備。
Rf值0.22(硅膠;二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)質(zhì)譜M+=402實(shí)施例113-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]哌啶子基丙酸新戊酰氧甲基酯在室溫下使等摩爾份數(shù)的3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶子基丙酸、新戊酸氯甲酯、碘化鉀和碳酸鈉的混合物在二甲基甲酰胺中攪拌2天。然后將其倒入水中,用乙酸乙酯萃取。使合并的有機(jī)相干燥并于真空中蒸發(fā)至干。留下的殘余物在硅膠柱上經(jīng)色譜純化。
類似于實(shí)施例11制備下列化合物(1)3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶子基丙酸(1-乙氧基)-羰基氧乙酯由3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基-氨基]哌啶子基丙酸和碳酸1-氯乙基乙酯制備。
實(shí)施例12[4-反-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]氨基]-環(huán)己烷-羧酸二氫氯化物把4-反-(L-丙氨酰)-氨基-環(huán)己烷-羧酸甲酯三氟乙酸鹽和4-吡啶基-N,N-雙(2-氯乙基)胺氫氯化物的等摩爾溶液與8Mol N-乙基-二異丙胺在乙醇中一起加熱到回流溫度達(dá)20小時。然后使溶液在減壓下蒸發(fā)掉,將殘余物分配在水和乙酸乙酯之間。留下的殘余物在干燥和蒸發(fā)后用色譜純化。
類似于實(shí)施例12制備下列化合物(1)[4-反-[2S-[ 4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-(3-(4-甲氧基苯基)-丙酰)]氨基]環(huán)己烷-羧酸甲酯二氫氯化物由4-反-[O-甲基-L-酪氨酰)-氨基-環(huán)己烷-羧酸甲酯三氟乙酸鹽、4-吡啶基-N,N-雙-(2-氯乙基)胺氫氯化物和N-乙基-二異丙胺制備。(2)N-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙酰]-(哌啶-4-基氧)-乙酸甲酯二氫氯化物由N-(L-丙氨酰)-4-哌啶基氧-乙酸甲酯三氟乙酸鹽、4-吡啶基-N,N-雙-(α-氯乙基)胺氫氯化物和N-乙基-二異丙胺制備。(3)N-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-(3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰]-(哌啶-4-基氧)-乙酸甲酯二氫氯化物由N-(O-甲基-L-酪氨基)-4-哌啶基氧-乙酸甲酯三氟乙酸鹽、4-吡啶基-N,N-雙-(α-氯乙基)-胺氫氯化物和N-乙基-二異丙胺制備。
實(shí)施例13會有每毫升2.5mg活性物質(zhì)的干燥安瓿組合物活性物質(zhì) 2.5mg甘露糖醇 50.0mg注射用水,加到 1.0ml制備把活性物質(zhì)和甘露糖醇溶解于水。將溶液轉(zhuǎn)移至安瓿后,凍干。
使用時,用水制成溶液以適于注射。
實(shí)施例14會有每2ml 35mg的活性物質(zhì)的干安瓿組合物活性物質(zhì) 35.0mg甘露糖醇 100.0mg注射用水,加到 2.0ml制備
把活性物質(zhì)和甘露糖醇溶解于水中。在把溶液轉(zhuǎn)移至安瓿后,將其凍干。
使用時,用水制成溶液以供注射用。
實(shí)施例15含有每毫升50mg活性物質(zhì)的片劑組合物(1)活性物質(zhì)50.0mg(2)乳糖98.0mg(3)玉米淀粉50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0mg(5)硬脂酸鎂2.0mg215.0mg制備把(1)、(2)和(3)混合在一起并用(4)的水溶液造粒。把(5)加到干燥過的顆粒中。用這種混合物,壓制成片劑,兩側(cè)面為雙平面,一側(cè)面有齒槽,片的直徑9mm。
實(shí)施例16含350mg活性物質(zhì)的片劑組合物(1)活性物質(zhì)350.0mg(2)乳酸136.0mg(3)玉米淀粉80.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 30.0mg
(5)硬脂酸鎂4.0mg600.0mg制備把(1)、(2)和(3)混合在一起并用(4)的水溶液造粒。把(5)加到干燥過的顆粒中。用這種混合物,壓制成片劑,兩側(cè)面為雙平面,一側(cè)面有齒槽,片直徑12mm。
實(shí)施例17會50mg活性物質(zhì)的膠囊組合物(1)活性物質(zhì) 50.0mg(2)干的玉米淀粉 58.0mg(3)粉末狀乳糖 50.0mg(5)硬脂酸鎂 2.0mg160.0mg制備用(3)研制(1)。把該研制物加到(2)和(4)的混合物中,徹底混合。
把該粉末狀混合物用膠囊填充機(jī)填入3號硬明膠橢圓膠囊中。
實(shí)施例18含350mq活性物質(zhì)的胺囊組合物(1)活性物質(zhì) 350.0mg
(2)干的玉米淀粉 46.0mg(3)粉末狀乳糖30.0mg(5)硬脂酸鎂 4.0mg430.0mg制備用(3)研制(1)。把該研制物加到(2)和(4)的混合物中,徹底混合。
用膠囊填充機(jī)把這種粉末狀混合物裝入0號硬明膠橢圓膠囊中。
權(quán)利要求
1.通式I的哌嗪衍生物,互變異構(gòu)體,立體異構(gòu)體包括其混合物及其鹽 其中先決條件是當(dāng)Ra表示4-吡啶基時,不可能同時(a)Y1表示-CH2O-、-CH(CH3)CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基團(tuán),Y2表示1,3-或1,4-亞苯基,Y3表示-CH2-CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CH2CO-基團(tuán),Y2表示3-或4-亞哌啶基,Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基或乙氧基,(c)Y1表示-COCH2-基團(tuán),Y2表示1,4-亞苯基,Y3表示-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基或叔丁氧基,Ra表示吡啶基,Y1表示-CO-、-CO-CO-、-A1-CO-、-CO-A1-、-SO2-A2-、-A2-SO2-、-CO-A1-CO-、-CO-NR1-CO-、-CO-NR1-A2-、-CO-NR1-A2-CO-或-CO-A2-NR1-CO-基團(tuán),其中R1表示氫原子、C1-5烷基、芳基-或芳基-C1-3烷基,A1表示除了在氮原子的位置以外,任意地被C1-5烷基、環(huán)己基-C1-3-烷基-、芳基-或芳基-C1-3烷基或R1O-基團(tuán)取代的正-C1-5亞烷基,和A2表示任意地被C1-5烷基、芳基或芳基-C1-3烷基取代的正-C1-4亞烷基,Y2表示亞苯基、亞環(huán)己基或亞吡啶基、3-亞哌啶基、4-亞哌啶基或1,4-啞哌嗪基,其中鄰近氮原子的一個或兩個亞甲基可被羰基取代,或Y2表示-NR1-B-或-O-B-基團(tuán),它是通過-NR1-基團(tuán)的氮原子或以通過-O-B-的氧原子連接到Y(jié)1基團(tuán)上的,其中R1如上定義和B表示亞苯基、亞環(huán)己基,亞哌啶基或亞吡啶基,亞哌啶基通過3-或4-位置連接到基團(tuán)-NR1-或氧原子上的,此外其中鄰近氮原子的亞甲基可被羰基取代,Y3表示-CO-、-A2-CO-、-CH2-CH(NHR2)-CO-、-NR2-A3-CO-、-O-A3-CO-或-CO-A3-CO-基團(tuán),其中R1和R2如上定義,A3表示可任意被C1-5烷基、芳基或芳基-C1-3-烷基取代的正-C1-3亞烷基和R2表示氫原子、C1-5烷基、芳基-C1-3-烷基、芳基、C1-5-烷氧基羰基、C1-5鏈烷?;?、C1-5烷基磺酰基、芳基-C1-3-烷基磺?;蚍蓟酋;⑷我獗环蓟蚍蓟?C1-3-烷基取代的甲?;屯ㄟ^基團(tuán)A2連接到基團(tuán)Y2上的-A2-CO-基團(tuán)、通過-NR2-基團(tuán)連接到基團(tuán)Y2的-NR2-A3-CO-基團(tuán)和通過氧原子連接到基團(tuán)Y2的-O-A3-CO-基團(tuán),但-NR2-或-O-A3-CO-基團(tuán)不與基團(tuán)Y2的氮原子連接,和E表示羥基、C1-6烷氧基、苯基烷氧基,其中烷氧基部分可含1-3個碳原子、C3-9-環(huán)烷氧基其中C5-8環(huán)烷基部分可另外被一個或兩個C1-3烷基取代,C5-8環(huán)烷氧基,其中環(huán)烷基部分的3-或4-位置上的亞甲基可被氧原子或亞氨基或C2-6鏈烷酰基取代,所述亞氨基可任意被烷基、苯烷基或苯基烷氧基羰基取代,其中烷基和烷氧基部分各含1-3個碳原子,所述環(huán)烷基部分可另外被一個或兩個C1-3烷基取代,環(huán)鏈烯氧基,其中環(huán)鏈烯基部分可含4-7個碳原子、鏈烯氧基、苯基鏈烯氧基、炔氧基或苯基炔氧基,其先決條件是不與從帶有雙鍵或叁鍵的碳原子開始的氧原子連接,其中鏈烯基和炔基部分可各含3-5個碳原子、環(huán)烷基烷氧基,其中環(huán)烷基部分可含3-8個碳原子和烷氧基部分可含1-3個碳原子,總共具有8-10個碳原子的雙環(huán)烷氧基,其雙環(huán)烷基部分可另外被一個或兩個C1-3代,1,3-二氫-3-氧-1-異苯并呋喃基氧基或R5-CO-(R3CR4)-O-基團(tuán),其中R3表示氫原子、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或苯基,R4表示氫原子或C1-6烷基和R5表示C1-5烷基、C1-5烷氧基、C5-7環(huán)烷基或C5-7環(huán)烷氧基,或E表示天然氨基酸及其酯的α-氨基,同時在上述基團(tuán)定義中提到的的術(shù)語“芳基”、“苯基”或“亞苯基”的意義特別是指苯基或亞苯基,這些基團(tuán)可任意被氟、氯、溴或碘原子、或被烷基、三氟甲基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、鏈烷酰氨基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羥基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基單取代、雙取代或三取代,其中的取代基可以相同也可不同,而且上述烷基和烷氧基部分可各含1-3個碳原子,和天然氨基的酯的意思是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C5-7環(huán)烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基酯。
2.按權(quán)利要求1的通式I的哌嗪衍生物,互變異構(gòu)體,立體異構(gòu)體,包括其混合物及其鹽,其中先決條件是如果Ra表示4-吡啶基時,則Y1、 Y2、Y3和E不可能同時表示(a)Y1表示-CH2CO-、-CH(CH3)CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基團(tuán),Y2表示1,3-或1,4-亞苯基,Y3表示-CH2CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CH2CO-基團(tuán),Y2表示3-或4-亞哌啶基,Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基或乙氧基,(c)Y1表示-COCH2-基團(tuán),Y2表示1,4-亞苯基,Y3表示-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基或叔丁氧基,Ra表示3-或4-吡啶基時,則Y,表示-CO-、-CO-CO-、-A1-CO-、-CO-A1-或-CO-A1-CO-基團(tuán),其中A1表示任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-5亞烷基,其中上面提到的苯基和苯基烷基的苯基核都可另外被羥基或甲氧基取代,Y2表示1,3-亞苯基、1,4-亞苯基、3-亞哌啶基、4-亞哌啶基、1,4-亞哌嗪基或-NR1-B-基團(tuán),它們可通過-NR1-基團(tuán)的氮原子而連接到Y(jié)1基團(tuán)和R1表示氫原子、C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基和B表示1,3-亞苯基、1,4-亞苯基、1,3-亞環(huán)己基、1,4-亞環(huán)己基、3-亞哌啶基或4-亞哌啶基,Y3表示-CO-、-A2-CO-、-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基團(tuán),其中A2表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-4-亞烷基,A3表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-3-亞烷基和R2表示氫原子、C1-5烷基、苯基-C1-3-烷基、苯基、C1-5烷氧基羰基或C1-5鏈烷基?;⒑屯ㄟ^基團(tuán)A2連接到基團(tuán)Y2上的-A2-CO-基、通過-NR2-基團(tuán)連接到基團(tuán)Y2的-NR2-A3-CO-基團(tuán)和通過原子連接到基團(tuán)Y2的-O-A3-CO-基團(tuán),但是-NR2-或-O-A3-CO-基團(tuán)不能連接到基團(tuán)Y2的氮原子上,和E表示羥基、C1-6烷氧基、苯基烷氧基,其中烷氧基部分可含1-3個碳原子、C4-7環(huán)烷氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基團(tuán),其中R3表氫原子、C1-6烷基、C3-7-環(huán)烷基或苯基,R4表示氫原子或C1-6烷基和R5表示C1-5烷基、C1-5烷氧基、C5-7環(huán)烷基或C5-7環(huán)烷氧基,或E表示天然氨基酸或其酯的α-氨基。
3.按權(quán)利要求1通式I哌嗪衍生物,互變異構(gòu)體,立體異構(gòu)體,包括其混合物及其鹽,其中先決條件在于不可能同時(a)Y1表示-CH2CO-、-CH(CH3)CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基團(tuán),Y2表示1,3-或1,4-亞苯基,Y3表示-CH2CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CH2CO-基團(tuán),Y2表示3-或4-亞哌啶基,Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基或乙氧基,(c)Y1表示-COCH2-基團(tuán),Y2表示1,4-亞苯基,Y3表示-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基或叔丁氧基,Ra表示4-吡啶基,Y1表示-CO-、-CO-CO-、-A1-CO-、-CO-A1-或-CO-A1-CO-基團(tuán),其中A1表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-5-亞烷基,其中上面提到的苯基和苯基烷基的苯基核可各自另外被羥基或甲氧基取代。Y2表示1,4-亞苯基、4-亞哌啶基、1,4-亞哌嗪基或-NR1-B-基團(tuán),Y1基團(tuán)是通過-NR1-基團(tuán)的氮原子而連接和R1表示氫原子、C1-5烷基、苯基或苯基-C1-2-烷基和B表示1,3-亞苯基、1,4-亞苯基、1,3-亞環(huán)己基、1,4-亞環(huán)己基、3-亞哌啶基或4-亞哌啶基,Y3表示-CO-、-A2-CO-、-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基團(tuán),其中A2表示可任意被C1-3烷基、苯基或苯基-C1-2-烷基取代的正-C1-4-亞烷基,A3表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-3-亞烷基,和R2表示氫原子、C1-3烷基、C1-5烷氧基羰基或C1-3-鏈烷酰基,和通過基團(tuán)A2連接到基團(tuán)Y2的-A2-CO-基團(tuán)、通過-NR2-基團(tuán)連接到基團(tuán)Y2的-NR2-A3-CO-基團(tuán)和通過氧原子連接到基團(tuán)Y2的-O-A3-CO-基團(tuán),但是-NR2-或-O-A3-CO-基團(tuán)不能連接到基團(tuán)Y2的氮原子上,和E表示羥基、C1-5烷氧基,C5-7環(huán)烷氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基團(tuán),其中R3表示氫原子、C1-3烷基或C5-7環(huán)烷基,R4表示氫原子和,R5表示C1-5烷基或C1-3烷氧基,或E表示天然氨基酸或具有C1-6鏈烷醇或芐基醇的酯的α-氨基。
4.按權(quán)利要求1通式I的哌嗪衍生物,互變異構(gòu)體,立體異構(gòu)體,包括其混合物,及其鹽,其中,其先決條件是不可能同時(a)Y1表示-CH2CO-、-CH(CH3)CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基團(tuán),Y2表示1,3-或1,4-亞苯基,Y3表示-CH2CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CH2CO-基團(tuán),Y2表示4-亞哌啶基,Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基或乙氧基,(c)Y1表示-COCH2-基團(tuán),Y2表示1,4-亞苯基,Y3表示-OCH2CO-基團(tuán)和E表示羥基或叔丁氧基,Ra表示4-吡啶基,Y1表示-CO-、-CO-CO-、-A1-CO-、-CO-A1-或-CO-CH2-CO-基團(tuán),其中A1表示可任意被甲基或甲氧基苯基取代的正-C1-4亞烷基,Y2表示1,4-亞苯基、4-亞哌啶基,1,4-亞哌嗪基或-NR1-B-基團(tuán),它們是通過-NR1-基團(tuán)的氮原子連接到Y(jié)1基團(tuán)的和R1表示氫原子和B表示1,3-亞苯基、1,4-亞苯基、1,3-亞環(huán)己基、1,4-亞環(huán)己基、或4-亞哌啶基,Y3表示-CO-、-A2-CO-、-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基團(tuán),其中A2表示正-C1-3亞烷基,A3表示C1-2亞烷基和R2表示氫原子、甲基、芐基、苯乙基或乙酰基,和通過基團(tuán)A2連接到基團(tuán)Y2的-A2-CO-基團(tuán)、通過-NR2-基團(tuán)連接到基團(tuán)Y2的-NR2-A3-CO-基團(tuán)和通過氧原子連接到基團(tuán)Y2的-O-A3-CO-基團(tuán),但-NR2-或-O-A3-CO-基團(tuán)不能連接到基團(tuán)Y2的氮原子上,和E表示羥基、C1-4烷氧基、C5-7環(huán)烷氧基或R5-CO-(R3CR4)-O-基團(tuán),其中R3表示氫原子或C1-3烷基,R4表示氫原子和R5表示C1-5烷基或C1-3烷氧基,或E表示甘氨?;蚱浼柞ァ?br> 5.按權(quán)利要求1通式I的下列哌嗪衍生物(a)[4-反-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]氨基]-環(huán)己烷羧酸,(b)3-[4-反-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-環(huán)己烷丙酸,(c)3-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰氨基]-環(huán)己基羧酸,(d)3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-哌啶子基基丙酸(e)[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶子基乙酸,(f)[4-反-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]-氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯,(g)3-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]-環(huán)己基丙酸甲酯,(h)[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙二酰氨基]-環(huán)己基羧酸甲酯,(i)[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶子基乙酸甲酯,(j)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]-氨基]-環(huán)己烷羧酸環(huán)己酯,(i)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]-氨基]-環(huán)己烷羧酸異丁酯,互變異構(gòu)體及其鹽。
6.按權(quán)利要求1-5中至少一項(xiàng)化合物與有機(jī)或無機(jī)酸或堿的生理可接受鹽。
7.包含權(quán)利要求1-5至少一項(xiàng)的化合物或按權(quán)利要求6的生理可接受鹽任選地與一種或多種惰性載體和/或稀釋劑一起的藥物組合物。
8.按權(quán)利要求1-6至少一項(xiàng)的化合物在制備藥物組合物中的用途,該藥物組合物適合治療或預(yù)防會出現(xiàn)較小或較大的細(xì)胞聚集體或包括細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的疾病。
9.制備權(quán)利要求7藥物組合物的方法,其特征在于,將權(quán)利要求1-6至少一項(xiàng)的化合物按非化學(xué)方法摻入一種或多種惰性載體和/或稀釋劑中。
10.制備權(quán)利要求1-6通式I化合物的方法,其特征在于a.將通式(II)的化合物與通式(III)的化合物反應(yīng) Ra和Y1如前定義,H-Y2′-Y3-E′(III)其中Y3如權(quán)利要求1-5定義,Y2′除亞苯基外具有在權(quán)利要求1-5所規(guī)定的含義,和E′表示C1-6烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基或C5-7-環(huán)烷氧基,或b.為了制備通式I的化合物,其中R2或E基團(tuán)中的至少-個必須含有反應(yīng)氫原子,先決條件是除R5-CO-O-(R3CR4)-O-基團(tuán)外E具有權(quán)利要求1-5中對E指定的含義將通式(IV)的化合物 (其中,Ra和Y1-Y3如權(quán)利要求1-5的定義且E″表示羥基或與基團(tuán)Y3的鄰近羰基一起表示一個可通過水解、酸或堿處理、熱解或氫解而轉(zhuǎn)化成羧基的基團(tuán),但NR2或E″中至少有一個基團(tuán)必須含有離去的基團(tuán))轉(zhuǎn)化成通式I的化合物,其中R2或E中至少有一個基團(tuán)必須含有反應(yīng)氫原子,先決條件是E除了R5-CO-O(R3CR4)-O-基外,具有權(quán)利要求1-5對E規(guī)定的含義,或c.為了制備通式I的化合物,其中Y2除了亞苯基外具有權(quán)利要求1-5中規(guī)定的含義,和Y3表示-A2-CO-基團(tuán),其中A2表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C2-4-亞鏈烯基將通式V的化合物與通式VI的化合物反應(yīng), 其中Ra和Y1如權(quán)利要求1-5和Y2′除了亞苯基、3-亞哌啶基或4-亞哌啶基外具有權(quán)利要求1-5對Y2的規(guī)定的含義A2′-CO-E (VI)E如權(quán)利要求1-5定義和A2′表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C2-4亞鏈烯基,或d.使通式VII的化合物與通式VIII的化合物反應(yīng), 其中Ra如權(quán)利要求1-5定義,Z1-Y1-Y2-Y3-E (VIII)其中Y1、Y2、Y3和E如權(quán)利要求1-5所定義和Z1表示親核離去基團(tuán)或如Y1表示羰基,Z1與R1一起表示另外的碳-氮鍵,或e.為了制備通式I的化合物,其中E表示C1-6烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基、C5-7環(huán)烷氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基團(tuán)將通式IX的化合物與通式X的化合物或與通式XI的化合物反應(yīng), 其中Ra和Y1-Y3如權(quán)利要求1-5定義,HO-Rb(X)Z2-Rc(XI)其中Rb表示C1-6烷基、苯基-C1-3-烷基或C5-7-環(huán)烷基團(tuán),Rc表示C1-6烷基、苯基-C1-3烷基、C5-7-環(huán)烷基或R5-CO-O-(R3CR4)-基團(tuán),其中R3、R4和R5如權(quán)利要求1-5定義,和Z2表示離去基團(tuán),或f.將通式XII的化合物與通式XIII的化合物反應(yīng) Ra如權(quán)利要求1-5定義,Z3和Z4,可相同不同,表示親核離去基團(tuán),NH2-Y1-Y2-Y3-E (XIII)其中E、Y2和Y3如權(quán)利要求1-5定義和Y1表示-A1-CO-或-A2-SO2-基團(tuán),其中A1和A2如權(quán)利要求1-5定義,和如有必要在上述反應(yīng)中所用作任何保護(hù)基團(tuán)可再次離去和/或如有需要的話將如此獲得的通式I化合物可被拆解成為其立體異構(gòu)體和/或如此獲得的通式I化合物可被轉(zhuǎn)化成其鹽,尤其是為了藥物用途,可轉(zhuǎn)化成藥理可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I。哌嗪衍生物,(其中R
文檔編號C07D213/74GK1131665SQ9512174
公開日1996年9月25日 申請日期1995年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月23日
發(fā)明者赫爾穆特·皮珀, 沃爾克哈德·奧斯特爾, 弗蘭克·希梅爾巴克, 岡特·林茨, 布賴恩·古思, 約翰尼斯·韋森伯格 申請人:卡爾·托馬博士公司
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