一種(2s,4s)-4-苯硫基-l-脯氨酸鹽酸鹽的合成方法
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及氨基酸合成領域，具體涉及一種（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽 的合成方法。
【背景技術】
[0002] (2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽是合成抗高血壓藥佐芬普利鈣的關鍵中間 體?？垢哐獕核幾舴移绽}為首個含巰基的第三代長效血管緊張素轉化酶抑制劑，在體內 轉化為活性效應物佐芬普利拉發(fā)揮降壓作用，主要用于輕至中度原發(fā)性高血壓的治療和急 性心肌梗死24小時內有或無癥狀、血流動力學穩(wěn)定并未接受溶栓治療的患者。
[0003] 佐芬普利鈣通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)達到降壓的目的〃它與血管 緊張素轉化酶牢固結合，使血管緊張素轉化酶不再有能力與其它底物結合，從而阻斷血管 緊張素I轉化為血管緊張素II，使整體循環(huán)中和局部組織中的血管緊張素II減少，血漿腎 素活性增高，醛固酮降低；另外，它還可以抑制緩激肽（BK)降解，增強了緩激肽作用，局部 血管緩激肽水平增高：激活前列腺素系統(tǒng)，刺激細胞膜磷脂降解，釋放出花生四烯酸并進 一步代謝為PGI2、PGE等，從而發(fā)揮強有力的擴血管效應，并能抑制血小板的聚集和黏附。
[0004] 佐芬普利鈣在治療輕至中度原發(fā)性高血壓方面具有重要的作用，且臨床應用效果 良好。但現有合成方法存在路線復雜、收率低、毒性大等不足。尤其是關鍵中間體"（2S， 4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸"，由于合成工藝復雜，價格居高不下。因此，為了降低成本，減少 步驟，提高產率，開發(fā)更為實用性的合成工藝也變的尤其迫切。
[0005] 馬文寧等在專利CN101372472A，陳建明等在CN101012192A中報道的（2S， 4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽合成路線如下圖所示：以N-乙酰-L-羥脯氨酸為原料，經 與甲醇酯化，對甲苯磺酰氯磺化，苯硫基取代，得到的產物再經堿水解成游離酸，鹽酸脫乙 ?；磻M一步得到（(2S，4S)式）-4_苯硫基-L-羥脯氨酸鹽酸鹽。
[0006] 該合成路線第一步采用N-乙酰-L-羥脯氨酸為原料，對甲基苯磺酸催化，反應原 料價格高，且催化劑價格貴，對環(huán)境危害較大，后處理復雜。第二步在吡啶溶劑中用對甲基 苯磺酰氯磺化反應，工業(yè)上提高了成本，且反應不夠綠色，污染環(huán)境。第三部采用苯硫酚取 代N-乙酰-反-4-對甲苯磺酰-L-羥脯氨酸甲酯，反應過程中采用乙醇鈉，條件苛刻，工業(yè) 上成本高昂。整個反應過程需要5步，且每步產品都需要處理，最終的產率低下，因此這種 工藝可行性相當有限。
[0007]Rawson，D?等在專利WO2004039367;CN1711081A中提到，以L-羥脯氨酸為原 料，經B0C酸酐保護氨基，再經與甲醇酯化，對甲苯磺酰氯磺化，苯硫基取代，得到的產物再 經堿水解成游離酸，鹽酸脫去B0C保護，進一步得到（2S，4S) -4-苯硫基-L-羥脯氨酸鹽酸 鹽。
[0008] 這種合成路線相對于馬文宇的路線，原料上采用了未保護的L-羥脯氨酸降低了 原料價格，同時在后續(xù)的反應過程中，降低了反應溫度，使條件更溫和。反應采用對環(huán)境危 害小的試劑，更加有利于反應的后處理。但是在實際生產過程中，依然不能避免合成路線過 長的缺點，這樣的合成路線，使反應的總產率很低。因此，在實際的生產過程中依然有很大 的局限性。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明目的是針對上述現有技術提供一種原料價格低廉，反應條件溫和，選擇性 高，儀器設備要求較低，工藝操作簡單，總收率高，環(huán)保壓力小，更適于適合于工業(yè)大生產的 (2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽的合成方法。
[0010] 本發(fā)明解決上述技術問題所采用的技術方案是：
[0011] -種（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟：
[0012] 1)在甲醇和二氯亞砜反應混合液中加入L-輕脯氨酸，40-50°C條件下反應3-5小 時，分離得白色的固體L-羥脯氨酸甲酯；
[0013] 2)將L-羥脯氨酸甲酯溶于四氫呋喃和水的混合溶劑中，加入碳酸氫鈉固體和BOC 酸酐后升溫到25-35°C反應16-20小時，分離得到無色的粘稠油狀物BOC-L-羥脯氨酸甲 醋；
[0014] 3)BOC-L-羥脯氨酸甲酯與二苯二硫醚以及三丁基膦在甲苯中混合，80°C-120°c 反應4-5h得到N-BOC- (2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯；反應液經過水解得到（2S， 4S)_4_苯硫基-L-腫氛酸粗品，經重結晶得到（2S，4S)_4_苯硫基-L-腫氛酸純品。
[0015] 按上述方案，步驟1)中二氯亞砜加入甲醇中的混合反應溫度為〇°C;L-羥脯氨酸 的加入溫度為25 °C。
[0016] 按上述方案，步驟1)中二氯亞砜在甲醇中的濃度為1. 04M-1. 12M;L_羥脯氨酸在 二氯亞砜和甲醇的混合溶劑中的濃度為0. 8-0. 96M。
[0017] 按上述方案，步驟2)中四氫呋喃與水的體積比為1:1;且L-羥脯氨酸甲酯、碳酸 氫鈉固體和B0C酸酐的加入溫度為0°C。
[0018] 按上述方案，步驟2)L-羥脯氨酸甲酯在四氫呋喃與水的混合溶劑中的濃度為 1. 4-1. 6M;按摩爾比L-羥脯氨酸甲酯：碳酸氫鈉：B0C酸酐=1: (1. 9-2. 3) : (0. 9-1. 3)。
[0019] 按上述方案，步驟3)B0C-L-羥脯氨酸甲酯在甲苯中的濃度為1. 52M-2. 03M;按摩 爾比B0C-L-羥脯氨酸甲酯：二苯二硫醚：三丁基膦=1:3:3。
[0020] 按上述方案，步驟3)所述反應液水解過程中加入6M的鹽酸溶液，鹽酸溶液與反應 液體積比為（2-3) : 1，在110-120°C回流5小時。
[0021] 本發(fā)明（2S，4S)-4_苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽的合成方法按以下步驟操作：以 L-羥脯氨酸為原料，與甲醇酯化，無需純化處理，蒸餾除去溶劑即生成L-羥脯氨酸甲酯； L-羥脯氨酸甲酯再經B0C酸酐保護，無需純化處理加乙酸乙酯萃取，蒸餾除去溶劑即生 成B0C-L-羥脯氨酸甲酯，B0C-L-羥脯氨酸甲酯與二苯二硫醚及三丁基膦溶于甲苯中，反 應液無需任何處理，直接加入2-3倍體積的6M鹽酸溶液，110-120°C回流脫保護后（2S， 4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品，該反應液用乙酸乙酯萃取，蒸餾除去甲苯和乙酸乙 酯混合溶劑，再用甲醇重結晶得到（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽產物。
[0022]
【主權項】
1. 一種（2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于包括以下步驟： 1) 在甲醇和二氯亞砜反應混合液中加入L-羥脯氨酸，40-50°C條件下反應3-5小時，分 離得白色的固體L-羥脯氨酸甲酯； 2) 將L-羥脯氨酸甲酯溶于四氫呋喃和水的混合溶劑中，加入碳酸氫鈉固體和BOC酸酐 后升溫到25-35°C反應16-20小時，分離得到無色的粘稠油狀物BOC-L-羥脯氨酸甲酯； 3. BOC-L-羥脯氨酸甲酯與二苯二硫醚以及三丁基膦在甲苯中混合，80°C-120°C反應 4-5h得到N-B0C-(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯；反應液經過水解得到（2S，4S)-4-苯 硫基-L-脯氨酸粗品，經重結晶得到（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸純品。
2. 如權利要求1所述（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步 驟1)中二氯亞砜加入甲醇中的混合反應溫度為〇°C;L-羥脯氨酸的加入溫度為25°C。
3. 如權利要求1所述（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步 驟1)中二氯亞砜在甲醇中的濃度為1.04M-1. 12M;L-羥脯氨在二氯亞砜和甲醇的混合溶劑 中的濃度為0.8-0. 96M。
4. 如權利要求1所述（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步 驟2)中四氫呋喃與水的體積比為1:1 ;且L-羥脯氨酸甲酯、碳酸氫鈉固體和BOC酸酐的加 入溫度為〇°c。
5. 如權利要求1所述（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步 驟2)L-羥脯氨酸甲酯在四氫呋喃與水的混合溶劑中的濃度為I. 4-1. 6M;按摩爾比L-羥脯 氨酸甲酯：碳酸氫鈉：B0C酸酐=I: (1. 9-2. 3) : (0. 9-1. 3)。
6. 如權利要求1所述（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步 驟3)BOC-L-羥脯氨酸甲酯在甲苯中的濃度為I. 52M-2. 03M;按摩爾比BOC-L-羥脯氨酸甲 酯：二苯二硫醚：三丁基膦=1:3:3。
7. 如權利要求1所述（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步 驟3)所述反應液水解過程中加入6M的鹽酸溶液，鹽酸溶液與反應液體積比為（2-3) : 1，在 110-120°C回流5小時。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽的合成方法。包括以下步驟：在甲醇和二氯亞砜反應混合液中加入L-羥脯氨酸，反應分離得白色的固體L-羥脯氨酸甲酯；將L-羥脯氨酸甲酯溶于四氫呋喃和水的混合溶劑中，加入碳酸氫鈉固體和BOC酸酐后反應，分離得到無色的粘稠油狀物BOC-L-羥脯氨酸甲酯；BOC-L-羥脯氨酸甲酯與二苯二硫醚以及三丁基膦在甲苯中混合，80℃-120℃反應4-5h得到N-BOC-(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯；反應液經過水解、重結晶得到(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸純品。原料價格低廉，反應條件溫和，選擇性高；儀器設備要求較低，工藝操作簡單，總收率高，產品純度高，純化方法簡便；合成路線環(huán)保壓力小，更適于適合于工業(yè)大生產。
【IPC分類】C07D207-16
【公開號】CN104844495
【申請?zhí)枴緾N201510307086
【發(fā)明人】秦華利, 郝建宏, 武博, 陳小清
【申請人】武漢理工大學
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年6月5日