一種非硫酸化多糖作為制備誘導(dǎo)骨再生藥物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種多糖的制藥應(yīng)用，更具體地說，涉及制備誘導(dǎo)骨再生藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著現(xiàn)代工業(yè)、交通的飛速發(fā)展，各種外傷引起的骨缺損日益增多，另外骨腫瘤、 感染以及畸形等疾病的治療也需要植骨或骨替代物治療。目前，自體骨移植仍是臨床最常 用的方法，但供體的有限性及供骨區(qū)的相關(guān)并發(fā)癥限制了其應(yīng)用，并且增加了患者的痛苦。 而異體骨具有較大的抗原性，特別是大型骨缺損需要較多骨量修復(fù)時，常因劇烈的免疫排 斥反應(yīng)導(dǎo)致植骨失敗，且異體骨來源有限，尚存在潛在的疾病傳播、醫(yī)學(xué)倫理等問題，臨床 應(yīng)用因而受到了限制。為了克服自體骨以及異體骨應(yīng)用的諸多缺點(diǎn)和不利條件，尋找和開 發(fā)能夠替代自然骨的人工骨修復(fù)材料越來越成為日益迫切的要求。
[0003] 形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP)是目前研宄最充分、成骨活性最肯定的骨生長因子，屬于 轉(zhuǎn)化生長因子TGF- 0超家族，是具有高度保守結(jié)構(gòu)的功能蛋白，可以誘導(dǎo)未分化間充 質(zhì)細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞和骨細(xì)胞，具有誘導(dǎo)骨組織形成的生物學(xué)特性，故名"骨形成蛋 白"。BMP在骨組織中主要分布在膠原纖維、新生的骨基質(zhì)、成骨細(xì)胞及骨髓細(xì)胞中，其 中BMP-2是誘導(dǎo)成骨活性最強(qiáng)的BMP成員之一。美國食品和藥物管理局（FoodandDrug Administration，F(xiàn)DA)也于2002年7月批準(zhǔn)重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(rhBMP-2)應(yīng)用于脊 柱融合。但BMP-2自身成骨活性不高且半衰期在1個小時內(nèi)，對于哺乳類動物的應(yīng)用需求 量多，因而迫切需要能夠延長其半衰期或增強(qiáng)其活性的方法。報(bào)道顯示硫酸化多糖可促進(jìn) 分化中的成骨細(xì)胞分泌堿性磷酸酶，同時能夠非常顯著地促進(jìn)細(xì)胞分泌骨鈣素；可以促進(jìn) 成骨細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)化生長因子0 1，從而大量分泌I型膠原，以利于鈣鹽沉積。多糖可明顯促 進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞增殖，顯著促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中核心結(jié)合因子a1的 表達(dá)。
[0004] 目前現(xiàn)有報(bào)道的具有協(xié)同BMP-2促骨細(xì)胞再生能力的多糖包括肝素多糖，硫酸化 衍生殼聚糖，硫酸化衍生纖維素等等，全部為具有硫酸基官能團(tuán)取代的多糖類物質(zhì)，一般研 宄認(rèn)為只有帶有硫酸基官能團(tuán)的多糖才具有此活性。但是帶有硫酸基官能團(tuán)的多糖用于應(yīng) 用具有一些缺陷，如硫酸基的含量不穩(wěn)定，硫酸基的取代位點(diǎn)不穩(wěn)定，在提取制備中，各批 次的產(chǎn)物都會有變化，甚至有報(bào)道發(fā)現(xiàn)偶見肝素不但不激活反而抑制BMP-2的活性，因而 其生理活性很不穩(wěn)定，造成其產(chǎn)品的成骨活性時有時無的情況發(fā)生，不利于實(shí)際應(yīng)用。不帶 有硫酸基官能團(tuán)的又具有誘導(dǎo)成骨活性的多糖則是一個很好的解決方案。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明涉及一種多糖的結(jié)構(gòu)及其對應(yīng)的成骨活性功能。提供一種多糖應(yīng)用于制備 誘導(dǎo)骨再生藥物。
[0006] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種非硫酸化多糖作為制備誘導(dǎo)骨再生藥物的 應(yīng)用，所述多糖的分子結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種非硫酸化多糖作為制備誘導(dǎo)骨再生藥物的應(yīng)用，其特征在于，所述多糖的分子 結(jié)構(gòu)式如下：
與BMP-2協(xié)同應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述非硫酸化多糖作為制備誘導(dǎo)骨再生藥物的應(yīng)用，其特征在于， BMP-2與多糖的質(zhì)量比為：1:10~1:10000。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述非硫酸化多糖作為制備誘導(dǎo)骨再生藥物的應(yīng)用，其特征在于， 所述多糖分子量介于lkDa~10kDa。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種非硫酸化多糖作為制備誘導(dǎo)骨再生藥物的應(yīng)用。本發(fā)明多糖用于制備誘導(dǎo)骨再生藥物，協(xié)同BMP-2促骨細(xì)胞再生，具有活性高、穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明多糖分子量較小，因而無抗原性，利于肌體吸收代謝；其次，本發(fā)明多糖不含有硫酸基，結(jié)構(gòu)簡單，因而其藥物活性穩(wěn)定。本發(fā)明多糖最初發(fā)現(xiàn)于海膽黃體內(nèi)，因而其應(yīng)用避免了哺乳動物制劑含有的病毒傳染人體的風(fēng)險，比如提取自豬牛體內(nèi)肝素具有傳遞哺乳動物病毒的風(fēng)險。本發(fā)明多糖結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，活性功能強(qiáng)，避免了肝素藥物應(yīng)用中所帶來的副作用。可代替肝素應(yīng)用于器官移植、骨外傷、骨質(zhì)疏松等用藥。
【IPC分類】A61P19-00, A61K31-715, A61P19-08, A61P37-06, A61P19-10
【公開號】CN104800237
【申請?zhí)枴緾N201510185324
【發(fā)明人】楊靜峰, 高榮春, 衣萌, 張婷婷, 李月惠, 趙君, 朱蓓薇, 潘錦鋒, 王南鷹
【申請人】大連工業(yè)大學(xué)
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年4月17日