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S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法

文檔序號(hào):8425920閱讀:647來(lái)源:國(guó)知局
S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及s-(+)-萘普生前藥的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-芳基丙酸類(lèi)藥物是一類(lèi)被廣泛用于處理人體結(jié)締組織疾病的非留體抗炎藥,包 括布洛芬、卡洛芬、酮布洛芬、氟比洛芬和萘普生等,其中商品標(biāo)記的主要有布洛芬和萘普 生,是解熱鎮(zhèn)痛,消炎和抗風(fēng)濕的基本化學(xué)藥物。然而,因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)中含有羧基,為酸性藥 物,對(duì)胃黏膜有刺激作用,萘普生可導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)(對(duì)胃黏膜具有刺激作用,引起胃 出血、潰瘍等),限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。另外,萘普生的a位上含有一個(gè)手性碳原子,存在 一對(duì)光學(xué)活性對(duì)映體。萘普生的S_(+)_構(gòu)型活性為其R-(-)_構(gòu)型的28倍。為了提高藥 效,降低藥物的毒副作用,擴(kuò)大用藥安全范圍,正確評(píng)價(jià)藥物,減少并發(fā)癥以及尋找新的適 應(yīng)癥,制備光學(xué)純S-(+)-萘普生前藥是十分必要的。
[0003] 目前對(duì)于萘普生前藥的設(shè)計(jì)思想主要是通過(guò)酯化對(duì)萘普生的羧基進(jìn)行屏蔽,進(jìn)而 提高經(jīng)皮吸收系數(shù)、增大脂溶性、提高其生物利用度和降低不良反應(yīng),如萘普生嗎啉酯、萘 普生烷基哌嗪酯、萘普生烷基酯、萘普生脂肪酰甘油酯、萘普生甘油酯等前藥均是對(duì)萘普生 的羧基進(jìn)行酯化而實(shí)現(xiàn)上述目的的。但上述前藥的合成一般均使用化學(xué)法先將萘普生羧基 酰氯化后再進(jìn)行酯化反應(yīng),反應(yīng)條件苛刻,副產(chǎn)物多,同時(shí)也不具有立體選擇性,無(wú)法在合 成萘普生前藥的同時(shí)實(shí)現(xiàn)外消旋(R,S)-萘普生的拆分。
[0004] 生物酶由于是手性分子,其催化一對(duì)外消旋化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí),其中一個(gè)對(duì)映異 構(gòu)體的反應(yīng)速度總是快于另一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。利用生物酶的這種立體選擇性進(jìn)行的酶拆分 反應(yīng)是制備手性化合物的重要手段。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于克服外消旋(R,S)-萘普生母藥的不足,提供一種以天然食品 原料淀粉為底物,通過(guò)酶選擇性催化轉(zhuǎn)酯反應(yīng)制備高分子緩釋S-(+)-萘普生前藥的方法。
[0006] 本發(fā)明S-(+)_萘普生淀粉醋前藥的制備方法,按以下步驟進(jìn)行:
[0007] -、利用堿水解的方法,對(duì)淀粉進(jìn)行預(yù)處理,得到預(yù)處理淀粉;
[0008] 二、稱(chēng)取5g(R,S)-萘普生溶于170mL無(wú)水甲醇中,加入80mL苯,加入5mL濃硫酸 作為催化劑,加熱回流4h后,加入250mL質(zhì)量百分濃度為5%的碳酸氫鈉溶液,除去未反應(yīng) 的萘普生及濃硫酸,后用石油醚溶解,旋轉(zhuǎn)蒸干得(R,S)-萘普生甲酯;
[0009] 三、用分子篩對(duì)預(yù)處理淀粉、(R,s)-萘普生甲酯和有機(jī)溶劑進(jìn)行除水,使水活度小 于0.01,然后將除水的(R,S)-萘普生甲酯溶解于有機(jī)溶劑當(dāng)中,再加入預(yù)處理淀粉,采用 均質(zhì)器將預(yù)處理淀粉均勻分散在(R,S)-萘普生甲酯的有機(jī)溶劑溶液中,添加柱狀假絲酵 母脂肪酶,在55°C、200r/min磁力攪拌條件下進(jìn)行酶催化反應(yīng),反應(yīng)4~7天,得到混合物;
[0010] 四、向混合物中加入15~20mL異辛烷溶解,采用離心或過(guò)濾的方法得到固體產(chǎn) 物,然后再用異辛烷洗固體產(chǎn)物直至洗液中無(wú)萘普生甲酯為止,即完成S-(+)-萘普生淀粉 酯前藥的制備。
[0011] 所用的有機(jī)溶劑為能與溶解(R,S)-萘普生甲酯的疏水有機(jī)溶劑,例如:異辛烷, 正己烷或環(huán)己烷。
[0012] 本發(fā)明需通過(guò)分子篩對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行除水。本發(fā)明所述柱狀假絲酵母脂肪酶購(gòu)買(mǎi) 自Sigma公司。
[0013] 本發(fā)明的反應(yīng)用下式來(lái)表示:
【主權(quán)項(xiàng)】
1. S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法,其特征在于該方法按以下步驟進(jìn)行: 一、 利用堿水解的方法,對(duì)淀粉進(jìn)行預(yù)處理,得到預(yù)處理淀粉; 二、 稱(chēng)取5g(R,S)-萘普生溶于170mL無(wú)水甲醇中,加入80mL苯,加入5mL濃硫酸作為 催化劑,加熱回流4h后,加入250mL質(zhì)量百分濃度為5%的碳酸氫鈉溶液,除去未反應(yīng)的萘 普生及濃硫酸,后用石油醚溶解,旋轉(zhuǎn)蒸干得(R,S)-萘普生甲酯; 三、 用分子篩對(duì)預(yù)處理淀粉、(R,S)-萘普生甲酯和有機(jī)溶劑進(jìn)行除水,使水活度小于 0.01,然后將除水的(R,S)-萘普生甲酯溶解于有機(jī)溶劑當(dāng)中,再加入預(yù)處理淀粉,采用均 質(zhì)器將預(yù)處理淀粉均勻分散在(R,S)-萘普生甲酯的有機(jī)溶劑溶液中,添加柱狀假絲酵母 脂肪酶,在55°C、200r/min磁力攪拌條件下進(jìn)行酶催化反應(yīng),反應(yīng)4~7天,得到混合物; 四、 向混合物中加入15~20mL異辛烷溶解,采用離心或過(guò)濾的方法得到固體產(chǎn)物,然 后再用異辛烷洗固體產(chǎn)物直至洗液中無(wú)萘普生甲酯為止,即完成S-(+)_萘普生淀粉酯前 藥的制備。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法,其特征在于步驟一中 對(duì)淀粉進(jìn)行預(yù)處理的具體步驟為: 將質(zhì)量比為2:1的氫氧化鈉和尿素加入到去離子水中配制成濃度為9%的氫氧化 鈉/尿素混合溶液,置于冰箱中冷卻至-KTC,一邊攪拌一邊加入玉米淀粉,繼續(xù)攪拌直至 得到透明、均相的淀粉糊,滴加稀鹽酸至中性,然后滴加無(wú)水乙醇使淀粉沉淀析出,用體積 百分濃度為95%的乙醇溶液洗滌淀粉至無(wú)氯離子,再用無(wú)水乙醇洗滌淀粉以脫去水分,于 50°C真空干燥后備用;其中氫氧化鈉/尿素混合溶液中干基玉米淀粉的質(zhì)量百分含量為
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的S- (+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法,其特征在于步驟 二中濃硫酸的質(zhì)量百分濃度是99%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的S- (+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法,其特征在于步驟三中 底物(R,S)-萘普生甲酯和預(yù)處理淀粉的摩爾比為0.1~3 : 1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的S- (+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法,其特征在于步驟三中 底物(R,S)-萘普生甲酯和預(yù)處理淀粉的摩爾比為0.8~2 : 1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法,其特征在于步驟三中 (R,S)-萘普生甲酯在有機(jī)溶劑中的濃度為0. 01~0. 25g/mL。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法,其特征在于步驟三中 (R,S)-萘普生甲酯在有機(jī)溶劑中的濃度為0. 05~0. 2g/mL。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法,其特征在于步驟三中 柱狀假絲酵母脂肪酶和底物(R,S)-萘普生甲酯的質(zhì)量比為1 : 5~50。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法,其特征在于步驟三中 柱狀假絲酵母脂肪酶和底物(R,S)-萘普生的質(zhì)量比為1 : 20~40。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法,其特征在于步驟三 中所用的有機(jī)溶劑為異辛烷、正己烷或環(huán)己烷。
【專(zhuān)利摘要】S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備方法,涉及S-(+)-萘普生前藥的制備方法。本發(fā)明的目的在于克服外消旋(R,S)-萘普生母藥的不足的問(wèn)題。方法:一、對(duì)淀粉進(jìn)行預(yù)處理;二、將(R,S)-萘普生溶于無(wú)水甲醇,加入苯和濃硫酸,加熱回流,加入碳酸氫鈉溶液,后用石油醚溶解,旋轉(zhuǎn)蒸干得(R,S)-萘普生甲酯;三、用分子篩對(duì)預(yù)處理淀粉、(R,S)-萘普生甲酯和有機(jī)溶劑進(jìn)行除水,將(R,S)-萘普生甲酯溶解于有機(jī)溶劑,再加入預(yù)處理淀粉,將預(yù)處理淀粉分散在(R,S)-萘普生甲酯的有機(jī)溶劑溶液中,添加柱狀假絲酵母脂肪酶,反應(yīng)得到混合物;四、向混合物中加入異辛烷溶解,得固體產(chǎn)物,再用異辛烷洗固體產(chǎn)物至洗液中無(wú)萘普生甲酯,即完成S-(+)-萘普生淀粉酯前藥的制備。本發(fā)明用于制備S-(+)-萘普生淀粉酯前藥。
【IPC分類(lèi)】C12P41-00, C12P7-62
【公開(kāi)號(hào)】CN104745667
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510136508
【發(fā)明人】王艷, 辛嘉英
【申請(qǐng)人】哈爾濱商業(yè)大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2015年3月26日
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