3,3’-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物及其不對稱合成方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明設及一系列手性的3,3'-二取代的3-化咯氧化嗎I噪化合物，W及它們的 不對稱合成方法，屬于有機合成領域。
【背景技術(shù)】
[0002] 3,3'-二取代氧化嗎I噪是構(gòu)成許多天然產(chǎn)物及藥物的核屯、骨架，運些天然分子及 藥物分子中的大多數(shù)被發(fā)現(xiàn)具有很好的生物活性，是開發(fā)新藥的重要來源。其中，3,3'-二 取代的3-氨基氧化嗎I噪骨架更是廣泛存在于很多的天然生物堿W及具有藥物活性的化合 物中，因此通過方法學研究構(gòu)建此類化合物具有重要的意義。
[0003] 目前，已報道的3,3'-二取代的3-氨基氧化嗎I噪化合物的不對稱合成主要是通過 親核試劑對說紅亞胺的不對稱加成反應，3-單取代氧化嗎I噪的不對稱胺化和徑胺化反應， 酷胺分子內(nèi)的a-芳基化反應，多組分反應等方法實現(xiàn)。然而，C3位為含氮雜原子官能團 取代的3-單取代氧化嗎I噪作為親核試劑參與的不對稱反應，用于構(gòu)建手性的3, 3'-二取代 的3-氨基氧化嗎I噪化合物的報道還很少。尤其是，3-化咯氧化嗎I噪作為親核試劑參與的構(gòu) 建3, 3'-二取代的3-化咯氧化嗎I噪化合物的反應還未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的就是在于針對現(xiàn)有的不對稱合成3, 3'-二取代的3-化咯氧化嗎I噪 化合物領域的研究空白，合成一系列手性的3, 3'-二取代的3-化咯氧化嗎I噪化合物，并提 供一種直接、有效的合成此類化合物的方法，使其具有反應條件溫和、收率高、立體選擇性 也高的特點。
[0005] 本發(fā)明所述的3, 3'-二取代的3-化咯氧化嗎I噪化合物的化學結(jié)構(gòu)式為：
[0006]
[0007] Rl基表不氨，烷基或苯基；R2基表不氨，甲基或面素；R3基表不氨或面素；R4基表 不烷基；R5基表不不同取代的芳基或烷基；Ar基表不不同取代的芳基或烷基。
[0008] 其合成路線如下：
[0009] (1)結(jié)構(gòu)通式為1的3,3'-二取代的3-化咯氧化嗎I噪化合物的不對稱合成路線：
[0010]
[0011] 將3-化咯氧化嗎I噪、硝基締控W及手性催化劑A溶解于有機溶劑中，(TC下攬拌相 應的時間，待反應完畢后，柱層析分離純化得到化合物1。所述的有機溶劑為甲苯、均=甲 苯、氯苯、二氯甲燒、氯仿、1，1,1-立氯乙燒、1,2-二氯乙燒、四氨巧喃、乙臘、乙酸乙醋中的 一種。
[0012] (2)結(jié)構(gòu)通式為2的3, 3'-二取代的3-化咯氧化嗎I噪化合物的不對稱合成路線：
[0013]
[0014] 將3-化咯氧化嗎I噪、偶氮二甲酸二醋和手性催化劑值冊)2PHAL溶解于有機溶劑 中，室溫下攬拌相應的時間，待反應完畢后，柱層析分離純化得到化合物2。所述的有機溶 劑為甲苯、均立甲苯、氯苯、二氯甲燒、氯仿、1，1,1-立氯乙燒、1,2-二氯乙燒、四氨巧喃、乙 臘、乙酸、甲基叔下基酸中的一種。
[0015] (3)結(jié)構(gòu)通式為3的3, 3'-二取代的3-化咯氧化嗎I噪化合物的不對稱合成路線：
[0016]
[0017] 將3-化咯氧化嗎I噪、N-取代馬來酷亞胺和手性催化劑B溶解于有機溶劑中，室溫 下攬拌相應的時間，待反應完畢后，柱層析分離純化得到化合物3。所述的有機溶劑為甲 苯、均立甲苯、氯苯、二氯甲燒、氯仿、1，1，I-立氯乙燒、1，2-二氯乙燒、四氨巧喃、乙臘、乙 酸、甲基叔下基酸，乙酸乙醋中的一種。
[0018] (4)結(jié)構(gòu)通式為4的3, 3'-二取代的3-化咯氧化嗎I噪化合物的不對稱合成路線：
[0019]
[0020] 將3-化咯氧化嗎I噪、苯基丙締基酬和手性催化劑奎寧溶解于有機溶劑中，室溫下 攬拌相應的時間，待反應完畢后，柱層析分離純化得到化合物4。所述的有機溶劑為甲苯、均 S甲苯、氯苯、二氯甲燒、氯仿、1，1,1-S氯乙燒、1,2-二氯乙燒、四氨巧喃中的一種。
[0021] (5)結(jié)構(gòu)通式為5的3, 3'-二取代的3-化咯氧化嗎I噪化合物的不對稱合成路線： [002引將3-化咯氧化嗎I噪、N-叔下基醒亞胺前體、手性催化劑C溶解于有機溶劑中，加 入飽和的碳酸鋼水溶液，在0°C到室溫的條件下攬拌相應的時間，待反應完畢后，二氯甲燒 萃取，旋干溶劑，柱層析分離純化得到化合物5。所述的有機溶劑為甲苯、均=甲苯、氯苯、二 氯甲燒、1,2-二氯乙燒、四氨巧喃中的一種。
[0023]
[0024] (6)結(jié)構(gòu)通式為6的3, 3'-二取代的3-化咯氧化嗎I噪化合物的不對稱合成路線：
[00巧]
[0026] 將3-化咯氧化嗎I噪、多聚甲醒和手性催化劑A溶解于有機溶劑中，(TC下攬拌相應 的時間，待反應完畢后，柱層析分離純化得到產(chǎn)物6。所述的有機溶劑為甲苯、均=甲苯、二 氯甲燒、1,2-二氯乙燒、四氨巧喃，乙臘，乙酸中的一種。
[0027] 本發(fā)明的原理及創(chuàng)新點：本發(fā)明W3-化咯氧化嗎I噪作為親核試劑，手性的有機 小分子作為催化劑，通過3-化咯氧化嗎I噪對醒、原位生成的醒亞胺、偶氮化合物W及a， e-不飽和酬或酷亞胺的不對稱加成反應，合成一系列手性的3, 3'-二取代的3-化咯氧化 嗎I噪化合物，此方法不但可W填補不對稱合成此類化合物方法的空白，而且有利于豐富嗎I 噪生物堿的種類，從而為藥物活性的篩選提供充足的化合物源。該方法具有反應條件溫和， 原料與催化劑易得，操作簡單，收率高且立體選擇性也高的優(yōu)點。
【具體實施方式】
[0028] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進行具體的描述，但本發(fā)明不僅限于所述實施例。
[0029] 實施例1
[0030]
[003。 化合物Ia的不對稱合成：在硬質(zhì)反應管中，將1-甲基-3-(1H-化咯-1-基）二氨 嗎I噪-2-酬（21. 2mg，0.Immol)、催化劑A(3. 2mg，0.OOSmmol)W及似-(2-硝基乙締基）苯 (22. 4mg，0. 15mmol)溶解于2血新蒸的二氯甲燒中，混合物在0°C下攬拌反應5地。TLC監(jiān)測 反應完畢后，混合物直接經(jīng)柱層析分離純化（石油酸：乙酸乙醋=10 : 1~3 : 1)得到化 合物la。白色固體，收率 97%，化值 87 :13，ee值 94%。[a]D20 = +150.9(c1.83，CHC13); mpl33. 5-134. 6°C；theeewasdeterminedbyHPLC(ChiralpakOJ-H，EtOH/hexane= 30/70,flowrateI.OmL/min，入=254nm，majordiastereomer：tminor= 8. 9min， tmajor= 16. 6min) ;1HNMR(300MHz，CDCl：3) :5 (major)2. 74(s，3H)，4. 69(dd，J= 3.OHz， 12. 9Hz，lH)，4. 80(dd，J= 3. 0Hz，12. 0Hz，lH)，5. 05(t，J= 12. 0Hz，lH)，6. 28-6. 29(m， 2H)，6. 64(d，J= 7. 8Hz，IH)，6. 77-6. 80(m，2H)，7. 03-7. 08(m，2H)，7. 11-7. 14(m，3H)， 7. 27-7. 29(m，lH) ,7.42-7. 49(m，2H) ;13CNMR(75MHz，CDC13) :5 (major) 25. 9,50.5,68. 4， 74. 7,109. 3,110. 0,119. 3,122. 7,123. 5,126. 1，128. 0,128. 6,128. 9,131. 1，131. 6,144. 5， 172. 3.HRMS巧SI-T0F)calcd.forC21H19N3化03[M+Na]+ :384. 1319;found:384. 1314. [00礎實施例2
[0033]
[0034] 化合物2a的不對稱合成：在硬質(zhì)反應管中，將I-甲基化咯-I-基）二 氨嗎I噪-2-酬（21.2mg，0.Immol)、值冊)2PHAL(7. 8mg，0.Olmmol)W及偶氮二甲酸二乙 醋（26.lmg，0. 15mmol)溶解于2血新蒸的二氯甲燒中，混合物在室溫下攬拌反應12h。 TLC監(jiān)測反應完畢后，混合物直接經(jīng)柱層析分離純化（石油酸：乙酸乙醋=10 : 1~ 2 :I)得到化合物 2a。白色固體，收率 92%，ee值 46%。[a]D20 = -22.4(c1.57，C肥 13) ;mpl81.3-182.7 °C;theeewasdeterminedbyHPLC(Chiralpak孤-H，化OH/ hexane= 5/95，flowrateI.OmL/min，入=254nm，tminor= 10.3min，tmajor= 9. 2min) ;1HNMR(300MHz，CDC13) :5l.〇7(t，J= 7. 2Hz，3H)，1.20(t，J= 7. 2Hz，3H)， 3. 23(s，3H)，4. 03(q，J= 7. 2Hz，2H)，4.ll(q，J= 7. 2Hz，2H)，6. 17-6. 19(m，2H)，6. 45(s， 1H)，6. 85(d，J= 7. 8Hz，lH)，7. 11-7. 20(m，3H)，7. 36-7. 41(m，lH)，8. 17(d，J= 7.甜z， IH) ;13CNMR(75MHz，CDC13) : 5 14. 0,14.4,26. 7,62. 1,62.8,77. 6,108. 5,110. 0,121. 1， 122. 9, 125. 6, 127. 0, 130. 5, 143. 7, 153. 3, 156. 2, 171. 5.HRMS(ESI-TOF)Calcd.for C19肥2M化05[M+Na]+409. 1428;found:409. 1474.
[00對 實施例3
[0036]
[0037] 化合物3a的不對稱合成：在硬質(zhì)反應管中，將I-甲基化咯-I-基） 二氨嗎I噪-2-酬（21. 2mg，0.Immol)、催化劑B化 3mg，0. 02mmol)W及 1-(對甲基苯 基）-lH-化咯-2,5-二酬（28.lmg，0. 15mmol)溶解于2血新蒸的二氯甲燒中，混合物在 室溫下攬拌反應6天。TLC監(jiān)測反應完畢后，混合物直接經(jīng)柱層析分離純化（石油酸： 乙酸乙醋=10 : 1~2 : 1)得到化合物3曰。白色固體，收率56%，化值85:15，ee值 93%。[a]D20 =-232. 4k1.10，CHC13);mp208. 3-209. 5°C;theeewasdetermined byHPLC(Qiiralpak孤-H，EltOH/hexane= 30/70，flowrate1.OmTymin.A= 254nm， majordiastereomer:tminor= 11.Imin，tmajor= 17. 8min) ；1HNMR(300MHz,CD