2-全氟烷基吲哚衍生物及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種2-全氟烷基吲哚衍生物及其合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吲哚類化合物是一種普遍存在于天然化合物、藥物中間體及高分子功能材料中的 重要結(jié)構(gòu)物質(zhì)，在醫(yī)藥，農(nóng)藥，染料和香料等領(lǐng)域都有著極其廣泛的應(yīng)用。因此，化學(xué)家們一 直致力于探索如何更好地合成吲哚類化合物。到目前為止，大量的吲哚環(huán)合成方法已經(jīng)被 報(bào)道，經(jīng)典的吲噪合成法包括Fiseher π引噪合成法，Bartoli π引噪合成法，Nenitzescu π引噪 合成法，Kihara吲哚合成法等。而近幾年來通過過渡金屬催化來實(shí)現(xiàn)C-H活化，從而直接 構(gòu)造吲哚類化合物的方法已經(jīng)成為一個(gè)熱門的研宄對象。
[0003] 在很多新藥設(shè)計(jì)中，在藥物中引入三氟甲基官能團(tuán)能顯示出獨(dú)特的化學(xué)穩(wěn)定性和 生理穩(wěn)定性。然而，從目前很多已經(jīng)發(fā)表的研宄成果來看，如何簡便并且高效地合成含氟吲 哚衍生物依然是一個(gè)所要面臨的難題。目前報(bào)道的制備吲哚衍生物合成方法列舉如下： (1)以苯胺類化合物與丙酮在鈀醋酸和醋酸銅的共催化下得到了D引噪類化合物。
[0004] (2)以苯胺與炔在催化劑鈀的作用下，得到了吲哚類化合物。
(3) 以苯肼和含氟脒類化合物反應(yīng)在酸性條件得到2, 3-二取代的吲哚。
(4) 用一系列鄰碘苯胺或鄰溴苯胺與全氟烷基炔酸酯通過一鍋兩步法合成了一系列帶有全 氟烷基的吲哚類化合物。
[0007]
總結(jié)目前為止的合成方法，我們不難發(fā)現(xiàn)，在以往的合成吲哚方法中，在底物方面有一定的 局限性，不能體現(xiàn)多樣性；其次在過渡金屬催化中常常會選用其他的金屬作為氧化劑，不像 氧氣綠色環(huán)保；對于三氟甲基的引入，會選擇分布反應(yīng)這樣使得步驟變得繁瑣，因此，我們 在此提出了一種具有原子經(jīng)濟(jì)性，原料易得，綠色可持續(xù)的合成方法，合成一系列2-全氟 烷基吲哚衍生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的之一在于提供一種2-全氟烷基吲哚衍生物. 本發(fā)明的目的之二在于提供該衍生物的制備方法。
[0009] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明方法采用了的反應(yīng)機(jī)理為：
B 根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種2-全氟烷基吲哚衍生物，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為：
其中士為C C3的全氟烷基。
[0010] 一種制備上述的2-全氟烷基吲哚衍生物的方法，其特征在于該方法的具有步驟 為：將全氟烷基炔酸酯、苯胺類化合物和NaHC0 3按（1~1. 2): 1:0. 3的摩爾比溶于N，N-二甲 基乙酰胺和特戊酸的混合溶劑中，N，N-二甲基乙酰胺和特戊酸的比例為4:1~2:1，選用10 mol%的Pd2 (dba) 3作為催化劑；在一個(gè)大氣壓的0 2下，120°C，攪拌反應(yīng)至反應(yīng)體系中沒有 苯胺與全氟烷基炔酸酯；反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯和水萃取，經(jīng)分離提純得到白色固體即為 2-全氟烷基吲哚衍生物；所述的全氟烷基炔酸酯的結(jié)構(gòu)為：RF^^C02Me ;所述的苯胺 類化合物的結(jié)構(gòu)為：
，R 為-CH3、-OCH3、-NO2、-Cl、-CO2C 2H5、_00卩3或-COCH 3。
[0011] 本方法以易得的苯胺衍生物及合成手法成熟的全氟烷基炔酸酯作為原料，在一定 條件下，通過Michael加成和C-H活化合成含全氟烷基吲哚衍生物。本方法利用苯胺和炔 類為起始原料，可大大拓展底物的選擇性；并且在氧化過程中該方法拋去傳統(tǒng)意義上的氧 化劑，利用氧氣作為氧化劑，體現(xiàn)了綠色和可持續(xù)性化學(xué)的理念。區(qū)域選擇性高，產(chǎn)率良好。 吲哚類化合物是一種普遍存在于天然化合物、藥物中間體及高分子功能材料中的重要結(jié)構(gòu) 物質(zhì)，在醫(yī)藥，農(nóng)藥，染料和香料等領(lǐng)域都有著極其廣泛的應(yīng)用。同時(shí)在很多新藥設(shè)計(jì)中，在 藥物中引入三氟甲基官能團(tuán)能顯示出獨(dú)特的化學(xué)穩(wěn)定性和生理穩(wěn)定性，因此本方法合成的 產(chǎn)物含氟吲哚類化合物可能具有潛在的藥物活性。
[0012] 【具體實(shí)施方式】： 將全氟烷基炔酸酯、苯胺類化合物和NaHCO按（1~1. 2) : 1:0. 3的摩爾比溶于N，N-二 甲基乙酰胺和特戊酸的混合溶劑中，N，N-二甲基乙酰胺和特戊酸的比例為4:1~2:1，選用 〇. 1當(dāng)量的Pd2(Clba)3作為催化劑；在一個(gè)大氣壓的O2下，120°C，攪拌反應(yīng)至反應(yīng)體系中沒 有苯胺與全氟烷基炔酸酯；反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯和水萃取，經(jīng)分離提純得到白色固體即 為2-全氟烷基吲哚衍生物； 實(shí)施例一 ：2_三氟甲基-1片吲哚-3-羧酸甲酯的制備，該化合物的結(jié)構(gòu)為： 分子式 A11H8F3NO2
中文命名：2_三氟甲基-1片吲哚-3-羧酸甲酯 英文命名：methyl 2- (trifluoromethyl) -l//-indole-3-carboxylate 分子量：243. 05 熔點(diǎn)：135. 6°C -136. 5°C 外觀：白色固體 核磁共振氫譜（500MHz, CDCl3,內(nèi)標(biāo)：TMS) :3.99 (s, 3H, 0CH3), 7.32-7.35 (m， 1H, ArH), 7. 37-7. 40 (m, 1H, ArH), 7. 48 (d, J = 8. I Hz, 1H, ArH), 8. 26 (d, J = 8. I Hz, 1H, ArH), 9. 29 (br s, 1H, NH) ppm ； 核磁共振氟譜（470MHz, CDCl3,內(nèi)標(biāo)：C6F6) :-59. 85 (s, CF3) ppm。
分子式=C12HltlF3NO3中文命名：5-甲氧基-2-三氟甲基-1片吲哚-3-羧酸甲酯英文命名：methyl 5-methoxy-2- (trifluoromethyl) -l//-indole-3-carboxylate 分子量：273. 06 熔點(diǎn)：157. 4°C -158. 3°C 外觀：白色固體
[0013] 實(shí)施例二：5-甲氧基-2-三氟甲基-1片吲哚-3-羧酸甲酯的制備，該化合物的結(jié) 構(gòu)為： 核磁共振氫譜（500MHz, CDCl3,內(nèi)標(biāo)：TMS) :3.87 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.01-7.03 (m, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.28 (br s, IH) ppm ； 核磁共振氟譜（470MHz, CDCl3,內(nèi)標(biāo)：C6F6) :-59. 86 (s, CF3) ppm。
[0014] (1) 一種2-全氟烷基吲哚衍生物，其特征在于，該化合物的結(jié)構(gòu)為：
5-氯-2-三氟甲基-1爐吲哚-3-羧酸甲酯 分子式=C12HltlF3NO3 結(jié)構(gòu)式：
中文命名：5_氯-2-三氟甲基-1片吲哚-3-羧酸甲酯 英文命名：methyl 5-chlor〇-2- (trifluoromethyl) -l//-indole-3-carboxylate 分子量：277. 01 熔點(diǎn)：195. 0°C -196. 3°C 外觀：白色固體 核磁共振氫譜（500MHz, CDCl3,內(nèi)標(biāo)：TMS) :3.90 (s, 3H), 7.31-7.43 (m, 1H)， 7.61 (d, J = 9. 0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2. 0 Hz, 1H), 13.34 (br s, 1H) ppm； 核磁共振氟譜（470MHz, CDCl3,內(nèi)標(biāo)：C6F6) :-58. 41 (s, CF3) ppm。
[0015] (2) -種2-全氟烷基吲哚衍生物，其特征在于，該化合物的結(jié)構(gòu)為：
5-甲基-2-三氟甲基-1片吲哚-3-羧酸甲酯 分子式=C12HltlF3NO2 結(jié)構(gòu)式：
中文命名：5-甲基-2-三氟甲基-1片吲哚-3-羧酸甲酯 英文命名：methyl 5-methyl-2- (trifluoromethyl) -l//-indole-3-carboxylate 分子量：277. 01 熔點(diǎn)：136. 4°C -140. 6°C 外觀：白色固體 核磁共振氫譜（500MHz, CDCl3,內(nèi)標(biāo)：TMS) :2.49 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8. 5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H) ppm ； 核磁共振氟譜（470MHz, CDCl3,內(nèi)標(biāo)：C6F6) :-59. 85 (s, CF3) ppm。
[0016] (3) -種2-全氟烷基吲哚衍生物，其特征在于，該化合物的結(jié)構(gòu)為：
5_三氟甲氧基-2-三氟甲基-1片吲哚-3-羧酸甲酯 分子式！C12H7F6NO3 結(jié)構(gòu)式：
中文命名：5_三氟甲氧基-2-三氟甲基-1片吲哚-3-羧酸甲酯 英文命名：methyl 5- (trif luoromethoxy) ~2~ (trif luoromethyl) -l//-indole-3-carb oxylate 分子量：327. 03 熔點(diǎn)：157. 7°C -158. 9°C 外觀：白色固體 核磁共振氫譜（500MHz, CDCl3,內(nèi)標(biāo)：TMS):3.99 (s, 3H), 7.27 (t, 1H), 7.49 (d， J = 10.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.39 (br s, 1H) ppm； 核磁共振碳譜（125MHz, DMS0):52.0, 107.0，114.2，115.3，119.3，120.6 (q, /C_F =268 Hz, OCF3), 120.7 (q，1Jc-F = 253 Hz, CF3), 126.4，130.6 (t，2/c_F = 38 Hz, CF3), 133.4, 144.7, 162.8 ppm ； 核磁共振氟譜（470MHz, CDCl3,內(nèi)標(biāo)：C6F6) :-60. 16 (s, CF3) ppm。
[0017] (4) 一種2-全氟烷基吲哚衍生物，其特征在于，該化合物的結(jié)構(gòu)為：
5-羧酸乙酯-2-三氟甲基-1爐吲哚-3-羧酸甲酯 分子式 A4H12F3NO4 結(jié)構(gòu)式：
中文命名：5_羧酸乙酯-2-三氟甲基-1片吲哚-3-羧酸甲酯 英文命名：5_ethyl 3-methyl 2- (trifluoromethyl) -l//-indole-3, 5-dicarboxylate 分子量：315. 07 熔點(diǎn)：218. 9°C -219. 8°C 外觀：白色固體 核磁共振氫譜（500MHz, CDCl3,內(nèi)標(biāo)：TMS) :1.43 (t, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.40-4.45 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.35 (br s, 1H) ppm ； 核磁共振碳譜（125MHz, DMSO) :14. 5, 52.0, 61.1, 107.7, 113.6, 120.7 (q, 1Jc-F =268 Hz, CF3), 124.7, 124.8, 125.7, 130.3 (q, 2