一種6-氯-7-氮雜吲哚的合成方法
【技術(shù)領域】：
[0001] 本發(fā)明設及一種6-氯-7-氮雜嗎I噪的合成方法，屬于化學合成領域。
【背景技術(shù)】：
[0002] 氮雜嗎I噪，作為一類新型的雜環(huán)化合物，由于其在結(jié)構(gòu)上與嗎I噪有突出的相似性 W及它的衍生物具有抑制多種蛋白酶的活性，從而引起人們廣泛的重視。有關(guān)氮雜嗎I噪類 化合物合成方法，其衍生物的合成及相關(guān)的生物活性的研究被不斷的報道。7-氮雜嗎I噪是 氮雜嗎I噪類化合物中研究的最為廣泛的一種，6-氯-7-氮雜嗎I噪為新型抗腫瘤藥物的重要 中間體，雖然已經(jīng)有多種氮雜嗎I噪及其衍生物合成方法的報道，但至今對6-氯-7-氮雜嗎I噪 的合成國內(nèi)未見報道。國外合成6-氯-7-氮雜嗎I噪采用路線和試劑無多大差別，即采用7-氮 雜嗎I噪為原料，經(jīng)間氯過氧苯甲酸氧化后形成7-氮雜嗎I噪氮氧化物，氧化后先是形成氮氧 化物的間氯苯甲酸鹽，經(jīng)堿中和后制得7-氮雜嗎I噪氮氧化物。所得氮氧化物在=甲基硅烷 存在下與氯甲酸乙醋反應，得1位氮原子保護的6-氯-7-氮雜嗎I噪，然后在堿性條件下去除1 位保護基后得6-氯-7-氮雜嗎I噪。
[0003] 施海風等人在2014年4月《精細化工中間體》第44卷第2期公開了一篇名為《6-氯-7-氮雜嗎I噪合成工藝研究》的研究報道，該文獻W7-氮雜嗎I噪為原料，經(jīng)N-氧化，氯化和水 解等3步反應，制備了 6-氯-7-氮雜嗎I噪，并考察了反應物料配比、反應溶劑對收率的影響， 總收率為62.2%，是本發(fā)明的最接近現(xiàn)有技術(shù)，該現(xiàn)有技術(shù)簡單易行，但是收率偏低，生效 效益較低。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0004] 本發(fā)明所解決的技術(shù)問題：
[0005] 本發(fā)明通過對工藝路線進行優(yōu)化，收率提高至7% W上，相對比最接近現(xiàn)有技術(shù)提 高了7% W上，并且改進后的合成路線操作簡單易行，可W有效提高經(jīng)濟效。有利于大規(guī)模 工業(yè)推廣。
[0006] 本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0007] 一種6-氯-7-氮雜嗎I噪的合成方法，W7-氮雜嗎I噪為原料，經(jīng)N-氧化，氯化和水解， 其中：
[000引第一步N-氧化反應：
[0009] 在圓底燒瓶中加入7-氮雜嗎I噪和四氨巧喃，7-氮雜嗎I噪和四氨巧喃的重量比為1: 10;在攬拌下滴入雙氧水，雙氧水的滴入量為7-氮雜嗎I噪重量的1.3倍；
[0010] 所得混合液在30°C溫度水浴條件下緩慢下攬拌3.5-4個h，加入乙酸乙醋和水混合 后靜置分層，乙酸乙醋和水的重量分別為7-氮雜嗎I噪重量7倍和5倍；
[0011] 將有機相經(jīng)飽和食鹽水洗涂后，無水硫酸鋼干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑后得7-氮雜嗎I噪氮氧化物；
[0012] 第二步氯化反應：
[0013] 在圓底燒瓶中加入7-氮雜嗎I噪氮氧化物、六甲基二娃基胺和四氨巧喃，S者的重 量比為 1:1.3-1.4:20-22;
[0014] 在30°C水浴溫度條件下滴加氯甲酸甲醋，氯甲酸甲醋的添加重量為7-氮雜嗎I噪氮 氧化物的1.8-2.0倍；
[0015] 所得反應混合液在30°C水浴溫度條件下攬拌30-45分鐘；
[0016] 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑后加入乙酸乙醋，乙酸乙醋的添加量為7-氮雜嗎I噪氮氧化物的 15倍;經(jīng)洗涂干燥后去除乙酸乙醋，所得殘留物用石油酸與乙酸乙醋混合溶液結(jié)晶得無色 結(jié)晶，所述石油酸與乙酸乙醋混合溶液中石油酸與乙酸乙醋的體積比為17:3;
[0017] 第S步水解反應：
[0018] 在圓底燒瓶中加入第二步中結(jié)晶得到的無色結(jié)晶、甲醇和氨氧化鋼溶液，在30°C 水浴溫度下攬拌5-化，S者的重量比為1:12-13 :4-4.3，其中氨氧化鋼溶液的質(zhì)量濃度為 10%;
[0019] 減壓蒸去甲醇，所得殘留物經(jīng)二氯甲燒萃取，合并萃取液干燥后蒸去溶劑得6-氯-7-氮雜嗎I噪。
[0020] 優(yōu)選的，所述第二步氯化反應中在圓底燒瓶中加入7-氮雜嗎I噪氮氧化物、六甲基 二娃基胺和四氨巧喃，=者的重量比為1:1.3:22;
[0021] 在30°C水浴溫度條件下滴加氯甲酸甲醋，氯甲酸甲醋的添加重量為7-氮雜嗎I噪氮 氧化物的1.9倍；
[0022] 所得反應混合液在30°C水浴溫度條件下攬拌30分鐘。
[0023] 優(yōu)選的，所述第二步氯化反應中在圓底燒瓶中加入7-氮雜嗎I噪氮氧化物、六甲基 二娃基胺和四氨巧喃，=者的重量比為1:1.4:20;
[0024] 在30°C水浴溫度條件下滴加氯甲酸甲醋，氯甲酸甲醋的添加重量為7-氮雜嗎I噪氮 氧化物的1.8倍；
[0025] 所得反應混合液在30°C水浴溫度條件下攬拌40分鐘。
[0026] 優(yōu)選的，所述第=步水解反應中在圓底燒瓶中加入第二步中結(jié)晶得到的無色結(jié) 晶、甲醇和氨氧化鋼溶液，在30°C水浴溫度下攬拌化，=者的重量比為1:12:4.3,其中氨氧 化鋼溶液的質(zhì)量濃度為10%。
[0027] 優(yōu)選的，所述第=步水解反應中在圓底燒瓶中加入第二步中結(jié)晶得到的無色結(jié) 晶、甲醇和氨氧化鋼溶液，在30°C水浴溫度下攬拌化，=者的重量比為1:13:4，其中氨氧化 鋼溶液的質(zhì)量濃度為10 %。
[0028] 本發(fā)明反應的合成路線為：
[0029]
[0030] 本發(fā)明的有益效果：
[0031 ] 1.本發(fā)明通過對工藝路線進行優(yōu)化，收率提高至7% W上，相對比最接近現(xiàn)有技術(shù) 提高了 7-10 %。
[0032] 2.本發(fā)明改進后的合成路線操作簡易，可W有效提高經(jīng)濟效。
[0033] 3.本發(fā)明合成方法易于控制反應進行，對于反應條件掌控性高，有利于大規(guī)模工 業(yè)推廣。
【具體實施方式】：
[0034] 下面對本發(fā)明的實施例做詳細的說明，本實施例在W發(fā)明技術(shù)方案為前提下進行 實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但是本發(fā)明的保護范圍不限于下述的實 施例。實施例中未注明具體條件的實驗方案，通常按照常規(guī)條件或者制造商所建議的條件 頭施。
[003引實施例一：
[0036] 6-氯-7-氮雜嗎I噪的合成方法，包括W下步驟：
[0037] 第一步N-氧化反應：
[003引在圓底燒瓶中加入7-氮雜嗎I噪和四氨巧喃，7-氮雜嗎I噪和四氨巧喃的重量比為1: 10;在攬拌下滴入雙氧水，雙氧水的滴入量為7-氮雜嗎I噪重量的1.3倍；
[0039] 所得混合液在30°C溫度水浴條件下緩慢下攬拌3.5個h，加入乙酸乙醋和水混合后 靜置分層，乙酸乙醋和水的重量分別為7-氮雜嗎I噪重量7倍和5倍；
[0040] 將有機相經(jīng)飽和食鹽水洗涂后，無水硫酸鋼干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑后得7-氮雜嗎I噪氮氧化物；
[0041] 第二步氯化反應：
[0042] 在圓底燒瓶中加入7-氮雜嗎I噪氮氧化物、六甲基二娃基胺和四氨巧喃，S者的重 量比為1:1.3:20;
[0043] 在30°C水浴溫度條件下滴加氯甲酸甲醋，氯甲酸甲醋的添加重量為7-氮雜嗎I噪氮 氧化物的1.8倍；
[0044] 所得反應混合液在30°C水浴溫度條件下攬拌30分鐘；
[0045] 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑后加入乙酸乙醋，乙酸乙醋的添加量為7-氮雜嗎I噪氮氧化物的 15倍;經(jīng)洗涂干燥后去除乙酸乙醋，所得殘留物用石油酸與乙酸乙醋混合溶液結(jié)晶得無色 結(jié)晶，所述石油酸與乙酸乙醋混合溶液中石油酸與乙酸乙醋的體積比為17:3;
[0046] 第=步水解反應：
[0047] 在圓底燒瓶中加入第二步中結(jié)晶得到的無色結(jié)晶、甲醇和氨氧化鋼溶液，在30°C 水浴溫度下攬拌化，=者的重量比為1:12:4,其中氨氧化鋼溶液的質(zhì)量濃度為10% ;
[0048] 減壓蒸去甲醇，所得殘留物經(jīng)二氯甲燒萃取，合并萃取液干燥后蒸去溶劑得6-氯-7-氮雜嗎I噪。
[0049] 實施例二
[0050] 6-氯-7-氮雜嗎I噪的合成方法，包括W下步驟：
[0化1] 第一步N-氧化反應：
[0052] 在圓底燒瓶中加入7-氮雜嗎I噪和四氨巧喃，7-氮雜嗎I噪和四氨巧喃