一種血紅素酸酯化的鏈狀二萜類化合物及其制備和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說涉及一種從中國總狀蕨藻中分離得到的血紅 素酸酯化的鏈狀二萜類新化合物。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法；本發(fā)明還涉及該化 合物可用來制備PTPlB抑制劑，也可用于制備治療糖尿病、肥胖癥及其并發(fā)癥的藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 總狀蔵藻CaWerjDa (ForsskAl)J.Agardh系綠藻門（Chlorophyta) 綠藻綱（Chlorophyceae)管藻目（Siphonales)蕨藻科（Caulerpaceae)蕨藻屬 (CaWerjDa)海洋植物，主要分布于熱帶和亞熱帶海域，生長在潮間帶以下的巖石、珊瑚礁上 或者中、低潮帶的沙地上。在我國海域也有廣泛分布，主要集中于福建東山、臺灣、海南、西 沙、廣東沿海。
[0003] 糖尿?。╠iabetesmellitus)是一組由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起 的臨床綜合癥。目前，一般將糖尿病分為兩類，I-型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿病， insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM)與II-型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型糖尿 病，non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NIDDM)。糖尿病中 90% 以上是II-型糖 尿病。
[0004] II-型糖尿病的特點是胰島素敏感組織如骨骼肌、肝、脂肪組織對胰島素作用的抵 抗。蛋白酪氨酸磷酸酯酶（PTPases)在平衡細胞內(nèi)胰島素作用通路中相關(guān)蛋白酪氨酸磷 酸化水平中的作用越來越受到重視，成為治療II-型糖尿病的新途徑。PTPase包括一大族 跨膜（受體型）和胞內(nèi)（非受體型）酶，參與調(diào)控一系列重要生命過程。目前，對PTPase 在胰島素通路中受體或受體后環(huán)節(jié)影響正常胰島素作用的研宄，主要集中在LAR-PTPase、 SHPTP-2、PTP1B。
[0005] PTPlB是第一個被鑒定的蛋白酪氨酸磷酸醋酶（proteintyrosine phosphatase)，通過PTPlB剔除的老鼠實驗表明，PTPlB通過對胰島素受體的脫磷酰 化，進而在調(diào)節(jié)胰島素敏感性和脂肪代謝過程中起著非常重要的作用。因而，選擇性的、高 活性的PTPlB抑制劑在II-型糖尿病、肥胖癥及其并發(fā)癥的治療中有重要的價值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明是從中國總狀蕨藻（C 中提取分離得到的血紅素酸酯化的鏈狀 二萜類新化合物I。經(jīng)藥理試驗研宄表明，該化合物對蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB(PTPlB)具 有顯著抑制活性。
[0007] 因此，本發(fā)明的一個目的是提供結(jié)構(gòu)式為I的新化合物。
[0008] 本發(fā)明的另一個目的是提供所述化合物的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的進一步目的是提供所述化合物的用途。具體地說，所述化合物在制備蛋 白酪氨酸磷酸酯酶IB(PTPlB)抑制劑的藥物中的應用，進一步在制備治療糖尿病、肥胖癥 及其并發(fā)癥的藥物中的應用。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的第一個目的，本發(fā)明首次從總狀蕨藻中發(fā)現(xiàn)了一個血紅素酸酯化的 鏈狀二萜類新化合物I，其化學結(jié)構(gòu)如下所示：
【主權(quán)項】
1. 一種結(jié)構(gòu)式為I的化合物，其化學結(jié)構(gòu)式如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征是包括以下步驟： 1) 制備提取物浸膏 將冷凍的總狀蕨藻用乙醇按常規(guī)滲漉提取，得提取液，將提取液減壓濃縮回收乙醇，得 粗浸膏； 2) 分離純化 (1) 將上述粗浸膏分散于水中成混懸液，將混懸液依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃 取，所得萃取液濃縮分別得到石油醚提取浸膏、乙酸乙酯提取浸膏和正丁醇提取浸膏； (2) 將乙酸乙酯浸膏進行硅膠柱層析，以石油醚/丙酮梯度洗脫，根據(jù)TLC顯色合并相 似流份得到5個組分A、B、C、D、E;其中組分C即石油醚/丙酮體積比8:2和7:3洗脫部分 經(jīng)SephadexLH-20凝膠柱層析，以二氯甲烷/甲醇洗脫，得到式I化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是，在制備提取物浸膏步驟中，所述乙醇為 95%乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是，在分離純化步驟中，所述二氯甲烷/甲 醇洗脫濃度為體積比1:1。
5.權(quán)利要求1所述的化合物在制備蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制劑、糖尿病藥物、肥胖 癥藥物中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及從中國總狀蕨藻中提取、分離得到的血紅素酸酯化的鏈狀二萜類新化合物I及其制備方法和在糖尿病、肥胖癥或蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制劑中的應用。體外PTP1B抑制試驗表明，該化合物對蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）具有顯著抑制活性，因此可用來制備PTP1B抑制劑，也可用于制備治療糖尿病、肥胖癥及其并發(fā)癥的藥物。
【IPC分類】C07D207-448, A61P3-04, A61K31-4015, A61P3-10
【公開號】CN104557658
【申請?zhí)枴緾N201410608113
【發(fā)明人】毛水春, 李佳, 郭躍偉, 劉定權(quán)
【申請人】南昌大學
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年11月3日