專利名稱：用熱塑淀粉熔化物成型的制品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及熱塑熔化物，它包括含有熔化淀粉的分散介質(zhì)和含有至少一種親水物質(zhì)(最好是吸濕物質(zhì))的分散相。熔化淀粉、分散相、分散介質(zhì)、親水物質(zhì)和吸濕物質(zhì)等術(shù)語的定義見下文。
眾所周知，在植物產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)的天然淀粉在高溫下處理可形成熔化物。人們認(rèn)為所述熔化物的形成是將淀粉物加熱到高于其成分的玻璃化溫度和熔化溫度的結(jié)果。優(yōu)選的是淀粉物含有確定量的水，而且熔化物的形成是在封閉的容器中于高溫下、從而在高壓下實(shí)現(xiàn)的。然而，現(xiàn)已知道在基本無水的情況下，在沸點(diǎn)高于淀粉玻璃化溫度和熔化溫度的液體存在下于開放的容器中也能形成淀粉熔化物。
淀粉熔化物的形成是已知的。歐洲專利申請84300940.8(公開號118240)和PCT專利申請/PCT/CH89100185(公開號WO 90/05161)均描述了制備淀粉熔化物的方法。還可參考下述文獻(xiàn)歐洲專利申請88810455.1(公開號298，920)、88810548.3(公開號304，401)和89810046.6(公開號326，517)。這些文獻(xiàn)進(jìn)一步描述了淀粉熔化物、制備這些熔化物的方法及其用途。上述專利申請作為參考文獻(xiàn)并入本文。
在淀粉熔化物中和在用其成形的制品中所含的淀粉通常稱為“毀結(jié)構(gòu)化”淀粉或“毀結(jié)構(gòu)的”淀粉。
不同程度的毀結(jié)構(gòu)化是可能的，這可以用多種方法測定。例如，方法之一是測定在毀結(jié)構(gòu)化的淀粉中存在的粒狀結(jié)構(gòu)的保持量，這可通過已知的顯微鏡檢方法測定。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是用相當(dāng)?shù)统潭葰ЫY(jié)構(gòu)化的淀粉(即其中均勻的熱塑熔化物的生成本身是充分的。)可形成具有優(yōu)良物理性質(zhì)的物品。
本發(fā)明用的毀結(jié)構(gòu)的淀粉最好是已經(jīng)在足夠高的溫度下加熱了足夠長的時(shí)間，使得用示差掃描量熱計(jì)顯示的特異吸熱轉(zhuǎn)化分析表明在氧化和熱降解前的相對窄的特異峰已經(jīng)消失，參見歐洲專利申請89810046.6號(公開號326517)。
下文將使用并相應(yīng)地解釋“毀結(jié)構(gòu)化”淀粉這一術(shù)語。
毀結(jié)構(gòu)化淀粉的一個(gè)重要性質(zhì)是它具有攝取水并因此而使其崩解的能力。就許多目的而言，用所述毀結(jié)構(gòu)化淀粉制得的制品的崩解率是不夠的。例如，用上述毀結(jié)構(gòu)化淀粉制備的藥物容器通常比浸法模制硬明膠膠囊形式的藥物容器呈現(xiàn)出更低的溶解率。
本發(fā)明對上述的缺陷提供了解決的方法。
本發(fā)明提供用熱塑熔化物成形的制品，所述熔化物包括一個(gè)介質(zhì)和一個(gè)相，所述介質(zhì)對于所述的相起分散介質(zhì)的作用，而所述的相對于所述的介質(zhì)起分散相的作用，所述的相以足夠的濃度存在于熱塑熔化物中，與不含所述相的熱塑熔化物制成的制品的溶解速率相比較，該濃度能增進(jìn)和所述制品的溶解，所述介質(zhì)由含有毀結(jié)構(gòu)化淀粉的熔化物組成，而所述相含有至少一種親水物質(zhì)。
具體地講，本發(fā)明提供下述形式的成形制品，所述形式包括瓶、片、膜、包裝物、管、棒、薄膜、袋、包、泡沫材料、顆粒和粉。
更具體地講，本發(fā)明提供藥物容器形式的成形制品，該制品水但適合于用作藥物和獸藥活性化合物的載體物質(zhì)，也適合于用作各種非藥物質(zhì)的載體物質(zhì)，所述非藥物質(zhì)可填充于上述的藥物容器中。
本發(fā)明還提供制備熱塑熔化物的方法，所述熔化物包括一種介質(zhì)和一個(gè)相，所述介質(zhì)對于所述的相起分散煤介物的作用，而所述的相對于所述的介質(zhì)起分散相的作用，所述的相以足夠的濃度存在于熱塑熔化物中，與不含所述相的熱塑熔化物制成的制品的溶解速率相比較，該濃度能增進(jìn)所述制品的溶解，所述介質(zhì)由含有毀結(jié)構(gòu)化淀粉的熔化物組成，而所述的相含有至少一種親水物質(zhì)。本發(fā)明的方法包括將淀粉或者將淀粉和添加劑加熱到其熔點(diǎn)和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上，其特征在于在熔化物形成之前或期間或之后，將形成分散相的物質(zhì)加入所述的淀粉中。
本發(fā)明還提供了按上述方法制備的熱塑熔化物，所述熔化物可用于制備成形制品的方法中。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了成形熱塑熔化物的方法以制備所述的成形制品，該方法包括注塑法、吹塑法、擠塑法、共塑法、壓塑法、真空成型法和熱成形法。
本文中“分散介質(zhì)”和“分散相”的含義解釋如下本發(fā)明的熱塑熔化物由介質(zhì)物質(zhì)和相物質(zhì)組成。本發(fā)明的要求是當(dāng)相和介質(zhì)共存于熱塑熔化物中時(shí)，相應(yīng)不完全與介質(zhì)混溶，即相分散于但不熔于分散介質(zhì)中。于是，相可包括一系列具有約100-500μm粒徑的顆粒或能形成膠體體系的更小粒徑約10-100μm)的顆粒，或在熱塑熔化物中具有類似作用的較大顆粒。
本發(fā)明中“親水物質(zhì)”一詞的含義是指一種水溶的或水可熔脹的物質(zhì)，即在室溫下能攝取水的物質(zhì)，攝取水的量至少為10g水/100g物質(zhì)，最好為至少20g水/100g物質(zhì)。
本發(fā)明中的“吸濕物質(zhì)”的定義解釋如下吸濕物質(zhì)是指在室溫下容易從環(huán)境中吸收和/或吸附和保留水份的物質(zhì)，而且該物質(zhì)并不因?yàn)槲铡⑽胶捅Ａ羲龅乃菔蛊淙芙舛夯?。所述物質(zhì)可吸收和/或吸附和保留水的量可多至其本身重量的1000倍。
本文用的“親水物質(zhì)”一詞包括吸濕物質(zhì)。
分散相最好包括選自聚乙烯吡咯烷酮和多糖類(如纖維素、殼多糖、淀粉或脫乙酰殼多糖)的纖維聚合物，該組合物最好是交聯(lián)的，而且其中葡萄糖酐基的某些羥基可被取代。
分散相的纖維聚合物的平均粒徑最好為10-500μm，更優(yōu)選的為約20-300μm，最優(yōu)選的為約20-100μm。
這樣的聚合物以前已經(jīng)作為崩解劑以約2-6%的濃度用于干成分的冷壓制片中。當(dāng)其用于濕加工(如硬明膠膠囊的浸漬成形)時(shí)，所述物質(zhì)不能促進(jìn)膠囊的崩解，這表明當(dāng)在水份存在下加工時(shí)，所述聚合物基本失去它們作為崩解劑的能力。
當(dāng)將水加入混有上述多糖纖維的淀粉中時(shí)，估計(jì)所述的纖維吸收足夠的水使得它們失去作為崩解劑的作用。此外，所述的分散相以相當(dāng)?shù)偷臐舛却嬖?，而且在熔化物形成的條件下完全被淀粉介質(zhì)所包裹。一旦熔化物冷卻并固化，則分散相物質(zhì)以上述包裹的形式存在。因此它使人們驚奇地發(fā)現(xiàn)含有上述物質(zhì)的熱塑淀粉熔化物具有優(yōu)良的溶解特性。
按熱塑熔化物的重量計(jì)，親水物質(zhì)可以以多至4%，優(yōu)選多至2%的濃度存在于熱塑熔化物中，所述親水物質(zhì)可包括纖維素、殼多糖、脫乙酰殼多糖和淀粉等聚合物，如前所述，該組合物可被取代和/或該聚合物是交聯(lián)的。
所述親水物質(zhì)還可以是聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明的熱塑熔化物還可包括至少一種下列物質(zhì)填充劑、潤滑劑、脫模劑、增塑劑和著色劑。
下面的描述使本發(fā)明更加顯而易見。
用于形成毀結(jié)構(gòu)化淀粉熔化物的淀粉包括至少一種下列物質(zhì)沒經(jīng)化學(xué)修飾的植物源淀粉，所述淀粉主要包括直鏈淀粉和/或支鏈淀粉，它們來自土豆、稻米、木薯、玉米、豌豆、黑麥、燕麥和小麥。這樣的淀粉包括預(yù)擠塑淀粉、物理改性淀粉、放射處理的淀粉和下述淀粉，即該淀粉中與磷酸鹽結(jié)合的二價(jià)離子已被部分或完全除去，也可被不同的二價(jià)離子或用1價(jià)或多價(jià)離子部分或完全取代。
已發(fā)現(xiàn)具有約5-40%水容量(按淀粉和水組合物的重量計(jì)算)的淀粉，當(dāng)于密閉的容器中在高溫下加熱時(shí)，在具有氧化降解和熱降解特征的吸熱轉(zhuǎn)變之前呈現(xiàn)出特別窄的吸熱轉(zhuǎn)變。所述特別窄的吸熱轉(zhuǎn)變可用示差掃描量熱計(jì)分析(DSC)來測定，并且在具有氧化和熱降解特征的吸熱變之前，一個(gè)相對窄的特異峰立刻顯示在DSC圖上。特異的吸熱轉(zhuǎn)變一過去該峰便消失。本文所用的“淀粉”一詞包括按上述處理使其經(jīng)過上述特異吸熱轉(zhuǎn)變的淀粉。
“淀粉”一詞還包括淀粉衍生物，即取代程度多至約1的取代淀粉。這樣的取代基最好是羥烷基(如羥乙基或羥丙基)，所述取代淀粉的取代程度優(yōu)選的為0.05-0.5，更優(yōu)選的是0.05-0.25。從這個(gè)意義上講，上述的淀粉可以用這樣的淀粉衍生物全部或部分代替。
最好在水的存在下將淀粉毀結(jié)構(gòu)化，在熱塑熔化物中存在的水為5-40%(按熱塑熔化物的重量計(jì))，優(yōu)選的為5-30%(重量)。
當(dāng)暴露于自由空間時(shí)，為了使淀粉物質(zhì)接近其存在的平衡水容量，因而淀粉物質(zhì)有約10-20%(重量)的水容量，優(yōu)選的為約14-18%(重量，按熱塑熔化物的重量計(jì)算)。
熱塑熔化物的淀粉成分包括由其它方法，例如，在無水條件下制備的毀結(jié)構(gòu)化淀粉。
分散相的親水物質(zhì)最好具有比毀結(jié)構(gòu)化淀粉的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高的熔點(diǎn)，而且最好能吸收多至它自身重量的1000倍水。吸收水的精確量隋親水物質(zhì)的性質(zhì)和水環(huán)境的離子強(qiáng)度而變化。例如當(dāng)它位于其中的水的離子強(qiáng)度增加時(shí)，親水物質(zhì)吸收的水量通常減少。
所述物質(zhì)包括葡萄糖基的聚合物，最好選自纖維素、殼多糖、淀粉和多乙酰殼多糖。
優(yōu)選的是至少聚合物中的葡萄糖酐基的某些羥基可被下述基團(tuán)取代例如羧基，羧烷基，磺酰烷基及其鹽，二烷氨基烷基或其季銨鹽衍生物。這樣的衍生物是例如羧甲基纖維素，二乙氨基乙基纖維素，三乙醇胺纖維素，聚乙烯亞胺纖維素和羧甲基淀粉。
在優(yōu)選實(shí)例中，分散相由上述的內(nèi)部交聯(lián)的化合物組成。最好將這些聚合物取代，取代的程度為0.5-1.2，優(yōu)選的為0.7。所述物質(zhì)最好是線或纖維型，其平均線長度或纖維長度為約10-500μm，更優(yōu)選的為20-300μm，最優(yōu)選的為約20-100μm。所述物質(zhì)最好交聯(lián)到它們基本是水不溶的這樣一個(gè)程度。優(yōu)選的交聯(lián)物質(zhì)包括羧甲基淀粉，內(nèi)部交聯(lián)的羧甲基纖維素及其鹽，和具有叔或季氨基的交聯(lián)纖維素胺。
內(nèi)部交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉作為交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉(CroscarmelloseSodium)A型列于美國國家藥典，它由FMC公司(Philidelphia，USA)銷售，商標(biāo)名為Ac-Di-Sol。所述的交聯(lián)羧甲基纖維素的平均線長或纖維長約為70-80μm，并曾以2-6%的濃度用作片劑和冷壓膠囊的崩解劑。含有毀結(jié)構(gòu)化淀粉的熔化系統(tǒng)(其中采用的一般溫度為160-180℃，壓力為高壓)極大地不同于在室溫下制備的常規(guī)藥片。
所述物質(zhì)包括適宜的化學(xué)改性淀粉，如羧甲基淀粉或淀粉羥基乙酸鈉是可商購的，商品名為Explotab(Edward Mendell公司Carmel分公司生產(chǎn)，紐約)和Primojel(Generichem公司生產(chǎn)，little Falls，新澤西)。所述淀粉的平均纖維或線長為約70μm。
適宜作分散相的親水物質(zhì)的另一物質(zhì)是微晶纖維素，商品名為Aricel PH-101(由Fluka Chemic AG公司生產(chǎn)，Industrierlarsse 25，CH-9470 Buchs，Switzerland)。上述的微晶纖維素的平均纖維或線長為約20-100μm，取決于所用的級別。
適宜作分散相親水物質(zhì)的另一物質(zhì)是交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，商品名為Polyplasdone XL(GAF公司生產(chǎn)，紐約)或Kollidon。該聚乙烯吡咯烷酮的平均纖維或線長取決于所用的等級，一般為約20-250μm。
孢糖或孢糖衍生物本身或通過交聯(lián)或乙?；蠡静蝗苡诘矸郏捎米鞣稚⑾嗟挠H水物質(zhì)。
孢糖或其衍生物可以取代至取代程度為0.5-1.0。
親水物質(zhì)可以以0.1-4%(重量，按熱塑熔化物重量計(jì)算)的濃度存在于熱塑熔化物中，優(yōu)選的是以0.3-2%(重量，按熱塑熔化物的重量計(jì)算)的低濃度存在于熱塑熔化物中，最優(yōu)選的濃度為約0.5-1%(重量，按熱塑熔化物的重量計(jì)算)。
淀粉可以按任何需要的順序與親水物質(zhì)和下述的其它添加劑混合。例如，淀粉可以與所有需要的添加劑混合形成混合物，然后將該混合物加熱形成熱塑熔化物。
淀粉可以與任意添加劑混合，在加入親水物質(zhì)之前，淀粉應(yīng)毀結(jié)構(gòu)化并制粒。然后將該混合物進(jìn)一步加工。
因此，最好將淀粉與含有親水物質(zhì)的添加劑一起混合形成自由流動(dòng)的粉末，然后用于下步工序繼續(xù)加工，毀結(jié)構(gòu)化和制?；蛑苯幽Ｖ瞥沙尚沃破?，如藥物容器。
于是，淀粉和所有需要的添加劑可在常規(guī)的混合器中混合，將淀粉的水含量調(diào)至5-40%。得到的混合物通過擠壓機(jī)產(chǎn)生?；蛲瑁鳛檫m合于進(jìn)一步加工的一種成形制品。然而，去掉制粒步驟，用順流裝置直接加工所得的熔化物，制成藥物膠囊、其它容器、膜(包括吹塑膜)、片、條、管、軟管和其它成形制品。該片然后可用于熱成型加工。
為了使淀粉毀結(jié)構(gòu)化和/或形成本發(fā)明的熱塑熔化物，最好在擠壓機(jī)的螺桿容器和機(jī)桶中將淀粉加熱足夠長時(shí)間，使淀粉的均勻熔化物生成，以便淀粉毀結(jié)構(gòu)化。優(yōu)選的溫度為105-240℃，更優(yōu)選的為130-190℃，精確的溫度取決于所用淀粉的類型和性質(zhì)。最好用土豆淀粉或玉米淀粉。就本發(fā)明的熱塑熔化物的形成而言，組合物最好在封閉的空間(如密閉容器)中或在由于未熔化的加入料的封閉作用產(chǎn)生的有限空間中加熱，所述封閉作用在注塑設(shè)備的螺桿和機(jī)桶中是明顯的。
于是注塑機(jī)或擠壓機(jī)的螺桿和機(jī)桶可被認(rèn)為是封閉容器。在上述封閉空間產(chǎn)生的壓力相當(dāng)于在所用溫度下的水蒸汽壓。顯然，就象已知的那樣，在使用所述的螺旋桿和機(jī)桶時(shí)可應(yīng)用或產(chǎn)生壓力。
優(yōu)選的應(yīng)用和/或產(chǎn)生的壓力應(yīng)在擠壓時(shí)所產(chǎn)生的壓力范圍內(nèi)，它本身是已知的，高達(dá)150×105N/m2，優(yōu)選的高達(dá)75×105N/m2，最優(yōu)選的高達(dá)約50×105N/m2。這樣獲得的毀結(jié)構(gòu)化淀粉組合物是粒狀的，按照選擇的混合和加工方法是很容易與其它成分混合，得到毀結(jié)構(gòu)化淀粉的粒狀混合物，該混合物作為原料加于螺桿和機(jī)桶中。
在螺桿和機(jī)桶中得到的熔化物，如果所有的必要成分均存在的話，可直接于適宜模具中注塑，即進(jìn)一步直接加工成最終產(chǎn)品。
在螺桿中，粒狀混合物通常加熱至約80-200℃，優(yōu)選的為約120-190℃，最優(yōu)選的為約130-190℃。
形成熔化物的最小壓力相應(yīng)于所述溫度下產(chǎn)生的水蒸汽壓。如前所定義，本方法可在密閉容器中實(shí)施。適宜于擠塑法或注塑法的壓力范圍是0-150×105N/m2，優(yōu)選的為0-75×105N/m2，最優(yōu)選的為0-50×105N/m2。
在用本發(fā)明的熱塑熔化物通過注塑法生產(chǎn)制品時(shí)，通常采用常用的壓力，即約300×105N/m2至約3000×105N/m2，在注塑法中采用的壓力最好為約700×105N/m2至約2000×105N/m2。
優(yōu)選的熱塑熔化物包括至少一種下列物質(zhì)填充劑、潤滑劑、脫模劑、增塑劑、穩(wěn)定劑和著色劑。適宜的填充劑包括例如，鎂、鋰、硅和鈦的氧化物。填充劑在熱塑熔化物中存在的濃度可多達(dá)約20%(重量，按熱塑熔化物的重量計(jì)算)，優(yōu)選的為約3.0-10%(重量)。
潤滑劑包括鋁、鈣、鎂和錫的硬脂酸鹽，硅酸鎂、硅酮和具有類似功用的物質(zhì)。在熱塑熔化物中潤滑劑存在的濃度為約0.1-5%(重量，按熔化物重量計(jì)算)，優(yōu)選的為約0.1-3%(重量)。
增塑劑包括低分子量的聚(亞烷基氧化物)，如聚乙二醇，聚丙二醇，聚(亞乙基亞丙基二醇);低分子量的有機(jī)增塑劑，如甘油，赤蘚五糖，甘油的一乙酸酯、二乙酸酯和三乙酸酯，丙二醇，山梨醇，二乙基磺酰琥珀酸鈉，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯及其它具有類似功用的物質(zhì)。所述增塑劑在熱塑熔化物中存在的濃度優(yōu)選的為約0.5-25%(重量，按包括水在內(nèi)的所有成分的重量計(jì)算)，更優(yōu)選的為約0.5-10%(重量)。
在熱塑熔化物中增塑劑和水量的總和最好不超過約25%(重量，按熱塑熔化物的重量計(jì)算)，最優(yōu)選的是不超過約20%(重量)。
穩(wěn)定劑包括抗氧化劑如硫代二酚，亞烷基二酚，芳香促胺;抗光分解的穩(wěn)定劑，如UV吸收劑和猝滅劑;過氧化氫分解劑;游離基清除劑和抗微生物劑。
著色劑包括已知的偶氮染料，有機(jī)或無機(jī)色素，或天然著色劑。優(yōu)選的是無機(jī)色素，如鐵或鈦的氧化物。這些氧化物在熱塑熔化物中存在的濃度為約0.1-10%(重量，按熱塑熔化物重量計(jì)算)，優(yōu)選的為0.5-3%(重量)。
可加入熱塑熔化物的淀粉物質(zhì)中的其它物質(zhì)包括動(dòng)、植物脂肪，最好是氫化脂肪，特別是在室溫下是固體的脂肪。所述脂肪的熔點(diǎn)最好為至少50℃，它們包括C12、C14、C16和C18脂肪酸的甘油三酯。
將脂肪單獨(dú)加入沒有擴(kuò)充劑或增塑劑的熱塑熔化物中，或與甘油或磷酸的一酯或二酯一起加入所述熔化物中，其中優(yōu)選的是卵磷脂。所述的甘油一酯和二酯最好來源于動(dòng)物或植物脂肪。
所述脂肪甘油和磷酸的一酯、二酯的總濃度可高達(dá)5%(重量，按熱塑熔化物計(jì)算)。
上述的物質(zhì)在控制水含量、溫度和壓力條件下加熱，可形成熱塑熔化物。所述熔化物以常規(guī)熱塑物所用的方法進(jìn)行加工，例如采用注塑法、吹塑法、擠塑法、共壓塑法、壓塑法、真空成型法和熱模塑法制造成形制品。
所述制品包括容器、瓶、片、膜、包裝材料、管、棒、薄膜、袋、包、泡沫材料、粒和粉。
特別優(yōu)選的制品是以膠囊形式的藥物容器，更優(yōu)選的是將它們用作藥物和獸用活性化合物的載體物質(zhì)。
所述化合物包括殺蟲劑，如殺昆蟲劑和其它殺蟲劑。其中使用后希望能迅速釋放出所述化合物。
通過下述實(shí)施例將使本發(fā)明更加顯而易見。
實(shí)施例1用和不用分散相制備藥物容器。
(a)沒有分散相的藥物容器組成將81.0份天然土豆淀粉，1份潤滑劑/脫模劑(氫化脂肪)，0.5份熔體流動(dòng)促進(jìn)劑(卵磷脂)，0.5份遮光劑(二氧化鈦)和17份水于粉末混合器中混合10分鐘，形成自由流動(dòng)的粉末。所述氫化脂肪為氫化甘油三酯，它含脂肪酸C18∶C16∶C14的比率分別為65∶31∶4。
將得到的粉加入加料斗中，然后進(jìn)入溫度為170-180℃、壓力為55-75巴的螺桿機(jī)桶中，并在桶中保持7分鐘。在1400巴的注塑壓力下將熔化物灌注入模具中制備膠囊體和帽，模具壁的溫度保持在40℃，冷卻后從模具中取出，得尺寸穩(wěn)定的膠囊體和帽。該膠囊用填充機(jī)很容易填充。
(b)含有分散相的藥物容器組成將80.25份天然土豆淀粉，1份氫化脂肪，0.5份卵磷脂，0.5份二氧化鈦，0.75份以干粉形式的分散相和17份水于粉末混合器中混合10分鐘，形成自由流動(dòng)的粉末。氫化甘油三酯含脂肪酸C18∶C16∶C14的比率分別為65∶31∶4。以0.75%(重量，按熱塑熔化物重量計(jì)算)濃度存在的分散相是(1)交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉;(2)交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮;(3)羧甲基纖維素;(4)羧甲基淀粉;(5)微晶纖維素(Avicel)。將得到的粉加入加料斗中，然后進(jìn)入壓力為55-75巴的螺桿機(jī)桶中，在其中保持7分鐘。對于(1)而言，桶溫為170-180℃;對于(2)的桶溫為160-170℃;(3)的桶溫為155-165℃;(4)的桶溫為160-170℃;(5)的桶溫為150-160℃。對于(2)和(4)而言，在1400巴的注塑壓力下將形成的熔化物注射入制備膠囊體和帽的模具中;對于(1)而言，在1200巴壓力下注射;(3)在1600巴注射;(5)在1500巴注射;模具壁的溫度保持在40℃。冷卻后從模具中取出，得到尺寸穩(wěn)定的膠囊體和帽，該膠囊用填充機(jī)很容易填充。
上述(a)和(b)制得的容器用相同的4-乙酰氨基苯酚粉的組合物填充，該組合物包括85.54份4-乙酰氨基苯酚，2.5份玉米淀粉，11.7份微晶纖維素(Avicel)和0.26份氫化棉籽油。用爐腹(CAPILL)填充劑將4-乙酰氨基酚組合物填入容器中，然后將膠囊體和帽密封。
用上述的(a)和(b)兩個(gè)樣品，按4-乙酰氨基苯酚的標(biāo)準(zhǔn)USP試驗(yàn)方法，測定4-乙酰氨基苯酚的溶解速率，測定結(jié)果見表1。
表1的藥物容器稱為CAPILL(商品名)。
表14-乙酰氨基苯酚溶解率(%)15分鐘后 30分鐘后 45分鐘后沒有分散相的CAPI11 30 56 82用0.75%交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉作 84 96 10分散相的CAPILL用0.75%交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮為 71 89 94分散相的CAPILL用0.75%羧甲基纖纖維素(未交聯(lián)) 83 95 99作分散相的CAPILL用0.75%羧甲基淀粉作分散相的CAPILL 97 100 100用0.75%微晶纖維素(Avicel)為散相的 85 97 100CAPILL
實(shí)施例2為了比較用不含分散相和含有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為分散相的熱塑熔化物制得的膠囊，重復(fù)實(shí)施例1的方法。
用85.5份的阿司匹靈代替實(shí)施例1的4-乙酰氨基苯酚(85.5份)，采用標(biāo)準(zhǔn)的USP試驗(yàn)方法測定阿司匹靈的溶解速率，結(jié)果見表2。
表2阿司匹靈溶解率(%)15分鐘后 30分鐘后 45分鐘后不含交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉的CAPILL 4 9 17含0.75%交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉 57 74 85的CAPILL實(shí)施例3在另一試驗(yàn)中，用改良的USP試驗(yàn)方法測定阿司匹靈溶解速率，該方法是將0.5μgα-淀粉酶加入溶解介質(zhì)中，同時(shí)增加空白的攪拌速率，從100增加至150rpm。得到的結(jié)果見表3。
表3阿司匹靈溶解率(%)15分鐘后 30分鐘后 45分鐘后不含交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉的CAPILL 19 44 57含0.7%交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉 70 84 91的CAPILL含1%交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉 68 84 91的CAPILL含1.5%交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉 69 85 91的CAPILL實(shí)施例4重復(fù)實(shí)施例3，但分散相物質(zhì)用交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，濃度為空藥物膠囊重量的3%。結(jié)果見表4。
表4乙酰氨基苯溶解率(%)15分鐘后 30分鐘后 45分鐘后不含交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉的CAPILL 38 82 93含3.0%交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮 70 95 100的CPILL將本發(fā)明的親水物質(zhì)以片劑中所用的相同量(即2-6%的濃度)加入形成毀結(jié)構(gòu)化淀粉熔化物的淀粉組合物中，得到一物質(zhì)，該物質(zhì)在熔化物形成和注塑過程中表現(xiàn)出非常差的性質(zhì)。將本發(fā)明的親水物質(zhì)以相對小的量(例如0.75%)加入形成毀結(jié)構(gòu)化淀粉熔化物的淀粉組合物中后，對于熔化物形成過程及增加藥物的溶解率具有驚人的作用，所述藥物被填充于用本發(fā)明熔化物制備的容器中。
顯然，本發(fā)明并不局限于上述實(shí)施例，對于專業(yè)人員要對其做許多變化和改良是可能的，但這些變化和改良均屬本發(fā)明范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用熱塑熔化物成形的制品，所述熔化物包括一種介質(zhì)和一個(gè)相，所述介質(zhì)對于所述的相起分散介質(zhì)的作用，而所述的相對于所述的介詞起分散相的作用，所述的相以足夠的濃度存在于熱塑熔化物中，與不含所述相的熱塑熔化物制成的制品的溶解速率相比較，該濃度能增進(jìn)所述制品的溶解率，所述介質(zhì)由含有毀結(jié)構(gòu)化淀粉的熔化物組成，而所述相含有至少一種親水物質(zhì)。
2.權(quán)利要求1的成形制品，其中親水物質(zhì)包括吸濕物質(zhì)。
3.權(quán)利要求1或2的成形制品，其中毀結(jié)構(gòu)化淀粉至少是下列的一種物質(zhì)沒經(jīng)化學(xué)改性的植物源淀粉，所述淀粉主要包括直鏈淀粉和/或支鏈淀粉，它們衍生于土豆、稻米、木薯、玉米、豌豆、黑麥、燕麥和小麥;所述淀粉也包括物理改性淀粉、放射處理的淀粉和下述的淀粉，即，該淀粉中與磷酸鹽結(jié)合的二價(jià)離子已被部分或完全除去，也可被不同的二價(jià)離子或多價(jià)離子部分或完全取代的淀粉;所述淀粉還包括預(yù)擠壓淀粉和在氧化和熱降解之前加熱使其經(jīng)過特殊的吸熱轉(zhuǎn)變的淀粉。
4.權(quán)利要求1或2的成形制品，其中所述淀粉是取代淀粉，取代度高達(dá)1，優(yōu)選的為0.05-0.5，最優(yōu)選的為約0.05-0.25。
5.按前述任一權(quán)利要求的成形制品，其中所述親水物質(zhì)的熔點(diǎn)高于淀粉的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
6.按前述任一權(quán)利要求的成形制品，其中所述親水物質(zhì)存在于所述的熱塑熔化物中，存在的濃度按所述熱塑熔化物的重量計(jì)算為約0.1-4%，優(yōu)選的為約0.3-2%，最優(yōu)選的為約0.5-1%。
7.按前述任一權(quán)利要求的成形制品，其中所述親水物質(zhì)包括苷鍵連接的己糖聚合物，所述己糖選自葡萄糖和甘露糖。
8.按前述任一權(quán)利要求的成形制品，其中所述聚合物選自纖維素，殼多糖，淀粉和脫乙酰殼多糖。
9.按前述任一權(quán)利要求的成形制品，其中所述聚合物分子的糖苷部分的某些羥基由至少下述基團(tuán)之一所取代，所述基團(tuán)包括羧基、羧烷基、磺酰烷基、和它們的鹽、二烷基氨基烷基及其季銨鹽衍生物。
10.按前述任一權(quán)利要求的成形制品，其中所述聚合物上的所述基團(tuán)的取代程度是約0.5-1.2，優(yōu)選的為約0.7。
11.按前述任一權(quán)利要求的成形制品，其中所述聚合物選自羧甲基纖維素及其鹽，二乙氨基乙基纖維素及其鹽，三乙醇胺纖維素及其鹽，聚乙烯亞胺纖維素及其鹽和羧甲基淀粉及其鹽。
12.按前述任一權(quán)利要求的成形制品，其中所述聚合物是線或纖維的，所述線或纖維的長度為約10-500μm，優(yōu)選的為約20-300μm，最優(yōu)選的為約20-100μm。
13.按前述任一權(quán)利要求的成形制品，其中所述聚合物是交聯(lián)的并選自下述物質(zhì)交聯(lián)的羧甲基淀粉及其鹽，內(nèi)部交聯(lián)的羧甲基纖維素及其鹽，具有叔或季氨基的纖維素胺。
14.按前述任一權(quán)利要求的成形制品，其中所述聚合物是基本不溶于淀粉的支鏈淀粉或取代的支鏈淀粉或支鏈淀粉衍生物或取代的支鏈淀粉衍生物。
15.按前述任一權(quán)利要求的成形制品，其中所述親水物質(zhì)由內(nèi)部交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮及其鹽組成。
16.按前述任一權(quán)利要求的成形制品，其中毀結(jié)構(gòu)化淀粉含有的水量按所述熱塑熔化物的重量計(jì)算，為約5-40%，優(yōu)選的為約5-30%，更優(yōu)選的為約10-20%，最優(yōu)選的為約14-18%。
17.按前述任一權(quán)利要求的成形制品，其中所述的熱塑熔化物還含有至少一種下述物質(zhì)填充劑，潤滑劑，脫模劑，增塑劑，穩(wěn)定劑和著色劑。
18.按前述任一權(quán)利要求的成形制品，該制品是下述形式之一，所述形式包括藥物容器、瓶、片、膜、包裝材料、管、棒、薄膜、袋、包、泡沫材料、顆粒和粉。
19.按前述任一權(quán)利要求的成形制品，當(dāng)用作載體物質(zhì)時(shí)，它包括至少一種下述的物質(zhì)，所述物質(zhì)包括藥用和獸用的活性化合物及非藥用或獸用的化合物。
20.未制成成形制品之前的熱塑熔化物，該熱塑熔化物用于制備前述任一權(quán)利要求的成形制品。
21.制備熱塑熔化物的方法，所述熔化物包括一種介質(zhì)和一個(gè)相，所述介質(zhì)對于所述的相起分散介質(zhì)的作用，而所述的相對于所述的介質(zhì)起分散相的作用，所述的相以足夠的濃度存在于熱塑熔化物中，與不含所述相的熱塑熔化物制成的制品的溶解速率相比較，該濃度能增進(jìn)所述制品的溶解速率，所述介質(zhì)由含有毀結(jié)構(gòu)化淀粉的熔化物組成，而所述相含有至少一種親水物質(zhì);所述的方法包括將淀粉或者將淀粉和添加劑在高于其熔點(diǎn)和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度下加熱足夠長的時(shí)間以形成熱塑熔化物，其特征在于在熔化物形成之前或期間或之后，將形成分散相的物質(zhì)加入所述的淀粉中。
22.按權(quán)利要求21方法得到的熱塑熔化物的成形方法，以得到權(quán)利要求1-19中任一權(quán)利要求的成形制品，所述成形方法至少是下述方法之一注塑法，吹塑法，擠塑法，共擠塑法，壓塑法，真空成型法，發(fā)泡和熱成型法。
全文摘要
本發(fā)明公開了用熱塑熔化物成型的制品，所述熔化物包括一種介質(zhì)和一個(gè)相，所述介質(zhì)對于所述的相起分散介質(zhì)的作用，而所述的相對于所述的介質(zhì)起分散相的作用，所述的相以足夠的濃度存在于熱塑熔化物中，與不含所述相的熱塑熔化物制成的制品的溶解速率相比較，該濃度能增進(jìn)所述制品的溶解率，所述介質(zhì)由含有毀結(jié)構(gòu)化淀粉的熔化物組成，而所述相含有至少一種親水物質(zhì)。
文檔編號C08L3/02GK1059346SQ91105908
公開日1992年3月11日 申請日期1991年8月20日 優(yōu)先權(quán)日1990年8月30日
發(fā)明者E·T·科爾, M·埃格利 申請人:沃納-蘭伯特公司