1.
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)RORγ活性的新穎化合物及其作為藥劑的用途。2.背景信息RORγ(與視黃酸受體相關(guān)的孤兒受體γ)(亦稱作“RORγt”)為屬于類固醇激素受體超家族的轉(zhuǎn)錄因子(文獻(xiàn)綜述Jetten2006.Adv.DevBiol.16:313-355.)。RORγ已被識(shí)別為T細(xì)胞分化及一組稱為Th17細(xì)胞的T細(xì)胞分泌白介素17(IL-17)所需的轉(zhuǎn)錄因子(Ivanov,Cell2006,126,1121-1133)。RORγ標(biāo)靶治療慢性炎性疾病的用途的基本原理為基于Th17細(xì)胞及細(xì)胞介素IL-17導(dǎo)致若干自體免疫疾病的發(fā)病機(jī)制的開始及進(jìn)展的新證據(jù)，所述自體免疫疾病包含銀屑病、關(guān)節(jié)黏連性脊椎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥及克羅恩氏病(Crohn'sdisease)(文獻(xiàn)綜述Miossec,NatureDrugDiscovery2012,11,763-776；亦參見Khan等人，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters23(2013),532-536)。使用IL-17及其受體IL-17RA的中和抗體(Leonardi2012,NewEnglandJournalofMedicine,366,1190-1199；Papp2012,NewEnglandJournalofMedicine366,1181-1189)的現(xiàn)代臨床試驗(yàn)在銀屑病中的結(jié)果強(qiáng)調(diào)IL-17在此疾病的發(fā)病機(jī)制中的作用。因此，通過抑制RORγ減少自活性Th17T細(xì)胞的IL-17分泌可提供類似治療效益。發(fā)明概述本發(fā)明包括一種新類別的雜芳族化合物及其制備及使用方法，所述化合物具有式(I)的一般結(jié)構(gòu)，其中取代基為如本文所定義：這些化合物可用于治療自體免疫及過敏性疾病，其中其對(duì)RORγ展示較好的調(diào)節(jié)效應(yīng)。發(fā)明詳述所用定義及規(guī)約本文未明確定義的術(shù)語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)全部公開內(nèi)容及作為整體的上下文所了解的含義。如本文所使用，除非另有說明，否則采用下列定義：前綴Cx-y的使用(其中x及y各表示自然數(shù))指示以直接聯(lián)系規(guī)定及提及的鏈或環(huán)結(jié)構(gòu)或鏈及環(huán)結(jié)構(gòu)作為整體的組合可由最大值y及最小值x數(shù)量的碳原子組成。一般而言，對(duì)于包括兩個(gè)或更多個(gè)子基團(tuán)的基團(tuán)而言，除非另有說明，否則最后命名的子基團(tuán)為基團(tuán)附接點(diǎn)，例如，取代基“芳基-C1-3-烷基”意謂連接至C1-3-烷基的芳基，前者連接至附接該取代基的核或基團(tuán)。然而，若恰在第一命名的子基團(tuán)前描述鍵，則該第一命名的子基團(tuán)為基團(tuán)附接點(diǎn)，例如，取代基“-S(O)nC1-6烷基”意謂連接至S(O)n基團(tuán)的C1-6-烷基，前者連接至附接該取代基的核或基團(tuán)。烷基表示可以直鏈(無分支)及分支鏈形式存在的單價(jià)、飽和烴鏈。若烷基為經(jīng)取代，則該取代可彼此獨(dú)立地發(fā)生于(在各情況下經(jīng)單取代或多取代)所有載氫碳原子上。例如，術(shù)語“C1-5烷基”包含例如H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。烷基的其他實(shí)例為甲基(Me；-CH3)、乙基(Et；-CH2CH3)、1-丙基(正丙基；n-Pr；-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr；異丙基；-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基；n-Bu；-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(異丁基；i-Bu；-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基；sec-Bu；-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基；t-Bu；-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、3-甲基-1-丁基(異戊基；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(正己基；-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-戊基(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-甲基-1-戊基(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)、1-癸基(正癸基)等。關(guān)于無任何其他定義的術(shù)語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等意謂具有相應(yīng)碳原子數(shù)的飽和烴基，其中包含所有異構(gòu)形式。若烷基為其他(經(jīng)組合的)基團(tuán)(諸如例如，Cx-y烷基氨基或Cx-y烷氧基)的一部分時(shí)，則亦采用上文的烷基的定義。不同于烷基，烯基(當(dāng)單獨(dú)使用或組合使用時(shí))由至少兩個(gè)碳原子組成，其中至少兩個(gè)相鄰碳原子為通過C-C雙鍵連接在一起且碳原子僅可為C-C雙鍵的一部分。若在如上文中定義的具有至少兩個(gè)碳原子的烷基中，形式上移除相鄰碳原子上的兩個(gè)氫原子并使自由價(jià)飽和以形成第二鍵，從而形成相應(yīng)的烯基。烯基可任選以對(duì)于雙鍵的順式或反式或E或Z定向存在。不同于烷基，炔基(當(dāng)單獨(dú)使用或組合使用時(shí))由至少兩個(gè)碳原子組成，其中至少兩個(gè)相鄰碳原子為通過C-C三鍵連接在一起。若在如上文中定義的具有至少兩個(gè)碳原子的烷基中，形式上移除相鄰碳原子上的各兩個(gè)氫原子并使自由價(jià)飽和以形成另外兩個(gè)鍵，從而形成相應(yīng)的炔基。鹵代烷基(鹵代烯基、鹵代炔基)(當(dāng)單獨(dú)使用或組合使用時(shí))為衍生自先前定義的烷基(烯基、炔基)，衍生方式為使該烴鏈的一個(gè)或多個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地經(jīng)鹵素原子(其可為相同或不同)替換。若鹵代烷基(鹵代烯基、鹵代炔基)欲經(jīng)進(jìn)一步取代，則所述取代可彼此獨(dú)立地發(fā)生于(在各情況下呈單取代或多取代的形式)所有載氫碳原子上。鹵代烷基(鹵代烯基、鹵代炔基)的實(shí)例為-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。鹵素涉及氟、氯、溴及/或碘原子。術(shù)語“環(huán)烷基”(當(dāng)單獨(dú)使用或組合使用時(shí))是指非芳族3至12元(但優(yōu)選為3至6元)單環(huán)碳環(huán)基或非芳族6至10元稠合雙環(huán)、橋接雙環(huán)、螺槳烷(propellane)或螺環(huán)碳環(huán)基。C3-12環(huán)烷基可為飽和或部分飽和，且該碳環(huán)可通過該環(huán)的任意原子附接，從而產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。3至10元單環(huán)碳環(huán)的非限制性實(shí)例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基及環(huán)己酮。6至10元稠合雙環(huán)碳環(huán)基的非限制性實(shí)例包含雙環(huán)[1.1.1]戊烷、雙環(huán)[3.3.0]辛烷、雙環(huán)[4.3.0]壬烷及雙環(huán)[4.4.0]癸基(十氫萘基)。6至10元橋接雙環(huán)碳環(huán)基的非限制性實(shí)例包含雙環(huán)[2.2.2]庚烷基、雙環(huán)[2.2.2]辛烷基及雙環(huán)[3.2.1]辛烷基。6至10元螺槳烷碳環(huán)基的非限制性實(shí)例包含(但不限于)[1.1.1.]螺槳烷、[3.3.3]螺槳烷及[3.3.1]螺槳烷。6至10元螺環(huán)碳環(huán)基的非限制性實(shí)例包含(但不限于)螺[3,3]庚烷基、螺[3,4]辛烷基及螺[4,4]庚烷基。術(shù)語“雜環(huán)基”(當(dāng)單獨(dú)使用或組合使用時(shí))是指含有2至10個(gè)碳原子及1至4個(gè)選自NH、NR’、氧及硫(其中R’為C1-6烷基)的雜原子環(huán)原子且包含穩(wěn)定的非芳族4至8元單環(huán)雜環(huán)基或穩(wěn)定的非芳族6至11元稠合雙環(huán)、橋接雙環(huán)或螺環(huán)雜環(huán)基的雜環(huán)系統(tǒng)。該雜環(huán)可為完全飽和或部分飽和。在一項(xiàng)實(shí)施方式中，該雜環(huán)為C3-6雜環(huán)，即，其含有3至6個(gè)環(huán)碳原子。非芳族單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包含四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡喃基、四氫吡喃基、二噁烷基、硫代嗎啉基、1,1-二氧代基-1.λ6-硫代嗎啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基及氮雜環(huán)庚烷基(azepinyl)。非芳族6至11元稠合雙環(huán)基的非限制性實(shí)例包含八氫吲哚基、八氫苯并呋喃基及八氫苯并噻吩基。非芳族6至11元橋接雙環(huán)基的非限制性實(shí)例包含2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基及3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基。非芳族6至11元螺環(huán)雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包含7-氮雜-螺[3,3]庚烷基、7-螺[3,4]辛烷基及7-氮雜-螺[3,4]辛烷基。硫及氮可任選存在于所有可能的氧化階段(硫→亞砜-SO-、砜-SO2-；氮→N-氧化物)中。術(shù)語“芳基”(當(dāng)單獨(dú)使用或組合使用時(shí))是指含有自六至十四個(gè)碳環(huán)原子的芳族烴環(huán)(例如，C6-14芳基，優(yōu)選為C6-10芳基)。術(shù)語C6-14芳基包含單環(huán)、稠合環(huán)及雙環(huán)，其中所述環(huán)中的至少一者為芳族環(huán)。C6-14芳基的非限制性實(shí)例包含苯基、茚滿基、茚基、苯并環(huán)丁烷基、二氫萘基、四氫萘基、萘基、苯并環(huán)庚烷基及苯并環(huán)庚烯基。如本文使用，術(shù)語“雜芳基”(當(dāng)單獨(dú)使用或組合使用時(shí))是指含有2至10個(gè)碳原子及1至4個(gè)選自N、NH、NR’、O及S(其中R’為C1-6烷基)的雜原子環(huán)原子且包含芳族5至6元單環(huán)雜芳基及芳族7至11元雜芳基雙環(huán)或稠合環(huán)(其中所述環(huán)中的至少一者為芳族環(huán))的雜芳基環(huán)系統(tǒng)。5至6元單環(huán)雜芳基環(huán)的非限制性實(shí)例包含呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡喃基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基及嘌呤基。7至11元雜芳基雙環(huán)或稠合環(huán)的非限制性實(shí)例包含苯并咪唑基、1,3-二氫苯并咪唑-2-酮、喹啉基、二氫-2H-喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基及咪唑并[4,5-b]吡啶基。硫及氮可任選存在于所有可能的氧化階段(硫→亞砜-SO-、砜-SO2-；氮→N-氧化物)中。本發(fā)明的化合物僅為本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的那些經(jīng)考慮為化學(xué)穩(wěn)定的化合物。例如，具有“懸空價(jià)”或碳陰離子的化合物不是本文公開的本發(fā)明的方法所涵蓋的化合物。除非特別說明，否則在整個(gè)本說明書及隨附權(quán)利要求中，所給化學(xué)式或名稱將包括互變異構(gòu)體及所有立體、光學(xué)及幾何異構(gòu)體(例如，對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、E/Z異構(gòu)體等)及其外消旋體及呈不同比例的各別對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物或前述形式中的任何形式的混合物，其中存在此類異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體及鹽(包含其藥學(xué)上可接受的鹽)及其相應(yīng)非溶劑化形式及與藥學(xué)上可接受的溶劑(諸如水、乙醇及類似物)的溶劑化形式。本發(fā)明的化合物亦包含其同位素標(biāo)記形式。本發(fā)明組合的活性劑的同位素標(biāo)記形式與該活性劑相同，但實(shí)際上，該活性劑的一個(gè)或多個(gè)原子已經(jīng)被具有不同于通常在自然中發(fā)現(xiàn)的該原子的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的一個(gè)多個(gè)原子所替換。可容易購得并可根據(jù)完善建立的操作并入本發(fā)明組合的活性劑中的同位素的實(shí)例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如，分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。含有上述同位素及/或其他原子的其他同位素中的一或多種的本發(fā)明組合的活性劑、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽亦視為在本發(fā)明范圍內(nèi)。本文使用的詞組“藥學(xué)上可接受”是指那些在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與人類及動(dòng)物的組織接觸而無過多毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，并符合合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比的化合物、材料、組合物及/或劑型。藥學(xué)上可接受的鹽包含那些衍生自藥學(xué)上可接受的無機(jī)及有機(jī)酸及堿的鹽。合適的酸的實(shí)例包含鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯-對(duì)-硫酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-硫酸及苯磺酸?？蓪⑵渌?諸如草酸)(雖然其本身非藥學(xué)上可接受)用于制備在獲得所述化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽中可用作中間體的鹽中?？梢詠碜杂诮饘僦T如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及類似物的陽離子形成其他藥學(xué)上可接受的鹽(亦參見Pharmaceuticalsalts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可通過常規(guī)化學(xué)方法自含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。通常，此類鹽可通過使這些化合物的游離酸或堿形式與足量適當(dāng)堿或酸在水或諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物的有機(jī)稀釋劑中反應(yīng)來制備。出于本發(fā)明目的，治療有效量意謂可消除疾病的癥狀或緩解這些癥狀，或延長(zhǎng)經(jīng)治療的患者的存活時(shí)間的的物質(zhì)的量。本發(fā)明的實(shí)施方式本發(fā)明的一般實(shí)施方式涉及下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中：R1為：-CN；-S(O)nR6；-S(O)nNR7R8；-S(O)(NR9)R6；-N(R9)C(O)R6；-N(R9)C(O)OR6；-N(R9)S(O)nR6；-C(O)OR9；-C(O)nR7R8；或-C(O)R9；或R1的R6、R7、R8或R9可環(huán)化于W上以形成環(huán)；及R2及R3各獨(dú)立地為：(A)-H；(B)任選經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-3烷基：a)C3-6環(huán)烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-CF3；e)-鹵素；f)-C(O)OR9；g)-C(O)n(R9)2；h)-S(O)nR9；及i)-S(O)nNR7R8；或(C)C3-6環(huán)烷基；(D)C3-6雜環(huán)基；或R2及R3與其所連接的碳一起形成C3-6碳環(huán)；或R2及R3與其所連接的碳一起形成C3-6雜環(huán)；或R2或R3可環(huán)化于W上以形成環(huán)；R4為：(A)任選經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-6烷基：a)C3-6環(huán)烷基；b)C3-6雜環(huán)基；c)-OR9；d)-CN；e)-S(O)nR9；f)-鹵素；及g)-CF3；或(B)任選經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C3-12環(huán)烷基：a)C1-6烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-S(O)nR9；e)-鹵素；及f)-CF3；或(C)各任選經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基：a)C1-6烷基；b)C3-6環(huán)烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-S(O)nR9；f)-鹵素；及g)-CF3；R5為各任選經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-12環(huán)烷基：(A)各任選經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6雜環(huán)基：a)C3-6環(huán)烷基；b)C3-6雜環(huán)基；c)-OR9；d)-CN；e)-S(O)nNR7R8；f)-S(O)nR9；g)-鹵素；及h)-CF3；或(B)-OR9；(C)-CN；(D)-CF3；(E)-鹵素；(F)-S(O)nNR7R8；(G)-S(O)nR9；及(H)-NR7R8；W為各任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3-12環(huán)烷基或炔基：a)C1-6烷基；b)C3-6環(huán)烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；f)-鹵素；g)-NR7R8；h)-C(O)OR9；及i)-C(O)n(R9)2；R6選自：(A)-OH；(B)任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-6烷基：a)C3-6環(huán)烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-CF3；及e)-鹵素；(C)C3-6環(huán)烷基；及(D)-CF3；R7及R8為獨(dú)立地選自：(A)-H；(B)任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-3烷基：a)C3-6環(huán)烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-鹵素；及(C)C3-6環(huán)烷基；或R7及R8連同與之連接的氮一起形成具有3至6個(gè)碳原子的飽和環(huán)，其中該飽和環(huán)中的一個(gè)碳原子可任選經(jīng)-O-、-NR9-或-S(O)n-替換；R9選自：(A)-H；(B)任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-3烷基：a)C3-6環(huán)烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-CF3；及e)-鹵素；或(C)C3-6環(huán)烷基；及n為0、1或2。各種取代基定義內(nèi)的其他子實(shí)施方式包含以下：R1基團(tuán)實(shí)施方式(1)R1為：-CN；-S(O)nR6；-S(O)nNR7R8；-N(H)S(O)nR6；或-S(O)(NH)R6；及其中：R6為：(A)任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-3烷基：a)C3-6環(huán)烷基；b)-OR9；及c)-CN；或(B)C3-6環(huán)烷基；R7及R8各獨(dú)立地為：(A)-H；或(B)C1-3烷基；及R9選自：(A)-H；(B)C1-3烷基；或(C)C3-6環(huán)烷基；及n為1或2。(2)R1為：-S(O)nR6；-S(O)nNR7R8；或-S(O)(NH)R6；及其中：R6為：(A)任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-3烷基：a)C3-6環(huán)烷基；b)-OR9；及c)-CN；或(B)C3-6環(huán)烷基；R7及R8各獨(dú)立地為：(A)-H；或(B)C1-3烷基；及R9選自：(A)-H；(B)C1-3烷基；或(C)C3-6環(huán)烷基；及n為1或2。(3)R1為-S(O)nR6、-S(O)nNR7R8或-S(O)(NH)R6；及R6為C1-3烷基；及R7及R8各獨(dú)立地為：(A)-H；或(B)C1-3烷基；及n為2。R2及R3基團(tuán)實(shí)施方式(1)R2及R3各獨(dú)立地選自：(A)-H；(B)任選經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-3烷基：a)C3-6環(huán)烷基；b)-OR9；或c)-鹵素；及R2及R3與其所連接的碳一起形成C3-6碳環(huán)；或R2及R3與其所連接的碳一起形成C3-6雜環(huán)；及R9選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基。(2)R2及R3各獨(dú)立地選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基；(3)R2及R3為H。R4基團(tuán)實(shí)施方式(1)R4為：(A)任選經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-6烷基：a)C3-6環(huán)烷基；b)4、5或6元雜環(huán)基；c)-OR9；d)-CN；e)-鹵素；及f)-CF3；或(B)任選經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C3-6環(huán)烷基：a)C1-6烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-鹵素；及e)-CF3；及其中該C3-6環(huán)烷基中的一個(gè)碳可任選經(jīng)-O-替換；(C)苯基；或(D)4、5或6元雜環(huán)基；及R9選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基。(2)R4為：(A)任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-6烷基：a)C3-6環(huán)烷基；b)4、5或6元雜環(huán)基；c)-OR9；d)-CN；e)-鹵素；及f)-CF3；或(B)任選經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C3-6環(huán)烷基：a)C1-6烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-鹵素；及e)-CF3；或(C)苯基；或(D)4、5或6元雜環(huán)基；及R9為C1-3烷基。(3)R4為：(A)任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自C3-6環(huán)烷基、鹵素、-CF3及C1-3烷氧基的基團(tuán)取代的C1-6烷基；或(B)任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自C1-6烷基、-CF3及鹵素的基團(tuán)取代的C3-6環(huán)烷基；或(C)5元雜環(huán)基。R5基團(tuán)實(shí)施方式(1)R5為各任選經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基：a)C1-6烷基；b)C3-6環(huán)烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；f)-鹵素；及g)-NR7R8；及R7、R8及R9各獨(dú)立地選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基。(2)R5為：(A)任選經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的苯基：a)C1-6烷基；b)C3-6環(huán)烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；及f)-鹵素；或(B)任選經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的5或6元雜芳基：a)C1-6烷基；b)C3-6環(huán)烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；f)-鹵素；及g)-NR7R8；及R7、R8及R9各獨(dú)立地選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基。(3)R5為各任選經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的吡啶基或嘧啶基：a)C1-6烷基；b)C3-6環(huán)烷基；c)-OR9；d)-CF3；及e)-NR7R8；及R7及R8各獨(dú)立地選自：(A)-H；(B)C1-3烷基；及R9為C1-3烷基。(4)R5為任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的嘧啶基：a)C1-3烷基；b)C3-5環(huán)烷基；c)C1-3烷氧基；及d)-CF3。W基團(tuán)實(shí)施方式(1)W為各任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基或C3-12環(huán)烷基：a)C1-6烷基；b)C3-6環(huán)烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；f)-鹵素；g)-NR7R8；h)-C(O)OR9；及i)-C(O)n(R9)2；R7、R8及R9為各選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基。(2)W為苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基。其他實(shí)施方式包含上文R1、R2、R3、R4、R5、R6及W的子實(shí)施方式的任何可能的組合。式(I)的其他子屬實(shí)施方式上式(I)的化合物的其他子屬實(shí)施方式包含：(1)如上述式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：R1為：-S(O)nR6；-S(O)nNR7R8；或-S(O)(NH)R6；R2及R3各獨(dú)立地選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基；R4為：(A)任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-6烷基：a)C3-6環(huán)烷基；b)4、5或6元雜環(huán)基；c)-OR9；d)-CN；e)-鹵素；及f)-CF3；(B)任選經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C3-6環(huán)烷基：a)C1-6烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-鹵素；及e)-CF3；(C)苯基；或(D)5或6元雜環(huán)基；R5為：(A)任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的苯基：a)C1-6烷基；b)C3-6環(huán)烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；及f)-鹵素；或(B)各任選經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的吡啶基或嘧啶基：a)C1-6烷基；b)C3-6環(huán)烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；f)-鹵素；及g)-NR7R8；及W為各任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或C3-12環(huán)烷基：a)C1-6烷基；b)C3-6環(huán)烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；f)-鹵素；g)-NR7R8；h)-C(O)OR9；及i)-C(O)n(R9)2；R6為：(A)任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的C1-3烷基：a)C3-6環(huán)烷基；b)-OR9及b)-CN；或(B)C3-6環(huán)烷基；R7、R8及R9各獨(dú)立地為：(A)-H；或(B)C1-3烷基；及n為2。(2)如上述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：R1為-S(O)nR6或-S(O)nNR7R8；及R2及R3為H；R4為：(A)任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自C3-6環(huán)烷基、-CF3及C1-3烷氧基的基團(tuán)取代的C1-6烷基；或(B)任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自C1-6烷基、-CN及鹵素的基團(tuán)取代的C3-6環(huán)烷基；或(C)5元雜環(huán)基；R5為任選經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的嘧啶基：a)C1-6烷基；b)C3-6環(huán)烷基；c)-OR9；d)-CF3；及e)-NR7R8；W為苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R6為C1-3烷基；R7、R8、R9各獨(dú)立地為：(A)-H；或(B)C1-3烷基；及n為2。(3)如緊接上文在(2)中描述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：R5為任選經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的嘧啶基：a)C1-3烷基；b)C3-5環(huán)烷基；及c)C1-3烷氧基；及W為苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基。本發(fā)明范圍內(nèi)的特定化合物包含下表I中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：表1表I亦提供所有經(jīng)制備的化合物的物理化學(xué)數(shù)據(jù)(即，HPLC保留時(shí)間及質(zhì)譜數(shù)據(jù))。在下文合成實(shí)施例部分中定義HPLC方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(I)的化合物與無機(jī)或有機(jī)酸或堿的藥學(xué)上可接受的鹽。在另一方面中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其作為藥劑。在另一方面中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療患者的方法中。在另一方面中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療自體免疫疾病及過敏性疾病。在另一方面中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療自體免疫疾病及過敏性疾病的藥物組合物的用途。在另一方面中，本發(fā)明涉及一種用于治療自體免疫疾病及過敏性疾病的方法，其包括向患者給藥治療有效量的式(I)的化合物或一種其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一方面中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其含有作為活性物質(zhì)的一種或多種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其任選組合常規(guī)賦形劑及/或載劑?？墒褂孟挛拿枋龅囊话愫铣煞椒ㄖ苽涫?I)的化合物，所述方法亦構(gòu)成本發(fā)明的一部分。一般合成方法可通過合成方法、合成實(shí)施例、一般技術(shù)人員已知的方法及化學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中記錄的方法制備本發(fā)明的化合物。在下文描述的合成方法及實(shí)施例中，取代基R1、R2、R3、R4、R5及W應(yīng)具有前文中對(duì)式I的化合物的詳細(xì)描述中所定義的含義。本文描述的這些方法旨在作為說明及用于實(shí)施本發(fā)明而非限制其標(biāo)的、所主張的化合物及實(shí)施例的范圍。在未描述初始化合物的制備的情況下，其可購買獲得、可以類似本文描述的化合物或方法制備或描述于化學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中。除非另有說明，否則一般技術(shù)人員可容易選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應(yīng)條件。式R1-W-C(R2)(R3)-NH2的胺中間體可購買獲得；或可根據(jù)US7,879,873及WO2011/049917中描述的一般操作或參考文獻(xiàn)制備；或可通過一般技術(shù)人員使用化學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中描述的方法制備?？筛鶕?jù)反應(yīng)式I自中間體A’制備式(I)的化合物。反應(yīng)式I如反應(yīng)式I中繪示，式A’的合適的嘧啶(其中G為NH2，X為適用于鈀媒介交聯(lián)偶合反應(yīng)的基團(tuán)(例如，I、Br、Cl或OSO2CF3)，及Y為合適的離去基(例如，Cl))可與式R4NH2的合適的胺或銨鹽(例如，鹽酸鹽)諸如異丙基胺在合適的堿(例如，i-Pr2EtN或Et3N)的存在下于合適的溶劑(例如，正丁醇)中并在合適的反應(yīng)條件(諸如合適的溫度(例如，約120℃))下反應(yīng)以提供式B’的化合物?；蛘撸紸’的該嘧啶(其中G為NH2的合適的合成前體(例如，硝基))可與式R4NH2的合適的胺或銨鹽(例如，鹽酸鹽)諸如1-甲基環(huán)丙胺在合適的試劑及溶劑(例如，分別為i-Pr2EtN及THF)的存在下于合適的反應(yīng)條件(諸如合適的溫度(例如，約-78℃至約25℃))下反應(yīng)以提供中間體，該中間體可在與合適的試劑(例如，NO2基團(tuán)可使用諸如SnCl2的合適的試劑還原)進(jìn)一步反應(yīng)后轉(zhuǎn)化為式B’的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)用于上述反應(yīng)的式R4NH2的合適的胺及式A’的嘧啶的選擇可基于諸如該胺及該嘧啶的空間及電子性質(zhì)的準(zhǔn)則。式B’的二氨基嘧啶可與合適的試劑(諸如氯-氧代基-乙酸乙酯)在合適的溶劑(例如，丙酮)中并在合適的堿(例如，K2CO3)的存在下反應(yīng)以提供式C’的化合物。式C’的二羰基化合物可與合適的脫氯化氫試劑(諸如草酰氯)在合適的添加劑(例如，催化量的DMF)的存在下于合適的溶劑(例如，CH2Cl2)中，并在合適的反應(yīng)條件(諸如適當(dāng)?shù)臏囟?例如，約周圍溫度))下反應(yīng)以提供式D’的化合物。式D’的氯-蝶啶酮可與式R1-W-C(R2)(R3)-NH2的合適的胺或銨鹽諸如4-乙烷磺酰基芐胺在合適的堿(例如，Et3N)的存在下于合適的溶劑(例如，THF)中并在合適的反應(yīng)條件(諸如適當(dāng)?shù)臏囟?例如，約周圍溫度))下反應(yīng)以產(chǎn)生式E’的化合物。式E’的嘧啶可與合適的交聯(lián)偶合配偶體(例如，硼酸)及合適的堿(例如，K3PO4)在合適的溶劑(例如，1,4-二噁烷)中，在合適的交聯(lián)偶合催化劑(例如，Pd(dppf)Cl2)的存在下，在合適的反應(yīng)條件(諸如合適的氣氛(例如，氬)及合適的溫度(例如，約100℃))下加熱以提供式(I)的化合物。合成實(shí)施例下文中提供展示本發(fā)明化合物的制法的非限制性實(shí)例。最優(yōu)選反應(yīng)條件及反應(yīng)時(shí)間可視所用的特定試劑而變化。除非另有說明，否則一般技術(shù)人員可容易選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應(yīng)條件。合成實(shí)施例部分中提供特定操作。中間體及產(chǎn)物可通過在硅膠上的色譜法，重結(jié)晶作用及/或反相HPLC(RHPLC)純化?？赏ㄟ^使用手性HPLC離析外消旋產(chǎn)物來獲得離散的對(duì)映異構(gòu)體。RHPLC純化方法使用含于含有0.1％甲酸或0.1％TFA的水中的0-100％的乙腈并使用下列管柱之一：a)WatersSunfireOBDC185μM30x150mm管柱b)WatersXBridgeOBDC185μM30x150mm管柱c)WatersODBC85μM19x150mm管柱d)WatersAtlantisODBC185μM19x50mm管柱e)WatersAtlantisT3OBD5μM30x100mm管柱f)PhenomenexGeminiAxiaC185μM30x100mm管柱HPLC方法：分析性LC/MS分析方法A：管柱：WatersBEH2.1x50mmC181.7um管柱梯度：分析性LC/MS分析方法B：管柱：WatersBEH2.1x50mmC181.7um管柱梯度：時(shí)間(min)含于水中的0.05％甲酸含于ACN中的0.05％甲酸流速(mL/min)090100.84.4501000.84.5801000.8合成實(shí)施例中所用的縮寫列表：方法1：中間體A的合成向A-1(3.00g，18.18mmol)在正丁醇(10mL)中的攪拌懸浮液中添加A-2(10.80g，18.18mmol)，接著添加DIEA(6.46mL，36.58mmol)。在120℃攪拌該混合物17h。使該反應(yīng)冷卻至室溫并通過添加飽和水性NH4Cl溶液中止。然后用EtOAc稀釋該反應(yīng)。分離有機(jī)層并用水清洗，接著用鹽水清洗。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，傾析并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生A-3。向A-3(1.00g，5.00mmol)在丙酮(100mL)中的攪拌懸浮液中添加草酰氯乙酯(0.88g，6.43mmol)，接著添加K2CO3(1.85g，13.39mmol)。在室溫下攪拌該混合物18h并分離固體沉淀以產(chǎn)生A-4。向A-4(1.14g，5.00mmol)在CH2Cl2(250mL)中的攪拌懸浮液中添加草酰氯(1mL)，接著添加5滴DMF。在室溫下攪拌該混合物5h。然后于減壓下濃縮該混合物以產(chǎn)生A-5。向A-5(0.1g，0.39mmol)在THF(4mL)中的攪拌懸浮液中添加TEA(0.16mL，1.16mmol)(或DIEA)，接著添加AG(91mg，0.38mmol)。容許在室溫下攪拌該反應(yīng)18h。通過添加飽和水性NH4Cl溶液中止該反應(yīng)并以EtOAc萃取有機(jī)物。以水及鹽水清洗有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，傾析并于真空下濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生中間體A。MS(ES+)：m/z423.0[M+H]+。方法2：中間體B的合成在-78℃時(shí)，向B-1(1.80g，9.30mmol)及B-2(1.00g，9.30mmol)在THF(10mL)中的攪拌懸浮液中添加DIEA(3.29mL，18.59mmol)并讓該反應(yīng)緩慢升溫至25℃。于減壓下移除揮發(fā)物并將粗制物再溶解于EtOAc中及用H2O清洗。分離有機(jī)層并用H2O清洗兩次以上。用鹽水清洗有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，傾析并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生B-3。向B-3(1.78g，7.79mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加SnCl2(1.48g，7.79mmol)并加熱至回流，保持4h。讓該反應(yīng)冷卻至室溫，然后傾倒于冰上。以1NNaOH(aq)處理該溶液以使pH達(dá)到～9，然后濾過硅藻土墊。分離有機(jī)相并先以H2O清洗后以鹽水清洗。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，傾析并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化粗制產(chǎn)物以產(chǎn)生B-4。作為將硝基嘧啶還原為相應(yīng)的氨基嘧啶的替代操作，已將下列一般操作用于類似中間體：向硝基嘧啶在EtOH中的溶液中添加催化劑RaNi。抽空反應(yīng)容器并以N2(g)純化，然后抽空并以H2(g)填充。在H2(g)氣氛下維持該反應(yīng)15h。抽空該容器并以N2(g)吹掃。使該反應(yīng)濾過硅藻土墊以移除Ni催化劑并濃縮濾液。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以提供相應(yīng)的氨基嘧啶。向B-4(0.40g，2.01mmol)在丙酮(10mL)中的攪拌溶液中添加K2CO3(0.70g，5.06mmol)，接著添加草酰氯乙酯(0.27mL，2.43mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)24h。然后過濾該反應(yīng)，再溶解于H2O中并用EtOAc萃取。分離水相并用EtOAc再萃取兩次。合并有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，傾析并濃縮以產(chǎn)生B-5。向B-5(0.70g，2.77mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加草酰氯(0.47mL，5.54mmol)，接著添加5滴DMF。容許在室溫下攪拌該反應(yīng)18h。于真空中移除揮發(fā)物。將粗制物再溶解于DCM中并倒入H2O中。分離有機(jī)層，用鹽水清洗，干燥(Na2SO4)，傾析并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生B-6。向B-6(0.83g，3.06mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中添加DIEA(1.07mL，6.12mmol)，接著添加AF(0.72g，3.06mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)18h。于真空中移除揮發(fā)物，使粗制殘余物再懸浮于DCM中并倒入H2O中。分離水相并用DCM再萃取兩次。合并有機(jī)層，用鹽水清洗，干燥(Na2SO4)，傾析并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生中間體B。MS(ES+)：m/z434.1[M+H]+。以類似方式制備下列中間體：(注：如方法34中的描述，可分離自A-3(方法1)及B-4(方法2)與草酰氯乙酯的反應(yīng)所產(chǎn)生的草氨酸乙酯中間體并在合適的溫度(例如，130℃)下與合適的堿(諸如TEA)在合適的溶劑(諸如EtOH)中加熱以分別提供相應(yīng)的中間體A-4及B-5)。方法3：中間體AB的合成向AB-1(300mg，1.29mmol)在無水MeOH(15mL)中的溶液中添加NaOMe(208mg，3.86mmol)。在室溫下攪拌該混合物1h。過濾該溶液并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生中間體AB。MS(ES+)：m/z230.8[M+H]+。方法4：中間體AC的合成向AC-1(320mg，2.07mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼烷(520mg，4.14mmol)及aqNa2CO3(2M，3.1mL，6.21mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加二氯鈀4-二叔丁基磷基-N,N-二甲基苯胺(73mg，0.10mmol)。在微波反應(yīng)器中將該混合物加熱至130℃并保持40min。用MeOH(5mL)稀釋該混合物，過濾并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生AC-2。在-10℃時(shí)向AC-2(363mg，2.71mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加Br2(432mg，2.71mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18h。濃縮該溶液并通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生中間體AC。MS(ES+)：m/z214.3[M+H]+。方法5：中間體AD的合成在16℃時(shí)攪拌AD-1(100.0g，0.70mol)、乙酸甲脒(146g，1.4mol)及NaOMe(266.0g，4.9mol)在MeOH(2L)中的混合物2天。用乙酸將該反應(yīng)混合物中和至pH7并過濾。于減壓下濃縮濾液并通過SiO2快速色譜法純化粗制產(chǎn)物以產(chǎn)生AD-2。在0℃時(shí)向AD-2(66.0g，0.48mol)及TEA(145.1g，1.44mol)在DCM(1.5L)中的攪拌溶液中滴加Tf2O(164.2g，0.58mol)在DCM(500mL)中的溶液并攪拌3h。通過添加H2O(200mL)中止該反應(yīng)混合物并用DCM(3x500mL)萃取。用飽和aqNaHCO3清洗合并的有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，傾析并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生AD-3。在回流時(shí)在N2氣氛下攪拌AD-3(17.0g，0.06mol)、乙烯基硼酸頻哪醇酯(29.3g，0.09mol)、K2CO3(26.3g，0.19mol)、Ag2O(1.7g，10重量％)及Pd(dppf)Cl2(1.7g，10重量％)在無水THF(400mL)中的混合物18h。使該混合物冷卻至室溫并過濾。于減壓下濃縮濾液并通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生AD-4。在H2氣氛下攪拌AD-4(27.3g，0.28mol)及RaNi(30.0g，10重量％)在EtOH(500mL)中的混合物16h。用N2吹掃容器并過濾內(nèi)容物。于減壓下濃縮濾液并直接使用所得AD-5(19.6g)。在-10℃時(shí)向AD-5(19.6g，0.13mol)在EtOH(300mL)中的攪拌溶液中添加Br2(52.9g，0.33mol)。添加后，在室溫下攪拌該混合物30min。通過添加10％Na2S2O3(aq)溶液中止反應(yīng)混合物并通過添加10％Na2CO3(aq)溶液堿化以調(diào)整至約pH8。用EtOAc(3x200mL)萃取該混合物。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，傾析并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生中間體AD。MS(ES+)：m/z228.9[M+H]+。方法6：中間體AE的合成向AC-1(2.50g，16.17mmol)、環(huán)丙基硼酸(4.17g，48.51mmol)及Na2CO3(aq)(2M，24.26mL，48.51mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中添加雙(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯鈀(II)(572.5mg，0.81mmol)。密封容器并將其加熱至130℃并保持2h。使該容器冷卻至室溫，用MeOH稀釋并過濾。濃縮濾液并通過SiO2快速色譜法純化以產(chǎn)生AE-1。在-10℃時(shí)向AE-1(660mg，4.12mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中添加Br2(658mg，4.12mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)3h。添加NH3的MeOH溶液(2N，1mL)以中和。濃縮該混合物并通過SiO2快速色譜法純化以產(chǎn)生中間體AE。MS(ES+)：m/z240.9[M+H]+。方法7：中間體AF的合成在80℃時(shí)，在密閉容器中攪拌AF-1(100g，561mmol)、EtI(131g，842mmol)及TBAB(18g，56mmol)在H2O(200mL)、丙酮(150mL)及甲苯(150mL)中的混合物18h。使該混合物分配在H2O與EtOAc之間。干燥有機(jī)層并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生AF-2。使AF-2(200g，1.09mol)、NBS(425.02g，2.39mol)及AIBN(17.82g，108.54mmol)在CCl4(1.40L)中的混合物回流18h。使該混合物分配在H2O與DCM之間。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，傾析并濃縮以產(chǎn)生AF-3。在0℃時(shí)向AF-3(333g，974mmol)及DIEA(129g，1mol)在ACN(500mL)中的溶液中滴加在ACN(150mL)中的AF-4(138g，1mol)。攪拌該混合物5h，隨后濃縮。自MeOH結(jié)晶所得殘余物以產(chǎn)生AF-5。在-78℃時(shí)將AF-5(50g，190mmol)在MeOH(200mL)中的溶液添加至NH3的MeOH溶液(2N，800mL)中。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18h，隨后濃縮。自EtOAc結(jié)晶所得殘余物以提供AF-6。在室溫下攪拌AF-6(50g，250mmol)在HCl的MeOH溶液(1N，250mL)中的溶液12h，隨后濃縮以產(chǎn)生呈HCl鹽的中間體AF。MS(ES+)：m/z200.4[M+H]+。方法8：中間體AG的合成在N2下，在室溫時(shí)攪拌AG-1(8.0g，43.96mmol)、K2CO3(7.88g，57.1mmol)及乙硫醇鈉(4.06g，48.3mmol)在NMP(60.0mL)中的混合物18h。將反應(yīng)混合物倒入H2O中并過濾。用H2O清洗固體并在真空下干燥以產(chǎn)生AG-2。向AG-2(6.0g，36.6mmol)在AcOH(2.63g，43.8mmol)中的懸浮液中滴加KMnO4(5.78g，36.6mmol)在H2O(20.0mL)中的溶液。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物15h。用水稀釋該混合物并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，傾析并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生AG-3。在H2(50psi)下，在室溫時(shí)攪拌AG-3(3.3g，16.8mmol)及Pd/C(500mg，10％在碳催化劑上)在MeOH(30mL)中的溶液8h。用N2吹掃容器，過濾并濃縮濾液以產(chǎn)生AG-4。向AG-4(2.5g，12.5mmol)在EtOAc(30mL)中的攪拌溶液中添加在EtOAc中的HCl溶液(2N，20.0mL)。在室溫下攪拌該溶液5h及然后將其過濾以產(chǎn)生中間體AG。MS(ES+)：m/z201.2[M+H]+。方法9：中間體AH的合成在N2下，在室溫時(shí)攪拌AH-1(113g，0.62mol)、K2CO3(171g，1.24mol)及乙硫醇鈉(67g，0.80mol)在DMF(2L)中的混合物18h。用H2O稀釋該混合物并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，傾析并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生AH-2。在H2(50psi)下，在室溫時(shí)攪拌AH-2(20.0g，0.12mol)、RaNi(40g)、Boc2O(31.7g，0.14mol)及TEA(24.5g，0.24mol)在THF(600mL)中的溶液12h。過濾該混合物并于減壓下濃縮濾液。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生AH-3。在-10℃時(shí)向AH-3(65g，0.24mol)在AcOH(200mL)中的懸浮液中滴加KMnO4(45.8g，0.29mL)在水(500mL)中的溶液。完成添加后，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30min。用H2O稀釋該混合物并通過添加水性Na2CO3堿化至約pH8并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層，傾析并濃縮。通過結(jié)晶作用純化所得殘余物以產(chǎn)生AH-4。在室溫時(shí)向化合物AH-4(46.5g，0.15mol)在MeOH(300mL)中的攪拌溶液中添加在MeOH(300mL)中的4MHCl并攪拌15h。于減壓下濃縮該混合物。通過結(jié)晶作用純化所得殘余物以產(chǎn)生中間體AH。MS(ES+)：m/z202.1[M+H]+。方法10：中間體AI的合成在100℃時(shí)攪拌AC(2g，9.4mmol)、AI-1(4.8g，18.8mmol)、KOAc(2.8g，28.2mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.15g，0.15mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的懸浮液18h。冷卻至室溫后，用水(10mL)稀釋該混合物并用EtOAc(2x50mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)相，傾析并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生AI。MS(ES+)：m/z262.2[M+H]+。方法11：中間體AJ的合成向QQ(509mg，1.1mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中添加在二噁烷中的HCl溶液(4N，1.1mL，4.4mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18h。于減壓下濃縮該混合物。用乙醚研磨所得殘余物并過濾以產(chǎn)生中間體AJ-1。向AJ-1(200mg，0.55mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(0.77mL，5.51mmol)，接著添加AJ-2(175mg，1.10mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1h，然后用水(5mL)稀釋并用EtOAc(20mL)萃取。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，傾析并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生中間體AJ。MS(ES+)：m/z485.0[M+H]+。方法12：中間體AK的合成向AK-1(2.00g，13.1mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加Boc2O(3.45mL，15.0mmol)及TEA(3.64mL，26.1mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18h及然后用H2O稀釋并用EtOAc萃取。濃縮有機(jī)層以產(chǎn)生AK-2。向AK-2(3.3g，13.1mmol)在AcOH(10mL)中的溶液中緩慢添加H2O2(1.37mL，13.7mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3h及然后用飽和Na2SO3(aq)中止并用1NNaOH(aq)中和。用EtOAc萃取該混合物并濃縮以產(chǎn)生AK-3。向AK-3(1.0g，3.7mmol)、MgO(600mg，14.9mmol)、三氟乙酰胺(839mg，7.4mmol)及乙酸Rh(II)二聚物(115mg，0.26mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加(二乙酰氧碘基)苯(1.79g，5.6mmol)。在室溫下攪拌該混合物18h及然后于減壓下濃縮。將所得殘余物溶解于MeOH中，濾過硅藻土墊并向其添加K2CO3(2.55g，18.6mmol)。在室溫下攪拌該混合物18h并將其于減壓下濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生AK-4。向化合物AK-4(585mg，2.1mmol)在DCM(2mL)中的攪拌溶液中添加在二噁烷中的HCl溶液(4N，2mL)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物15h及然后于減壓下濃縮以產(chǎn)生中間體AK。MS(ES+)：m/z185.0[M+H]+。方法13：中間體AL的合成向AL-1(500mg，2.18mmol)在ACN(12mL)中的溶液中添加DIEA(0.46mL，2.61mmol)、Boc2O(1.02g，4.68mmol)，接著添加DMAP(13.3mg，0.11mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2.5h。濃縮反應(yīng)混合物并用EtOAc稀釋殘余物并依序用H2O及鹽水清洗，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生AL-2。將AL-2(250mg，0.85mmol)、Pd2(dba)3(39mg，0.043mmol)、Xanphos(41mg，0.071mmol)、Josiphos(13mg，0.024mmol)及TEA(0.83mL，0.97mmol)在甲苯(17mL)中的混合物脫氣并加熱至115℃并保持1h。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并添加乙硫醇(0.076mL，1.02mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至115℃并保持3h。濃縮該反應(yīng)混合物并通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生AL-3。向AL-3(200mg，0.71mmol)在丙酮(14mL)中的溶液中添加過硫酸氫鉀(961mg，1.56mmol)在水(7mL)中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18h。濃縮該混合物，然后用H2O稀釋并用DCM萃取兩次。合并有機(jī)物并用鹽水清洗，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮以產(chǎn)生AL-4。向AL-4(206mg，0.67mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加在二噁烷中的HCl溶液(4N，1.68mL，6.73mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2h。濃縮反應(yīng)混合物以產(chǎn)生呈HCl鹽的AL。MS(ES+)：m/z207.1[M+H]+。方法14：中間體AM的合成在0℃時(shí)向AM-1(1g，7.80mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加DIEA(4.08mL，23.40mmol)，接著滴加氯甲酸芐酯(1.52mL，10.14mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌過夜。然后濃縮反應(yīng)混合物，用水稀釋及然后用EtOAc萃取。然后用飽和aqNaHCO3(2X)、H2O(2X)及鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生AM-2。在0℃時(shí)向AM-2(1g，3.81mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加Br2(0.30mL，5.91mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌過夜。用水稀釋該反應(yīng)混合物，然后用EtOAc萃取。然后用飽和aqNaHCO3(2X)、水(2X)及鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生AM-3。以類似中間體AL-3的方式合成AM-4。以類似中間體AL-4的方式合成AM-5。向AM-5(146mg，0.41mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(150mg)及然后在H2氣氛下，在室溫時(shí)攪拌該混合物18h。使反應(yīng)混合物濾過硅藻土并用EtOAc清洗。濃縮濾液，然后添加在乙酸(1.5mL，33重量％)中的HBr。在室溫下攪拌該混合物2.5h，然后過濾以產(chǎn)生呈HCl鹽的AM。MS(ES+)：m/z221.1[M+H]+。方法15：中間體AN的合成向AN-1(6g，3.99mmol)在EtOH(60mL)中的溶液中添加N2H4水合物(31.1ml)。將該混合物加熱至回流并保持45min。使該混合物冷卻至室溫及然后將其濃縮。將殘余物溶解于二乙二醇(20mL)中并添加KOH(6.72g，120mmol)。在120℃攪拌該混合物18h。使該混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋并用1NHCl將pH調(diào)整至pH<4。用鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生AN-2。在0℃時(shí)向AN-2(1.3g，9.54mmol)在DCM(20mL)中的溶液中滴加Br2(1.53g，9.57mmol)。在室溫下攪拌該混合物12h。用aqNaHSO3中止該混合物并用DCM萃取兩次。合并有機(jī)層并用鹽水清洗，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生AN-3。以類似中間體AH-4的方式合成AN-4。向AN-4(800mg，3.24mmol)在NMP(10mL)中的溶液中添加CuI(920mg，4.83mmol)及CuCN(397mg，4.43mmol)。在200℃時(shí)將微波反應(yīng)加熱3h。將該混合物倒入H2O中，用EtOAc萃取。用鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。通過重結(jié)晶作用純化殘余物以產(chǎn)生AN-5。以類似中間體AH-3的方式合成AN-6。以類似中間體AH的方式合成AN。MS(ES+)：m/z198.0[M+H]+。方法16：中間體AO的合成向保持在20℃以下的1-丙硫醇鈉(12.8g，130mmol)在ACN(150mL)中的溶液中分批添加AG-1(19.8g，108mmol)。然后在室溫下攪拌該混合物16h，將其倒入水(300mL)中并用EtOAc(300mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)相，過濾并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生AO-1。向保持在10℃以下的AO-1(16.5g，83.0mmol)在AcOH(150mL)中的攪拌溶液中滴加KMnO4(14.5g，92.0mmol)在H2O(150mL)中的溶液。攪拌該反應(yīng)混合物30min。用水稀釋該混合物，通過添加飽和aqNa2CO3堿化并用EtOAc萃取。濃縮該溶液并通過SFC純化殘余物以產(chǎn)生AO-2。在H2下，在室溫時(shí)攪拌AO-2(7.80g，37.0mmol)及RaNi(8.00g)在MeOH(100mL)中的混合物18h。過濾及濃縮后，通過MPLC純化殘余物以產(chǎn)生AO-3。向固體AO-3(7.40g，35.0mmol)中添加乙酸乙酯(2mL)及在EtOAc(100mL)中的HCl。在室溫時(shí)攪拌該溶液5h并過濾固體以產(chǎn)生中間體AO。方法17：中間體AP的合成在110℃時(shí)攪拌AP-1(12.8g，130mmol)、環(huán)丙磺酸鈉(53.1g，369mmol)及CuI(23.3g，123mmol)在DMSO(150mL)中的混合物2h。冷卻至室溫后，將該溶液倒入水中并用EtOAc萃取。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾并濃縮。通過MPLC純化所得殘余物以產(chǎn)生AP-2。在H2氣氛下，在室溫時(shí)攪拌AP-2(10.3g，49mmol)、RaNi(25.0g)、Boc2O(16.2g，74mmol)及TEA(10.0g，99mmol)在MeOH(250mL)中的混合物18h。過濾及濃縮后，通過MPLC純化殘余物以產(chǎn)生AP-3。向AP-3(6.90g，22mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中添加在EtOH(60mL)中的HCl。在室溫時(shí)攪拌該溶液3h并將其濃縮及重結(jié)晶以產(chǎn)生中間體AP。方法18：中間體AQ的合成向AG-1(82.0g，448mmol)在ACN(1.0L)中的溶液中添加叔丁醇鈉(64.5g)。使該混合物冷卻至0℃并滴加甲硫醇鈉(172.5g，20％的H2O溶液)。然后容許在室溫時(shí)攪拌該反應(yīng)混合物16h。添加水(800mL)并用DCM萃取該混合物。用鹽水清洗合并的有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生AQ-1。在5℃時(shí)向AQ-1(51.5g，343mmol)在AcOH(500mL)中的懸浮液中滴加KMnO4(59.7g，36.6mmol)在H2O(500.0mL)中的溶液。然后在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1h。用EtOAc萃取混合物，用aq.NaHCO3清洗，干燥(Na2SO4)并濃縮。通過重結(jié)晶作用純化所得殘余物以產(chǎn)生AQ-2。向AQ-2(15.0g，82mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加RaNi(10.0g)、TEA(34.4mL)及Boc2O(17.8g)。在H2(50psi)下，攪拌該混合物12h。用N2吹掃容器，過濾并濃縮濾液。通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生AQ-3。在室溫時(shí)攪拌含于HCl的MeOH(500mL)溶液中的AQ-3(30.0g，105mmol)溶液12h。濃縮該混合物并重結(jié)晶以產(chǎn)生中間體AQ。MS(ES+)：m/z187[M+H]+。以類似中間體AQ的方式合成中間體AR及中間體AS(MS(ES+)：m/z202.1[M+H]+)。方法19：中間體AT的合成在室溫時(shí)向AT-1(10.0g，55mmol)、N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.96g，11mmol)及三氟甲磺酸銅(II)(1.98，5mmol)在DMSO(100mL)中的混合物中添加AT-2(8.27g，98mmol)。然后將該混合物加熱至120℃并保持30min，用H2O中止并用EtOAc萃取。干燥有機(jī)層，濃縮并通過SiO2快速色譜法純化以產(chǎn)生AT-3。在H2(15psi)下，在室溫時(shí)攪拌AT-3(32.3g，165mmol)及Pd(3.50g，33mmol)在NH4OH(30mL)/EtOH(200mL)中的混合物15h。過濾該混合物，濃縮并通過SiO2快速色譜法純化以產(chǎn)生AT-4。向AT-4(17.5g，87mmol)在EtOH(100mL)中的攪拌溶液中添加在EtOH(100mL)中的HCl。在室溫下攪拌該溶液3h及然后將其濃縮并重結(jié)晶以產(chǎn)生中間體AT。MS(ES+)：m/z201[M+H]+。方法20：中間體AU的合成向AU-1(7.15g，26.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加Boc2O(6.70mL，29.2mmol)及TEA(7.40mL，53.1mmol)。容許在室溫下攪拌該反應(yīng)72h。濃縮該溶液以產(chǎn)生AU-2。將AU-2(5.25g，15.8mmol)、叔丁醇鈉(1.82g，18.9mmol)、Pd(OAc)2(177mg，0.79mmol)及1,1’-雙(二異丙基膦基)二茂鐵(396mg，0.95mmol)的混合物添加至經(jīng)氬氣吹掃的密閉容器中。添加二噁烷(35mL)并在室溫下攪拌該混合物1h。添加三異丙基硅烷硫醇(3.72mL，17.3mmol)并將該溶液加熱至100℃并保持1h。然后將該反應(yīng)倒入EtOAc及水中。濃縮有機(jī)層并通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生AU-3。將AU-3(2.50g，6.32mmol)在THF(25mL)中的溶液冷卻至0℃并用氬氣脫氣。然后添加溴化四丁基銨(2.12g，7.58mmol)并在0℃時(shí)攪拌該溶液1h。然后添加溴乙腈(660uL，9.48mmol)并在0℃時(shí)攪拌該溶液5min。濃縮該溶液并分配在乙醚與水之間。濃縮該有機(jī)層以產(chǎn)生AU-4，其無需進(jìn)一步處理即可繼續(xù)使用。向AU-4(1.80g，6.47mmol)在ACN/H2O(10mL)中的溶液中添加過碘酸鈉(4.18g，19.5mmol)，接著添加氯化釕(III)(7.87mg，0.038mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30min及然后將其濃縮。通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生AU-5。向AU-5(470mg，1.51mmol)在DCM(3mL)中的攪拌溶液中添加在二噁烷(2.00mL，8.00mmol)中的HCl溶液。在室溫下攪拌該溶液1h并濃縮以產(chǎn)生中間體AU。MS(ES+)：m/z211.1[M+H]+。方法21：中間體AV的合成在0℃時(shí)向濃HCl(200mL)中添加AV-1(20.0g，168mmol)，接著滴加aqNaNO2(25.5g在25mLH2O中)，保持<5℃的內(nèi)部溫度。容許在0℃時(shí)攪拌該溶液15min及然后在5℃時(shí)將其緩慢添加至SO2(108g)及CuCl(84mg)在AcOH(200mL，>5當(dāng)量)中的混合物中。在5℃攪拌該溶液90min。用DCM(2x500mL)萃取該反應(yīng)混合物，干燥(Na2SO4)并在下一步驟中直接使用AV-2的有機(jī)溶液。在0℃時(shí)向AV-2(20.0g，99mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加氨在MeOH(100mL)中的溶液并在室溫下攪拌30min。將該混合物濃縮至干燥并通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生AV-3。向AV-3(15.0g，82mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加RaNi(10.0g)、TEA(34.4mL)及Boc2O(17.8g)。在H2(50psi)下，在室溫時(shí)攪拌該混合物12h。用N2吹掃容器，過濾并濃縮濾液。通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生AV-4。在室溫下攪拌含于HCl的MeOH(500mL)溶液中的AV-4(30.0g，105mmol)溶液12h。濃縮并重結(jié)晶該混合物以產(chǎn)生中間體AV。MS(ES+)：m/z188.1[M+H]+。以類似中間體AV的方式合成中間體AW。方法22：中間體(S)-AX及(R)-AX的合成在-30℃時(shí)向AG-3(2.40g，12mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加MeMgBr(30mL)。添加后，在室溫下攪拌該混合物4h。通過添加飽和aqNH4Cl(100mL)中止反應(yīng)混合物并用EtOAc(3x100mL)萃取。用鹽水清洗該有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥并于減壓下濃縮。通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生AX-1。在0℃時(shí)向AX-1(200mg，1.0mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加NH4OAc(723mg)及NaBH3CN(41mg)。在室溫下攪拌該混合物16h。于減壓下移除溶劑，添加水(50mL)并將該混合物調(diào)整至pH>12及然后用DCM(50mL)萃取。經(jīng)Na2SO4干燥該有機(jī)相并濃縮。通過制備型TLC純化殘余物以產(chǎn)生AX-2。通過SFC分離AX-2以產(chǎn)生(S)-AX(67.9％ee)及(R)-AX(95.5％ee)。方法23：中間體AY的合成向AY-1(1.25g,5.49mmol)在無水MeOH(15mL)中的溶液中添加NaOMe(2.37g,43.89mmol)。在室溫下攪拌該混合物1h。過濾該溶液并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生中間體AY。MS(ES+)：m/z218.9[M+H]+。方法24：中間體AZ的合成向氫化鈉(342mg，(60％)，8.57mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加無水異丙醇(360uL,4.71mmol)。在室溫下攪拌該混合物1h。然后添加AB-1(1.00g，4.28mmol)并再攪拌該混合物1h，接著倒于冰上。然后用EtOAc萃取該混合物并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生中間體AZ。MS(ES+)：m/z258.8[M+H]+。方法25：中間體BA的合成使BA-1(1.00g，7.78mmol)及Ni(dppe)Cl2(82mg，0.16mmol)在無水Et2O(5mL)中的溶液冷卻至-10℃。然后，滴加正丙基溴化鎂并在-10℃攪拌該混合物2h。用飽和NH4Cl中止該混合物，用DCM萃取并濃縮。粗制BA-2無需進(jìn)一步處理即可繼續(xù)使用。在0℃時(shí)向BA-2(1.0g，7.34mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加Br2(379uL，7.34mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2h。濃縮該溶液并通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生中間體BA。MS(ES+)：m/z217.4[M+H]+。方法26：中間體BC的合成使BA-1(1.00g，7.78mmol)及Ni(dppe)Cl2(82mg，0.16mmol)在無水Et2O(5mL)中的溶液冷卻至-10℃。滴加異丙基溴化鎂(3.22mL，9.33mmol)溶液并在-10℃攪拌該混合物1h。用飽和NH4Cl中止該混合物，用DCM萃取并濃縮。粗制BC-1以其本身的形式繼續(xù)使用。在0℃時(shí)向BC-1(1.0g，7.34mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加Br2(378uL，7.34mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2h。濃縮該溶液并通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生中間體BC。MS(ES+)：m/z216.4[M+H]+。方法27：中間體BD的合成使BA-1(1.00g，7.78mmol)及Ni(dppe)Cl2(82mg，0.16mmol)在無水Et2O(5mL)中的溶液冷卻至-10℃。滴加環(huán)丙基溴化鎂(1.36g，8.56mmol)溶液并在-10℃攪拌該混合物2h。用飽和水性NH4Cl中止該混合物，用DCM萃取并濃縮。粗制BD-1無需進(jìn)一步處理即可繼續(xù)使用。在0℃時(shí)向BD-1(1.0g，6.74mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加Br2(347uL，6.74mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18h。濃縮該溶液并通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生中間體BD。MS(ES+)：m/z229.2[M+H]+。方法28：中間體BE的合成向BE-1(40.0g，244mmol)在THF(800mL)中的溶液中加入PPh3(98.0g)及NCS(160.0g)。在80℃攪拌該反應(yīng)混合物10h。然后用水中止該混合物并用EtOAc萃取。濃縮該溶液并通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生BE-2。向BE-2(3.00g，14.79mmol)在甲苯及DMF中的攪拌溶液中添加Pd(PPh3)4(600mg)、Pd(dppf)Cl2(600mg)及Na2CO3(6.27g，59.17mmol)。在90℃攪拌該混合物5h。用水中止該混合物，用EtOAc萃取。濃縮該溶液并通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生BE-3。在-10℃時(shí)向BE-3(860mg，5.0mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加Br2(347uL，6.74mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18h。濃縮該溶液并通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生中間體BE。MS(ES+)：m/z267[M+H]+。方法29：中間體BF的合成在-78℃時(shí)于30min內(nèi)向AB(6.00g，26.2mmol)及BF-1(7.86mL，34.1mmol)在甲苯(60mL)及THF(18mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(12.6mL，31.4mmol)。在-78℃攪拌該溶液30min及然后將其緩慢升溫至-20℃。用1NHCl(40mL)中止該溶液。然后分離所述層并用2MNaOH將水性層調(diào)整至pH～8。白色固體開始沉淀及使混合物在冷卻器中冷卻1h。過濾固體以產(chǎn)生中間體BF。用MeTHF萃取水性層并濃縮以產(chǎn)生更多中間體BF。MS(ES+)：m/z195.1[M+H]+。中間體BG以類似中間體BF的方式合成將正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，12.2mL，30.5mmol)于40min內(nèi)滴加至在甲苯(50ml)及THF(12ml)的混合物中的AC(5.00g，23.5mmol)及BF-1(7.04mL，30.5mmol)的-78℃溶液中。在-78℃攪拌該反應(yīng)混合物30min，在1h內(nèi)將其升溫至-20℃并用HCl(50mL，1N)中止。在周圍溫度下攪拌該所得混合物30min，分離相并用NaOH(4M)將該水性層中和至pH～7。使渾濁的混合物冷卻至0℃并過濾所得沉淀以提供中間體BG。MS(ES+)：m/z178.9[M+H]+。方法30：中間體BH的合成向2-甲基丙醛(5g，69.34mmol)及NH4Cl(7.42g，138.69mmol)在水(50mL)中的混合物中添加NaCN(4.08g，83.2mmol)。在室溫下攪拌該混合物18h。用EtOAc(3x)萃取該混合物。合并所述有機(jī)物，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮以產(chǎn)生無需進(jìn)一步處理即可繼續(xù)使用的粗制中間體BH。方法31：中間體BI的合成向BI-1(20mL，104mmol)及2,2-二甲基環(huán)氧乙烷(15mL，17mmol)的混合物中一次性添加LiBr(1.86g，21.4mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物16h。添加其他的2,2-二甲基環(huán)氧乙烷(2.0mL，23mmol)并在60℃加熱該混合物2h。用水中止反應(yīng)混合物，然后用EtOAc萃取兩次。合并有機(jī)物并用鹽水清洗，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮以產(chǎn)生BI-2。在-21℃時(shí)向BI-2(2.0g，7.4mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加Deoxo-Fluor(1.51mL，8.17mmol)。添加后，在-21℃攪拌該反應(yīng)混合物5min，然后用飽和aqNaHCO3中止直至pH～8。分離層并用DCM萃取水性層。用飽和aqNaHCO3清洗合并的有機(jī)物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮以產(chǎn)生BI-3。向BI-3(1.5g，5.5mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中滴加HCl在二噁烷中的HCl溶液(4N，1.45mL，5.80mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2h，隨后過濾以產(chǎn)生BI-4。在Endeavor(60℃，400psi)上將BI-4(500mg，1.62mmol)、5％Pd/C(103mg)及MeOH(3mL)的混合物氫化5h。使反應(yīng)混合物濾過硅藻土并用MeOH清洗。濃縮濾液以產(chǎn)生呈HCl鹽的中間體BI。MS(ES+)：m/z92.3[M+H]+。方法32：中間體BJ的合成向BJ-1(7.40mL，99.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加(R)-2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(10.0g，82.5mmol)、MgSO4(49.66g，412mmol)及對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(1.04g，4.13mmol)。容許在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物72h。然后過濾反應(yīng)混合物并通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生BJ-2。向BJ-2(9.72g，56.1mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加氟化四甲基銨(6.27g，67.3mmol)。用氬氣將該溶液脫氣及然后使其冷卻至-55℃。用其他的漏斗滴加三氟甲基三甲基硅烷(12.4mL，84.1mmol)在THF(250mL)中的溶液及容許在-55℃攪拌該反應(yīng)2h。然后容許將該反應(yīng)混合物緩慢升溫至-10℃并用飽和水性NH4Cl中止。用EtOAc萃取水性層并濃縮合并的有機(jī)層以產(chǎn)生無需進(jìn)一步處理即可繼續(xù)使用的BJ-3。向BJ-3(9.00g，37.0mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加在二噁烷(18.5mL，74.0mmol)中的4MHCl。容許在室溫下攪拌該溶液1h。然后將該反應(yīng)混合物濃縮至一半體積并用乙醚稀釋直至形成白色沉淀。然后過濾該固體以產(chǎn)生中間體BJ。方法33：中間體BK的合成向BK-1(9.47g，113mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加(R)-2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(10.5g，86.6mmol)、MgSO4(52.1g，433mmol)及對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(1.09g，4.33mmol)。容許在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18h。然后過濾該反應(yīng)混合物并通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生BK-2。在-50℃時(shí)向BK-2(8.60g，45.9mmol)在DCM(350mL)中的溶液中添加溴化甲基鎂(36.0mL，108mmol)。在-50℃攪拌該溶液3h。然后容許將該反應(yīng)升溫至室溫并攪拌18h。用飽和水性NH4Cl中止該溶液并用EtOAc(2X)萃取。濃縮有機(jī)層以產(chǎn)生無需進(jìn)一步處理即可繼續(xù)使用的BK-3。向BK-3(5.00g，24.6mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加在二噁烷(12.3mL，49.2mmol)中的4MHCl。容許在室溫下攪拌該溶液1h。然后濃縮該反應(yīng)混合物并通過SiO2快速色譜法純化殘余物以產(chǎn)生中間體BK。以類似中間體BK的方式合成中間體BL以類似中間體AJ的方式合成中間體BM、BN、BO、BP、BQ、BR、BS。方法34：中間體BT的合成向2,4-二氯-嘧啶-5-基胺(3.03g，18.1mmol)在n-BuOH(40mL)中的攪拌懸浮液中添加(1S,2S)-2-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽(2.50g，17.2mmol)及DIEA(9.20mL，51.8mmol)。在130℃攪拌該混合物4h。然后于減壓下濃縮該反應(yīng)混合物并在EtOAc及庚烷中將粗制產(chǎn)物研磨為固體并過濾以產(chǎn)生BT-1。向BT-1(3.61g，15.5mol)在丙酮(200mL)中的攪拌溶液中添加K2CO3(5.34g，38.6mmol)及氯-氧代基-乙酸乙酯(1.94mL，17.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物1h。過濾該反應(yīng)混合物并于減壓下濃縮濾液。將粗制酮酯溶解于無水EtOH(50mL)中，放置于耐壓燒瓶中，并添加TEA(5.43mL，38.6mmol)。將此加熱至130℃并保持1h。于減壓下濃縮該反應(yīng)混合物并將其溶解于EtOAc(100mL)中。依序用水(2x20mL)及鹽水(20mL)清洗有機(jī)層并干燥(Na2SO4)，傾析并濃縮。在EtOAc及庚烷中將該所得殘余物研磨為固體以產(chǎn)生BT-2。向BT-2(500mg，1.73mmol)在DCM(100mL)中的混合物中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷(2.25g，5.20mmol)并在室溫下攪拌該混合物96h。用飽和NaHCO3(50mL)清洗該混合物并干燥(Na2SO4)有機(jī)層并于減壓下濃縮。將該固體殘余物兩次懸浮于DCM(50mL)中，超音波處理并過濾。將所得固體再懸浮于EtOAc(20mL)中并超音波處理。過濾該固體產(chǎn)物以產(chǎn)生BT-3。在室溫時(shí)向BT-3(124mg，0.442mmol)在DCM(6mL)中的混合物中添加草酰氯(0.076mL，0.88mmol)，接著滴加無水DMF(0.30mL，3.9mmol)直至固體溶解。在室溫下攪拌該混合物30min，而LCMS指示未反應(yīng)的初始材料。向該混合物中添加更多草酰氯(0.048mL，0.55mmol)并再攪拌該混合物10min。在氮?dú)饬飨拢?5℃時(shí)使該反應(yīng)濃縮1h并直接使用所得殘余物BT-4。在室溫時(shí)向BT-4(132mg，0.442mmol)及AG(105mg，0.442mmol)在DMF(2mL)中的攪拌溶液中添加TEA(0.311mL，2.21mmol)并在室溫下攪拌該混合物15min。向該反應(yīng)混合物中添加水(50mL)并以EtOAc(3x50mL)萃取此混合物。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，傾析并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生中間體BT。MS(ES+)：m/z463.1[M+H]+。方法35：實(shí)施例9的合成。將中間體AB(27mg，0.12mmol)、雙(頻哪醇)二硼(30mg，0.12mmol)、乙酸鉀(35mg，0.36mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(9mg，0.011mmol)合并于經(jīng)脫氣的甲苯/DME/乙醇/水(3:2:2:1，3mL)的溶液中。在微波反應(yīng)器中將容器加熱至90℃并保持20min。在一獨(dú)立容器中，將中間體A(50mg，0.12mmol)、雙(頻哪醇)二硼(30mg，0.12mmol)、KOAc(35mg，0.36mmol)及雙(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯鈀(II)(8mg，0.011mmol)合并于經(jīng)脫氣的1,4-二噁烷(3mL)中。在微波反應(yīng)器中將該反應(yīng)加熱至90℃并保持20min。合并兩容器的內(nèi)容物并添加Na2CO3(aq)(2M，1mL)。在微波反應(yīng)器中將該反應(yīng)加熱至120℃并保持30min。使該容器冷卻至室溫并過濾內(nèi)容物并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生實(shí)施例9。MS(ES+)：m/z537.2[M+H]+。實(shí)施例11的合成。將中間體AC(252mg，1.18mmol)、雙(頻哪醇)二硼(600mg，2.36mmol)、乙酸鉀(348mg，2.36mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(95mg，0.118mmol)合并于經(jīng)脫氣的甲苯/DME/乙醇/水(3:2:2:1，3mL)的溶液中。在微波反應(yīng)器中將容器加熱至90℃并保持20min。在一獨(dú)立容器中，將中間體A(500mg，1.18mmol)、雙(頻哪醇)二硼(600mg，2.36mmol)、乙酸鉀(348mg，2.36mmol)及雙(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯鈀(II)(84mg，0.118mmol)合并于經(jīng)脫氣的1,4-二噁烷(3mL)中。在微波反應(yīng)器中將該反應(yīng)加熱至90℃并保持20min。合并兩容器的內(nèi)容物并添加Na2CO3(aq)(2M，1mL)。在微波反應(yīng)器中將該反應(yīng)加熱至120℃并保持30min。使該容器冷卻至室溫并過濾內(nèi)容物并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生實(shí)施例11。MS(ES+)：m/z521.4[M+H]+。實(shí)施例15的合成。將中間體AE(283mg，1.18mmol)、雙(頻哪醇)二硼(600mg，2.36mmol)、乙酸鉀(348mg，3.54mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(95mg，0.12mmol)合并于經(jīng)脫氣的甲苯/DME/乙醇/水(3:2:2:1，3mL)的溶液中。在微波反應(yīng)器中將容器加熱至90℃并保持20min。在一獨(dú)立容器中，將中間體A(500mg，1.18mmol)、雙(頻哪醇)二硼(600mg，2.36mmol)、乙酸鉀(348mg，3.54mmol)及雙(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯鈀(II)(84mg，0.12mmol)合并于經(jīng)脫氣的1,4-二噁烷(3mL)中。在微波反應(yīng)器中將該反應(yīng)加熱至90℃并保持20min。合并兩容器的內(nèi)容物并添加2M碳酸氫鈉(1mL)。在微波反應(yīng)器中將該反應(yīng)加熱至120℃并保持30min。使該容器冷卻至室溫并過濾內(nèi)容物并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生實(shí)施例15。MS(ES+)：m/z547.4[M+H]+。實(shí)施例17的合成。將中間體AB(52mg，0.23mmol)、雙(頻哪醇)二硼(58mg，0.23mmol)、KOAc(67mg，0.23mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(18mg，0.23mmol)合并于經(jīng)脫氣的甲苯/DME/乙醇/水(3:2:2:1，3mL)的溶液中。在微波反應(yīng)器中將容器加熱至90℃并保持20min。在一獨(dú)立容器中，中間體G(100mg，0.23mmol)、雙(頻哪醇)二硼(58mg，0.23mmol)、KOAc(67mg，0.69mmol)及雙(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯鈀(II)(16mg，0.023mmol)合并于經(jīng)脫氣的1,4-二噁烷(3mL)中。在微波反應(yīng)器中將該反應(yīng)加熱至90℃并保持20min。合并兩容器的內(nèi)容物并添加Na2CO3(aq)(2M，1mL)。在微波反應(yīng)器中將該反應(yīng)加熱至120℃并保持30min。使該容器冷卻至室溫并過濾內(nèi)容物并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生實(shí)施例17。MS(ES+)：m/z551.4[M+H]+。實(shí)施例63的合成。將中間體AB(105mg，0.46mmol)、雙(頻哪醇)二硼(175mg，0.69mmol)、乙酸鉀(67mg，0.69mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(18mg，0.045mmol)合并于經(jīng)脫氣的甲苯/DME/乙醇/水(3:2:2:1，3mL)的溶液中。在微波反應(yīng)器中將容器加熱至90℃并保持20min。在一獨(dú)立容器中，將中間體B(100mg，0.23mmol)、雙(頻哪醇)二硼(175mg，0.69mmol)、KOAc(67mg，0.69mmol)及雙(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯鈀(II)(16mg，0.045mmol)合并于經(jīng)脫氣的1,4-二噁烷(3mL)中。在微波反應(yīng)器中將該反應(yīng)加熱至90℃并保持20min。合并兩容器的內(nèi)容物并添加2M碳酸氫鈉(1mL)。在微波反應(yīng)器中將該反應(yīng)加熱至120℃并保持30min。使該容器冷卻至室溫并過濾內(nèi)容物并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生實(shí)施例63。MS(ES+)：m/z548.0[M+H]+。實(shí)施例65的合成。將中間體AC(174mg，0.820mmol)、雙(頻哪醇)二硼(277mg，1.093mmol)、乙酸鉀(161mg，1.64mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(43mg，0.055mmol)合并于經(jīng)脫氣的甲苯/DME/乙醇/水(3:2:2:1，3mL)的溶液中。在微波反應(yīng)器中將容器加熱至90℃并保持20min。在一獨(dú)立容器中，將中間體X(247mg，0.547mmol)、雙(頻哪醇)二硼(277mg，0.820mmol)、乙酸鉀(161mg，1.64mmol)及雙(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯鈀(II)(43mg，0.055mmol)合并于經(jīng)脫氣的1,4-二噁烷(3mL)中。在微波反應(yīng)器中將該反應(yīng)加熱至90℃并保持20min。合并兩容器的內(nèi)容物并添加Na2CO3(aq)(2M，1mL)。在微波反應(yīng)器中將該反應(yīng)加熱至120℃并保持30min。使該容器冷卻至室溫并過濾內(nèi)容物并濃縮。通過SiO2快速色譜法純化所得殘余物以產(chǎn)生實(shí)施例65。MS(ES+)：m/z550.0[M+H]+。以類似方式制備下列化合物：實(shí)施例1-8、10、12-14、16、18-62、64、66-92、129。方法14：實(shí)施例93的合成。用氬氣吹掃AJ(100mg，0.21mmol)、中間體AI(83.7mg，0.32mmol)、K3PO4(91mg，0.43mmol)及Pd(dppf)Cl2(26mg，0.03mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物，及然后添加H2O(0.25mL)。在100℃攪拌該混合物18h。冷卻至室溫后，用水(2mL)稀釋該混合物并用EtOAc(2x5mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)相，傾析并濃縮。通過逆向HPLC純化所得殘余物以產(chǎn)生實(shí)施例93。MS(ES+)：m/z584.0[M+H]+。實(shí)施例136的合成。用氬氣吹掃NNN(3500mg，8.05mmol)、中間體BG(2149mg，12.07mmol)、K3PO4(3417mg，16.09mmol)及Pd(dppf)Cl2(986mg，1.21mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的混合物，及然后添加H2O(6mL)。在100℃攪拌該混合物18h。冷卻至室溫后，用水(2mL)稀釋該混合物并用EtOAc(2x5mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)相，傾析并濃縮。通過逆向HPLC純化所得殘余物以產(chǎn)生實(shí)施例136。MS(ES+)：m/z533.0[M+H]+。實(shí)施例158的合成用氬氣吹掃M(jìn)MM(3360mg，7.49mmol)、中間體BG(2664mg，14.97mmol)、K3PO4(3177mg，14.97mmol)及Pd(dppf)Cl2(916mg，1.12mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的混合物，及然后添加H2O(6mL)。在100℃攪拌該混合物18h。冷卻至室溫后，用水(2mL)稀釋該混合物并用EtOAc(2x5mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)相，傾析并濃縮。通過逆向HPLC純化所得殘余物以產(chǎn)生實(shí)施例158。MS(ES+)：m/z539.3[M+H]+。以類似方式制備下列化合物：實(shí)施例94-128、130-132、134、137-144、146-157、159-199、201-265。實(shí)施例133的合成：用氬氣吹掃AC(5.39g，25.3mmol)、雙(頻哪醇)二硼(10.4g，40.5mmol)、乙酸鉀(3.98g，40.5mmol)及Pd(dppf)Cl2DCM絡(luò)合物(0.83g，1.01mmol)在DME/Tol/EtOH/H2O(10:6:3:1)中的混合物，密封并在80℃時(shí)攪拌30min。將此混合物添加至經(jīng)氬氣吹掃的BU-1(根據(jù)在方法1的步驟1及步驟2中描述的操作合成)(2.70g，10.1mmol)及Pd(amphos)Cl2(0.71g，1.01mmol)的混合物中并將經(jīng)密封的混合物加熱至110℃并保持2h。然后濃縮該混合物，用EtOAc稀釋，過濾并再次濃縮。通過SiO2快速色譜法純化粗制物以產(chǎn)生BU-2。向BU-2(856mg，2.35mmol)在DCM(15ml)中的溶液中添加草酰氯(596mg，4.70mmol)，接著添加5滴DMF。容許攪拌該反應(yīng)18h。然后濃縮該反應(yīng)及殘余物產(chǎn)出BU-3，其以本身形式繼續(xù)使用。在室溫時(shí)向BU-3(150mg，0.36mmol)在DMF中的攪拌溶液中添加DIEA(196uL，1.41mmol)。10分鐘后添加BU-4(84.1mg，0.42mmol)并在室溫下攪拌該反應(yīng)10min。然后濃縮該混合物并通過逆向HPLC(NH4CO3)純化以產(chǎn)生實(shí)施例133。MS(ES+)：m/z509.1[M+H]+。以類似實(shí)施例133的方式合成實(shí)施例135及145。方法XX：實(shí)施例200的合成：向216(100mg，0.195mmol)在二噁烷(2mL)/水(1mL)中的溶液中添加LiOH(28.0mg，1.17mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)16h。濃縮該混合物并將其溶解于水中，用1NHCl將其酸化至pH～5，過濾，用水清洗并在真空烘箱中干燥以產(chǎn)生200。MS(ES+)：m/z498.1[M+H]+。生物活性本發(fā)明的化合物具有作為RORγ(與視黃酸受體相關(guān)的孤兒受體γ)調(diào)節(jié)劑的活性。報(bào)道基因分析(RGA)進(jìn)行核受體轉(zhuǎn)活化分析以定量測(cè)試化合物抑制螢光素酶報(bào)導(dǎo)子的RORγ轉(zhuǎn)活化的能力。在Khan等人，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters23(2013)，532-536中描述類似分析。該系統(tǒng)使用經(jīng)兩個(gè)質(zhì)體(pGL4.3，luc2P/GAL4UAS/Hygro及pBIND，Gal4DBDhRORCLBD1-3)共轉(zhuǎn)染的經(jīng)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞。陽性對(duì)照為經(jīng)兩個(gè)質(zhì)體共瞬時(shí)轉(zhuǎn)染，及陰性對(duì)照含有pGL4.3啟動(dòng)子序列。將分析組合于384孔盤中，在此孔盤中，經(jīng)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞及測(cè)試化合物以不同的濃度培養(yǎng)20-24h。次日，取出分析盤并在室溫下平衡20-30分鐘。使用Bright-GloTM螢光素酶分析系統(tǒng)檢測(cè)螢光素酶生產(chǎn)量。添加BrightGLO檢測(cè)試劑后，在室溫下培養(yǎng)所述盤20分鐘。在Envision盤讀取器上讀取所述盤以測(cè)量發(fā)光訊號(hào)。將RLU訊號(hào)轉(zhuǎn)換為與對(duì)照孔及空白孔相關(guān)的POC。細(xì)胞接種培養(yǎng)基：RPMI1640-Invitrogen#11875135)、2.5％FBS-Invitrogen#26140、1xPenicillin-Streptomycin-Gibco#15140化合物稀釋緩沖液：1XHBSS-Invitrogen#14025126分析盤：Greiner#781080-020BrightGlo螢光素酶分析系統(tǒng)：Promega#E2620使提供在試劑盒中的溶解緩沖液融化，向底物粉末添加100mL溶解緩沖液。下表呈現(xiàn)在上述分析中測(cè)試本發(fā)明的化合物時(shí)所獲得的結(jié)果，所述結(jié)果證明其作為RORγ調(diào)節(jié)劑的活性：表II：報(bào)道基因分析中的生物活性表治療用途的方法基于本發(fā)明的式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、其混合物及所有上文提及的形式的鹽的生物性質(zhì)，其皆適用于治療自體免疫及過敏性疾病，因?yàn)槠鋵?duì)RORγ展示良好調(diào)節(jié)效應(yīng)。因此本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽及所有互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、其混合物，所述物質(zhì)可用于治療其中RORγ調(diào)節(jié)劑的活性具有治療效益的疾病及/或病癥，包含(但不限于)治療自體免疫或過敏性疾病?？赏ㄟ^本發(fā)明的化合物治療的此類疾病包含例如：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、全身性硬化癥、脈管炎、硬皮病、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性濕疹、多發(fā)性硬化癥、幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、移植物抗宿主病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)黏連性脊椎炎、動(dòng)脈粥樣硬化、葡萄膜炎及非放射學(xué)脊椎關(guān)節(jié)病。為治療上述疾病及病癥，治療有效劑量通常將在約0.01mg至約10mg/kg體重/本發(fā)明的化合物劑量的范圍內(nèi)；優(yōu)選地為約0.1mg至約5mg/kg體重/劑量。例如，向70kg的人給藥時(shí)，劑量范圍為約0.7mg至約750mg/劑量本發(fā)明的化合物，優(yōu)選為約7.0mg至約350mg/劑量。可能需要一定程度的常規(guī)劑量最優(yōu)化以判定最優(yōu)選給藥水平及模式。每日可給藥1至6次活性成分。一般給藥及藥物組合物當(dāng)作為藥物使用時(shí)，通常以藥物組合物的形式給藥本發(fā)明的化合物。此類組合物可使用醫(yī)藥領(lǐng)域所熟知的操作來制備且其通常包括至少一種本發(fā)明的化合物及至少一種藥學(xué)上可接受的載劑。本發(fā)明的化合物亦可單獨(dú)給藥或與具有以下作用的佐劑組合使用：增強(qiáng)本發(fā)明的化合物的穩(wěn)定性，促進(jìn)在某些實(shí)施方式中含有所述佐劑的藥物組合物的給藥，提供經(jīng)增強(qiáng)的溶解性或分散性、經(jīng)增強(qiáng)的拮抗劑活性，提供輔助性治療等等。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用或結(jié)合本發(fā)明的其他活性物質(zhì)使用，任選亦可結(jié)合其他藥理學(xué)活性物質(zhì)。一般而言，本發(fā)明的化合物可以治療有效量或醫(yī)藥有效量給藥，但出于診斷或其他目的亦可較少量給藥?？墒褂每山邮艿乃幬锝M合物的給藥模式中的任何一種實(shí)施呈純形式或呈適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物的形式給藥本發(fā)明的化合物。因此，該給藥可為例如經(jīng)口、經(jīng)頰(例如，經(jīng)舌下)、經(jīng)鼻、非經(jīng)腸、經(jīng)局部、透皮、經(jīng)陰道或經(jīng)直腸，呈固體、半固體、凍干粉或液體劑型的形式，諸如，例如，片劑、栓劑、丸劑、軟彈性明膠膠囊及硬明膠膠囊、粉劑、溶液、懸浮液或霧劑等，優(yōu)選呈適合簡(jiǎn)單給藥精確劑量的單位劑型。所述藥物組合物通常將包含常規(guī)的醫(yī)藥載劑或賦形劑及作為活性劑的本發(fā)明的化合物，此外還可包含其他藥劑、醫(yī)藥品試劑、載劑、佐劑、稀釋劑、媒劑或其組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知此類藥學(xué)上可接受的賦形劑、載劑或添加劑及制備用于各種模式或給藥的藥物組合物的方法。以下文獻(xiàn)可證實(shí)此項(xiàng)技術(shù)的當(dāng)前發(fā)展水平例如：Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，第20版，A.Gennaro(編)，LippincottWilliams&Wilkins，2000；HandbookofPharmaceuticalAdditives，Michael&IreneAsh(編)，Gower，1995；HandbookofPharmaceuticalExcipients，A.H.Kibbe(編)，AmericanPharmaceuticalAss'n，2000；H.C.Ansel及N.G.Popovish，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems，第5版，Lea及Febiger，1990；所述各文獻(xiàn)以全文引用的方式并入本文中以更適當(dāng)?shù)孛枋龃隧?xiàng)技術(shù)的當(dāng)前發(fā)展水平。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將預(yù)期，用于特定藥物調(diào)配物中的本發(fā)明的化合物的形式將經(jīng)選擇(例如，鹽)，以具有使該調(diào)配物有效所需的合適的物理特征(例如，水溶性)。以全文引用的方式將本申請(qǐng)案中引述的所有專利或非專利文獻(xiàn)或文獻(xiàn)資料并入本文中。當(dāng)前第1頁1 2 3