大環(huán)吡啶衍生物的制作方法

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本發(fā)明涉及具有EF2K抑制活性以及任選地還有Vps34抑制活性的取代的大環(huán)吡啶衍生物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制備此類化合物的方法、包括所述化合物作為活性成分的藥物組合物連同所述化合物作為藥劑的用途。

發(fā)明背景

在所有真核細(xì)胞類型中，蛋白質(zhì)伸長(zhǎng)為新蛋白質(zhì)的合成中的關(guān)鍵且能量上昂貴的步驟。因此嚴(yán)格調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)伸長(zhǎng)的速率以使資源(能量、氨基酸)的可用性與新合成蛋白質(zhì)的需求協(xié)調(diào)。真核細(xì)胞伸長(zhǎng)因子2(EF2)是對(duì)于蛋白質(zhì)伸長(zhǎng)是必不可少的：其對(duì)核糖體的親和力，以及因此蛋白質(zhì)伸長(zhǎng)率由其磷酸化狀態(tài)控制。通過(guò)伸長(zhǎng)因子2激酶(EF2K或eEF2K)在蘇氨酸56的eEF2磷酸化降低了EF2對(duì)于核糖體的親合性，并且降低了蛋白質(zhì)伸長(zhǎng)率(Browne等人，歐洲生物化學(xué)雜志(Eur J Biochem.)2002，269(22):5360-5368)。這種調(diào)節(jié)在各種形式的細(xì)胞應(yīng)激(如營(yíng)養(yǎng)限制和缺氧)或增加的能量消耗(如肌肉鍛煉)條件下是關(guān)鍵的。此外，通過(guò)EF2K在神經(jīng)生長(zhǎng)錐或在突觸的EF2磷酸化的局部亞細(xì)胞調(diào)節(jié)確保優(yōu)先翻譯某些神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)。EF2(Thr56)磷酸化的調(diào)節(jié)異常與若干嚴(yán)重病癥、包括癌癥以及抑郁癥相關(guān)聯(lián)。腫瘤細(xì)胞經(jīng)常經(jīng)歷各種形式的應(yīng)激(缺氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏)，并且因此激活eEF2K活性以平衡蛋白質(zhì)伸長(zhǎng)率與重新蛋白質(zhì)合成的高需求。的確，相對(duì)于正常組織，EF2在腫瘤組織中是高度磷酸化的，作為對(duì)營(yíng)養(yǎng)限制的適應(yīng)性應(yīng)答(Leprivier等人，細(xì)胞(Cell)2013，153(5):1064-1079)。通過(guò)抑制eEF2K的這種控制的失調(diào)(deregulation)被認(rèn)為不可避免地增加在腫瘤細(xì)胞中的能量消耗，并且代表通過(guò)引發(fā)代謝危機(jī)的抗腫瘤策略(Hait等人，臨床癌癥研究(Clin CancerRes.2006，12:1961-1965；Jin等人，細(xì)胞科學(xué)雜志(J Cell Sci).2007，120(3):379-83；Leprivier等人，細(xì)胞2013，153(5):1064-1079)。突觸蛋白質(zhì)如BDNF(腦衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)的增加的局部翻譯在快速作用的NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗劑(如氯胺酮)的抗抑郁活性中起關(guān)鍵作用；降低的EF2磷酸化水平被認(rèn)為是對(duì)于實(shí)現(xiàn)BDNF翻譯是關(guān)鍵的，并且因此已經(jīng)提出EF2K抑制作為一種快速作用的抗抑郁療法(Kavalali等人，美國(guó)精神病學(xué)雜志(Am J Psychiatry)2012，169(11):1150-1156)。

與其在缺氧和不足時(shí)的作用一致，EF2K被通過(guò)經(jīng)由AMPK的直接磷酸化激活，而EF2K通過(guò)經(jīng)由生長(zhǎng)和細(xì)胞周期激酶(如S6K和CDK2)的抑制磷酸化被調(diào)節(jié)。此外，EF2K是一種Ca2+/鈣調(diào)蛋白-依賴性激酶；這種調(diào)節(jié)可能對(duì)于EF2K的突觸調(diào)節(jié)是關(guān)鍵的。(Browne等人，歐洲生物化學(xué)雜志2002，269(22):5360-5368)。

EF2K是一種非典型的激酶：其催化結(jié)構(gòu)域的初級(jí)序列僅極輕地與典型的激酶(如絲氨酸/蘇氨酸激酶、酪氨酸激酶，或脂質(zhì)激酶)的催化結(jié)構(gòu)域有關(guān)。具有EF2K抑制活性的化合物可以防止在細(xì)胞中和在小鼠中的異種移植的腫瘤中應(yīng)激-誘導(dǎo)的eEF2磷酸化。

除了在如以上所描述的細(xì)胞應(yīng)激下的蛋白質(zhì)合成的嚴(yán)格調(diào)節(jié)之外，很多細(xì)胞類型利用自噬作為再循環(huán)機(jī)制以應(yīng)對(duì)低養(yǎng)分有效性，缺氧和其他形式的細(xì)胞應(yīng)激。自噬是一種分解代謝過(guò)程，其中胞質(zhì)內(nèi)含物，包括蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)聚集體和整個(gè)細(xì)胞器被吞沒(méi)在囊泡(自噬體)中，這些囊泡熔合成溶酶體以使得能夠?qū)⒋蠓肿咏到鈴亩鴱?fù)原結(jié)構(gòu)單元(氨基酸、脂肪酸、核苷酸)和能量(Hait等人，臨床癌癥研究2006，12:1961-1965)。自噬體的雙膜很大程度上由磷脂酰肌醇-(3)-磷酸[PI(3)P]，類別III PI3K、Vps34的產(chǎn)物(也稱為PIK3C3)組成。Vps34，和銜接蛋白(Beclin1)都對(duì)于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的自噬是必不可少的(Amaravadi等人，臨床癌癥研究，2011，17:654-666)。自噬在腫瘤中被上調(diào)，并且使用抗溶酶體劑、氯喹(其抑制溶酶體融合為自噬體)、或RNAi方法抑制自噬可以減少腫瘤發(fā)生。此外，抑制自噬已經(jīng)顯示出使腫瘤對(duì)于化療劑、放射、蛋白酶體抑制劑、和激酶抑制劑(如受體酪氨酸激酶EGFR，類別I PI3K，mTOR，和Akt)敏感(Amaravadi等人，臨床癌癥研究，2011，17:654-666)。氯喹在治療具有瘧疾、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡和HIV的患者中的臨床應(yīng)用也表明自噬抑制劑用于那些病癥的潛在效用(Ben-Zvi等人，變態(tài)反應(yīng)與免疫學(xué)臨床評(píng)論(Clin Rev Allergy Immunol.)2012，42(2):145-53)。

抑制類別III PI3K、Vps34可以抑制在應(yīng)激下的癌癥細(xì)胞的自噬。此外，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞(通過(guò)敲低Beclin部分地缺乏自噬)是尤其對(duì)于Vps34抑制敏感的，表明缺乏自噬的腫瘤(例如，由于beclin1的單等位基因缺失，如經(jīng)常發(fā)現(xiàn)于乳癌、卵巢癌和前列腺癌、或其他基因病變中)，(Maiuri等人，細(xì)胞死亡與分化(Cell Death Differ.)，2009，16(1):87-93)可能是最易受Vps34抑制影響的。

WO 2009/112439描述了4-芳基-2-苯胺基-嘧啶作為PLK激酶抑制劑。

存在對(duì)于新穎的化合物的強(qiáng)烈需要，這些化合物具有EF2K抑制活性并任選地還具有Vps34抑制活性，由此打開(kāi)用于治療癌癥的新途徑。本發(fā)明的目的為克服或改善至少一種先前技術(shù)的缺點(diǎn)，或提供有用的替代方案。因此本發(fā)明的目的是提供此類新穎的化合物。

發(fā)明概述

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有EF2K抑制活性并任選地還具有Vps34抑制活性。根據(jù)本發(fā)明的化合物和包含此類化合物的藥物組合物可以用于治療或預(yù)防、特別是治療疾病，如癌癥、抑郁癥、以及記憶和學(xué)習(xí)障礙。具體地說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明的化合物和其藥物組合物可以適用于治療血液惡性病或?qū)嶓w腫瘤。在一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述實(shí)體腫瘤選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和結(jié)腸直腸癌、等。

本發(fā)明涉及具有式(I)的化合物

其互變異構(gòu)體以及立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中

X_a、X_b和X_c各自獨(dú)立地表示CH或N；

-X₁-表示-(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1-4烷二基-(SO₂)_p3-或-(CH₂)_s-O-X_e-C_1-4烷二基-(SO₂)_p3-；其中所述C_1-4烷二基部分各自任選被羥基或羥基C_1-4烷基取代；

-X_e-表示-C(R₂)₂-或-C(＝O)-；

a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-或-NR₄-C(R_5b)₂-C(＝O)-或-C(＝O)-NR₄-C(R_5b)₂-；

b表示

其中所述b環(huán)可含有額外鍵以形成橋環(huán)體系，該橋環(huán)體系選自2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基、3,6-二氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚基、3,9-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基；

X_d1表示CH或N；

X_d2表示CH₂或NH；

其條件是X_d1和X_d2中至少一個(gè)表示氮；

c表示一個(gè)鍵、-[C(R_5a)₂]_m-、-C(＝O)-、-O-、-NR_5a’-、-SO₂-、或-SO-；

環(huán)表示苯基或吡啶基；

每個(gè)R₂獨(dú)立地表示氫、C_1-4烷基、被C_3-6環(huán)烷基取代的C_1-4烷基、羥基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基，其中C_1-4烷基被C_1-4烷基氧基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH(C_1-4烷基)任選地取代，其中C_1-4烷基被C_1-4烷基氧基、或-C(＝O)-N(C_1-4烷基)₂任選地取代，其中每個(gè)C_1-4烷基被C_1-4烷基氧基任選地取代；

或R₁和一個(gè)R₂結(jié)合在一起以形成C_1-4烷二基或C_2-4烯二基，所述C_1-4烷二基和C_2-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基(oxo)、鹵素、氰基、N₃、羥基C_1-4烷基、-NR₇R₈、-SO₂-NR₇R₈、-NH-SO₂-NR₇R₈、-C(＝O)-NR₇R₈、或-NH-C(＝O)-NR₇R₈；

或R₁和R₁₂結(jié)合在一起以形成C_1-4烷二基或C_2-4烯二基，所述C_1-4烷二基和C_2-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N₃、羥基C_1-4烷基、-NR₇R₈、-SO₂-NR₇R₈、-NH-SO₂-NR₇R₈、-C(＝O)-NR₇R₈、或-NH-C(＝O)-NR₇R₈；

每個(gè)R₃獨(dú)立地表示氫；氧代基；羥基；羧基；-NR_3aR_3b；-C(＝O)-NR_3aR_3b；羥基C_1-4烷基；鹵代C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)-O-C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基可以任選地被苯基取代；C_1-4烷基，任選地被氰基、羧基、C_1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、-O-C(＝O)-C_1-4烷基、-NR_3eR_3f、-C(＝O)-NR_3eR_3f、-SO₂-NR_3eR_3f、Q、-C(＝O)-Q、或-SO₂-Q取代；羥基C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；C_1-4烷基氧基羥基C_1-4烷基；羥基C_1-4烷基氧基羥基C_1-4烷基；或C_1-4烷基氧基C_1-4烷基，任選地被氰基、羥基、C_1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、-O-C(＝O)-C_1-4烷基、-NR_3eR_3f、-C(＝O)-NR_3eR_3f、-SO₂-NR_3eR_3f、R₁₀、-C(＝O)-R₁₀、或-SO₂-R₁₀取代；或

附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R₃取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-；

R_3a和R_3b各自獨(dú)立地表示氫；-(C＝O)-C_1-4烷基；-SO₂-NR_3cR_3d；或C_1-4烷基，任選地被C_1-4烷基氧基取代；或

R_3a和R_3b與它們附接到其上的氮作為整體形成4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，其任選含有1或2個(gè)選自N、O或SO₂的另外的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C_1-4烷基、鹵素、羥基、或鹵代C_1-4烷基；

R_3c和R_3d各自獨(dú)立地表示氫、C_1-4烷基或-(C＝O)-C_1-4烷基；或

R_3c和R_3d與它們附接到其上的氮作為整體形成4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，其任選含有1或2個(gè)另外的雜原子(選自N、O或SO₂)，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C_1-4烷基、鹵素、羥基、或鹵代C_1-4烷基；

R_3e和R_3f各自獨(dú)立地表示氫、任選地被C_1-4烷基氧基、-(C＝O)-C_1-4烷基、或-SO₂-NR_3cR_3d取代的C_1-4烷基；

R₄表示氫、C_1-4烷基或C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；

每個(gè)R_5a獨(dú)立地表示氫或C_1-4烷基；或

附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5a取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-；

R_5a’表示氫或C_1-4烷基；

每個(gè)R_5b獨(dú)立地表示氫；C_1-4烷基；被NR_5b1R_5b2取代的C_1-4烷基；C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；羥基C_1-4烷基；羥基；C_3-6環(huán)烷基；或被C_1-4烷基、鹵素、羥基或C_1-4烷基氧基任選地取代的苯基；或

附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5b取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-；

R_5b1和R_5b2獨(dú)立地表示氫、任選地被C_1-4烷基氧基、-(C＝O)-C_1-4烷基、或-SO₂-NR_5b3R_5b4取代的C_1-4烷基；

R_5b3和R_5b4獨(dú)立地表示氫、C_1-4烷基或-(C＝O)-C_1-4烷基；或

R_5b3和R_5b4與它們附接到其上的氮作為整體形成4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，其任選含有1或2個(gè)選自N、O或SO₂的另外的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C_1-4烷基、鹵素、羥基、或鹵代C_1-4烷基；

每個(gè)R₆獨(dú)立地表示氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、羥基C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-NR_6aR_6b、或-C(＝O)NR_6aR_6b；

R_6a和R_6b各自獨(dú)立地表示氫或C_1-4烷基；

R₇和R₈各自獨(dú)立地表示氫、C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷基、或C_3-6環(huán)烷基；或

R₇和R₈與它們附接到其上的氮作為整體形成4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，其任選含有1個(gè)選自N、O或SO₂的另外的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C_1-4烷基、鹵素、羥基、或鹵代C_1-4烷基；

R₉表示C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷基、或C_3-6環(huán)烷基；

每個(gè)R₁₀獨(dú)立地表示4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)含有最高達(dá)2個(gè)雜原子(選自N、O或SO₂)，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C_1-4烷基、鹵素、羥基或鹵代C_1-4烷基；

每個(gè)R₁₁獨(dú)立地表示C_3-6環(huán)烷基、苯基、或4至7元單環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)含有最高達(dá)3個(gè)選自N、O或SO₂的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C_1-4烷基、鹵素、羥基或鹵代C_1-4烷基；

每個(gè)R₁₂獨(dú)立地表示氫或C_1-4烷基；

Q表示4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)含有最高達(dá)3個(gè)選自N、O或SO₂的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C_1-4烷基、鹵素、羥基或鹵代C_1-4烷基；

n表示具有值1或2的整數(shù)；

m表示具有值1或2的整數(shù)；

p表示具有值1或2的整數(shù)；

p1表示具有值1或2的整數(shù)；

每個(gè)p2獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù)；

r表示具有值0、1或2的整數(shù)；

每個(gè)p₃獨(dú)立地表示具有值0或1的整數(shù)；

每個(gè)s獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù)；

及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發(fā)明還涉及用于制備本發(fā)明的化合物和包含它們的藥物組合物的方法。

發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有EF2K抑制活性并任選地還具有Vps34抑制活性。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療或預(yù)防、特別是治療疾病，如癌癥、抑郁癥、神經(jīng)可塑性(突觸可塑性和非突觸可塑性)、以及記憶和學(xué)習(xí)障礙；特別是疾病，如癌癥、抑郁癥和記憶和學(xué)習(xí)障礙。具體地說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明的化合物和其藥物組合物可以適用于治療血液惡性病或?qū)嶓w腫瘤。在一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述實(shí)體腫瘤選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和結(jié)腸直腸癌、等。

鑒于上述的具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物的藥理學(xué)，由此斷定這些化合物可以適合用作藥劑。

具體而言，具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物在治療或預(yù)防(特別是治療)癌癥中可能是適合的。

本發(fā)明還涉及式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于制造藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防，尤其是治療疾病，如癌癥、抑郁癥、神經(jīng)可塑性(突觸可塑性和非突觸可塑性)、以及記憶和學(xué)習(xí)障礙；特別是疾病，如癌癥、抑郁癥和記憶和學(xué)習(xí)障礙。

現(xiàn)在將進(jìn)一步描述本發(fā)明。在下面的段落中，更加詳細(xì)地定義本發(fā)明的不同方面。除非明確地表示相反，否則如此定義的每個(gè)方面可以與任一或多個(gè)其他方面結(jié)合。具體而言，表示為優(yōu)選或有利的任何特征可以與表示為優(yōu)選或有利的任一或多個(gè)其他特征相結(jié)合。

發(fā)明詳述

當(dāng)描述本發(fā)明的化合物時(shí)，除非上下文以另外的方式規(guī)定，使用的術(shù)語(yǔ)旨在依據(jù)以下定義而被理解。

取代基和/或變量的組合是可容許的，只要這樣的組合產(chǎn)生化學(xué)上穩(wěn)定化合物即可?！胺€(wěn)定化合物”意欲指示足夠穩(wěn)健以經(jīng)受住從反應(yīng)混合物分離到適用純度程度和配制為一種治療劑的化合物。

當(dāng)任何變量在任何組分或任何式(例如式(I))中出現(xiàn)大于一次時(shí)，在每次出現(xiàn)時(shí)其定義獨(dú)立于其在所有其他出現(xiàn)時(shí)的定義。

每當(dāng)一個(gè)原子團(tuán)或基團(tuán)在本發(fā)明中被定義為“可任選地取代的”時(shí)，意指所述原子團(tuán)或基團(tuán)是未被取代的或取代的。

從取代基畫向環(huán)系統(tǒng)的線指示該鍵可以附接至任何適合的環(huán)原子。

每當(dāng)術(shù)語(yǔ)“被1至4個(gè)取代基取代”用于本發(fā)明時(shí)，它意為指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基團(tuán)上的從1至4個(gè)氫(特別是從1至3個(gè)氫、優(yōu)選1或2個(gè)氫、更優(yōu)選1個(gè)氫)被來(lái)自所指示組的選擇項(xiàng)代替，其條件是不超過(guò)正常的化合價(jià)，并且該取代導(dǎo)致了化學(xué)穩(wěn)定的化合物(即一種足夠穩(wěn)健以經(jīng)受住從反應(yīng)混合物分離至一個(gè)有用程度的純度并且足夠穩(wěn)健以經(jīng)受住配制為治療劑的化合物)。

每當(dāng)術(shù)語(yǔ)“被...取代的”在沒(méi)有指示取代基的數(shù)目下用于本發(fā)明時(shí)，除非另外指明或從上下文是清楚的，它意為指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基團(tuán)上的一(1)個(gè)氫被來(lái)自所指示組的取代基代替，其條件是該取代導(dǎo)致了化學(xué)穩(wěn)定的化合物(即一種足夠穩(wěn)健以經(jīng)受住從反應(yīng)混合物分離至一個(gè)有用程度的純度并且足夠穩(wěn)健以經(jīng)受住配制為治療劑的化合物)。例如“被氰基取代的C_1-4烷基”是指被一個(gè)氰基取代的C_1-4烷基?！叭芜x地被氰基取代的C_1-4烷基”是指未取代的C_1-4烷基或被一個(gè)氰基取代的C_1-4烷基。

如在此所用的前綴“C_x-y”(其中x和y是整數(shù))是指給定基團(tuán)中碳原子的數(shù)目。因此，C_1-4烷基含有從1到4個(gè)碳原子，C_3-6環(huán)烷基含有從3到6個(gè)碳原子，C_1-4烷氧基含有從1到4個(gè)碳原子，等等。

除非另外指明或上下文中是明確的，作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“鹵素”對(duì)于氟、氯、溴、碘是通用的。

作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C_1-4烷基”是指具有式C_nH_2n+1的烴基，其中n是在1到4范圍內(nèi)的數(shù)字。C_1-4烷基包括從1至4個(gè)碳原子，優(yōu)選從1至3個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至2個(gè)碳原子。C_1-4烷基基團(tuán)可以是直鏈的或支鏈的，并且可以如在此指示的被取代。當(dāng)在此在碳原子后面使用下標(biāo)時(shí)，下標(biāo)是指命名的基團(tuán)可以包含的碳原子的數(shù)目。C_1-4烷基包括具有1與4個(gè)之間的碳原子的所有直鏈的或支鏈的烷基，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基及其異構(gòu)體(例如正丁基、異丁基以及叔丁基)以及類似物。

作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C_1-4烷基氧基”指的是具有式-OR^c的基團(tuán)，其中R^c是C_1-4烷基。適合的C_1-4烷基氧基的非限制性實(shí)例包括甲基氧基(也稱為甲氧基)、乙基氧基(也稱為乙氧基)、丙基氧基、異丙基氧基、丁基氧基、異丁基氧基、仲丁基氧基以及叔丁基氧基。

術(shù)語(yǔ)“C_3-6環(huán)烷基”單獨(dú)的或在組合中，是指具有從3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基。合適的C_3-6環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。

如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“羥基C_1-4烷基”是指如在此定義的C_1-4烷基，其中一個(gè)或多于一個(gè)氫原子被羥基代替。因此，術(shù)語(yǔ)“羥基C_1-4烷基”包括單羥基C_1-4烷基以及還有多羥基C_1-4烷基?？梢杂幸粋€(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)氫原子被羥基代替，因此該羥基C_1-4烷基可以具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)羥基。此類基團(tuán)的實(shí)例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基以及類似物。

在一個(gè)具體實(shí)施例中“羥基C_1-4烷基”被限于單羥基C_1-4烷基。

如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“羥基C_1-4烷基氧基”是指羥基C_1-4烷基-O-基團(tuán)，其中“羥基C_1-4烷基”是如之前定義的。

如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“羥基C_1-4烷基氧基C_1-4烷基”是指羥基C_1-4烷基-O-C_1-4烷基基團(tuán)，其中“羥基C_1-4烷基”和“C_1-4烷基”是如之前定義的。

如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C_1-4烷基氧基羥基C_1-4烷基”是指C_1-4烷基-O-羥基C_1-4烷基基團(tuán)，其中“羥基C_1-4烷基”和“C_1-4烷基”是如之前定義的。

如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“羥基C_1-4烷基氧基羥基C_1-4烷基”是指羥基C_1-4烷基-O-羥基C_1-4烷基基團(tuán)，其中“羥基C_1-4烷基”是如之前定義的。

如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“鹵代C_1-4烷基”是指如在此定義的C_1-4烷基，其中一個(gè)或多于一個(gè)氫原子被鹵素代替。因此，術(shù)語(yǔ)“鹵代C_1-4烷基”包括單鹵代C_1-4烷基以及還有多鹵代C_1-4烷基?？梢杂幸粋€(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)氫原子被鹵素代替，因此該鹵代C_1-4烷基可以具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)鹵素。此類基團(tuán)的實(shí)例包括氟乙基、氟甲基、三氟甲基或三氟乙基以及類似物。

在此使用的術(shù)語(yǔ)“氰基C_1-4烷基”是指如在此定義的C_1-4烷基，其被一個(gè)氰基取代。

如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C_1-4烷氧基C_1-4烷基”是指C_1-4烷基-O-C_1-4烷基，其中C_1-4烷基是如在此定義的。此類基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丁氧基丙基、和類似物。

如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“鹵代C_1-4烷基氧基”是指如在此定義的-O-C_1-4烷基，其中一個(gè)或多于一個(gè)氫原子被鹵素代替。因此，術(shù)語(yǔ)“鹵代C_1-4烷基氧基”包括單鹵代C_1-4烷基氧基以及還有多鹵代C_1-4烷基氧基?？梢杂幸粋€(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)氫原子被鹵素代替，因此該鹵代C_1-4烷基氧基可以具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)鹵素。此類基團(tuán)的實(shí)例包括1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基和類似物。

如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“鹵代C_1-4烷基氧基C_1-4烷基”是指被一個(gè)鹵代C_1-4烷基氧基取代的C_1-4烷基。因此術(shù)語(yǔ)“鹵代C_1-4烷基氧基C_1-4烷基”是指鹵代C_1-4烷基氧基-C_1-4烷基基團(tuán)，其中鹵代C_1-4烷基氧基和C_1-4烷基是如以上定義的。此類基團(tuán)的實(shí)例包括1-氟乙基氧基甲基、2-氟乙基氧基甲基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)-乙基等。

如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C_2-4烯基”是指含有從2到4個(gè)碳原子并且含有碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基，如但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基等。

如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C_2-4炔基”是指具有從2到4個(gè)碳原子并且含有碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。

含有最高達(dá)2個(gè)選自N、O或SO₂的雜原子的4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)(例如在R₁₀的定義中)的實(shí)例包括但不限于嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫呋喃基以及類似物。

含有最高達(dá)3個(gè)選自N、O或SO₂的雜原子的4至7元單環(huán)的雜環(huán)(例如在R₁₁的定義中)包括芳環(huán)和非芳環(huán)體系二者。這包括不飽和的、部分飽和的和飽和的雜環(huán)體系。實(shí)例包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫呋喃基等。

作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C_1-4烷二基”定義了具有從1到4個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基，例如像亞甲基或甲烷二基、乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基或亞乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基等。

作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C_2-5烷二基”定義了具有從2到5個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基，例如像乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基或亞乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-1,1-二基、2-甲基丁烷-1,4-二基等。

作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C_2-4烯二基”定義了具有從2到4個(gè)碳原子并且具有雙鍵的直鏈或支鏈二價(jià)烴基，例如1,2-乙烯二基、1,3-丙烯二基、1,4-丁烯二基等。

是對(duì)于的替代表示。

經(jīng)由其例如環(huán)b被附接到分子的剩余部分的鍵被表示為：

每當(dāng)環(huán)b被一個(gè)或兩個(gè)R₃取代基取代時(shí)，那些R₃取代基可以代替鍵合到環(huán)b中的碳或氮原子上的任何氫原子，包括橋的原子、包括在該X_d2的定義中的NH和CH基團(tuán)、并且包括在該X_d1的定義中的CH基團(tuán)。當(dāng)存在兩個(gè)R₃取代基時(shí)，它們可以存在于相同或不同的原子上。例如當(dāng)X_d2表示NH時(shí)，則該R₃取代基可以存在于所述氮原子上(每當(dāng)可能時(shí))。在所述情況下，X_d2表示NR₃?；蛘呃?，當(dāng)X_d1或X_d2表示碳原子時(shí)，則該R₃取代基可以存在于所述碳原子上。在所述情況下，X_d1可以表示CR₃并且X_d2可以表示CHR₃或C(R₃)₂?；蛘呃?，當(dāng)p2不為0時(shí)，該R₃取代基可以存在于由(CH₂)_p2表示的任何碳原子上。

除非另外指明或者是從上下文清楚，否則環(huán)b可以經(jīng)由代替在環(huán)b中的任何碳或氮原子(包括在X_d2定義中的碳和氮原子)上的氫原子附接到變量‘a(chǎn)’。

在一個(gè)具體實(shí)施例中，在‘b取代基’中，與‘a(chǎn)取代基’的連接體(linker)存在于X_d2上或存在于在X_d2的α位的碳原子上。

在一個(gè)具體實(shí)施例中，在‘b取代基’中，與‘a(chǎn)取代基’的連接體存在于X_d2上。

在本發(fā)明中，該b環(huán)被如下連接到該分子的剩余部分：

在本發(fā)明中，將連接體(-a-)連接到該分子的剩余部分，如以下描述的：

-X₁-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-b-；-X₁-NR₄-C(R_5b)₂-C(＝O)-b-；-X₁-C(＝O)-NR₄-C(R_5b)₂-b-。

在本發(fā)明中，為-(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1-4烷二基-(SO₂)_p3-或-(CH₂)_s-O-X_e-C_1-4烷二基-(SO₂)_p3-的X₁被如下附接到該分子的剩余部分：

與在含有X_a、X_b和X_c的環(huán)的α位的碳原子、氮原子(當(dāng)式(X₁')中s是0時(shí))或氧原子(當(dāng)在式(X₁”)中s是0時(shí))附接、并與變量a的β位的基團(tuán)((SO₂)_p3或C_1-4烷二基(當(dāng)p3是0時(shí)))附接。在兩個(gè)X₁式中，C_1-4烷二基是根據(jù)本發(fā)明范圍任選取代的。

例如，當(dāng)-X₁-表示-(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1-4烷二基-(SO₂)_p3-時(shí)，形成具有式(I’)的化合物：

如在此所用，術(shù)語(yǔ)“受試者”是指是或已經(jīng)是治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物(例如貓、狗、靈長(zhǎng)類動(dòng)物或人類)，更優(yōu)選是人類。

如在此所用，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意指活性化合物或藥物試劑的引發(fā)組織系統(tǒng)(動(dòng)物或人類)的生物或醫(yī)藥應(yīng)答的量，該生物或醫(yī)藥應(yīng)答正為研究者、獸醫(yī)、醫(yī)藥醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋求，包括所治療的疾病或障礙的癥狀的減輕或逆轉(zhuǎn)。

術(shù)語(yǔ)“組合物”旨在涵蓋包含規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由規(guī)定量的規(guī)定成分的組合產(chǎn)生的產(chǎn)品。

如在此所用，術(shù)語(yǔ)“治療”旨在是指可能減緩、中斷、遏制或阻止疾病的進(jìn)展的所有過(guò)程，但未必指示所有癥狀都全部消除。

如在此所用，術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明的化合物”意在包括具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

如在此所用，任何具有僅僅顯示為實(shí)線并且不顯示為實(shí)楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的式，或者另外表示為圍繞一個(gè)或多個(gè)原子具有特殊構(gòu)型(例如R，S)的式，考慮每種可能的立體異構(gòu)體，或者兩種或更多種立體異構(gòu)體的混合物。

每當(dāng)環(huán)體系之一被一個(gè)或多個(gè)取代基取代時(shí)，那些取代基可以替換任何連接到該環(huán)系統(tǒng)的碳或氮原子上的氫原子。

在上下文中，術(shù)語(yǔ)“具有式(I)的化合物”意為包括其立體異構(gòu)體和其互變異構(gòu)形式。

在上文或下文中，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)形式”或“立體化學(xué)同分異構(gòu)形式”可互換使用。

本發(fā)明包括為純立體異構(gòu)體或?yàn)閮煞N或更多種立體異構(gòu)體的混合物的、本發(fā)明的化合物的所有立體異構(gòu)體。

對(duì)映異構(gòu)體是彼此不可重疊鏡像的立體異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的1:1混合物是外消旋體或外消旋混合物。

阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(Atropisomer)(或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atropoisomer))是具有特定空間構(gòu)型的立體異構(gòu)體，該特定空間構(gòu)型由大位阻所致的圍繞單鍵受限制的旋轉(zhuǎn)所產(chǎn)生。對(duì)于本發(fā)明的化合物，這可以由大環(huán)的連接體(-X₁-a-b-c-)引起。式(I)化合物的所有阻轉(zhuǎn)異構(gòu)形式意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

非對(duì)映體(或非對(duì)映異構(gòu)體)為不是對(duì)映體的立體異構(gòu)體，即它們不是鏡像相關(guān)的。如果化合物含有雙鍵，那么取代基可以呈E或Z構(gòu)型。二價(jià)環(huán)狀(部分地)飽和基團(tuán)上的取代基可具有順式構(gòu)型或反式構(gòu)型；例如如果化合物包含一個(gè)雙取代的環(huán)烷基基團(tuán)，則這些取代基可以處于順式構(gòu)型或反式構(gòu)型。因此，本發(fā)明包括對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其混合物，只要是化學(xué)上可能的。

所有那些術(shù)語(yǔ)(即對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其混合物)的含義對(duì)于技術(shù)人員是已知的。

絕對(duì)構(gòu)型是根據(jù)卡恩-英戈?duì)柕?普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系統(tǒng)指定的。不對(duì)稱原子處的構(gòu)型由R或S規(guī)定。絕對(duì)構(gòu)型未知的已拆分的立體異構(gòu)體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，絕對(duì)構(gòu)型未知的已拆分的對(duì)映異構(gòu)體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。

當(dāng)鑒別特定立體異構(gòu)體時(shí)，這意指所述立體異構(gòu)體基本上不含其他立體異構(gòu)體，即與少于50％、優(yōu)選地少于20％、更優(yōu)選地少于10％、甚至更優(yōu)選地少于5％、特別是少于2％并且最優(yōu)選地少于1％的其他立體異構(gòu)體相關(guān)。因此，當(dāng)具有式(I)的化合物例如被規(guī)定為(R)時(shí)，這意指該化合物基本上不含(S)異構(gòu)體；當(dāng)具有式(I)的化合物例如被規(guī)定為E時(shí)，這意指該化合物基本上不含Z異構(gòu)體；當(dāng)具有式(I)的化合物例如被規(guī)定為順式時(shí)，這意指該化合物基本上不含反式異構(gòu)體。

一些具有式(I)的化合物也可以按其互變異構(gòu)形式存在。此類形式就它們可能存在而言旨在被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

由此得出，單一化合物可以按立體異構(gòu)和互變異構(gòu)形式存在。

為了治療用途，具有式(I)的化合物的鹽及其溶劑化物是其中的平衡離子是藥學(xué)上可接受的那些。然而，藥學(xué)上不可接受的酸和堿的鹽也可以發(fā)現(xiàn)例如在藥學(xué)上可接受的化合物的制備或純化中的用途。所有的鹽，不論是藥學(xué)上可接受的還是不可接受的，均被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

如在上文或下文提及的藥學(xué)上可接受的加成鹽意在包括具有式(I)的化合物及其溶劑化物能夠形成的有治療活性的無(wú)毒的酸加成鹽和堿加成鹽形式。可以方便地通過(guò)用此類適當(dāng)?shù)乃醽?lái)處理堿形式而獲得藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。適當(dāng)?shù)乃岚ɡ?，無(wú)機(jī)酸，如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸；或有機(jī)酸，例如像乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、雙羥萘酸以及類似酸。相反地，可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A處理將所述鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。

還可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無(wú)機(jī)堿處理將包含酸性質(zhì)子的具有式(I)的化合物及其溶劑化物轉(zhuǎn)化為它們的無(wú)毒金屬或胺加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬鹽及堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機(jī)堿，例如伯、仲及叔脂族及芳族胺，諸如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)定、吡啶、喹啉及異喹啉的鹽；芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明鹽以及與氨基酸(諸如例如精氨酸、賴氨酸等)的鹽。相反地，該鹽形式可以通過(guò)用酸處理而轉(zhuǎn)化成游離酸形式。

術(shù)語(yǔ)溶劑化物包括具有式(I)的化合物連同其藥學(xué)上可接受的加成鹽能夠形成的水合物以及溶劑加成形式。此類形式的實(shí)例是例如水合物、醇化物以及類似物。

如在以下描述的方法中制備的本發(fā)明的化合物可以合成為對(duì)映異構(gòu)體的混合物形式，特別是對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物，這些對(duì)映異構(gòu)體可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的拆分程序相互分離。一種分離具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物的對(duì)映異構(gòu)形式的方式涉及使用手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以衍生自適當(dāng)起始材料的相對(duì)應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，其條件是反應(yīng)立體特異性地進(jìn)行。優(yōu)選地，如果一種特定立體異構(gòu)體是所希望的，所述化合物將通過(guò)立體定向的制備方法合成。這些方法將有利地使用對(duì)映異構(gòu)體純的起始材料。

在本申請(qǐng)的框架中，元素，尤其當(dāng)關(guān)于具有式(I)的化合物提及時(shí)，包括這種元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地產(chǎn)生的，具有天然豐度或呈同位素富集的形式。放射性標(biāo)記的式(I)化合物可以包含一種選自以下項(xiàng)的組的放射性同位素：²H、³H、¹¹C、¹⁸F、¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br以及⁸²Br。優(yōu)選地，放射性同位素選自以下項(xiàng)的組：²H、³H、¹¹C以及¹⁸F。更優(yōu)選地，放射性同位素是²H。具體地說(shuō)，氘化的化合物旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

如說(shuō)明書(shū)及所附權(quán)利要求書(shū)所用，單數(shù)形式“一個(gè)/一種(a/an)”及“該”也包括復(fù)數(shù)對(duì)象，除非上下文另外明確說(shuō)明。例如“一種化合物”意指1種化合物或1種以上的化合物。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有式(I)的化合物、其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，其中

X_a、X_b和X_c各自獨(dú)立地表示CH或N；

-X₁-表示-(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1-4烷二基-(SO₂)_p3-；

-X_e-表示-C(R₂)₂-；

a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-或-NR₄-C(R_5b)₂-C(＝O)-；

b表示

X_d1表示CH或N；

X_d2表示NH；

其條件是X_d1和X_d2中至少一個(gè)表示氮；

c表示一個(gè)鍵、-[C(R_5a)₂]_m-、-O-、-NR_5a’-；

環(huán)表示苯基或吡啶基；

R₁表示氫、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、氰基C_1-4烷基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-鹵代C_1-4烷基、羥基C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、-C(＝O)NR₇R₈、-SO₂-NR₇R₈、-SO₂-R₉、R₁₁、被R₁₁取代的C_1-4烷基、-C(＝O)-R₁₁、或-C(＝O)-C_1-4烷基-R₁₁；具體地R₁表示氫、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、氰基C_1-4烷基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-鹵代C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷基、-C(＝O)NR₇R₈、-SO₂-NR₇R₈、-SO₂-R₉、R₁₁、被R₁₁取代的C_1-4烷基、-C(＝O)-R₁₁、或-C(＝O)-C_1-4烷基-R₁₁；

或R₁和一個(gè)R₂結(jié)合在一起以形成C_1-4烷二基或C_2-4烯二基，所述C_1-4烷二基和C_2-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N₃、羥基C_1-4烷基、-NR₇R₈、-SO₂-NR₇R₈、-NH-SO₂-NR₇R₈、-C(＝O)-NR₇R₈、或-NH-C(＝O)-NR₇R₈；

附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R₃取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-；

R_3a和R_3b各自獨(dú)立地表示氫；-(C＝O)-C_1-4烷基；-SO₂-NR_3cR_3d；或C_1-4烷基，任選地被C_1-4烷基氧基取代；或

R_3c和R_3d各自獨(dú)立地表示氫、C_1-4烷基或-(C＝O)-C_1-4烷基；或

R_3e和R_3f各自獨(dú)立地表示氫、任選地被C_1-4烷基氧基、-(C＝O)-C_1-4烷基、或-SO₂-NR_3cR_3d取代的C_1-4烷基；

R₄表示氫、C_1-4烷基或C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；

每個(gè)R_5a獨(dú)立地表示氫或C_1-4烷基；或

附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5a取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-；

R_5a’表示氫或C_1-4烷基；

附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5b取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-；

R_5b1和R_5b2獨(dú)立地表示氫、任選地被C_1-4烷基氧基、-(C＝O)-C_1-4烷基、或-SO₂-NR_5b3R_5b4取代的C_1-4烷基；

R_5b3和R_5b4獨(dú)立地表示氫、C_1-4烷基或-(C＝O)-C_1-4烷基；或

R_6a和R_6b各自獨(dú)立地表示氫或C_1-4烷基；

R₇和R₈各自獨(dú)立地表示氫、C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷基、或C_3-6環(huán)烷基；或

R₉表示C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷基、或C_3-6環(huán)烷基；

每個(gè)R₁₂獨(dú)立地表示氫或C_1-4烷基；

n表示具有值1或2的整數(shù)；

m表示具有值1或2的整數(shù)；

p表示具有值1或2的整數(shù)；

p1表示具有值1或2的整數(shù)；

每個(gè)p2獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù)；

r表示具有值0、1或2的整數(shù)；

每個(gè)p₃獨(dú)立地表示具有值0或1的整數(shù)；

每個(gè)s獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù)；

及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有式(I)的化合物、其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，其中

X_a、X_b和X_c各自獨(dú)立地表示CH或N；

-X₁-表示-(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1-4烷二基-(SO₂)_p3-；

-X_e-表示-C(R₂)₂-；

a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-或-NR₄-C(R_5b)₂-C(＝O)-；

b表示

X_d1表示CH或N；

X_d2表示NH；

其條件是X_d1和X_d2中至少一個(gè)表示氮；

c表示一個(gè)鍵、-[C(R_5a)₂]_m-、-O-、-NR_5a’-；

環(huán)表示苯基或吡啶基；

R₁表示氫、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、氰基C_1-4烷基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-鹵代C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷基、-C(＝O)NR₇R₈、-SO₂-NR₇R₈、-SO₂-R₉、R₁₁、被R₁₁取代的C_1-4烷基、-C(＝O)-R₁₁、或-C(＝O)-C_1-4烷基-R₁₁；

或R₁和一個(gè)R₂結(jié)合在一起以形成C_3-4烷二基或C_3-4烯二基，所述C_3-4烷二基和C_3-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N₃、羥基C_1-4烷基、-NR₇R₈、-SO₂-NR₇R₈、-NH-SO₂-NR₇R₈、-C(＝O)-NR₇R₈、或-NH-C(＝O)-NR₇R₈；

附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R₃取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-；

R_3a和R_3b各自獨(dú)立地表示氫；-(C＝O)-C_1-4烷基；-SO₂-NR_3cR_3d；或C_1-4烷基，任選地被C_1-4烷基氧基取代；或

R_3c和R_3d各自獨(dú)立地表示氫、C_1-4烷基或-(C＝O)-C_1-4烷基；或

R_3e和R_3f各自獨(dú)立地表示氫、任選地被C_1-4烷基氧基、-(C＝O)-C_1-4烷基、或-SO₂-NR_3cR_3d取代的C_1-4烷基；

R₄表示氫、C_1-4烷基或C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；

每個(gè)R_5a獨(dú)立地表示氫或C_1-4烷基；或

附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5a取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-；

R_5a’表示氫或C_1-4烷基；

附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5b取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-；

R_5b1和R_5b2獨(dú)立地表示氫、任選地被C_1-4烷基氧基、-(C＝O)-C_1-4烷基、或-SO₂-NR_5b3R_5b4取代的C_1-4烷基；

R_5b3和R_5b4獨(dú)立地表示氫、C_1-4烷基或-(C＝O)-C_1-4烷基；或

R_6a和R_6b各自獨(dú)立地表示氫或C_1-4烷基；

R₇和R₈各自獨(dú)立地表示氫、C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷基、或C_3-6環(huán)烷基；或

R₉表示C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷基、或C_3-6環(huán)烷基；

每個(gè)R₁₂獨(dú)立地表示氫或C_1-4烷基；

n表示具有值1或2的整數(shù)；

m表示具有值1或2的整數(shù)；

p表示具有值1或2的整數(shù)；

p1表示具有值1或2的整數(shù)；

每個(gè)p2獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù)；

r表示具有值0、1或2的整數(shù)；

每個(gè)p₃獨(dú)立地表示具有值0或1的整數(shù)；

每個(gè)s獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù)；

及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有式(I)的化合物、其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，其中

X_a、X_b和X_c各自獨(dú)立地表示CH或N；

-X₁-表示-(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1-4烷二基-(SO₂)_p3-；

-X_e-表示-C(R₂)₂-；

a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-或-NR₄-C(R_5b)₂-C(＝O)-；

b表示

其中所述b環(huán)可含有額外鍵以形成橋環(huán)體系，該橋環(huán)體系選自2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基；

X_d1表示CH或N；

X_d2表示NH；

c表示一個(gè)鍵、-[C(R_5a)₂]_m-、-O-、-NR_5a’-；

環(huán)表示苯基或吡啶基；

R₁表示氫、C_1-4烷基、C_2-4烯基、羥基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、被R₁₁取代的C_1-4烷基、或-C(＝O)-R₁₁；具體地R₁表示氫、C_1-4烷基、C_2-4烯基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-R₁₁；

每個(gè)R₂獨(dú)立地表示氫、C_1-4烷基、被C_3-6環(huán)烷基取代的C_1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH(C_1-4烷基)；

或R₁和一個(gè)R₂結(jié)合在一起以形成C_1-4烷二基或C_2-4烯二基，所述C_1-4烷二基和C_2-4烯二基各自任選地被1個(gè)選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N₃、-NR₇R₈、-NH-SO₂-NR₇R₈的取代基取代；

或者R₁和R₁₂結(jié)合在一起以形成C_1-4烷二基；

每個(gè)R₃獨(dú)立地表示氫；羥基C_1-4烷基；C_1-4烷基；或C_1-4烷基氧基C_1-4烷基，任選地被氰基或-NR_3eR_3f取代；或

附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R₃取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基；

R_3e和R_3f各自獨(dú)立地表示氫或-(C＝O)-C_1-4烷基；

R₄表示氫或C_1-4烷基；

每個(gè)R_5a獨(dú)立地表示氫或C_1-4烷基；或

附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5a取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-；

R_5a’表示氫或C_1-4烷基；

附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5b取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-；

R_5b1和R_5b2獨(dú)立地表示氫、-(C＝O)-C_1-4烷基；

每個(gè)R⁶獨(dú)立地表示氫、鹵素或-C(＝O)NR_6aR_6b；

R_6a和R_6b各自獨(dú)立地表示氫或C_1-4烷基；

R₇和R₈各自獨(dú)立地表示氫；

每個(gè)R₁₁獨(dú)立地表示C_3-6環(huán)烷基；

每個(gè)R₁₂獨(dú)立地表示氫或C_1-4烷基；

n表示具有值1的整數(shù)；

m表示具有值1的整數(shù)；

p表示具有值1的整數(shù)；

p1表示具有值1或2的整數(shù)；

每個(gè)p2獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù)；

r表示具有值1的整數(shù)；

每個(gè)p₃獨(dú)立地表示具有值0或1的整數(shù)；

每個(gè)s獨(dú)立地表示具有值0或1的整數(shù)；

及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有式(I)的化合物、其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，其中

X_a是N；

X_b和X_c表示CH；

-X₁-表示-NH-(CH₂)₃-、或-X₁-表示

a表示NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；

b表示(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)：

c表示[C(R_5a)₂]_m-，當(dāng)b表示(b-1)、(b-2)或(b-3)時(shí)；或c表示-O-，當(dāng)b表示(b-4)時(shí)；

環(huán)表示苯基；

R₄表示氫；

每個(gè)R_5a獨(dú)立地表示氫或C_1-4烷基；具體地每個(gè)R₅表示氫；

每個(gè)R_5b獨(dú)立地表示氫；或附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5b取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-；

每個(gè)R₆獨(dú)立地表示氫、或鹵素；

n表示具有值1的整數(shù)；

m表示具有值1的整數(shù)；

p表示具有值1的整數(shù)；

r表示具有值1的整數(shù)；

及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

熟練人員將清楚的是在以上實(shí)施例中，其中-X₁-表示例如該-(CH₂)₂-基團(tuán)附接到‘變量a’。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例涉及那些式(I)的化合物以及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中以下限制中的一者或多者適用：

(i)X_a、X_b和X_c各自獨(dú)立地表示CH或N；

(ii)-X₁-表示-(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1-4烷二基-(SO₂)_p3-；

(iii)-X_e-表示-C(R₂)₂-；

(iv)a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-或-NR₄-C(R_5b)₂-C(＝O)-；

(v)b表示

其中所述b環(huán)可含有額外鍵以形成橋環(huán)體系，該橋環(huán)體系選自2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基；

(vi)X_d1表示CH或N；

(vii)X_d2表示NH；

(viii)c表示一個(gè)鍵、-[C(R_5a)₂]_m-、-O-、-NR_5a’-；

(ix)環(huán)表示苯基或吡啶基；

(x)R₁表示氫、C_1-4烷基、C_2-4烯基、羥基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、被R₁₁取代的C_1-4烷基、或-C(＝O)-R₁₁；具體地氫、C_1-4烷基、C_2-4烯基、被R₁₁取代的C_1-4烷基、或-C(＝O)-R₁₁；

每個(gè)R₂獨(dú)立地表示氫、C_1-4烷基、被C_3-6環(huán)烷基取代的C_1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH(C_1-4烷基)；

(xi)每個(gè)R₃獨(dú)立地表示氫；羥基C_1-4烷基；C_1-4烷基；或C_1-4烷基氧基C_1-4烷基，任選地被氰基或-NR_3eR_3f取代；或

附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R₃取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基；

(xii)R_3e和R_3f各自獨(dú)立地表示氫或-(C＝O)-C_1-4烷基；

(xiii)R₄表示氫或C_1-4烷基；

(xiv)每個(gè)R_5a獨(dú)立地表示氫或C_1-4烷基；或

附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5a取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-；

(xv)R_5a’表示氫或C_1-4烷基；

(xvi)每個(gè)R_5b獨(dú)立地表示氫；C_1-4烷基；被NR_5b1R_5b2取代的C_1-4烷基；C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；羥基C_1-4烷基；羥基；C_3-6環(huán)烷基；或被C_1-4烷基、鹵素、羥基或C_1-4烷基氧基任選地取代的苯基；或

附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5b取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-；

(xvii)R_5b1和R_5b2獨(dú)立地表示氫、-(C＝O)-C_1-4烷基；

(xviii)每個(gè)R⁶獨(dú)立地表示氫、鹵素或-C(＝O)NR_6aR_6b；

(xix)R_6a和R_6b各自獨(dú)立地表示氫或C_1-4烷基；

(xx)R₇和R₈各自獨(dú)立地表示氫；

(xxi)每個(gè)R₁₁獨(dú)立地表示C_3-6環(huán)烷基；

(xxii)每個(gè)R₁₂獨(dú)立地表示氫或C_1-4烷基；特別是氫；

(xxiii)n表示具有值1的整數(shù)；

(xxiv)m表示具有值1的整數(shù)；

(xxv)p表示具有值1的整數(shù)；

(xxvi)p1表示具有值1或2的整數(shù)；

(xxvii)每個(gè)p2獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù)；

(xxviii)r表示具有值1的整數(shù)；

(xxix)每個(gè)p₃獨(dú)立地表示具有值0或1的整數(shù)；

(xxx)每個(gè)s獨(dú)立地表示具有值0或1的整數(shù)。

(i)X_a表示N；X_b和X_c表示CH；

(ii)-X₁-表示-(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1-4烷二基-；

(iii)-X_e-表示-C(R₂)₂-；

(iv)a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-或-NR₄-C(R_5b)₂-C(＝O)-；具體地a表示NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；

(v)b表示

其條件是與‘a(chǎn)取代基’的連接體存在于X_d2上或存在于在X_d2的α位的碳原子上；

(vi)c表示CH₂；

(vii)r是1。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中b表示

特別是其中b表示

其中所述b環(huán)可以含有額外鍵以形成橋環(huán)體系；特別是其中b表示其中所述b環(huán)可含有額外鍵以形成橋環(huán)體系。

其中所述b環(huán)可以含有額外鍵以形成橋環(huán)體系。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中

r是1；

-X₁-表示-(CHR₁₂)-NR₁-X_e-C_1-4烷二基-，其中C_1-4烷二基任選地被羥基或羥基C_1-4烷基取代；或-X₁-表示-NR₁-X_e-C_2-4烷二基-，其中C_2-4烷二基任選地被羥基或羥基C_1-4烷基取代；

m是1；

R⁶不同于C_1-4烷基；

R³不同于羥基C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；并且

b表示

r是1；

c是CH₂；

R⁶不同于C_1-4烷基；

R³不同于羥基C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；并且

b表示

其中所述b環(huán)可以含有額外鍵以形成橋環(huán)體系。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中r是1；并且b表示

其中所述b環(huán)可以含有額外鍵以形成橋環(huán)體系。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中環(huán)b不含有形成橋環(huán)體系的額外的鍵。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中r是1；并且X_d2是NH。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中r是1，X_d1是N并且X_d2是NH。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中X_d1是N并且X_d2是NH；并且c表示一個(gè)鍵、-[C(R_5a)₂]_m-、-C(＝O)-、-SO₂-、或-SO-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中X_d1是CH并且X_d2是NH；并且c表示-O-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中當(dāng)X_d1是N時(shí)，則c表示一個(gè)鍵、-[C(R_5a)₂]_m-、-C(＝O)-、-SO₂-、或-SO-；特別是當(dāng)X_d1是N時(shí)，則c表示一個(gè)鍵或-[C(R_5a)₂]_m-；更特別是當(dāng)X_d1是N時(shí)，則c表示-[C(R_5a)₂]_m-；甚至更特別是當(dāng)X_d1是N時(shí)，則c表示-CH₂-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及其溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中當(dāng)b

表示時(shí)，則c不同于-O-或-NR_5a’-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及其溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中當(dāng)b表示時(shí)，則c不同于-O-或-NR_5a’-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中當(dāng)X_d1表示CH或N時(shí)，c表示一個(gè)鍵或-[C(R_5a)₂]_m-；或當(dāng)X_d1表示CH時(shí)，c還可以表示-O-或-NR_5a’-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中當(dāng)X_d1表示CH或N時(shí)，c表示一個(gè)鍵、-[C(R_5a)₂]_m-、-C(＝O)-、-SO₂-、或-SO-；或當(dāng)X_d1表示CH時(shí)，c還可以表示-O-或-NR_5a’-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中X_d1表示CH并且X_d2表示NH。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中s是1。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中p3是0。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中s是0或1。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中s是0。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中s是0并且p3是0。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中s是1，p3是0并且R₁₂是H。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中m是1。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中p2是1。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中X_a是N。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中X_a是N；X_b和X_c表示CH。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中X_a、X_b和X_c之一是N并且其他是CH。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中X_a是N；X_b和X_c表示CH；

每個(gè)R₂獨(dú)立地表示氫、C_1-4烷基、被C_3-6環(huán)烷基取代的C_1-4烷基、羥基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基，其中C_1-4烷基任選地被C_1-4烷基氧基取代，或-C(＝O)-NH₂；或

R₁和一個(gè)R₂結(jié)合在一起以形成C_3-4烷二基或C_3-4烯二基，所述C_3-4烷二基和C_3-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N₃、羥基C_1-4烷基、-NR₇R₈、-SO₂-NR₇R₈、-NH-SO₂-NR₇R₈、-C(＝O)-NR₇R₈、或-NH-C(＝O)-NR₇R₈；

R₁₂是氫。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中

X_a是N；X_b和X_c表示CH；

s是0。

X_a是N；X_b和X_c表示CH；

R₁表示氫、C_1-4烷基、C_2-4烯基、被R₁₁取代的C_1-4烷基、或-C(＝O)-R₁₁；

每個(gè)R₂獨(dú)立地表示氫、C_1-4烷基、被C_3-6環(huán)烷基取代的C_1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、或-C(＝O)-NH₂；

或R₁和一個(gè)R₂結(jié)合在一起以形成C_3-4烷二基或C_3-4烯二基，所述C_3-4烷二基和C_3-4烯二基各自任選地被1個(gè)取代基取代，該取代基選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N₃、-NR₇R₈、或-NH-SO₂-NR₇R₈；

s是0。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中環(huán)A是苯基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中環(huán)A是吡啶基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R₁表示C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-鹵代C_1-4烷基、羥基C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、-C(＝O)NR₇R₈、-SO₂-R₉、R₁₁、被R₁₁取代的C_1-4烷基、-C(＝O)-R₁₁、或-C(＝O)-C_1-4烷基-R₁₁。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R¹表示C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、或C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；具體地R₁表示C_1-4烷基、C_2-4烯基、或C_1-4烷基氧基C_1-4烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R₁表示氫、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、氰基C_1-4烷基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-鹵代C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷基、-C(＝O)NR₇R₈、-SO₂-NR₇R₈、-SO₂-R₉、R₁₁、被R₁₁取代的C_1-4烷基、-C(＝O)-R₁₁、或-C(＝O)-C_1-4烷基-R₁₁。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R₁表示C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-鹵代C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷基、-C(＝O)NR₇R₈、-SO₂-R₉、R₁₁、被R₁₁取代的C_1-4烷基、-C(＝O)-R₁₁、或-C(＝O)-C_1-4烷基-R₁₁；或R₁與一個(gè)R₂或R₁₂結(jié)合在一起。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物以及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如其他實(shí)施例中任一者中提及的其任何子組，其中R₁和R₁₂不結(jié)合在一起。

R₁表示氫、C_1-4烷基、C_2-4烯基、被R₁₁取代的C_1-4烷基、或-C(＝O)-R₁₁；

每個(gè)R₂獨(dú)立地表示氫、C_1-4烷基、被C_3-6環(huán)烷基取代的C_1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH(C_1-4烷基)；或R₁和一R₂結(jié)合在一起以形成C_1-4烷二基或C_2-4烯二基，所述C_1-4烷二基和C_2-4烯二基各自任選地被1個(gè)取代基取代，該取代基選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N₃、-NR₇R₈、-NH-SO₂-NR₇R₈；

R₁₂是氫。

R₁不同于羥基C_1-4烷基或C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；

s是0。

R₁不同于羥基C_1-4烷基或C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；

R₁和R₁₂不結(jié)合在一起；

R₁₂是氫。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R₁表示氫、C_1-4烷基、C_2-4烯基、羥基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、被R₁₁取代的C_1-4烷基、或-C(＝O)-R₁₁；具體地氫、C_1-4烷基、C_2-4烯基、被R₁₁取代的C_1-4烷基、或-C(＝O)-R₁₁；

每個(gè)R₂獨(dú)立地表示氫、C_1-4烷基、被C_3-6環(huán)烷基取代的C_1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH(C_1-4烷基)；或

R₁和一個(gè)R₂結(jié)合在一起以形成C_1-4烷二基或C_2-4烯二基，所述C_1-4烷二基和C_2-4烯二基各自任選地被1個(gè)取代基取代，該取代基選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N₃、-NR₇R₈、-NH-SO₂-NR₇R₈。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R₁表示氫、C_1-4烷基、C_2-4烯基、被R₁₁取代的C_1-4烷基、或-C(＝O)-R₁₁。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R₁表示氫、C_1-4烷基、C_2-4烯基、被R₁₁取代的C_1-4烷基、或-C(＝O)-R₁₁；或R₁與一個(gè)R₂結(jié)合在一起。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R₁表示氫，或R₁與一個(gè)R₂結(jié)合在一起。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R₁不同于氫。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中當(dāng)R₁和R₂結(jié)合在一起時(shí)，它們形成C_3-4烷二基或C_3-4烯二基，所述C_3-4烷二基和C_3-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N₃、羥基C_1-4烷基、-NR₇R₈、-SO₂-NR₇R₈、-NH-SO₂-NR₇R₈、-C(＝O)-NR₇R₈、或-NH-C(＝O)-NR₇R₈。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中當(dāng)R₁和R₁₂結(jié)合在一起時(shí)，它們形成C_3-4烷二基或C_3-4烯二基，所述C_3-4烷二基和C_3-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N₃、羥基C_1-4烷基、-NR₇R₈、-SO₂-NR₇R₈、-NH-SO₂-NR₇R₈、-C(＝O)-NR₇R₈、或-NH-C(＝O)-NR₇R₈。

R₁和R₁₂結(jié)合在一起以形成C_3-4烷二基或C_3-4烯二基，所述C_3-4烷二基和C_3-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N₃、羥基C_1-4烷基、-NR₇R₈、-SO₂-NR₇R₈、-NH-SO₂-NR₇R₈、-C(＝O)-NR₇R₈、或-NH-C(＝O)-NR₇R₈。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R₂表示氫。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R₂表示氫；或R₁和R₂結(jié)合在一起。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R₁和一個(gè)R₂結(jié)合在一起以形成C_1-4烷二基，該烷二基任選地被1個(gè)羥基取代基取代；并且其中其他R₂變量是氫。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R₄表示氫。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中每個(gè)R₁₀獨(dú)立地表示6元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)含有最高達(dá)2個(gè)雜原子(選自N或O)，所述雜環(huán)任選被1個(gè)C_1-4烷基取代基取代。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中每個(gè)R₁₀獨(dú)立地表示任選地被1個(gè)C_1-4烷基取代基取代的嗎啉基或哌嗪基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中每個(gè)R₁₁獨(dú)立地表示C_3-6環(huán)烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中CHR₁₂是CH₂。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R₁₂是H。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中c表示CH₂。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中c表示-[C(R_5a)₂]_m-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-或-NR₄-C(R_5b)₂-C(＝O)-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；并且r是1。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示-NR₄-C(R_5b)₂-C(＝O)-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中在‘b取代基’中，與‘a(chǎn)取代基’的連接體存在于X_d2上或存在于在X_d2的α位的碳原子上。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中在‘b取代基’中，與‘a(chǎn)取代基’的連接體存在于X_d2上。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中在‘b取代基’中，與‘a(chǎn)取代基’的連接體存在于X_d2上；并且其中p1是1。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中-X₁-表示-(CHR₁₂)-NR₁-X_e-C_1-4烷二基-，其中C_1-4烷二基任選地被羥基或羥基C_1-4烷基取代；或-X₁-表示-NR₁-X_e-C_2-4烷二基-，其中C_2-4烷二基任選地被羥基或羥基C_1-4烷基取代。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中-X₁-表示-(CHR₁₂)-NR₁-X_e-C_1-4烷二基-；或-X₁-表示-NR₁-X_e-C_2-4烷二基-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中p是1。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R₃是H。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R₆是H。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中-X₁-表示-CH₂-NR₁-CH₂-C_1-4烷二基-、-NR₁-CH₂-C_2-4烷二基-，或-X₁-表示以下基團(tuán)之一，其中-(CH₂)₂-附接到‘變量a’：

R₁表示C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；具體地R₁表示C_1-4烷基、C_2-4烯基、或C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；

a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-或-NR₄-C(R_5b)₂-C(＝O)-；具體地a表示NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；更具體地a表示-NR₄-C(＝O)-CH₂-。

-X₁-表示-NH-(CH₂)₃-，或-X₁-表示以下基團(tuán)之一，其中-(CH₂)₂-附接到‘變量a’：

a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-或-NR₄-C(R_5b)₂-C(＝O)-；具體地a表示NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；更具體地a表示-NR₄-C(＝O)-CH₂-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中-X₁-表示-CH₂-NR₁-CH₂-C_1-4烷二基-或-NR₁-CH₂-C_1-4烷二基-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中-X₁-表示以下基團(tuán)之一，其中-(CH₂)₂-附接到‘變量a’：

a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-或-NR₄-C(R_5b)₂-C(＝O)-；具體地a表示NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；更具體地a表示-NR₄-C(＝O)-CH₂-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中如果R₁與一個(gè)R₂結(jié)合在一起，則朝向第二個(gè)R₂取代基的鍵如下面所示取向：

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中如果R₁與一個(gè)R₂結(jié)合在一起，則-X₁-表示以下基團(tuán)，其中C_1-4烷二基被附接到‘變量a’：

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R₁總是與一個(gè)R₂結(jié)合在一起。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R₁總是與一個(gè)R₂結(jié)合在一起，并且朝向第二個(gè)R₂取代基的鍵如下面所示取向：

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中每個(gè)R³獨(dú)立地表示氫；氧代基；羥基；羧基；-NR_3aR_3b；-C(＝O)-NR_3aR_3b；羥基C_1-4烷基；鹵代C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)-O-C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基可以任選地被苯基取代；C_1-4烷基，任選地被氰基、羧基、C_1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、-O-C(＝O)-C_1-4烷基、-NR_3eR_3f、-C(＝O)-NR_3eR_3f、或-SO₂-NR_3eR_3f取代；羥基C_1-4烷基氧基C_1-4烷基；C_1-4烷基氧基羥基C_1-4烷基；羥基C_1-4烷基氧基羥基C_1-4烷基；或C_1-4烷基氧基C_1-4烷基，任選地被氰基、羥基、C_1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、-O-C(＝O)-C_1-4烷基、-NR_3eR_3f、-C(＝O)-NR_3eR_3f、-SO₂-NR_3eR_3f、R₁₀、-C(＝O)-R₁₀、或-SO₂-R₁₀取代。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中每個(gè)R³獨(dú)立地表示氫；羥基C_1-4烷基；C_1-4烷基；或C_1-4烷基氧基C_1-4烷基，任選地被氰基或-NR_3eR_3f取代；或附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R₃取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基。

a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；并且

c表示一個(gè)鍵、-[C(R_5a)₂]_m-、-O-或-NR_5a’-。

a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；r是1；并且

c表示一個(gè)鍵、-[C(R_5a)₂]_m-、-O-或-NR_5a’-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中X_a是N；

a表示NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；r是1；并且

c表示一個(gè)鍵、-[C(R_5a)₂]_m-、-O-或-NR_5a’-。

a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；r是1；并且c表示-[C(R_5a)₂]_m-。

a表示NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；r是1；并且c表示-[C(R_5a)₂]_m-。

a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；r是1；并且c表示-CH₂-。

a表示NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；r是1；并且c表示-CH₂-。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5b取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-、特別是C_2-5烷二基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中X_a是N；并且其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5b取代基結(jié)合在一起以形成：C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-、特別是C_2-5烷二基。

a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；并且其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5b取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-、特別是C_2-5烷二基。

a表示NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；并且其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5b取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-、特別是C_2-5烷二基。

a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；r是1；并且其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5b取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-、特別是C_2-5烷二基。

a表示NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；r是1；并且其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5b取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-、特別是C_2-5烷二基。

a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；r是1；其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5b取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-、特別是C_2-5烷二基；并且c表示-CH₂-。

a表示NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；r是1；其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5b取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基或-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-、特別是C_2-5烷二基；并且c表示-CH₂-。

-X₁-表示-NR₁-X_e-C_1-4烷二基-，其中所述C_1-4烷二基部分任選地被羥基或羥基C_1-4烷基取代；

-X_e-表示-C(R₂)₂-；并且

R₁和R₂結(jié)合在一起以形成C_1-4烷二基或C_2-4烯二基，所述C_1-4烷二基和C_2-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N₃、羥基C_1-4烷基、-NR₇R₈、-SO₂-NR₇R₈、-NH-SO₂-NR₇R₈、-C(＝O)-NR₇R₈、或-NH-C(＝O)-NR₇R₈。

-X₁-表示-NR₁-X_e-C_1-4烷二基-，其中所述C_1-4烷二基部分任選地被羥基或羥基C_1-4烷基取代；

-X_e-表示-C(R₂)₂-；并且

-X₁-表示-NR₁-X_e-C_1-4烷二基-，其中所述C_1-4烷二基部分任選地被羥基或羥基C_1-4烷基取代；

-X_e-表示-C(R₂)₂-；并且

R₁和R₂結(jié)合在一起以形成被1個(gè)羥基取代基取代的C_1-4烷二基。

-X₁-表示-NR₁-X_e-C_1-4烷二基-，其中所述C_1-4烷二基部分任選地被羥基或羥基C_1-4烷基取代；

-X_e-表示-C(R₂)₂-；并且

R₁和R₂結(jié)合在一起以形成被1個(gè)羥基取代基取代的C_1-4烷二基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中-X₁-表示其中-(CH₂)₂-附接到‘變量a’。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中X_a是N；并且-X₁-表示其中-(CH₂)₂-附接到‘變量a’。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中X_a是N；并且-X₁-表示以下基團(tuán)之一，其中-(CH₂)₂-附接到‘變量a’：

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示-NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；r是1；其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5b取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基；c表示-CH₂-；-X₁-表示-NR₁-X_e-C_1-4烷二基-，其中所述C_1-4烷二基部分任選地被羥基或羥基C_1-4烷基取代；-X_e-表示-C(R₂)₂-；并且R₁和R₂結(jié)合在一起以形成C_1-4烷二基或C_2-4烯二基，所述C_1-4烷二基和C_2-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N₃、羥基C_1-4烷基、-NR₇R₈、-SO₂-NR₇R₈、-NH-SO₂-NR₇R₈、-C(＝O)-NR₇R₈、或-NH-C(＝O)-NR₇R₈。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中X_a是N；a表示NR₄-C(＝O)-[C(R_5b)₂]_r-；r是1；其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R_5b取代基結(jié)合在一起以形成C_2-5烷二基；c表示-CH₂-；-X₁-表示-NR₁-X_e-C_1-4烷二基-，其中所述C_1-4烷二基部分任選地被羥基或羥基C_1-4烷基取代；-X_e-表示-C(R₂)₂-；并且R₁和R₂結(jié)合在一起以形成C_1-4烷二基或C_2-4烯二基，所述C_1-4烷二基和C_2-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N₃、羥基C_1-4烷基、-NR₇R₈、-SO₂-NR₇R₈、-NH-SO₂-NR₇R₈、-C(＝O)-NR₇R₈、或-NH-C(＝O)-NR₇R₈。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有如在通用反應(yīng)流程中所定義的式(I)的子組。

在一個(gè)實(shí)施例中，式(I)的化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：化合物2、6、10、23、33、36、44、46、47、53、54、55、56、57、59、62、65、66、76、104、和107，其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，以及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一個(gè)實(shí)施例中，式(I)的化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：化合物43、107、1、62、57、56、64、20、22、81、65、53、97、11、35、52、89、96和50，其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，以及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一個(gè)實(shí)施例中，式(I)化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：示例的化合物中任一者，

其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)形式，及其游離堿、藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物。

以上指示的實(shí)施例的所有可能組合都視為包涵在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

用于制備具有式(I)的化合物的方法

在這一部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另有說(shuō)明，否則提及式(I)還包括所有其他的子組和其實(shí)例，如在此所定義的。

具有式(I)的化合物的一些典型實(shí)例的一般制備在下文以及在具體實(shí)例中進(jìn)行了描述，并且通常制備自可商購(gòu)的或通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員常用的標(biāo)準(zhǔn)合成工藝制備的起始材料。以下方案僅意在代表本發(fā)明的實(shí)例并且決不意在是本發(fā)明的限制。

可替代地，還可以通過(guò)將如在下面的通用方案中所描述的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案與有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員常用的標(biāo)準(zhǔn)合成工藝組合來(lái)制備本發(fā)明的化合物。此外，還可以通過(guò)將如在下面的通用方案中所描述的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案與WO 2009112439中描述的方法組合來(lái)制備本發(fā)明的化合物。起始材料還可通過(guò)如文獻(xiàn)中所描述的方法例如通過(guò)以下項(xiàng)中描述的程序制備：WO 2009150230、WO 2004105765、WO 2005058318、WO 2005058913、WO 2006061415、WO 2006061417、WO 2009016132、WO 2008155421和WO 2007003525。

熟練人員將認(rèn)識(shí)到在這些方案中描述的反應(yīng)中，可能必要的是保護(hù)在終產(chǎn)物中是所希望的反應(yīng)性官能團(tuán)，例如羥基、氨基(例如在式(XXIII-a)的中間體中的NHR₄)、或羧基，以避免它們?cè)谶@些反應(yīng)中的不希望的參與?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)。這在具體實(shí)例中說(shuō)明?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的方法在方便的后續(xù)階段除去保護(hù)基團(tuán)。熟練人員將認(rèn)識(shí)到在這些方案中描述的反應(yīng)中，例如當(dāng)在該反應(yīng)中使用NaH時(shí)，可能明智或必要的是在惰性氣氛下如像在N₂-氣氛下進(jìn)行該反應(yīng)。對(duì)于熟練人員將明顯的是，可能有必要在反應(yīng)處理(work-up)之前冷卻該反應(yīng)混合物，該反應(yīng)處理是指分離并純化化學(xué)反應(yīng)的一種或多種產(chǎn)物所要求的系列操作如例如淬滅、柱色譜法、萃取。

熟練人員將認(rèn)識(shí)到，在攪拌下加熱該反應(yīng)混合物可以提高反應(yīng)結(jié)果。在一些反應(yīng)中，可使用微波加熱替代常規(guī)的加熱以縮短整個(gè)反應(yīng)時(shí)間。

熟練人員將認(rèn)識(shí)到在以下方案中示出的另一序列的化學(xué)反應(yīng)也可能導(dǎo)致所希望的式(I)的化合物。

熟練人員將認(rèn)識(shí)到，在以下方案中示出的中間體和最終化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員眾所周知的方法進(jìn)一步功能化。實(shí)例在具體實(shí)驗(yàn)部分中示出。

熟練人員將認(rèn)識(shí)到更多的式(I)的化合物可以通過(guò)使用如以下方案中所述的類似合成試驗(yàn)方案制備。例如，其中該X₁連接體中不存在(SO₂)_p3的通用方案典型地也可以用來(lái)制備化合物，其中(SO₂)_p3作為該X₁連接體的一部分。

在起始材料之一是以鹽的形式可獲得的情況下，熟練人員將認(rèn)識(shí)到，可能有必要首先用堿例如像DIPEA處理該鹽。

盡管未示于這些通用方案中，在環(huán)b的位置的這些環(huán)還可以含有額外鍵以根據(jù)本發(fā)明范圍形成橋環(huán)。

在以下方案，在這些中間體和最終化合物中的C_1-4烷二基部分，例如像在該-X₁-連接體中的C_1-4烷二基部分，如在本發(fā)明范圍內(nèi)定義的可任選地取代。

所有變量都如以上提到的定義，除非另外指明或從上下文清楚。

總體上，具有式(I-a)的化合物可以根據(jù)方案1來(lái)制備：

方案1

在方案1中，“鹵素₁”被定義為Br、I或Cl；“鹵素₂”被定義為Cl或F；“Pg”被定義為一個(gè)保護(hù)基團(tuán)，例如像叔丁氧基羰基(Boc)、甲氧基羰基或乙氧基羰基；并且“ra”被定義為1或2。在方案1中的所有其他變量是根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。

在方案1中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在適合的溶劑混合物例如像水/二噁烷中，在合適的堿如像Na₂CO₃存在下，在催化劑例如像四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh₃)₄)存在下；

2(只針對(duì)鹵素₂為Cl)：布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)胺化；具有式(IV)和(V)的中間體之間的反應(yīng)，典型地在合適的溶劑例如像二噁烷中，在合適的堿例如像Cs₂CO₃存在下，在催化劑例如三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd₂(dba)₃)存在下，在配體例如像2-二環(huán)己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯(lián)苯(S-Phos)存在下；

3：在酸(例如像在溶劑如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或

可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；或

可替代地，首先在堿如像NaOH存在下、并且隨后在酸例如像HCl存在下，在合適的溶劑例如像THF存在下；

4：在酸性條件下的式(IV)的中間體與式(V)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)；典型地在合適的溶劑例如像正丁醇中，在酸例如HCl(例如6M的HCl在2-丙醇中的溶液)存在下；

5：在偶聯(lián)劑如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HBTU)或1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)存在下，在堿例如像三乙胺(Et₃N)或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合適的溶劑例如像DMF中。

式(II)、(III)和(V)的中間體是可商購(gòu)的或可以通過(guò)對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的或如在具體實(shí)驗(yàn)部分中描述的標(biāo)準(zhǔn)手段制備。

式(IV)的中間體(其中X_a是N并且X_b和X_c是CH，由此稱為式(IV-a)的中間體)，替代地可以根據(jù)在方案1a中描述的方法制備：

方案1a

在方案1a中，“鹵素₂”被定義為F或Cl；“Pg”被定義為一個(gè)保護(hù)基團(tuán)，例如像叔丁氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；并且所有其他變量是根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。

式(VIII)和(IX)的中間體是可商購(gòu)的或可以通過(guò)對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的或如在具體實(shí)驗(yàn)部分中描述的標(biāo)準(zhǔn)手段制備。

式(VII)的中間體(其中X_a是N并且X_b和X_c是CH，并且其中R₁和一個(gè)R₂結(jié)合在一起以形成C_1-4烷二基或C_2-4烯二基(各自被羥基取代)，其中p3是0并且其中R₄是氫，由此稱為式(VII-a)的中間體)，替代地可以根據(jù)在方案1b中描述的方法制備：

方案1b

在方案1b中，“鹵素₂”被定義為Cl或F；“Pg”被定義為一個(gè)保護(hù)基團(tuán)，例如像叔丁氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；并且所有其他變量是如前所述定義的。

在方案1中，以下反應(yīng)條件適用：

1：式(VIII)和(X)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)，在堿例如像Na₂CO₃、三乙胺(Et₃N)或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)存在下、在合適的溶劑例如像DMF中；

2：式(XI)和(V)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)，在合適的溶劑例如像叔丁醇中，在合適的堿例如像K₂CO₃存在下，在金屬例如(Pd₂(dba)₃)存在下，在配體例如像X-Phos(二環(huán)己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-二苯基]-2-基]-膦)存在下；

3：氰基的還原，在H₂-氣體氣氛存在下，在合適的溶劑例如像甲醇(MeOH)中，在堿例如像NH₄OH存在下，在催化劑如像拉尼鎳存在下；

4：在酸(例如像在溶劑如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或

可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；或

可替代地，首先在堿如像NaOH存在下、并且隨后在酸例如像HCl存在下，在合適的溶劑例如像THF存在下。

式(VIII)和(X)的中間體是可商購(gòu)的或可以通過(guò)對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的或如在具體實(shí)驗(yàn)部分中描述的標(biāo)準(zhǔn)手段制備。

總體上，具有式(I-b)的化合物可以根據(jù)方案2來(lái)制備：

在方案2中，‘PG’是如之前所定義的并且在此方案中附加地還可以是芐基；‘LG’是指離去基團(tuán)如像氯或甲磺酸鹽(mesylate)；并且所有其他變量是根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。

熟練人員將認(rèn)識(shí)到，保護(hù)基團(tuán)可以通過(guò)使用熟知的反應(yīng)(如在具體實(shí)例中示出的)容易地被轉(zhuǎn)化為彼此。

在方案2中，以下反應(yīng)條件適用：

1：羥基的脫保護(hù)，通過(guò)添加適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)試劑例如像四丁基氟化銨，在合適的溶劑例如像THF存在下；

2：哌嗪基部分的脫保護(hù)，在H₂-氣氛和催化劑如像Pd/C(例如5重量％或10重量％)存在下，在合適的溶劑例如像MeOH中；

3：引入離去基團(tuán)(LG)，使用磺酰氯如像甲磺酰氯(MsCl)或?qū)妆交酋Ｂ?TsCl)，在合適的堿如像DIPEA存在下，在合適的溶劑例如像DCM存在下；

4：哌嗪基部分的脫保護(hù)，在酸(例如像在溶劑如像DCM中的TFA)存在下；或可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；

5：在去保護(hù)試劑例如像在THF中的TBAF存在下；或可替代地在酸(例如像在H₂O中的HCl)存在下；或可替代地在CH₃COOH存在下，任選在水存在下；

6：哌嗪基部分的脫保護(hù)，在酸(例如像在溶劑如像DCM中的TFA)存在下；或可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；

7：引入離去基團(tuán)(LG)，使用例如亞硫酰氯，在合適的溶劑例如像1,2-二氯乙烷存在下；

8：在合適的堿如像K₂CO₃存在下，在合適的溶劑例如像DMF存在下；

總體上，具有式(XVII)的中間體可以根據(jù)方案2b來(lái)制備：

在方案2b中，‘PG’是如之前所定義的并且在此方案中此外還可以是芐基；‘鹵素₃’被定義為Br或I；‘鹵素₂’是如之前在通用反應(yīng)方案中所定義的；并且所有其他變量是根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。

在方案2b中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在溶劑或溶劑的混合物諸如二噁烷/THF中，在合適的堿例如像Cs₂CO₃存在下，在催化劑例如像Pd(II)乙酸鹽、連同配體例如9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸存在下；

2：與式(XVI-a1)的中間體的反應(yīng)：

任選地在合適的堿如像Na₂CO₃存在下，任選地在合適的溶劑例如像DMA或NMP存在下、或在溶劑的混合物例如像DMA/DMSO(“DMSO”是指二甲亞砜)中；

3：首先是與式(XVII-a)的中間體的反應(yīng)，在合適的堿如像Et₃N存在下，在合適的溶劑例如像CH₃CN存在下；并且隨后加入(XVII-b)至該混合物中：

4：與式(XVI-a2)的中間體的反應(yīng)：

在合適的堿如像K₂CO₃存在下，在合適的溶劑例如像DMF存在下。

方案2b中的起始材料是可商購(gòu)的或可以通過(guò)對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的或如在具體實(shí)驗(yàn)部分中描述的標(biāo)準(zhǔn)手段制備。

總體上，式(I-c)的化合物可以根據(jù)方案3制備：

在方案3中，‘鹵素₂’和‘鹵素₃’是如之前定義的；‘Pg’被定義為一個(gè)保護(hù)基團(tuán)，例如像叔丁氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；‘C₁’被定義為一個(gè)鍵、-[C(R_5a)₂]_m-、-C(＝O)-、-SO₂-、或-SO-；并且所有其他變量是如前所述定義的。

在方案3中，以下反應(yīng)條件適用：

1：式(XV)和(XXIII)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)，在合適的溶劑例如像CH₃CN中；

2：布赫瓦爾德-哈特維希胺化；具有式(XXIV)和(XXV)的中間體之間的反應(yīng)，典型地在合適的溶劑例如像二噁烷中，在合適的堿例如像Cs₂CO₃存在下，在催化劑例如三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd₂(dba)₃)存在下，在配體例如像S-Phos存在下；

3：在酸(例如像在溶劑如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或

可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；或

可替代地，首先在堿如像NaOH存在下、并且隨后在酸例如像HCl存在下，在合適的溶劑例如像THF存在下；

4：在偶聯(lián)劑如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HBTU)或1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)存在下，在堿例如像三乙胺(Et₃N)或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合適的溶劑例如像DMF中。

方案3中的起始材料是可商購(gòu)的或可以通過(guò)對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的或如在具體實(shí)驗(yàn)部分中描述的標(biāo)準(zhǔn)手段制備。

總體上，具有式(I-d)的化合物可以根據(jù)方案4來(lái)制備：

在方案4中，‘PG’、‘鹵素₂’和‘鹵素₃’是如之前所定義，‘PG-a’另外還可以是芐基；并且所有其他變量是如之前定義的。

在方案4中，以下反應(yīng)條件適用：

2：式(XXIX)的中間體與式(XXIII-a)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)：

任選地在合適的堿如像Na₂CO₃存在下，任選地在合適的溶劑例如像N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、或溶劑的混合物例如像DMA/DMSO(“DMSO”是指二甲亞砜)存在下；

3：首先，在沒(méi)有保護(hù)基團(tuán)還存在于NR₄上的情況下，通過(guò)在合適的溶劑例如像DCM中與叔-丁氧基羰基酸酐反應(yīng)將保護(hù)基團(tuán)引入到NR₄上；然后是還原反應(yīng)，在H₂-氣氛和催化劑如例如Pd/C(例如5重量％或10重量％)存在下，在合適的溶劑例如像MeOH或THF中；

4：通過(guò)使用例如溴乙酸叔丁酯，在堿例如像K₂CO₃存在下，在合適的溶劑如DMF中，將具有保護(hù)基團(tuán)的底物引入到哌啶基的氮原子上；

5：在酸(例如像在溶劑如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或

可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；或

可替代地，首先在堿如像NaOH存在下、并且隨后在酸例如像HCl存在下，在合適的溶劑例如像THF存在下；

6：在偶聯(lián)劑如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HBTU)或1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)存在下，在堿例如像三乙胺(Et₃N)或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合適的溶劑例如像DMF中。

總體上，具有式(I-e)的化合物可以根據(jù)方案5來(lái)制備：

在方案5中，‘PG’是如之前所定義的；‘鹵素’被定義為Br、Cl或F；并且所有其他變量是如之前定義的。

在方案5中，以下反應(yīng)條件適用：

1：任選地在合適的溶劑例如像DMF中并任選地在堿例如像K₂CO₃存在下；

2：在2-硝基苯磺酰氯存在下，在合適的堿例如像Et₃N或DIPEA存在下，在合適的溶劑例如像DCM中；

3：首先，式(XXXV)的中間體與式(XXVI)的中間體之間的反應(yīng)(PG還可以典型地在式(XXXVI)的中間體中是芐氧基羰基)，在合適的堿例如像K₂CO₃或Cs₂CO₃存在下，在合適的溶劑例如像DMF中；并且隨后在脫保護(hù)基團(tuán)如像苯硫酚存在下；最后將保護(hù)基團(tuán)用叔-丁氧基羰基酸酐在合適的溶劑例如像DCM中引入；

4：經(jīng)由在H₂-氣氛和催化劑如例如Pd/C(例如5重量％或10重量％)存在下，在合適的溶劑例如像MeOH或THF中的反應(yīng)；

5：首先，在脫保護(hù)試劑例如像在THF中的四丁基氟化銨(TBAF)存在下；或可替代地在酸(例如像在H₂O中的HCl)存在下；或可替代地在CH₃COOH存在下，任選在水存在下；

其次，引入離去基團(tuán)(LG)，使用例如亞硫酰氯，在合適的溶劑例如像1,2-二氯乙烷存在下；

6：在合適的堿如像K₂CO₃存在下，在合適的溶劑例如像DMF存在下。

總體上，具有式(I-f)的化合物可以根據(jù)方案6來(lái)制備：

在方案6中，所有變量是如之前所定義的。

在方案6中，以下反應(yīng)條件適用：

1：首先，將保護(hù)基團(tuán)用例如叔-丁氧基羰基酸酐在合適的溶劑例如像DCM中引入；其次，在脫保護(hù)試劑例如像在THF中的四丁基氟化銨(TBAF)存在下；

2：在氧化劑如像MnO₂存在下，在合適的溶劑例如像DCM存在下；

3：在還原劑例如像三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)₃)存在下，以及在合適的溶劑例如像1,2-二氯乙烷(DCE)存在下；

4：在酸(例如像在溶劑如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或

可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；或

可替代地，首先在堿如像NaOH存在下、并且隨后在酸例如像HCl存在下，在合適的溶劑例如像THF存在下；

總體上，具有式(I-g)的化合物可以根據(jù)方案7來(lái)制備：

在方案7中，所有變量是如之前所定義的；熟練人員將認(rèn)識(shí)到另外的保護(hù)基團(tuán)可以存在，若必要的話。

在方案7中，以下反應(yīng)條件適用：

1：式(XLV)和(XLVI)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)，在合適的催化劑如像[1,1'-雙(二苯基膦基-κ-P)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl₂(dppf))存在下，在合適的堿如像Na₂CO₃存在下，在合適溶劑的混合物例如像水/1,4-二噁烷存在下；

2：在氧化劑如像MnO₂存在下，在合適的溶劑例如像DCM或乙酸乙酯(EtOAc)存在下；

3：在還原劑例如像三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)₃)存在下，以及在合適的溶劑例如像DCM或1,2-二氯乙烷(DCE)存在下；

4：在酸(例如像在溶劑如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或

可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；或

可替代地，首先在堿如像NaOH存在下、并且隨后在酸例如像HCl存在下，在合適的溶劑例如像THF存在下；

式(XLVI)的中間體是可商購(gòu)的或可以通過(guò)對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的或如在具體實(shí)驗(yàn)部分中描述的標(biāo)準(zhǔn)手段制備。

總體上，式(I-g)的化合物可以轉(zhuǎn)化為式(I-g-2)的化合物，如方案7b中示出的：

方案7b

在方案7b中，式(I-g)的化合物與式R₁-Br的中間體反應(yīng)，以產(chǎn)生式(I-g-2)的化合物。此反應(yīng)典型地在合適的堿如像DIPEA存在下、在合適的溶劑例如像DMF存在下進(jìn)行。

類似的官能化反應(yīng)可以通過(guò)例如，用烷基磺酰氯、?；然蚧酋０诽娲鶵₁Br進(jìn)行。其他官能團(tuán)也可以通過(guò)還原胺化被引入。所有這些反應(yīng)可以在熟練人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下進(jìn)行。

總體上，式(I-h)的化合物可以根據(jù)方案8來(lái)制備：

在方案8中，‘Ms’是指甲磺?；?甲烷磺?；?，并且所有其他變量是如之前所定義的。

在方案8中，以下反應(yīng)條件適用：

1：式(XLV-a)和(XLVI)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)，在合適的催化劑如像PdCl₂(dppf)存在下，在合適的堿如像Na₂CO₃存在下，在合適的溶劑或合適溶劑的混合物例如像水/1,4-二噁烷存在下；

2：經(jīng)由在H₂-氣氛和催化劑如例如Pt/C或Pd/C(例如5重量％或10重量％)存在下，在合適的溶劑或合適溶劑的混合物例如像EtOAc/乙酸中的反應(yīng)；

3：在還原劑例如像三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)₃)存在下，以及在合適的溶劑例如像1,2-二氯乙烷(DCE)或合適溶劑的混合物如像N,N-二甲基乙酰胺(DMA)/乙酸存在下；

4：首先，將保護(hù)基團(tuán)用例如叔-丁氧基羰基酸酐在合適的溶劑例如像DCM中，任選地在堿如像Et₃N存在下引入；其次，與甲磺酰氯反應(yīng)，在合適的溶劑例如像DCM中在合適的堿例如像Et₃N或DIPEA存在下；

5：首先，式(LVI)和(XLIX)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)，任選地在合適的溶劑例如像DMF存在下；其次，去除保護(hù)基團(tuán)，在酸(例如像在溶劑如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；或可替代地，首先在堿如像NaOH存在下、并且隨后在酸例如像HCl存在下，在合適的溶劑例如像THF存在下。

如方案7b中描述的類似反應(yīng)也可以在式(I-h)的化合物上進(jìn)行。

總體上，式(I-i)的化合物可以根據(jù)方案9來(lái)制備：

在方案9中，‘PG’是如之前所定義的；‘鹵素₂’是如之前所定義的(Cl或F)；并且所有其他變量是如之前定義的。

在方案9中，以下反應(yīng)條件適用：

1：在合適的溶劑例如像2-甲基-2-丙醇或NMP中、任選地在堿例如像DIPEA存在下；

2：在氧化劑如像MnO₂存在下，在合適的溶劑例如像DCM存在下；

3：在還原劑例如像三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)₃)存在下，以及在合適的溶劑例如像DCM或1,2-二氯乙烷(DCE)存在下；

4：在酸(例如像在溶劑如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；或可替代地，首先在堿如像NaOH存在下、并且隨后在酸例如像HCl存在下，在合適的溶劑例如像THF存在下。

熟練人員將認(rèn)識(shí)到，取決于方案9中(LIX)的選擇，方案9中描述的反應(yīng)也可以用來(lái)制備以下化合物，其中X_a、X_b和X_c具有如本發(fā)明范圍內(nèi)定義的含義(X_a、X_b和X_c各自獨(dú)立地表示CH或N)。

式(I-i)的化合物(其中R₂代表-C(＝O)-O-C_1-4烷基)可以轉(zhuǎn)化成其中R₂表示COOH的化合物(通過(guò)例如堿性水解反應(yīng))，其進(jìn)而可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化成其中R₂表示酰胺的化合物。

總體上，式(LXVI)的中間體可以根據(jù)方案10從式(LXIV)和(LXV)的中間體開(kāi)始制備，其中所有變量是如之前所定義的。通過(guò)使用如之前在其他通用方案中描述的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案，式(LXVI)的中間體可進(jìn)一步反應(yīng)成式(I)的最終化合物。式(LXIV)和(LXV)的中間體是可商購(gòu)的或可以通過(guò)對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的或如在具體實(shí)驗(yàn)部分中描述的標(biāo)準(zhǔn)手段制備。

總體上，式(LXX)的中間體可以根據(jù)方案11制備，其中所有變量是如之前所定義的。通過(guò)使用如之前在方案1b中描述的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案，式(LXX)的中間體可進(jìn)一步反應(yīng)成式(I)的最終化合物。

這些式(I)的化合物還可以經(jīng)由本領(lǐng)域已知的反應(yīng)或官能團(tuán)轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)化成彼此。

例如，式(I)的化合物，其中R⁶表示氨羰基，可以通過(guò)與合適的酸如像HCl反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成其中R⁶表示羧基的化合物。在此反應(yīng)期間，可能發(fā)生大環(huán)的開(kāi)環(huán)。在這種情況下，必要的是使反應(yīng)產(chǎn)物與偶聯(lián)劑例如像氰基膦酸二乙酯，在堿例如像三乙胺(Et₃N)存在下、在合適的溶劑例如像DMF中反應(yīng)，以關(guān)閉該大環(huán)。

式(I)的化合物，其中R₁和R₂，或R₁和R₁₂，結(jié)合在一起以形成C_1-4烷二基或C_2-4烯二基，并且它們是被羥基在所述C_1-4烷二基或C_2-4烯二基上取代的，可以按下列反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其他式(I)的化合物：

-羥基至疊氮化物離子：在合適的溶劑如THF中，在配體如三苯基膦(PPh₃)、疊氮化物來(lái)源例如二苯基磷?；B氮化物(DPPA)存在下并且在偶氮二甲酸酯例如像偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)存在下；

-疊氮化物至NH₂：經(jīng)由在H₂-氣氛和催化劑如例如Pt/C或Pd/C(例如5重量％或10重量％)存在下，在合適的溶劑例如像MeOH或THF中的還原反應(yīng)；

-NH₂至NH₂-S(＝O)₂-NH-：通過(guò)與磺酰胺在合適的溶劑例如像二噁烷中的反應(yīng)；

-羥基至氧代基：使用草酰氯、二甲亞砜(DMSO)以及有機(jī)堿如像Et₃N的斯文氧化為酮；

-羥基至氰基：經(jīng)由與甲磺酰氯在合適的溶劑例如DCM中，在合適的堿例如像DIPEA存在下的反應(yīng)將羥基首先轉(zhuǎn)化成CH₃-S(＝O)₂-O-；通過(guò)與例如NaCN在合適的溶劑例如像DMSO的反應(yīng)將CH₃-S(＝O)₂-O-第二次轉(zhuǎn)化為氰基；

-羥基至氟：在合適的溶劑例如THF中在合適的堿(促進(jìn)劑)例如像1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)存在下在氟化試劑如(二乙氨基)二氟锍四氟硼酸鹽(XtalFluor-)存在下。

盡管未明確示于通用反應(yīng)方案中，熟練人員將認(rèn)識(shí)到，其中NR₁被O替代的化合物可以根據(jù)如以上概述的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案結(jié)合熟練人員已知的方法制備。

在所有這些制備中，這些反應(yīng)產(chǎn)物可以從反應(yīng)介質(zhì)分離并且，必要時(shí)，進(jìn)一步根據(jù)本領(lǐng)域普遍已知的方法進(jìn)行純化，諸如例如，萃取、結(jié)晶、研磨及色譜法。具體地，立體異構(gòu)體可以使用手性固定相諸如例如AD(直鏈淀粉3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)或(兩者都購(gòu)自日本的大賽璐化學(xué)有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd))色譜法分離，或通過(guò)超臨界流體色譜法(SFC)分離。

具有式(I)的化合物的手性純的形式形成了一種優(yōu)選的化合物組。因此該中間體的手性純的形式和它們的鹽形式在制備手性純的具有式(I)的化合物中是特別有用的。中間體的對(duì)映異構(gòu)混合物在制備具有相應(yīng)構(gòu)型的具有式(I)的化合物的制備中也是有用的。

藥理

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有EF2K抑制活性并任選地還可以具有Vps34抑制活性。

根據(jù)本發(fā)明的化合物和包含此類化合物的藥物組合物可以用于治療或預(yù)防、特別是治療疾病如癌癥、抑郁癥、神經(jīng)可塑性(突觸可塑性以及非突觸可塑性)、以及記憶和學(xué)習(xí)障礙。特別是疾病如癌癥、抑郁癥和記憶和學(xué)習(xí)障礙。

具體地說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明的化合物和其藥物組合物可以用于治療或預(yù)防、特別是治療血液惡性病或?qū)嶓w腫瘤。

在一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述實(shí)體腫瘤選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和結(jié)腸直腸癌。

可被治療(或抑制)的其他癌癥的實(shí)例包括，但不限于，癌，例如膀胱癌、乳癌、結(jié)腸癌(例如結(jié)腸癌如結(jié)腸腺癌和腸腺瘤)、腎癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌，小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、肺鱗癌)、食道癌、頭頸癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、胃腸癌(也稱為胃癌)(例如胃腸間質(zhì)腫瘤)、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌、或皮膚癌(例如鱗狀細(xì)胞癌或隆凸性皮膚纖維肉瘤)；垂體癌，淋巴系的造血腫瘤，例如白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤(例如彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤)、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、或伯克特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)；髓系的造血腫瘤，例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)、骨髓增生障礙、骨髓增生性綜合征、骨髓發(fā)育不良綜合癥、或前髓細(xì)胞性白血??；多發(fā)性骨髓瘤；甲狀腺濾泡癌；肝細(xì)胞癌，間充質(zhì)源腫瘤(例如尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma))，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，例如星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤(如多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)或神經(jīng)鞘瘤；黑色素瘤；精原細(xì)胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性干皮??；角化棘皮瘤；甲狀腺濾泡癌；或卡波西氏肉瘤。特別地，肺鱗癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、子宮癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、子宮頸癌、多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、尿路上皮癌、結(jié)腸癌、橫紋肌肉瘤、腦下垂體癌。

根據(jù)本發(fā)明的化合物和包含此類化合物的藥物組合物還可以用于治療或預(yù)防、特別是治療疾病如瘧疾、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡和HIV。

本發(fā)明的化合物和其組合物還可以用于治療異常細(xì)胞增生的造血疾病，無(wú)論是癌前或穩(wěn)定的如骨髓增生性疾病。骨髓增生性疾病(“MPD”)是產(chǎn)生過(guò)量細(xì)胞的一組骨髓疾病。它們與骨髓增生異常綜合癥相關(guān)，并且可能演變成骨髓增生異常綜合征。骨髓增生性疾病包括真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥和原發(fā)性骨髓纖維化。另一種血液障礙是高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征。T細(xì)胞淋巴細(xì)胞增生性疾病包括來(lái)源于自然殺傷細(xì)胞的那些。

因此，在本發(fā)明的用于治療包括異常細(xì)胞生長(zhǎng)的疾病或病癥的藥物組合物，用途和方法中，在一個(gè)實(shí)施例中包括異常細(xì)胞生長(zhǎng)的疾病或病癥是癌癥。

本發(fā)明的化合物還具有敏化腫瘤細(xì)胞用于放療和化療中的治療應(yīng)用。

因此，本發(fā)明的化合物可以用作“放射敏化劑”和/或“化學(xué)敏化劑”或可與另一種“放射敏化劑”和/或“化學(xué)敏化劑”組合給予。

如在此使用的術(shù)語(yǔ)“放射敏化劑”被定義為一種分子，優(yōu)選低分子量分子，其以治療有效量給予動(dòng)物以增加細(xì)胞對(duì)離子化放射的敏感性和/或以促進(jìn)用離子化放射可治療的疾病的治療。

如在此使用的術(shù)語(yǔ)“化學(xué)敏化劑”被定義為一種分子，優(yōu)選低分子量分子，其以治療有效量給予動(dòng)物以增加細(xì)胞對(duì)化療的敏感性和/或以促進(jìn)用化療藥物可治療的疾病的治療。

已經(jīng)在文獻(xiàn)中建議了用于放射敏化劑的作用方式的若干機(jī)制，包括：在缺氧下模擬氧的或可替代地行為類似的生物還原試劑的低氧細(xì)胞放射敏化劑(例如，2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)；非低氧細(xì)胞放射敏化劑(例如，鹵化嘧啶)可以為DNA堿基的類似物并且優(yōu)先結(jié)合到癌細(xì)胞的DNA中并且由此促進(jìn)放射誘導(dǎo)的DNA分子的斷裂和/或防止正常DNA修復(fù)機(jī)制；并且各種其他可能的作用機(jī)制已經(jīng)被假設(shè)為在治療疾病中的放射敏化劑。

許多癌癥治療方案目前采用放射敏化劑結(jié)合x(chóng)-射線放射。X-射線激活的放射敏化劑的實(shí)例包括，但不限于以下各項(xiàng)：甲硝唑、米索硝唑、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、絲裂霉素C、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、煙酰胺、5-溴脫氧尿甙(BUdR)、5-碘脫氧尿甙(IUdR)、溴脫氧胞苷、氟脫氧尿苷(FudR)、羥基脲、順鉑、和治療有效類似物以及它們的衍生物。

癌癥的光動(dòng)力療法(PDT)采用可見(jiàn)光作為敏化劑的放射活化劑。光動(dòng)力放射敏化劑的實(shí)例包括，但不限于以下項(xiàng)：血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、錫初卟啉、脫鎂葉綠酸-a(pheoborbide-a)、細(xì)菌葉綠素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁鋅、和治療有效的類似物和它們的衍生物。

放射敏化劑可以結(jié)合治療有效量的一種或多種其他化合物給予，這些化合物包括但不限于：促進(jìn)放射敏化劑結(jié)合入靶細(xì)胞中的化合物；控制治療劑、營(yíng)養(yǎng)素、和/或氧流動(dòng)到靶細(xì)胞的化合物；在有或沒(méi)有附加的放射下作用于腫瘤的化學(xué)治療劑；或其他對(duì)于治療癌癥或其他疾病治療有效的化合物。

化學(xué)敏化劑可以結(jié)合治療有效量的一種或多種其他化合物給予，這些化合物包括但不限于：促進(jìn)化學(xué)敏化劑結(jié)合到靶細(xì)胞中的化合物；控制治療劑、營(yíng)養(yǎng)素、和/或氧流動(dòng)到靶細(xì)胞的化合物；作用于腫瘤的化學(xué)治療劑或其他用于治療癌癥或其他疾病治療有效的化合物。發(fā)現(xiàn)鈣拮抗劑，例如維拉帕米，用于與抗腫瘤藥物聯(lián)合，以在對(duì)公認(rèn)化療劑有抗性的腫瘤細(xì)胞中建立化學(xué)敏感性，并加強(qiáng)此類化合物在藥物敏感性惡性腫瘤中的功效。

本發(fā)明涉及用作一種藥劑的具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發(fā)明還涉及式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于抑制EF2K以及任選地還用于抑制Vps34。

本發(fā)明的化合物可以是“抗癌劑”，該術(shù)語(yǔ)還涵蓋“抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)劑”和“抗腫瘤劑”。

本發(fā)明還涉及式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于治療以上提及的疾病。

本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防(特別是治療)所述疾病的具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防(特別是治療)EF2K介導(dǎo)的疾病或病癥的具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防(特別是治療)EF2K以及任選地Vps34介導(dǎo)的疾病或病癥的具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發(fā)明還涉及具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于制造藥劑的用途。

本發(fā)明還涉及式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于制造用于抑制EF2K以及任選地還用于抑制Vps34的藥劑的用途。

本發(fā)明還涉及具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于制造用于治療或預(yù)防(特別是治療)任一種上文提及的疾病病癥的藥劑的用途。

本發(fā)明還涉及具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于制造用于治療任一種上文提及的疾病病癥的藥劑的用途。

可以將具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物給予至哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類，用于治療或預(yù)防任一種上文提及的疾病。

本發(fā)明的化合物還可以用于工業(yè)蛋白質(zhì)生產(chǎn)的優(yōu)化。

鑒于具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物的用途，提供一種治療罹患任一種上文提及的疾病的溫血?jiǎng)游?包括人類)的方法，或一種預(yù)防溫血?jiǎng)游?包括人類)罹患任一種上文提及的疾病的方法。

所述方法包括向溫血?jiǎng)游?包括人類)給予，即，全身給予或局部給予，優(yōu)選口服給予，有效量的具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在此類疾病的治療中，普通技術(shù)人員可以從下文提供的測(cè)試結(jié)果確定有效治療日用量。有效治療日用量應(yīng)是從約0.005mg/kg到50mg/kg，特別是0.01mg/kg到50mg/kg體重，更特別是從0.01mg/kg到25mg/kg體重，優(yōu)選是從約0.01mg/kg到約15mg/kg，更優(yōu)選是從約0.01mg/kg到約10mg/kg，甚至更優(yōu)選是從約0.01mg/kg到約1mg/kg，最優(yōu)選是從約0.05mg/kg到約1mg/kg體重。達(dá)到治療有效所需的根據(jù)本發(fā)明的化合物(在此也稱為活性成分)的量當(dāng)然可根據(jù)情況不同而變化，例如特定的化合物、給藥途徑、接受者的年齡及狀況以及被治療的特定障礙或疾病。

治療方法還可以包括按照每天一次與四次之間的攝取的方案來(lái)給予活性成分。在這些治療方法中，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選地在給予之前進(jìn)行配制。如在此下文中所述的，適合的藥物配制品通過(guò)已知程序使用熟知并且容易可用的成分來(lái)制備。

可以適合于治療或預(yù)防癌癥或癌癥相關(guān)的病癥的本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給予或與一種或多種另外的治療劑聯(lián)合給予。組合療法包括：包含具有式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物以及一種或多種另外的治療劑的單個(gè)藥物劑量配制品的給予，連同具有式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其溶劑化物以及以其自身分開(kāi)的藥物劑量配制品存在的每種另外的治療劑的給予。例如，可以向患者給予一起處于單個(gè)口服劑量組合物(諸如片劑或膠囊劑)中的具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物以及一種治療劑，或可以將每種藥劑以分開(kāi)的口服劑量配制品給予。

雖然活性成分有可能單獨(dú)進(jìn)行給予，但優(yōu)選的是將其以藥物組合物形式呈現(xiàn)。

因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種藥物組合物，該藥物組合物包括一種藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的具有式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物。

載體或稀釋劑必須在與組合物的其他成分相容的意義上是“可接受的”并且對(duì)其接受者是無(wú)害的。

為了便于給予，這些主題化合物可以被配制成用于給予目的的各種藥物形式。根據(jù)本發(fā)明的化合物，特別是具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組或組合可以被配制成用于給予目的的各種藥物形式。作為適當(dāng)?shù)慕M合物，可以引用所有通常用于全身給藥的組合物。

為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的特定化合物作為活性成分與一種藥學(xué)上可接受的載體以均勻摻合物組合，該載體可以采用多種形式，取決于用于給予的所希望的制劑的形式。令人希望的是這些藥物組合物處于特別適合用于經(jīng)口服、直腸、經(jīng)皮、腸胃外注射或吸入給予的單元?jiǎng)┬?。例如，在制備處于口服劑型的組合物中，可使用任何常見(jiàn)藥物介質(zhì)，在口服液體制劑(例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況中，例如像水，二醇類、油類、醇類以及類似物；或者在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況中，固體載體諸如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑以及類似物。因?yàn)槠淙菀捉o予，片劑和膠囊劑代表了最有利的口服單位劑型，在該情況下顯然使用固體藥物載體。對(duì)于腸胃外組合物來(lái)說(shuō)，載體通常將包括至少呈大部分的無(wú)菌水，但也可以包括其他成分例如以輔助溶解性?？梢灾苽淅缈勺⑸淙芤海渲休d體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。可以制備例如可注射溶液，其中載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。包含具有式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物的可注射溶液可以在油中配制以延長(zhǎng)作用。用于此目的的適當(dāng)?shù)挠褪抢缁ㄉ汀⒅ヂ橛?、棉籽油、玉米油、大豆油、長(zhǎng)鏈脂肪酸的合成甘油酯以及這些與其它油的混合物。還可以制備可注射懸浮液，在該情況下，可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。還包括固體形式制劑，這些固體形式制劑旨在使用之前不久被轉(zhuǎn)化為液體形式制劑。在適合用于經(jīng)皮給予的組合物中，該載體可任選地包括滲透增強(qiáng)劑和/或合適的潤(rùn)濕劑，可任選地與小比例的具有任何性質(zhì)的合適添加劑組合，這些添加劑并不在皮膚上引入顯著的有害作用。所述添加劑可以促進(jìn)對(duì)皮膚的給予和/或可以有助于制備所希望的組合物。能以不同方式給予這些組合物，例如，作為透皮貼劑、作為點(diǎn)劑(spot-on)、作為軟膏劑。具有式(I)的化合物的酸或堿加成鹽更適合于制備水性組合物，因?yàn)橄鄬?duì)于相應(yīng)堿或酸形式其水溶性增加。

為了便于給藥和劑量的均一性，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利的。如在此所用的單位劑型是指適合作為單元?jiǎng)┝康奈锢黼x散單位，各單位含有預(yù)定量的活性成分，該預(yù)定量的活性成分經(jīng)計(jì)算與所需藥物載體相結(jié)合而產(chǎn)生所希望的治療效果。此類單位劑型的實(shí)例是片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包(powder packet)、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮液以及類似劑型，及其分離多倍劑(segregated multiple)。

為了增強(qiáng)具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物在藥物組合物中的可溶性和/或穩(wěn)定性，有利的是可采用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，特別是羥烷基取代環(huán)糊精，例如2-羥丙基-β-環(huán)糊精或磺丁基-β-環(huán)糊精。共溶劑(諸如醇類)也可以改進(jìn)根據(jù)本發(fā)明的化合物在藥物組合物中的可溶性和/或穩(wěn)定性。

取決于給藥方式，藥物組合物將優(yōu)選地包括按重量計(jì)從0.05％至99％，更優(yōu)選地按重量計(jì)從0.1％至70％，甚至更優(yōu)選地按重量計(jì)從0.1％至50％的具有式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物，以及按重量計(jì)從1％至99.95％，更優(yōu)選地按重量計(jì)從30％至99.9％，甚至更優(yōu)選地按重量計(jì)從50％至99.9％的藥學(xué)上可接受的載體，所有的百分?jǐn)?shù)都基于組合物的總重量。

作為本發(fā)明的另一方面，設(shè)想了本發(fā)明的化合物與另一種抗癌劑的組合，尤其是用作藥物，更確切地說(shuō)用于在癌癥或相關(guān)疾病的治療中使用。

為了治療以上病狀，本發(fā)明的化合物可以有利地與一種或多種其他醫(yī)藥劑、更具體地說(shuō)與其他抗癌劑或癌癥療法中的佐劑組合使用。

抗癌劑或佐劑(療法中的支持劑)的實(shí)例包括但不限于：

-鉑配位化合物，例如順鉑(任選地與阿米福汀(amifostine)組合)、卡鉑或奧沙利鉑；

-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白結(jié)合顆粒(Abraxane^TM)或多西他賽；

-拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，如喜樹(shù)堿化合物，例如伊立替康、SN-38、拓?fù)涮婵?、鹽酸拓?fù)涮婵担?/p>

-拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，如抗腫瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；

-抗腫瘤長(zhǎng)春花生物堿，例如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春瑞濱；

-抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、卡培他濱、克拉屈濱、氟達(dá)拉濱、奈拉濱；

-烷基化劑，如氮芥或亞硝基脲，例如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、馬法蘭(美法侖)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、達(dá)卡巴嗪、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺(任選地與美司鈉組合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、鏈佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；

-抗腫瘤蒽環(huán)霉素衍生物，例如道諾霉素、多柔比星(任選地與右雷佐生組合)、阿霉素脂質(zhì)體(doxil)、伊達(dá)比星、米托蒽醌、表柔比星、鹽酸表柔比星、戊柔比星；

-靶向IGF-1受體的分子，例如鬼臼苦素；

-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星A；

-糖皮質(zhì)激素，例如強(qiáng)的松；

-抗體，例如曲妥珠單抗(HER2抗體)、利妥昔單抗(CD20抗體)、吉妥珠單抗、吉妥珠單抗奧唑米星、西妥昔單抗、帕妥珠單抗、貝伐單抗、阿侖單抗、艾庫(kù)組單抗、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、諾非單抗、帕尼單抗、托西莫單抗、CNTO 328；

-雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或雌激素合成抑制劑，例如它莫西芬、氟維司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或來(lái)曲唑；

-芳香酶抑制劑，如依西美坦、阿那曲唑、來(lái)曲唑、睪內(nèi)酯以及伏氯唑；

-分化劑，如類視黃醇、維生素D或視黃酸，和視黃酸代謝阻斷劑(RAMBA)，例如異維甲酸；

-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如氮胞苷或地西他濱；

-抗葉酸劑，例如培美曲塞二鈉；

-抗生素，例如抗霉素D、博萊霉素、絲裂霉素C、放線菌素、洋紅霉素、道諾霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；

-抗代謝物，例如氯法拉濱、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、噴司他汀、硫鳥(niǎo)嘌呤；

-細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑和抗血管生成劑，如Bcl-2抑制劑，例如YC 137、BH 312、ABT 737、棉子酚、HA 14-1、TW 37或癸酸；

-微管蛋白結(jié)合劑，例如康普瑞汀、秋水仙堿或諾考達(dá)唑；

-激酶抑制劑(例如EGFR(上皮生長(zhǎng)因子受體)抑制劑、MTKI(多標(biāo)靶激酶抑制劑)、mTOR抑制劑)，例如夫拉平度、甲磺酸伊馬替尼、埃羅替尼、吉非替尼、達(dá)沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、馬來(lái)酸舒尼替尼、坦羅莫司；

-法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如替吡法尼；

-組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑，例如丁酸鈉、辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、縮肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古霉素A、伏立諾他；

-泛素-蛋白酶體路徑抑制劑，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；

-曲貝替定(Yondelis)；

-端粒酶抑制劑，例如端粒抑素；

-基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他、馬立馬司他、普林司他或美他司他；

-重組白細(xì)胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干擾素α2a、干擾素α2b、聚乙二醇化干擾素α2b；

-MAPK抑制劑；

-類視黃素，例如亞利崔托寧、貝瑟羅汀、維甲酸；

-三氧化二砷；

-天冬酰胺酶；

-類固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、諾龍(癸酸鹽、苯丙酸鹽)、地塞米松；

-促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林、乙酸亮丙立德；

-沙立度胺、來(lái)那度胺；

-巰嘌呤、米托坦、帕米膦酸鹽、培加酶、培門冬酶、拉布立酶；

-BH3模擬物，例如ABT-737；

-MEK抑制劑，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；

-集落刺激因子類似物例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；紅細(xì)胞生成素或其類似物(例如達(dá)貝泊汀α)；白細(xì)胞介素11；奧普瑞白介素；唑來(lái)膦酸鹽、唑來(lái)膦酸；芬太尼；雙膦酸鹽；帕利夫明；

-一種類固醇細(xì)胞色素P450 17α-羥化酶-17,20-裂解酶抑制劑(CYP17)，例如阿比特龍、乙酸阿比特龍；

-醇解抑制劑，如2-脫氧葡萄糖；

-mTOR抑制劑，如雷帕霉素和雷帕霉素類似物(rapalog)，以及mTOR激酶抑制劑；

-PI3K抑制劑和雙重mTOR/PI3K抑制劑；

-自噬抑制劑，如氯喹和羥基-氯喹；

-B-raf抑制劑，例如維羅非尼(vemurafenib)；

-雄激素受體拮抗劑藥物，例如恩雜魯胺或ARN-509。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種產(chǎn)品，含有一種根據(jù)本發(fā)明的化合物作為第一活性成分和一種或多種抗癌劑作為另一種活性成分，以組合制劑形式用于同時(shí)、分開(kāi)或連續(xù)用于治療罹患癌癥的患者。

一種或多種其他醫(yī)藥劑與根據(jù)本發(fā)明的化合物可以同時(shí)(例如以單獨(dú)或單元組合物形式)或以任一順序依序給予。在后一種情況下，兩種或更多種化合物將在一個(gè)時(shí)間段內(nèi)并且以一定量和方式給予，以便足以確保實(shí)現(xiàn)一種有利或協(xié)同作用。應(yīng)了解，組合的每種組分的優(yōu)選給予方法和順序以及對(duì)應(yīng)的劑量和方案將取決于所給予的具體其他醫(yī)藥劑和本發(fā)明的化合物、其給藥途徑、所治療的具體腫瘤以及所治療的具體宿主。最佳給予方法和順序以及劑量和方案可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)方法并且鑒于在此陳述的信息而容易地確定。

當(dāng)以組合形式給出時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的化合物與一種或多種其他抗癌劑的重量比可以由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員確定。所述比率以及確切的給予劑量和頻率取決于所用的具體的根據(jù)本發(fā)明的化合物以及其他一種或多種抗癌劑、所治療的具體病癥、所治療的病癥的嚴(yán)重程度、具體患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時(shí)間和一般身體狀況、給藥方式以及個(gè)體可以服用的其他藥物，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。此外，顯然該有效的每日用量可以降低或提高，這取決于所治療的受試者的響應(yīng)和/或取決于給出本發(fā)明化合物處方的醫(yī)生的評(píng)估。本發(fā)明的具有式(I)的化合物與另一種抗癌劑的具體重量比可以在從1/10到10/1，更尤其從1/5到5/1，甚至更尤其從1/3到3/1的范圍內(nèi)。

鉑配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m²)，例如50到400mg/m²體表面積的劑量給予，特別是對(duì)于順鉑，以每個(gè)療程約75mg/m²的劑量給予，并且對(duì)于卡鉑，以每個(gè)療程約300mg/m²給予。

紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m²)，例如75到250mg/m²體表面積的劑量給予，特別是對(duì)于紫杉醇，以每個(gè)療程約175到250mg/m²的劑量給予，并且對(duì)于多西他賽，以每個(gè)療程約75到150mg/m²給予。

喜樹(shù)堿化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m²)，例如1到300mg/m²體表面積的劑量給予，特別地對(duì)于伊立替康，以每個(gè)療程約100到350mg/m²的劑量給予，并且對(duì)于拓?fù)涮婵?，以每個(gè)療程約1到2mg/m²給予。

抗腫瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m²)，例如50到250mg/m²體表面積的劑量給予，特別對(duì)于依托泊苷，以每個(gè)療程約35到100mg/m²的劑量給予，并且對(duì)于替尼泊苷，以每個(gè)療程約50到250mg/m²給予。

抗腫瘤長(zhǎng)春花生物堿有利地以2到30毫克/平方米(mg/m²)體表面積的劑量給予，特別對(duì)于長(zhǎng)春堿，以每個(gè)療程約3到12mg/m²的劑量給予，對(duì)于長(zhǎng)春新堿，以每個(gè)療程約1到2mg/m²的劑量給予，并且對(duì)于長(zhǎng)春瑞濱，以每個(gè)療程約10到30mg/m²的劑量給予。

抗腫瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m²)，例如700到1500mg/m²體表面積的劑量給予，特別對(duì)于5-FU，以每個(gè)療程200到500mg/m²的劑量給予，對(duì)于吉西他濱，以每個(gè)療程約800到1200mg/m²的劑量給予，并且對(duì)于卡培他濱，以每個(gè)療程約1000到2500mg/m²給予。

烷基化劑(如氮芥或亞硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m²)，例如120到200mg/m²體表面積的劑量給予，特別對(duì)于環(huán)磷酰胺，以每個(gè)療程約100到500mg/m²的劑量給予，對(duì)于苯丁酸氮芥，以每個(gè)療程約0.1到0.2mg/kg的劑量給予，對(duì)于卡莫司汀，以每個(gè)療程約150到200mg/m²的劑量給予，并且對(duì)于洛莫司汀，以每個(gè)療程約100到150mg/m²的劑量給予。

抗腫瘤蒽環(huán)霉素衍生物有利地以10到75毫克/平方米(mg/m²)，例如15到60mg/m²體表面積的劑量給予，特別對(duì)于多柔比星，以每個(gè)療程約40到75mg/m²的劑量給予，對(duì)于道諾霉素，以每個(gè)療程約25到45mg/m²的劑量給予，并且對(duì)于伊達(dá)比星，以每個(gè)療程約10到15mg/m²的劑量給予。

抗雌激素劑有利地取決于具體藥劑和所治療的病癥而以每天約1到100mg的劑量給予。它莫西芬有利地以一天兩次5到50mg，優(yōu)選10到20mg的劑量經(jīng)口給予，使該療法持續(xù)充足時(shí)間以達(dá)到并且維持一種治療作用。托瑞米芬有利地以一天一次約60mg的劑量經(jīng)口給予，使該療法持續(xù)充足時(shí)間以達(dá)到并且維持一種治療作用。阿那曲唑有利地以一天一次約1mg的劑量經(jīng)口給予。屈洛昔芬有利地以一天一次約20-100mg的劑量經(jīng)口給予。雷洛昔芬有利地以一天一次約60mg的劑量經(jīng)口給予。依西美坦有利地以一天一次約25mg的劑量經(jīng)口給予。

抗體有利地以約1到5毫克/平方米(mg/m²)體表面積的劑量給予，或如果不同，那么如本領(lǐng)域中已知。曲妥珠單抗有利地以每個(gè)療程1到5毫克/平方米(mg/m²)，尤其2到4mg/m²體表面積的劑量給予。

這些劑量可以每個(gè)療程給予例如一次、兩次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重復(fù)該療程。

下面的實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明。如果針對(duì)化合物或中間體的立構(gòu)中心沒(méi)有指示特定的立體化學(xué)，這意指該化合物或該中間體作為R和S對(duì)映體的混合物獲得。

當(dāng)中間體表示為“HCl鹽”或“TFA鹽”時(shí)，這意味著HCl或TFA的當(dāng)量數(shù)沒(méi)有確定。

實(shí)例

在下文中，術(shù)語(yǔ)“NaH”是指氫化鈉(在礦物油中60％)；“DCM”是指二氯甲烷；“aq.”是指水性的；“TFE”是指2,2,2-三氟乙醇；“q.s.”是指適量；“MTBE”是指甲基叔丁基醚；“Int.”是指中間體；“TBAF”是指四丁基氟化銨；“DPPA”是指二苯基磷酰基疊氮化物；“XtalFluor-”是指(二乙氨基)二氟锍四氟硼酸鹽；“DBU”是指1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-7；“AcOH”是指乙酸；“tBuOH”是指叔丁醇；“Co.”是指化合物；“r.t.”是指室溫；“DCE”是指1,2-二氯乙烷；“DIPE”是指二異丙醚；“DIAD”是指偶氮二甲酸二異丙酯；“Boc”是指叔-丁氧基羰基；“(BOC)₂O”是指二碳酸二叔丁酯；“ACN”是指乙腈；“NH₄Ac”是指乙酸銨；“X-Phos”是指二環(huán)己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-聯(lián)苯基]-2-基]-膦；“S-Phos”是指2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯；“DEA”是指二乙醇胺；“BDS”是指堿性去活的二氧化硅”；“NMP”是指1-甲基-2-吡咯烷酮；“DMA”是指N,N-二甲基乙酰胺；“MeOH”是指甲醇；“LC”是指液相色譜法；“LCMS”是指液相色譜法/質(zhì)譜法；“HATU”是指1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；“HPLC”是指高效液相色譜法；“BINAP”是指[1,1'-聯(lián)萘]-2,2'-二基雙[二苯基膦](消旋的)；“TFA”是指三氟乙酸；“m.p.”是指熔點(diǎn)；“N₂”是指氮?dú)?；“RP”是指反相；“Min”是指分鐘；“h”是指小時(shí)“EtOAc”是指乙酸乙酯；“Et₃N”是指三乙胺；“PE”是指石油醚；“Xantphos”是指(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙[二苯基膦]；“EtOH”是指乙醇；“THF”是指四氫呋喃；是指硅藻土；“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲亞砜；“DECP”是指氰基膦酸二乙酯；“iPrOH”是指2-丙醇；“iPrNH₂”是指異丙胺；“SFC”是指超臨界流體色譜法；“DIPEA”是指N,N-二異丙基乙胺；“Pd(PPh₃)₄”是指四(三苯基膦)合鈀；“HBTU”是指1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；“w/v”是指重量/體積；“NaBH(OAc)₃”是指三乙酰氧基硼氫化鈉；“PPh₃”是指三苯基膦；“Et₂O”是指二乙醚；“Pd/C”是指在碳上的鈀；“Pt/C”是指在碳上的鉑；“Pd(OAc)₂”是指乙酸鈀(II)；“Pd₂(dba)₃”是指三(二苯亞甲基丙酮)二鈀；“Et”是指乙基；“Me”是指甲基；“PdCl₂(dppf)-DCM”是指[1,1'-雙(二苯基膦基-κP)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷(1:1)；“PdCl₂(dppf)”是指[1,1'-雙(二苯基膦基-κP)二茂鐵]二氯鈀；并且“TLC”是指薄層色譜法。

A.中間體的制備

實(shí)例A1

a)中間體1的制備

將2-氯-5-溴嘧啶(23.4g；121mmol)溶解于EtOH(450ml)中。加入N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(52.7g；302.5mmol)。將該混合物回流6h，然后冷卻至室溫。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾。將濾餅用水性Na₂CO₃洗滌并且干燥，產(chǎn)生45g的中間體1(100％)。

根據(jù)如用于中間體1的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：

b)中間體4的制備

在0℃下，將NaH 60％(603mg；15.081mmol)添加到中間體3(1.7g；5.027mmol)在DMF(9.7mL)中的攪拌溶液里。將該反應(yīng)混合物攪拌20min。在0℃添加1-溴-3-甲氧基丙烷(1g；6.535mmol)。允許該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h，用水水解并且用EtOAc萃取。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型LC在(不規(guī)則15-40μm 90g Merck)上純化。流動(dòng)相(85％庚烷、15％EtOAc)。收集所希望的部分并蒸發(fā)溶劑，以給出中間體4(1.66g；79％)。

根據(jù)如用于中間體4的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：

c)中間體8的制備

將中間體1(34.4g；104mmol)溶解在二噁烷(1000ml)中。在N₂氣氛下加入2-氯吡啶-4-硼酸(18g；114mmol)、Pd(PPh₃)₄(6.12g；2.12mmol)和Na₂CO₃(2M水性溶液)(235ml)。將該混合物回流過(guò)夜。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾并將濾液濃縮。將該殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上(洗脫液：PE/EtOAc 10/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生19g的中間體8(53.0％)。

根據(jù)如用于中間體8的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：

通過(guò)相繼地使用如用于中間體1和中間體8的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：

實(shí)例A2-a

a)中間體14的制備

將2-氟-3-硝基甲苯(33g；213mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(41.7g；234.3mmol)和催化量的偶氮二異丁腈在四氯化碳(300ml)中的混合物加熱至回流持續(xù)24h。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾。將有機(jī)溶劑在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生50g的中間體14(100％)。

b)中間體15的制備

將哌嗪-1-乙酸叔丁酯(42.6g，213mmol)添加到中間體14(50g，213mmol)和碳酸鉀在ACN(200ml)中的懸浮液中。在室溫下將該混合物攪拌2h。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾。將該有機(jī)溶劑在真空中蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上(PE/EtOAc 8/1至純EtOAc)進(jìn)行純化。收集純的部分并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生38g的中間體15(50％)。

c)中間體16的制備

將中間體15(38g；108mmol)溶解在THF(120ml)、水(60ml)和MeOH(60ml)的混合物中。加入Fe(60.3g；1080mmol)和氯化銨(57.8g；1080mmol)。將該混合物回流2h。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾。將鹽水和DCM添加至濾液中。將有機(jī)層分離，經(jīng)Na₂SO₄干燥并且蒸發(fā)至干燥以給出26g的中間體16(74％)。

實(shí)例A2-b

a)中間體17的制備

在50℃下將2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(110g，401mmol)、哌嗪-1-乙酸叔丁酯(81g，405mmol)和K₂CO₃(適量)在ACN(1000ml)中的溶液攪拌6h。將沉淀過(guò)濾出并將該溶劑去除。將該殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上(梯度洗脫液：PE/EtOAc從10/1至1/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：130g的中間體17(93％)。

b)中間體18的制備

在室溫下將中間體17(91g，231.3mmol)和LiOH(在水中1mol/L；693.9mL，693.9mmol)在THF(700mL)中的溶液攪拌3h。通過(guò)加入2N HCl將反應(yīng)的pH調(diào)節(jié)至pH 4-5。將該有機(jī)溶劑在減壓下蒸發(fā)。將混合物冷卻至室溫，并濾出沉淀物并且干燥以給出70g的中間體18(80％)。

c)中間體19的制備

在室溫下將中間體18(33g，87mmol)、銨鹽酸鹽(6.52g，121.8mmol)、1-羥基-1H-苯并三唑水合物(14.11g，104.4mmol)、3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺.HCl(20.01g，104.4mmol)和Et₃N(35.21g，348mmol)在DMF(250ml)中的溶液攪拌過(guò)夜。將該混合物在真空下蒸發(fā)，將水加入殘余物中并且將此水性混合物用DCM萃取。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥并且進(jìn)行過(guò)濾。將該溶劑蒸發(fā)并通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化該粗產(chǎn)物在(洗脫液：EtOAc)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：18.8g的中間體19(57％)。

根據(jù)如用于中間體19的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：

d)中間體21的制備

將Pt/C(5％)(1g，5.1mmol)加入中間體19(18.8g，49.7mmol)在EtOH(350ml)中的溶液中并且將所得懸浮液在40℃下在氫氣氛下氫化15h。將該催化劑通過(guò)過(guò)濾除去并且將濾液在減壓下蒸發(fā)。產(chǎn)量：16.0g的中間體21(92％)。

根據(jù)如用于中間體21的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：

實(shí)例A2-c

a)中間體23的制備

將3-氧雜環(huán)丁酮(4g；55mmol)、氰化三甲基硅烷(5.46g；55mmol)和ZnI₂(0.010g)在叔丁基甲基醚(10ml)中的溶液攪拌過(guò)夜。然后加入1-哌嗪甲酸，1,1-二甲基乙酯，乙酸鹽(1:1)并且將該溶液進(jìn)一步攪拌過(guò)夜。去除該溶劑。將產(chǎn)物以原樣直接用于下一反應(yīng)步驟中。產(chǎn)量：14g的中間體23(98％)。

b)中間體24的制備

將中間體23(14g；52mmol)在2M NaOH(水性；50ml)和MeOH(100ml)中的溶液回流6h并且然后濃縮。將剩余溶液冷卻至0℃，通過(guò)添加濃HCl酸化至pH 5，并然后用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO₄)，過(guò)濾并濃縮，以給出作為白色固體的產(chǎn)物。產(chǎn)量：14g的中間體24(94％)。

c)中間體25的制備

在室溫下向中間體24(10g；34.92mmol)和Cs₂CO₃(16.9g；52mmol)在DMF(30ml)中混合物中添加MeI(10.50g；74mmol)。在攪拌12h之后，將該混合物在上過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)并且使用柱色譜法在硅膠上純化殘余物(洗脫液：100/10PE/EhOAc)。收集所希望的部分并且去除溶劑以便給出作為白色固體的7.2g的中間體25，將該白色固體原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

d)中間體26的制備

TFA鹽

將中間體25(1.2g；4mmol)在20％在DCM中的TFA(10ml)中攪拌1h。去除溶劑以給出粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物直接按原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

e)中間體27的制備

在室溫下將中間體26(粗的；約4mmol)、3-硝基芐溴(0.86g；4mmol)、K₂CO₃(2.2g；16mmol)和ACN(20ml)的混合物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾后，將該溶劑去除并通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化該粗產(chǎn)物(洗脫液：EtOAc)。收集所希望的部分并去除溶劑，以給出產(chǎn)物。產(chǎn)量：0.67g的中間體27。

f)中間體28的制備

在H₂(20Psi)下在室溫下將中間體27(0.67g；2mmol)，以Pt/C(0.1g)作為催化劑，在MeOH(10ml)中氫化16h。然后將該催化劑過(guò)濾出并且將溶劑蒸發(fā)以給出中間體28(0.6g；92％產(chǎn)率)。

實(shí)例A2-d

a)中間體29的制備

在0℃下向2-氟-3-硝基-苯-1-乙醇(4.6g；23.602mmol)在DCM(50ml)中的溶液中加入DIPEA(10.611ml；61.572mmol)和甲磺酰氯(2.383ml；30.786mmol)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入飽和的水性NaHCO₃并且加入EtOAc以萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥并且進(jìn)行過(guò)濾。將該溶劑在真空中去除以給出5g的中間體29(80％)。

b)中間體30的制備

將1-(1-哌嗪基)-環(huán)丙烷甲酸甲酯.HCl(3.521g；15.955mmol)加入中間體29(4.2g；15.955mmol)和K₂CO₃(8.832g；64mmol)在DMF(50ml)中的混合物中并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。將混合物傾倒入水中并且用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶解在DCM中并且加入10ml HCl/二噁烷(4M)。將沉淀物過(guò)濾并且然后溶解在H₂O中并調(diào)節(jié)至pH>7。水層用EtOAc萃取并且蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)HPLC柱分離：Chiralpak OJ-H 250×4.6mm I.D，5μm，流動(dòng)相：甲醇(0.05％乙醇胺)在CO₂中從5％至40％，流速：2.35m L/min。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)，以給出150mg的中間體30(40％)。

c)中間體31的制備

將中間體30(2.8g；7.969mmol)、Fe(4.768g；85.38mmol)、NH₄Cl(4.567g；85.38mmol)在MeOH/H₂O/THF 1/1/2(60ml)中的混合物回流30min。將該有機(jī)溶劑在真空中去除。將殘余物用EtOAc萃取。收集有機(jī)層并且在真空中蒸發(fā)以給出2.473g的中間體31，將其原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

實(shí)例A2-e

a)中間體32的制備

在25℃下將2,2-二甲基哌嗪(2.3g；20mmol)和K₂CO₃(5.5g；40mmol)溶解于ACN(50ml)中。在25℃下滴加3-硝基芐溴(4.3g；20mmol)并且將該反應(yīng)攪拌另外16h。將該反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾并將濾液濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(DCM/MeOH 5/1)純化。收集所希望的部分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)以給出黃色固體。產(chǎn)量：2g的中間體32(40％)。

b)中間體33的制備

在25℃下將中間體32(2g；8mmol)和K₂CO₃(2.5g；18mmol)在ACN(30ml)中攪拌。在25℃下滴加2-溴-乙酸1,1二甲基乙酯(1.9g；9mmol)并且將該混合物攪拌16h。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾并將濾液濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(PE/EtOAc 5/1)純化。收集所希望的部分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)以給出黃色固體。產(chǎn)量：中間體33(1.6g；63％)

c)中間體34的制備

在H₂氣氛下，將Pt/C(0.2g)加入溶解在MeOH(20ml)中的中間體33(1.6g；4.4mmol)中并且將該混合物在20℃下氫化12h。將該催化劑濾出并且將濾液濃縮以給出油。產(chǎn)量：中間體34(1.5g；81.7％)。

通過(guò)依次使用如用于中間體32、中間體33、中間體34和中間體35的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案，從4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷,鹽酸鹽(1:2)和3-硝基芐溴開(kāi)始制備中間體73：

中間體73

實(shí)例A2-f

a)中間體35的制備

將2,2-二甲基-哌嗪(2g；17.5mmol)、2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯(3.4g；17.5mmol)和Na₂CO₃(3.7g；35mmol)在ACN(30ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將固體過(guò)濾。將濾液濃縮以給出粗產(chǎn)物。產(chǎn)量：4.0g的中間體35(100％)。

b)中間體36的制備

將中間體35(4g；17.5mmol)、3-硝基芐基溴(3.8g；17.5mmol)和Na₂CO₃(3.7g；35mmol)在ACN(30ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將固體過(guò)濾。將濾液濃縮以給出粗產(chǎn)物。產(chǎn)量：4.5g的中間體36(70.3％)。

c)中間體37的制備

在H₂氣氛(20Psi)下以Pt/C(0.5g)作為催化劑在室溫下氫化在EtOH(100ml)中的中間體36(4.4g；12mmol)。在消耗3當(dāng)量的H₂后，將該催化劑過(guò)濾出并且將濾液蒸發(fā)以便給出所希望的產(chǎn)物。產(chǎn)量：4g的中間體37(100％)。

通過(guò)依次使用如用于中間體35、中間體36和中間體37的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案、從4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷,鹽酸鹽(1:2)和2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯制備中間體74：

中間體74

實(shí)例A2-g

a)中間體40的制備

該合成方案在相同量的1-(3-硝基芐基)哌嗪(20g；84.74mmol)上進(jìn)行兩次。

在室溫下將NaH(在礦物油中60％)(8.7g；216.94mmol)分部分加入到1-(3-硝基芐基)哌嗪(40g；180.784mmol)在DMF(190mL)中的攪拌溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。在5℃下滴加溴乙酸叔丁酯(26.5mL；180.784mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。添加水和EtOAc并且將各層進(jìn)行分離。將有機(jī)層干燥(MgSO₄)，過(guò)濾并蒸發(fā)至干燥。將固體通過(guò)制備型LC(不規(guī)則SiOH 20-45μm 1000g DAVISIL)純化。流動(dòng)相(60％的庚烷、3％的MeOH、37％的EtOAc)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。

總產(chǎn)量：44.5g的中間體40(73％)。

b)中間體41的制備

該合成方案在相同量的中間體40(9g；26.833mmol)上進(jìn)行兩次。

在大氣壓下的H₂氣氛下在室溫下在拉尼鎳(19g；322.819mmol)作為催化劑存在下氫化中間體40(18g；53.667mmol)在MeOH(650mL)中的混合物。將該催化劑在墊上過(guò)濾出并且將濾液蒸發(fā)?？偖a(chǎn)量：15.3g的中間體41(93％)。

實(shí)例A2-h

a)中間體62的制備

在室溫下將1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙基酯,乙酸鹽(1:1)(9.5g；50.8mmol)、2-溴-3-甲氧基-丙酸,甲酯(10.0g；50.8mmol)和K₂CO₃(10.5g；76.2mmol)在ACN(150ml)中的混合物攪拌過(guò)夜。然后將混合物傾倒入水中并且用EtOAc萃取。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥并且在真空中蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上(洗脫液：DCM/EtOAc 1/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)以提供13.9g的中間體62(51％)。

b)中間體63的制備

HCl鹽

在室溫下將中間體62(2.6g；8.6mmol)在HCl/二噁烷(15ml)中的溶液攪拌16h。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物。得到2g的粗制中間體63，將其原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

c)中間體64的制備

在室溫下攪拌中間體63(2g)在ACN(15ml)中的溶液。然后加入K₂CO₃(4.6；33.6mmol)。10分鐘后添加3-硝基芐基氯(2g；9.26mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌20h。然后將該混合物在真空下濃縮并且將殘余物吸收到水中并且用EtOAc萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上(PE/EtOAc 3/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：2.2g的中間體64。

d)中間體65的制備

將中間體64(2.2g；6.5mmol)與Pt/C(0.2g)作為催化劑在MeOH(15ml)中的混合物在室溫下在H₂氣流下氫化20h。將該催化劑過(guò)濾出并且將濾液在真空下濃縮。將殘余物按原樣用于下一反應(yīng)步驟中。產(chǎn)量：2g的中間體65(100％)。

通過(guò)依次使用如用于中間體62、中間體63、中間體64和中間體65的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案，從2-溴-3-羥基-丙酸,甲酯和哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙基酯,乙酸鹽(1:1)開(kāi)始制備中間體66：

中間體66

實(shí)例A2-i

a)中間體67的制備

將(3R)-3-(羥甲基)-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(2.41g；11.15mmol)、3-硝基芐基溴(2.53g；11.7mmol)和K₂CO₃(1.34g；29mmol)在ACN(50ml)中的混合物在室溫下攪拌12h。過(guò)濾出沉淀物。將濾液在真空中濃縮。將該粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(洗脫液：PE/EtOAc 4/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：3.1g的中間體67(88％產(chǎn)率)。

b)中間體68的制備

HCl鹽

將中間體67(3.1g；8.83mmol)在HCl(在二噁烷中4M)(30ml)的混合物在室溫下攪拌3h。在真空中去除溶劑以給出4g的粗制中間體68，將其原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

c)中間體69的制備

將中間體68(4g)、2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯(1.8g；9.3mmol)和K₂CO₃(3.6g；25.5mmol)在ACN(60ml)中的混合物在室溫下攪拌12h。過(guò)濾出沉淀物。將濾液在真空中濃縮。將該粗品通過(guò)柱色譜法(洗脫液：PE/EtOAc 4/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：2.8g的中間體69(對(duì)于兩個(gè)步驟88％產(chǎn)率)。

d)中間體70的制備

在室溫下在H₂氣體的大氣壓下以Pt/C(0.1g)作為催化劑將中間體69(2.8g；7.66mmol)在MeOH(20ml)中的混合物氫化。吸收H₂(3當(dāng)量)后，將催化劑過(guò)濾出，并且將濾液進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：2.4g的中間體70(93％)。

通過(guò)相繼地使用如用于中間體67、中間體68、中間體69和中間體70的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：

實(shí)例A2-j

a)中間體75的制備

將(3S)-3-(羥甲基)-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(3.5g；16.183mmol)、3-硝基芐基溴(5.243g；24.27mmol)、K₂CO₃(6.71g；48.55mmol)和ACN(50ml)的混合物在室溫下攪拌12h。過(guò)濾出固體。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)短柱色譜法在硅膠上(PE/EtOAc 1/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出2.5g的中間體75(88％)。

b)中間體76的制備

在室溫下將碘化四丁銨(0.665g；1.8mmol)添加到中間體75(5g；14.229mmol)在NaOH(80ml；640mmol)和甲苯(8ml)中的混合物中。然后將丙烯腈(20.4g；384.5mmol)添加到該混合物中。將該混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)，倒入水中并且用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)短柱色譜法在硅膠上(PE/EtOAc 1/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出5.7g的中間體76(95％)。

c)中間體77的制備

TFA鹽

將中間體76(5g；11.75mmol)、TFA(9ml)和DCM(27ml)的混合物在室溫下攪拌2h。將該溶劑去除以獲得5.17g的中間體77。

d)中間體78的制備

將中間體77(5.172g)、2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯(3.511g；18mmol)、K₂CO₃(8.28g；60mmol)和ACN(100ml)的混合物在室溫下攪拌12h。過(guò)濾出固體。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)短柱色譜法在硅膠上(PE/EtOAc 4/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出3.5g的中間體78。

e)中間體79的制備

將中間體78(3.5g；7.95mmol)溶解在THF(50ml)、MeOH(25ml)和水(25ml)中。添加鐵(4.4g；79mmol)和NH₄Cl(4.23mmol；79mmol)。將該混合物回流2h。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾。將鹽水和DCM添加至濾液中。將有機(jī)層分離，干燥(Na₂SO₄)，過(guò)濾并蒸發(fā)。產(chǎn)量：3g的中間體79(92％)。

實(shí)例A3

a)中間體38的制備

將中間體8(727.693mg；2mmol)和中間體16(905.55mg；2.8mmol)溶解在二噁烷(6ml)中。添加Pd₂(dba)₃(183.147mg；0.2mmol)、S-phos(82.1mg；0.2mmol)和Cs₂CO₃(1303.277mg；4mmol)。將該混合物在160℃下加熱55min。將反應(yīng)混合物倒入二噁烷(100ml)中。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾并將濾液濃縮。將殘余物通過(guò)制備型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(在水中的0.25％NH₄HCO₃溶液，ACN)。收集所希望的部分，蒸發(fā)，溶解于MeOH中并再次蒸發(fā)。產(chǎn)量：740mg的中間體38(56.9％)。

b)中間體39的制備

TFA鹽

將中間體38(740mg；1.137mmol)在TFA(9.326g；81.789mmol)和DCM(18.652ml)中的溶液在室溫下攪拌48h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并且將殘余物原樣用于下一步驟中。產(chǎn)量：1.211g的中間體39。

通過(guò)首先使用如用于中間體38的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案、接著如用于中間體39的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下表中的中間體。

實(shí)例A4-a

a)中間體57的制備

將2-氯甲基-4-硝基吡啶(2.75g；15.936mmol)加入1-哌嗪乙酸,1,1-二甲基乙酯(3.2g；15.978mmol)和K₂CO₃(4.4g；31.837mmol)在ACN(50ml)中的混合物中。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將該沉淀過(guò)濾出并將該濾液在真空下蒸發(fā)。將該粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(洗脫液：PE/EtOAc 3/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出4g的中間體57(74％)。

b)中間體58的制備

將中間體57(4g；11.778mmol)溶解在THF(60ml)、MeOH(30ml)和水(15ml)中。

添加鐵(6.577g；117.78mmol)和NH₄Cl(6.3g；117.78mmol)。將該混合物回流1h。添加EtOAc并且將該混合物過(guò)濾。將濾液濃縮。加水并且將該混合物用10％NaHCO₃水溶液堿化至pH>7。用DCM和MeOH(DCM/MeOH 5/11)萃取該混合物。

將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌、經(jīng)Na₂SO₄干燥并且蒸發(fā)以給出3g的中間體58(76％)。

通過(guò)首先使用如用于中間體57的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案、接著如用于中間體58的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下表中的中間體。

實(shí)例A5a

a)中間體92的制備

向(3R)-3-甲基-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(10g；49.93mmol)、3-硝基芐基溴(10.79g；49.93mmol)在ACN(200ml)中的溶液中添加K₂CO₃(13.8g；99.86mmol)并且將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。添加水并用EtOAc萃取水層。將該有機(jī)層分離，干燥(MgSO₄)，過(guò)濾并且蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：18g的中間體92(100％)。

b)中間體93的制備

HCl鹽

將中間體92(18g；53.67mmol)溶解于DCM(150mL)中。添加在二噁烷中的HCl(60ml)。將該溶液攪拌過(guò)夜，并且將溶劑蒸發(fā)。將該粗殘余物(15g)(含有中間體93)原樣用于下一個(gè)反應(yīng)步驟中。

c)中間體94的制備

向中間體93(15g)和2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯(11.31g；57.96mmol)在DCM(200ml)中的溶液中添加DIPEA(21.4g；165.6mmol)并且將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。添加水并用EtOAc萃取水層。將該有機(jī)層分離，干燥(MgSO₄)，過(guò)濾并且蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上(PE/EtOAc 2/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：14g的中間體94。

d)中間體95的制備

在H₂氣體的40psi壓力下將中間體94(14g；40.07mmol)(以Pt/C(0.9g)作為催化劑)在MeOH(140ml)中的混合物氫化5h。將該催化劑在墊上過(guò)濾出，將該墊用MeOH洗滌若干次。將合并的濾液蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)量：12g的中間體95(94％)。

通過(guò)相繼地使用如用于中間體92、中間體93、中間體94和中間體95的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體。

實(shí)例A5b

a)中間體97的制備

將哌嗪-1-乙酸叔丁酯(25.67g，128mmol)添加到3-溴甲基-4-氟硝苯(藥物化學(xué)雜志(Journal of Medicinal Chemistry)(1994),37(9),1362-70)(30g，128mmol)和K₂CO₃(35.3g，256mmol)在ACN(400ml)中的懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌2h，并且然后過(guò)濾。在真空中蒸發(fā)該濾液。將該殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上(PE/EtOAc 8/1至純EtOAc)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：28g的中間體97(62％產(chǎn)率)。

b)中間體98的制備

將中間體97(28g；79.2mmol)溶解在THF(40ml)、H₂O(40ml)和MeOH(80ml)的混合物中。添加Fe(44.2g；792mmol)和NH₄Cl(42.3g；792mmol)。將該混合物回流2h。在冷卻后，將該混合物過(guò)濾。將鹽水和DCM添加至濾液中。將有機(jī)層分離，經(jīng)Na₂SO₄干燥，并且蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)量：24.3g的中間體98(95％)。

實(shí)例A5c

a)中間體99的制備

將(2S,6S)-2,6-二甲基-哌嗪(1.142g；10mmol)在THF(適量)中攪拌。

添加首先DIPEA(5.17ml；30mmol)并且然后溴乙酸叔丁酯(1.624ml；11mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在50℃下加熱2h。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)、溶解于DCM中并且將該有機(jī)層用NaHCO₃-溶液洗滌、經(jīng)MgSO₄干燥并且蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上純化(洗脫液：梯度DCM 100％至90％/MeOH-NH₃0％至10％)。收集并且蒸發(fā)純的部分。產(chǎn)量：0.56g的中間體99(24.5％)。

b)中間體100的制備

將中間體99(0.56g；0.00245mol)、3-硝基芐基溴(0.583g；2.698mmol)和DIPEA(1.268ml；7.358mmol)在DMF(23.738ml)中的混合物在75℃下攪拌18h。將該反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)。將NaHCO₃水溶液加入該殘余物中。將產(chǎn)物用DCM萃取兩次。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液的溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫液：梯度DCM 100％至90％/MeOH-NH₃0％至10％)。收集并且蒸發(fā)純的部分。將殘余物溶解在庚烷中并且過(guò)濾。將濾液進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.59g的中間體100(66％)。

c)中間體101的制備

將中間體100(0.59g；1.266mmol)以Pt/C 5％(0.2g)作為催化劑在室溫下在THF(25.762ml)中在氫氣氣氛下進(jìn)行氫化直到3當(dāng)量的氫氣被吸收。將催化劑通過(guò)經(jīng)由的過(guò)濾去除。將濾液蒸發(fā)并且將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化(洗脫液：梯度DCM 100％至90％/MeOH-NH₃0％至10％)。收集并且蒸發(fā)純的部分。產(chǎn)量：0.4g的中間體101(94.7％)。

通過(guò)相繼地使用如用于中間體100和中間體101(用于中間體102)，和中間體99、中間體100和中間體101(用于中間體103)的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：

實(shí)例A5d

a)中間體104的制備

向(2R,5S)-2,5-二甲基-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(1g；3.99mmol)在DMF(30.877ml)中的混合物中添加DIPEA(2.749ml；15.951mmol)并且將該混合物攪拌5min。加入3-硝基芐基溴(0.948g；4.387mmol)。將該反應(yīng)混合物在75℃攪拌18h。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)、溶解于DCM中并且加入NaHCO₃水溶液。將有機(jī)層分離，用水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)。

將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化(洗脫液：梯度DCM 100％至90％/MeOH-NH₃0％至10％)。收集并且蒸發(fā)純的部分。產(chǎn)量：1.22g的中間體104(87.5％)。

b)中間體105的制備

HCl鹽

將中間體104(1.22g；0.00349mol)溶解在iPrOH(80ml)中。加入HCl(在iPrOH中6M)(8.728ml)。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌1.5h并且蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.87g的中間體105。

c)中間體106的制備

將中間體105(0.75g)懸浮于ACN(47.136ml)中。加入DIPEA(1.037ml；0.00602mol)，并且滴加溴乙酸叔丁酯(0.645g；0.00331mol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5h并且然后蒸發(fā)。將殘余物溶解于DCM和NaHCO₃水溶液中。將有機(jī)層分離，用水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，并且蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.22g的中間體106。

d)中間體107的制備

將中間體106(1.22g；2.618mmol)以Pt/C 5％(0.2g)作為催化劑在室溫下在THF(53.27ml)中在氫氣氣氛下進(jìn)行氫化直到3當(dāng)量的氫氣被吸收。將催化劑通過(guò)經(jīng)由的過(guò)濾去除。將濾液蒸發(fā)并且將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化(洗脫液：梯度DCM 100％至85％/MeOH-NH₃0％至15％)。收集并且蒸發(fā)純的部分。產(chǎn)量：0.88g的中間體107(100％)。

實(shí)例A5e

a)中間體108的制備

將(3S)-3-甲基-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(17.13g；85.6mmol)溶解于ACN(150ml)中。添加3-硝基芐基溴(15.57g；77mmol)和K₂CO₃(13.6g，171.3mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾。將濾液濃縮。產(chǎn)量：28.2g的中間體108。

b)中間體109的制備

HCl鹽

將中間體108(28.2g；84mmol)溶解在HCl/EtOAc(200ml)中。在室溫下將該混合物攪拌1h。過(guò)濾沉淀并在真空下干燥。產(chǎn)量：11g的中間體109。

c)中間體110的制備

將中間體109(0.73g)溶解于DCM(20ml)中。加入溴乙酸叔丁酯(1.17g；3.7mmol)和Et₃N(1.2g；9.3mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3h。將混合物用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過(guò)濾并且濃縮，以給出2.4g的粗制中間體110，將其原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

d)中間體111的制備

將中間體110(2.4g)溶解于MeOH(10ml)中。加入Pt/C(0.2g)。在40℃下在氫氣氛(40psi)下氫化該混合物。將該催化劑過(guò)濾。將濾液濃縮。產(chǎn)量：0.2g的中間體111。

實(shí)例A6

a)中間體87的制備

將3,6-二氯噠嗪(3.0g；20mmol)和N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.0g；40mmol)在MeOH(30ml)中的混合物在回流下加熱過(guò)夜。在真空中蒸發(fā)該混合物以給出粗制中間體。通過(guò)柱色譜法在硅膠上(洗脫液：DCM/MeOH 10/1)純化此粗制中間體。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：4.5g的中間體87(79％)。

b)中間體88的制備

將中間體87(2.55g；8.89mmol)、2-氟吡啶4-硼酸(1.87g；13.3mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.2g；0.18mmol)和2M Na₂CO₃(18ml；36mmol)在二噁烷(60ml)中的混合物加熱至回流持續(xù)12h。然后添加100ml的H₂O并且將該混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上(PE/EtOAc 5/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：2g的中間體88(65％)。

通過(guò)首先使用如用于中間體87的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案、接著如用于中間體88的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下表中的中間體。

實(shí)例A7

a)中間體90的制備

HCl鹽

將中間體8(1.41g；3.604mmol)和中間體41(1.79g；5.406mmol)在正丁醇(11ml)和HCl(在iPrOH中6M)(6.007ml)中的混合物攪拌并且在140℃下使用微波輻射加熱3h。將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：3.17g的中間體90，將其原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

通過(guò)使用如用于中間體90的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體。

實(shí)例A8a

a)中間體120的制備

將(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(31.6g；200mmol)、2-氯4-溴吡啶(40.4g；209mmol)和Na₂CO₃(42.4g)在二噁烷(1000ml)中溶液用N₂脫氣30min。添加Pd(PPh₃)₄并且將該混合物回流過(guò)夜。將該混合物經(jīng)過(guò)過(guò)濾并倒入水中。將沉淀物過(guò)濾并且用叔丁基甲醚洗滌。將該殘余物通過(guò)柱層析(洗脫液：PE/EtOAc 2/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：12g的中間體120(26.7％)。

b)中間體121的制備

在室溫下向[2-(2S)-2-吡咯烷基乙基]-氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯(1.90g；8.85mmol)在ACN(80ml)中的溶液中加入中間體120(2g；8.85mmol)和DIPEA(10ml)。將該混合物攪拌過(guò)夜。去除該溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上(PE/EtOAc 4/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.40g的中間體121(39％)。

根據(jù)類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案制備中間體121b但[2-(2R)-2-吡咯烷基乙基]-氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯被用作起始材料。

實(shí)例A8b

a-1)中間體122的制備

將中間體120(3g；13.271mmol)、KF(2.503g；43.084mmol)和18-冠-6(350.747mg；1.327mmol)在ACN(40ml)中的混合物在40℃下在N₂氣氛下攪拌過(guò)夜。將混合物傾倒入水中并且用DCM萃取。有機(jī)層干燥并且在真空中濃縮。將該殘余物通過(guò)柱在硅膠上(洗脫液：PE/EtOAc 4/1)進(jìn)行純化。收集產(chǎn)物部分并蒸發(fā)溶劑，以給出產(chǎn)物。產(chǎn)量：2.8g的中間體122(90％)。

a-2)中間體123的制備

將(2S)-1-(苯甲基)-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇(1.77g；10mmol)、甲磺酰氯(1374.612mg；12mmol)和Et₃N(2.168ml；15mmol)在DCM(60ml)中的混合物在室溫下攪拌10h。將該溶液用水性NaHCO₃、水洗滌并且將有機(jī)層分離。將該有機(jī)層經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)，以給出2.55g作為粘性的油的中間體123。

b)中間體124的制備

將中間體123(2553.33mg；10mmol)、NaCN(1470.3g；30mmol)和KI(0.1mg)在DMSO(10ml)中的混合物加熱至50℃持續(xù)10h。該反應(yīng)混合物傾倒入水中并且用EtOAc萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠(洗脫液：EtOAc/PE 4/1)上進(jìn)行純化。收集所希望的部分并且將溶劑去除以給出粘性的油。

產(chǎn)量：700mg的中間體124(37.6％)。

c)中間體125的制備

在0℃下向中間體124(800mg；4.3mmol)、二碳酸、C,C’-雙(1,1-二甲基乙基)酯(1876.924mg；8.6mmol)和NiCl.6H₂O(868.621mg；4.295mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中分部分地加入NaBH₄(816.694mg；21.475mmol)。繼續(xù)攪拌30分鐘，并且然后將該溶劑除去并且將殘余物倒入水中，并且用EtOAc萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO₄干燥、過(guò)濾并且蒸發(fā)以給出粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物進(jìn)一步通過(guò)柱色譜法在硅膠上(洗脫液:己烷/EtOAc 10/1)純化。

收集并且蒸發(fā)所希望的部分以作為油給出300mg的所希望產(chǎn)物(24％)。

d)中間體126的制備

在室溫下在H₂氣體的大氣壓下以Pd/C(0.3g)作為催化劑氫化中間體125(300mg；1mmol)在MeOH(20ml)中的混合物。吸收H₂(1當(dāng)量)后，將催化劑過(guò)濾出，并且將濾液進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：200mg的中間體126(99％)。

e)中間體127的制備

將中間體126(200.278mg；1mmol)、中間體122(209.607mg；1mmol)和Et₃N(151.785mg；1.5mmol)在THF(5ml)中的溶液攪拌過(guò)夜。將該溶劑去除并通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化該殘余物(洗脫液：PE/EtOAc 4/1)。收集所希望的部分并去除溶劑，以給出所希望的產(chǎn)物。

產(chǎn)量：310mg的中間體127(65％)。

實(shí)例A9a

a)中間體136的制備

將(2S,4S)-4-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-(羥甲基)-1-吡咯烷甲酸,1,1-二甲基乙酯(134g；404.195mmol)溶解于吡啶(330ml)中。在0℃添加甲磺酰氯(61.9g；540.371mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。然后將該反應(yīng)混合物在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物溶解在EtOAc中并且用10％NaHCO₃溶液洗滌有機(jī)層。將該有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并且濃縮以給出粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物原樣用于下一反應(yīng)步驟中而無(wú)需純化。產(chǎn)量：146.0g的中間體136。

b)中間體137的制備

將NaCN(73.5g；1499.78mmol)加入中間體136(163g；397.937mmol)在DMSO(300ml)中的溶液中并且將該反應(yīng)溶液加熱至60℃持續(xù)6h。反應(yīng)完成之后，將混合物溶解于EtOAc中。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌。將該有機(jī)層在減壓下濃縮。將粗中間體通過(guò)柱色譜法在硅膠上(洗脫液：PE/EtOAc 20/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：108.0g的中間體137。

c)中間體138的制備

將中間體137(40g；117.463mmol)和TFA(133.935g；1174.63mmol)在DCM(400ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該混合物用飽和NaHCO₃處理并用DCM萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌、經(jīng)Na₂SO₄干燥、過(guò)濾并且真空蒸發(fā)以給出粗中間體，將該粗中間體通過(guò)柱色譜法在硅膠上(洗脫液：PE/EtOAc 2/1)純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：21.0g的中間體138(70.6％)。

通過(guò)相繼地使用如用于中間體136、中間體137、和中間體138的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體。

d)中間體140的制備

將中間體120(11.754g；51.993mmol)、中間體138(21g；87.348mmol)和DIPEA(33.599g；259.965mmol)在DMF(150ml)中的混合物在90℃下攪拌2h。向該混合物中添加水并用EtOAc萃取水層。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌、經(jīng)Na₂SO₄干燥、過(guò)濾并且真空蒸發(fā)以給出粗中間體，將該粗中間體通過(guò)柱色譜法在硅膠上(洗脫液：PE/EtOAc 1/1)純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：12.0g的中間體140(52.6％)。

根據(jù)類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案制備中間體142但中間體120和中間體139被用作起始材料。

e)中間體141的制備

在N₂氣氛下，將Pd₂(dba)₃(192mg；0.21mmol)添加到中間體140(1g；2.093mmol)、中間體98(0.787g；2.093mmol)、X-Phos(400mg；0.839mmol)和K₂CO₃(580mg；4.197mmol)在tBuOH(30ml)中的混合物中并且將該混合物回流過(guò)夜。過(guò)濾出沉淀物。在真空中濃縮濾液以給出粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過(guò)柱(洗脫液：PE/EtOAc 1/4)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.05g的中間體141(50.45％；固體)。

f)中間體143的制備

將中間體141(1.05g；1.336mmol)在MeOH(30ml)中的溶液在85℃(大氣壓)下以拉尼Ni(1g)作為催化劑在NH₄OH(6ml)存在下氫化。在消耗H₂(2當(dāng)量)后，將該催化劑過(guò)濾出并將濾液蒸發(fā)以給出830mg的中間體143。

g)中間體144的制備

HCl鹽

用在二噁烷(20ml)中的4N HCl處理中間體143(800mg；1.037mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過(guò)夜。在真空中蒸發(fā)該混合物以給出610mg的中間體144。

通過(guò)相繼地使用如用于中間體141、中間體143、和中間體144的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體。

實(shí)例A9b

a)中間體128的制備

在N₂氣氛下向中間體121(1.20g；2.97mmol)在二噁烷(50ml)中的溶液中添加中間體41(1.00g；3.27mmol)、S-phos(0.617g；1.485mmol)、Pd₂(dba)₃(0.135g；0.1485mmol)和Cs₂CO₃(1.94g；5.94mmol)。將該混合物加熱至回流持續(xù)3h。添加EtOAc并且將該混合物過(guò)濾。收集濾液并且將其蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上(PE/EtOAc比1/5)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.48的中間體128(74％)。

b)中間體129的制備

將中間體128(1.48g；2.20mol)在20％CF₃COOH的DCM(30ml)中的溶液攪拌2h。將溶劑蒸發(fā)。加入NaHCO₃溶液將pH調(diào)到7-8。將混合物用DCM萃取。將有機(jī)層分離、干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.13g的中間體129(99％)。

通過(guò)首先使用如用于中間體128的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案、接著如用于中間體129的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下表中的中間體。

實(shí)例A10

a)中間體190的制備

將化合物55(102.9mg；0.2mmol)和DIPEA(155mg；1.2mmol)在DCM(5ml)中在5℃下攪拌。滴加甲磺酰氯(144.5mg；1mmol)。在室溫下繼續(xù)攪拌持續(xù)1h。添加水。用DCM萃取該反應(yīng)混合物并且將有機(jī)層用MgSO₄干燥、過(guò)濾并且蒸發(fā)，產(chǎn)生中間體190，將其原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

根據(jù)類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案制備中間體191(用于化合物79)但是化合物57被用作起始材料。

實(shí)例A11a

a)中間體192a的制備

在N₂氣氛下將1-乙基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓,碘化物(1:1)(30g)在H₂O(70ml)中的溶液在30分鐘的時(shí)間內(nèi)加入到1-氨基-環(huán)丙烷甲酸,甲酯,鹽酸鹽(1:1)(11.253g，74.233mmol)和K₂CO₃(1.026g，7.423mmol)在MeOH(200ml)中的回流混合物中。將該反應(yīng)混合物加熱至回流溫度持續(xù)1h。然后將更多的在H₂O(20ml)中的1-乙基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓,碘化物(1:1)(12g)在10分鐘的時(shí)間內(nèi)加入到該回流混合物中。將該反應(yīng)混合物再攪拌1h并且然后緩慢冷卻到室溫。(攪拌2h)。將該溶液濃縮，并且將濃縮物用H₂O稀釋。將該水性混合物用DCM進(jìn)行萃取。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化(洗脫液：PE/EtOAc 9/1)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：4.32g的中間體192a(29％)。

b)中間體192的制備

在室溫下分部分地向中間體192a(10g；50.7mmol)在MeOH(100ml)中的溶液中加入NaBH₄(2.88g；76.05mmol)。將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)并且添加水。將混合物用DCM萃取。將有機(jī)層分離、收集、干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)量：10.102g的中間體192(95％)。

c)中間體193的制備

在0℃下在N₂氣氛下向中間體192(3.49g；17.5mmol)、2-氟-3-羥基硝基苯(2.5g；15.9mmol)和PPh₃(4.59g；17.5mmol)在THF(60ml)中的溶液中添加DEAD(3.05g；17.5mmol)。然后將該混合物升溫至室溫且攪拌過(guò)夜。將該溶劑蒸發(fā)并通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上純化該粗產(chǎn)物(洗脫液：PE/EtOAc 5/1)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：4.2g的中間體193(50.7％)。

d)中間體202的制備

將中間體193(2.4g；4.97mmol)溶解于THF(20ml)、水(10ml)和MeOH(10ml)的混合物中。添加Fe(2.38g；42.56mmol)和NH₄Cl(2.28g；42.56mmol)。將該混合物回流2h，并且然后過(guò)濾。將鹽水和DCM添加至濾液中。

將有機(jī)層收集、干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化(洗脫液：PE/EtOAc 3/1)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.38g的中間體202(88.3％)。

根據(jù)如用于中間體202的類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案從中間體197開(kāi)始制備中間體212

e)中間體203的制備

在N₂氣氛下向中間體202(1.38g；4.38mmol)在tBuOH(100ml)中的溶液中添加中間體8(1.77mg；4.38mmol)、K₂CO₃(1.21g；0.439mmol)、X-phos(209.1mg；0.439mmol)和Pd₂(dba)₃(200.8mg；0.219mmol)。將該混合物在80℃下攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化(洗脫液：PE/EtOAc 1/10)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.7g的中間體203(57.9％)。

f)中間體204的制備

TFA鹽

在室溫下將中間體203(1.7g；2.54mmol)在25％TFA于DCM(100ml)中攪拌2h。將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.737g的中間體204。

g)中間體205的制備

Hcl鹽

在100℃下將中間體204(1.637g)在6N HCl(50ml)中攪拌過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)并且將殘余物(1.406g)原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

通過(guò)相繼地使用如用于中間體202、中間體203、中間體204和中間體205的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體。

實(shí)例A11b

a)中間體194的制備

將4-(3-硝基苯氧基)-哌啶,鹽酸鹽(1:1)(4.8g；18.55mol)溶解在ACN(150ml)中。將2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯(4g；20.5mmol)和DIPEA(6g；46.51mmol)加入。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該混合物濃縮。將殘余物溶解在EtOAc中并且有機(jī)層用水和鹽水洗滌、干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)色譜法(洗脫液：PE/EtOAc 3/1)進(jìn)行純化。將所希望的部分收集并且濃縮。產(chǎn)量：5.2g的中間體194(83.2％)。

實(shí)例A11c

a)中間體195的制備

在0℃下在N₂氣氛下向4-羥基-1-哌啶甲酸,1,1-二甲基乙酯(3.52g；17.5mmol)、2-氟-3-羥基硝基苯(2.5g；15.9mmol)和PPh₃(4.59g；17.5mmol)在THF(60ml)中的溶液中加入DEAD(3.049g；17.5mmol)。然后將該混合物升溫至室溫且攪拌過(guò)夜。將溶劑去除并且將粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化(洗脫液：PE/EtOAc 5/1)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：4.2g的中間體195(52.8％)。

b)中間體196的制備

HCl鹽

在室溫下將在二噁烷中的HCl(50ml)中的中間體195(2g；8.0mmol)攪拌2h。將溶劑蒸發(fā)。加入DCM并且將固體過(guò)濾出、用DCM洗滌、并且干燥。產(chǎn)量：2.31g的中間體196(110％)。

c)中間體197的制備

在室溫下將2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯(3.284g；16.8mmol)添加到中間體196(2.31g；7.93mmol)和K₂CO₃(3.49g；25.25mmol)在ACN(100ml)的混合物中。將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜并將然后過(guò)濾。在真空中蒸發(fā)該濾液。將殘余物溶解于水和EtOAc中。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥并且進(jìn)行過(guò)濾。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過(guò)快速色譜法純化(洗脫液：PE/EtOAc 3/2)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.8g的中間體197(64.0％)。

通過(guò)相繼地使用如用于中間體195、中間體196、和中間體197的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體。

實(shí)例A12a

a)中間體213的制備

在N₂氣氛下向中間體212(1g；2.93mmol)在tBuOH(60ml)中的溶液中加入中間體140(1.26g；2.93mmol)、K₂CO₃(0.191g；0.586mmol)、X-phos(140mg；0.293mmol)和Pd₂(dba)₃(134mg；0.146mmol)。在80℃下攪拌該混合物過(guò)夜，并且然后過(guò)濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化(洗脫液：PE/EtOAc 1/1)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.68g的中間體213(30.7％)。

b)中間體214的制備

在H₂氣氛下向中間體213(0.68g；0.9mmol)在MeOH(50ml)中的溶液中加入NH4OH(5ml)和拉尼鎳(0.5g)。將該混合物在50℃下氫化過(guò)夜。將該催化劑過(guò)濾出并且將濾液蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.55g的中間體214(76.2％)。

c)中間體215的制備

TFA鹽

在室溫下將中間體214(550mg；0.686mmol)在30％TFA于DCM(30ml)中攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.507g的中間體215。

通過(guò)相繼地使用如用于中間體212、中間體213、中間體214和中間體215的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案從中間體194開(kāi)始制備中間體216(TFA鹽)。

d)中間體215a和中間體216a的制備

通過(guò)遵循如對(duì)于化合物89(B5)所描述的類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案分別從中間體215和中間體216制備中間體215a和中間體216a。

實(shí)例A12b

a)中間體217的制備

在N₂氣氛下向中間體202(1.4g；4.22mmol)在二噁烷(70ml)中的溶液中加入中間體140(1.82g；4.22mmol)、Cs₂CO₃(2.75g；8.446mmol)、S-phos(86.68mg；0.211mmol)和Pd₂(dba)₃(96.67mg；0.106mmol)。將該混合物回流3h。將該反應(yīng)過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化(洗脫液：PE/EtOAc 3/2)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.8g的中間體217(59.8％)。

b)中間體218的制備

在H₂氣氛下向中間體217(1.8g；2.53mmol)在MeOH(100ml)中的溶液中加入NH₄OH(9ml)和拉尼鎳(1g)。將該混合物在50℃下氫化過(guò)夜。將該催化劑過(guò)濾出并且將濾液蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.78g的中間體218(95％)。

c)中間體219的制備

HCl鹽

在100℃下將中間體218(1.783g；2.4mmol)在6N HCl(70ml)中攪拌過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)并且將殘余物原樣用于下一反應(yīng)步驟中。產(chǎn)量：1.556g的中間體219(用于化合物96)。

通過(guò)相繼地使用如用于中間體202、中間體217、中間體218和中間體219的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案從中間體201開(kāi)始制備中間體220(HCl鹽)(用于化合物97)

實(shí)例A13a

a)中間體221的制備

向中間體192a(3g；15mmol)和3-硝基-苯胺(1.73g；12.55mmol)在DCE(60ml)中的溶液中加入乙酸(1.055g；17.6mmol)，并且將該溶液攪拌1h。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.457g；16.31mmol)并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后加入水并且將該反應(yīng)混合物用DCM萃取兩次。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上(DCM/EtOAc 20/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：2.2g的中間體221(54％)。

實(shí)例A13b

a)中間體222的制備

將乙酸(4.32g；72mmol)加入3-硝基苯胺(5.53g；40mmol)、4-氧代-1-哌啶甲酸,1,1-二甲基乙酯(9.56g；48mmol)在DCM(50ml)中的溶液中并繼續(xù)攪拌持續(xù)30分鐘。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(10.17g；48mmol)并且繼續(xù)攪拌持續(xù)16h。然后加入水并且將該混合物用DCM萃取2x。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將此粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在二氧化硅上(洗脫液：PE/EtOAc 2/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：12.87g的中間體222(100％)。

b)中間體223的制備

在0℃下在N₂氣氛下向中間體222(8g；24.893mmol)在DMF(240ml)中的溶液中添加NaH 60％(5g)，并且將該混合物在室溫下攪拌1h。然后添加CH₃I(19.4g；136.68mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該混合物用水分解并用EtOAc萃取。將有機(jī)相通過(guò)水、鹽水洗滌，并且經(jīng)Na₂SO₄干燥，過(guò)濾并在真空下蒸發(fā)以給出粗中間體。產(chǎn)量：8.35g的中間體223(100％)。

c)中間體224的制備

Hcl鹽

將中間體223(8.35g；24.896mmol)和MeOH/HCl(150ml)在DCM(150ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在真空中蒸發(fā)混合物。將此粗中間體直接用于下一反應(yīng)步驟中。產(chǎn)量：7.67g的中間體224。

d)中間體225的制備

在室溫下將中間體224(7.67g)、2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯(7.28g；37.33mmol)和K₂CO₃(17.19g；124.43mmol)在ACN(200ml)中的混合物攪拌過(guò)夜。將該混合物過(guò)濾并且真空蒸發(fā)濾液以給出粗中間體，將該粗中間體通過(guò)柱色譜法在硅膠上(洗脫液：PE/EtOAc 1/1)純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：7.5g的中間體225。

實(shí)例A13c

a)中間體226的制備

在0℃下在N₂氣氛下向中間體221(0.65g；2.035mmol)在DMF(30ml)中的溶液中添加NaH 60％(0.407g；10.175mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌1h。然后添加CH₃I(1.44g；10.175mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。添加水并且將該混合物用DCM萃取。將有機(jī)相通過(guò)水、鹽水洗滌，并且經(jīng)Na₂SO₄干燥，過(guò)濾并在真空下蒸發(fā)以給出粗中間體，該粗中間體原樣用于下一反應(yīng)步驟中。產(chǎn)量：0.692g的中間體226(100％)。

實(shí)例A13d

a)中間體227的制備

將2-氟-3-硝基苯胺(5g；32mmol)、中間體192a(6.3g；32mmol)和乙酸(2.885g；48mmol)在DCE(50ml)中的混合物在室溫下攪拌1h。添加三乙酰氧基硼氫化鈉(10.1g；48mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物傾倒入水中并且用DCM萃取。將有機(jī)層收集、干燥并在真空中蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱在硅膠上(洗脫液：PE/EtOAc 3/1)進(jìn)行純化。收集各產(chǎn)物部分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：3g的中間體227。

b)中間體228的制備

向中間體227(2.4g；7.11mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入甲醛(1.73g；21.34mmol)、氰基硼氫化鈉(3.14g；50mmol)和乙酸(1.58g；26.32mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物在DCM與飽和NaCl之間分配。將有機(jī)層經(jīng)Na₂SO₄干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。將該粗品通過(guò)柱色譜法(洗脫液：PE/EtOAc 5/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：2g的中間體228。

實(shí)例A13e

a)中間體229的制備

將3-硝基-苯胺(5.0g；36.2mmol)溶解在DCE(75ml)中。添加4-氧代哌啶-1-乙酸叔-丁基酯(15.4g；72.4mmol)和乙酸(4.3g；72.4mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1h，然后分部分地添加乙酰氧基硼氫化鈉(15.3g；72.4mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該混合物用水、鹽水進(jìn)行洗滌、干燥并濃縮以給出3.0g的中間體229(69.5％)。

實(shí)例A14a

a)中間體230的制備

在H₂氣氛下向中間體221(0.67g；2.098mmol)在MeOH(100ml)中的溶液中加入Pt/C(0.3g)。將該反應(yīng)攪拌過(guò)夜，然后過(guò)濾并蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.57g的中間體230(93％)。

根據(jù)類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案制備中間體226b(用于中間體237)

但是使用中間體226作為起始材料。

根據(jù)類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案制備中間體228b(用于中間體240)

但是使用中間體228作為起始材料。

b)中間體231的制備

在N₂氣氛下向中間體230(570mg；1.97mmol)在二噁烷(50ml)中的溶液中加入中間體8(788.5mg；2.167mmol)、Cs₂CO₃(1.28g；3.93mmol)、S-phos(40.4mg；0.0985mmol)和Pd₂(dba)₃(45.099mg；0.0493mmol)。將該混合物回流3h。添加EtOAc并且將該混合物過(guò)濾。將濾液進(jìn)行蒸發(fā)。將該粗中間體通過(guò)柱色譜法在硅膠上(PE/EtOAc 1/9)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.59g的中間體231(43％)。

c)中間體232的制備

HCl鹽

在室溫下將中間體231(0.59g；0.861mmol)在二噁烷中的HCl(30ml)中攪拌2h。去除該溶劑。將殘余物溶解在水性6N HCl(50ml)中并且回流過(guò)夜。將該混合物蒸發(fā)并且將粗制中間體232(0.52g)原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

通過(guò)相繼地使用如用于中間體230、中間體231、和中間體232的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體。

實(shí)例A14b

a)中間體237的制備

在N₂氣氛下向中間體140(0.875g；2.035mmol)在二噁烷(40ml)中的溶液中添加中間體226b(0.65g；2.035mmol)、Cs₂CO₃(1.33g；4.07mmol)、S-phos(0.0423g；0.102mmol)和Pd₂(dba)₃(0.047g；0.051mmol)。將該混合物加熱至回流持續(xù)3h。將該反應(yīng)過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗中間體通過(guò)快速色譜法在硅膠上(洗脫液：PE/EtOAc 3/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.6g的中間體237(41％)。

b)中間體238的制備

在H₂氣氛下向中間體237(0.6g；0.85mmol)在MeOH(50ml)中的溶液中加入NH₄OH(3ml)和拉尼鎳(0.5g)。將該混合物在50℃下氫化過(guò)夜。將該催化劑過(guò)濾出并且將濾液蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.597g的中間體238(100％)。

c)中間體239的制備

HCl鹽

在100℃下將中間體238(597mg；0.85mmol)在6N HCl(50ml)中的溶液攪拌過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)并且將殘余物直接用于下一反應(yīng)步驟中。產(chǎn)量：0.529g的中間體239(用于化合物104)。

中間體240(用于化合物105)HCl鹽通過(guò)相繼地使用如用于中間體237、中間體238和中間體239的類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案從中間體228b開(kāi)始制備。

實(shí)例A15

a)中間體176的制備

向N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]-氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯(34g；90.258mmol)在二噁烷(200ml)中的溶液中加入2氯-5-溴嘧啶(9.699g；50.143mmol)。在N₂氣氛下添加PdCl₂(dppf)(1.101g；1.504mmol)和20ml 2M水性Na₂CO₃。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌3h。將該混合物過(guò)濾并且蒸發(fā)。添加DCM并將有機(jī)層用水和鹽水洗滌并且干燥。將該溶液過(guò)濾并且蒸發(fā)。將殘余物在叔丁基甲基醚中攪拌并且將所述固體過(guò)濾出并且干燥。產(chǎn)量：11g的中間體176(60.7％)。

b)中間體177的制備

HCl鹽

在室溫下將中間體176(11g；30.481mmol)在二噁烷中的HCl(100ml)中攪拌2h。將固體過(guò)濾出、用DCM洗滌并且干燥。產(chǎn)量：6.2g的中間體177。

c)中間體178的制備

將中間體177(20g)和N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(20.238g；116.147mmol)在ACN(200ml)中的混合物在80℃下攪拌18h。將該反應(yīng)通過(guò)加水進(jìn)行淬滅。將產(chǎn)物用DCM從該混合物中萃取3x。將合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液的溶劑。將殘余物在DIPE中進(jìn)行研磨。將沉淀物過(guò)濾出、用DIPE洗滌并且在真空中在50℃下干燥。產(chǎn)量：20.93g的中間體178。

實(shí)例A16

a)中間體179的制備

在120℃下將1-(3-溴苯基)-環(huán)丙胺,鹽酸鹽(1:1)(2.5g；10.058mmol)和N,N-雙(2-氯乙基)-對(duì)甲苯磺酰胺(3.277g；11.064mmol)在DIPEA(10ml)中的混合物攪拌20h。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且溶解于DCM中。將此有機(jī)層用水洗滌兩次并且用鹽水洗滌一次，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在DCM中并且在SiO₂柱(類型Grace Reveleris SRC，120g，Si 40)上，在Armen Spot II終極純化系統(tǒng)上，使用庚烷、DCM和MeOH作為洗脫液以從50％庚烷和50％DCM開(kāi)始直到100％DCM并且以5％MeOH和95％DCM結(jié)束的梯度進(jìn)行純化。合并含有產(chǎn)物的部分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生2.31g的中間體179(52.75％)。

b)中間體180的制備

HBr鹽

在80℃下將中間體179(1.9g；4.364mmol)和在AcOH中33％的HBr(25ml)的混合物攪拌3h。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物在DIPE中進(jìn)行研磨。將沉淀物過(guò)濾出，用DIPE洗滌3x并且然后在空氣中干燥，產(chǎn)生2.021g的中間體180。

c)中間體181的制備

在室溫下將中間體180(1.33g)、溴乙酸叔丁酯(0.618ml；4.188mmol)和Et₃N(1.94ml；13.96mmol)在DCM(15ml)中的混合物攪拌1h。將該反應(yīng)通過(guò)加水進(jìn)行淬滅。將產(chǎn)物用DCM從該混合物中萃取3x。將合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液的溶劑，產(chǎn)生1.35g的中間體181。

通過(guò)相繼地使用如用于中間體179、中間體180、和中間體181的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體。

實(shí)例A17

a)中間體185的制備

用N₂氣體通過(guò)將中間體181(1.35g；3.415mmol)、中間體178(1.278g；3.415mmol)、2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-聯(lián)苯(0.28g；0.683mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.313g；0.341mmol)和碳酸銫(4.45g；13.659mmol)在二噁烷(15ml)中的混合物沖洗。在15分鐘后，將小瓶封閉并且在100℃下攪拌且加熱18h。將溶劑蒸發(fā)。添加DCM和水。將產(chǎn)物用DCM從該混合物中萃取3x。將合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液的溶劑。將殘余物溶解在DCM中并且在SiO₂柱(類型Grace Reveleris SRC，12g，Si 40)上，在Armen Spot II終極純化系統(tǒng)上，使用DCM和MeOH作為洗脫液以起始于100％DCM并且以5％MeOH和95％DCM結(jié)束的梯度進(jìn)行純化。合并含有產(chǎn)物的部分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生中間體185(0.668g；26.425％)。

b)中間體186的制備

HCl鹽

在室溫下將HCl(在二噁烷中4M)(2.256ml)添加到中間體185(0.668g；0.902mmol)在1,4-二噁烷(25ml)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌2h。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物在DIPE中進(jìn)行研磨。將沉淀物過(guò)濾出，用DIPE洗滌并且然后溶解在MeOH中。將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生中間體186(0.534g)。

通過(guò)相繼地使用如用于中間體185和中間體186的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體。

實(shí)例A18a

a)中間體241的制備

在室溫下將6-(乙酰氨基)-2-溴-己酸(9.5g；37.7mmol)和HClO₄(1.5ml)在乙酸,1,1-二甲基乙酯(400ml)中的溶液攪拌過(guò)夜。將混合物傾倒入水中并且用EtOAc萃取。將有機(jī)相用飽和NaHCO₃溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，并且在真空中蒸發(fā)以給出作為粗產(chǎn)物5.5g的中間體241(37.9％)。

b)中間體242的制備

在室溫下將中間體241(5.5g；17.85mmol)、1-(苯甲基)-哌嗪(3.145g)和K₂CO₃(7.4g；53.5mmol)在ACN(200ml)中的混合物攪拌過(guò)夜。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)。將這種粗中間體通過(guò)HPLC(HPLC條件：基礎(chǔ)柱：雙子星(gemini)，流速：80ml/min，流動(dòng)相B：ACN，梯度：24％-54％(％B)從0-9min)純化。收集所希望的部分、蒸發(fā)并且用水性的飽和NaHCO₃溶液堿化。將沉淀物過(guò)濾以給出1.5g的中間體242(20.8％)。

c)中間體243的制備

在20℃下在H₂氣氛(50psi)下以Pd/C(1.5g)作為催化劑氫化中間體242(2.4g；5.947mmol)在MeOH(100ml)中的混合物。在吸收1當(dāng)量的H₂氣體后，將該催化劑過(guò)濾出并且將濾液蒸發(fā)以給出1.74g的中間體243(93.3％)，其被直接用于用于下一反應(yīng)步驟中。

實(shí)例A18b

a)中間體244的制備

在室溫下將(3R)-3-(羥甲基)-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(3g；13.87mmol)、苯甲醛(1.77g；16.65mmol)和乙酸(1.3g；20.8mmol)在DCE(20ml)中的混合物攪拌1h。添加乙酰氧基硼氫化鈉(3.52g，16.65mmol)。將得到的混合物攪拌過(guò)夜、傾倒入水中并且用DCM萃取。將有機(jī)層收集、干燥并在真空中蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱在硅膠上(洗脫液：PE/EtOAc 3/1)進(jìn)行純化。收集產(chǎn)物部分并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生3g的中間體244(70.6％)。

b)中間體245的制備

在室溫下將中間體244(3g；9.8mmol)添加到丙烯腈(2.6g；49mmol)以及碘化四丁銨(400mg)在水性的40％NaOH(30ml)和甲苯(10ml)中的混合物中。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該混合物用EtOAc萃取并將該有機(jī)層收集、干燥并在真空中蒸發(fā)。將該粗品通過(guò)柱色譜法(洗脫液：PE/EtOAc 3/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：3g的中間體245(85％)。

c)中間體246的制備

HCl鹽

在室溫下將中間體245(3g；8.346mmol)在HCl/二噁烷(20ml)中的混合物攪拌4h。在真空中去除溶劑，產(chǎn)生2.77g的中間體246，將其直接用于下一反應(yīng)步驟中。

d)中間體247的制備

將2-溴-乙酸,1,1-二甲基乙酯(1.95g；10mmol)添加到中間體246(2.756g)和K₂CO₃(3.44g；25mmol)在ACN(50ml)中的混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將固體過(guò)濾并且將濾液蒸發(fā)并通過(guò)柱色譜法來(lái)純化(洗脫液：PE/EtOAc 3/1)。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生1.8g的中間體247。

e)中間體248的制備

向中間體247(1.8g；4.8mmol)在DCE(100ml)中的溶液中添加氯碳酸,1-氯乙基酯(1.373g；9.6mmol)。將該混合物回流過(guò)夜，并且然后濃縮。將殘余物溶解在MeOH中并且回流1h。將溶劑去除并且將殘余物吸收進(jìn)水性飽和NaHCO₃溶液中并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。得到1.16g的粗制中間體248，將其直接用于下一反應(yīng)步驟中。

實(shí)例A19

a)中間體249的制備

在100℃下將2-氟-4-硼酸(15g；106.5mmol)、3-氨基苯甲醇(14.4g；117mmol)和在二噁烷中的4N HCl(26.6ml)在二噁烷(100ml)和(20ml)中的混合物攪拌64h。將該反應(yīng)混合物冷卻并且緩慢添加NaHCO₃(18g)。然后將溶劑在減壓下濃縮直到50ml的體積。將殘余物用H₂O(300mL)和EtOAc(200mL)處理。將不溶解在H₂O和EtOAc中的固體過(guò)濾出。將這些固體用DIPE洗滌并在真空中干燥。

產(chǎn)量：17.9g的中間體249。

b)中間體250的制備

用N₂氣體通過(guò)中間體249(1g；4.097mmol)、中間體1(1.493g；4.507mmol)、PdCl₂(dppf)(0.3g；0.41mmol)和Na₂CO₃(1.303g；12.292mmol)在水(3.8ml)和1,4-二噁烷(38ml)中的混合物沖洗15min。在80℃下將該反應(yīng)混合物攪拌2h并然后冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物倒進(jìn)冰/水中。將該混合物攪拌20分鐘并且然后將沉淀物過(guò)濾出來(lái)，用水洗滌并且然后在空氣中干燥。將該沉淀物溶解在DCM/MeOH的混合物中并且然后將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.84g的中間體250(99.7％)。

c)中間體251的制備

在室溫下將MnO₂(1.78g；20.4mmol)分部分地添加到中間體250(0.46g；1mmol)在EtOAc(40ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1天。將該混合物經(jīng)塞過(guò)濾。用EtOAc洗滌殘余物5x。將濾液的溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生0.56g的中間體251。

d)中間體252的制備

在室溫下將乙酰氧基硼氫化鈉(0.794g；3.746mmol)分部分地添加到中間體251(0.56g；1.249mmol)和1-(1-哌嗪基)-環(huán)丙烷甲酸,甲酯(0.318g；1.498mmol)在DCM(5.6ml)中的攪拌的混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。將該反應(yīng)通過(guò)添加飽和的水性NH₄Cl溶液淬滅。添加水并且將該混合物用DCM萃取兩次。將該有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在DCM中并且在SiO₂柱(類型Grace Reveleris SRC，12g，Si 40)上，在Armen Spot II終極純化系統(tǒng)上，使用DCM和MeOH作為洗脫液以從100％DCM開(kāi)始至5％MeOH和95％DCM的梯度進(jìn)行純化。合并含有產(chǎn)物的部分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.29g的中間體252。

e)中間體253的制備

HCl鹽

在室溫下將HCl(在二噁烷中4M)(3.385ml)添加到中間體252(0.29g；0.451mmol)在1,4-二噁烷(8ml)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌20h。將溶劑蒸發(fā)。將HCl(在H₂O中37％)(8ml)添加殘余物中并且將該混合物在80℃下攪拌18h。將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生337mg的中間體253。

通過(guò)相繼地使用如用于中間體252和中間體253的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案從中間體251制備在下面的表格中的中間體。

實(shí)例A20

a)中間體256的制備

向燒瓶中裝入與2-氨基4-溴吡啶(19.1g；110.5mmol)、1-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]-3-碘-苯(38.5g；110.5mmol)、Cs₂CO₃(126.0g；386.8mmol)、二噁烷(545ml)和THF(90ml)。在N₂氣氛下添加X(jué)antphos(3.84g；6.63mmol)和Pd(OAc)₂(1.24g；5.53mmol)并且將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱3h。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾。在真空中蒸發(fā)該濾液。通過(guò)柱色譜法在硅膠上(洗脫液：DCM/MeOH 15/1)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：34g的中間體256(78％)。

b)中間體257的制備

向燒瓶中裝入中間體256(32.0g；81mmol)、2-氯嘧啶-5-硼酸(15.4g；97mmol)、Na₂CO₃(2M水性)和二噁烷(適量)。將雙[三(1,1-二甲基乙基)膦]-鈀(2.1g；4.1mmol)添加到該反應(yīng)混合物中并且將該混合物在100℃下加熱2h。將該混合物用EtOAc進(jìn)行萃取。將有機(jī)相真空蒸發(fā)以給出粗中間體，將該粗中間體通過(guò)柱色譜法在硅膠上(洗脫液：PE/EtOAc 20/1)純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：32g的中間體257(92％)。

c)中間體258和中間體258a的制備

將中間體257(32.0g；75mmol)和TBAF(29.5g；113mmol)在THF(400ml)中的混合物攪拌過(guò)夜。將有機(jī)相在真空中蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)HPLC純化(HPLC條件：柱：YMC PACK QDS-AQ 150*30mm，5μm，流速：50ml/min，流動(dòng)相A：純化水(含有0.075％TFA)，流動(dòng)相B：ACN，梯度：24％-54％(％B))從0-9min。收集兩個(gè)不同的產(chǎn)物部分、真空蒸發(fā)并且用飽和NaHCO₃溶液(水性)使其堿性。將該混合物過(guò)濾并且蒸發(fā)。產(chǎn)量：9.5g的中間體258a(41％)和2.7g的中間體258(12％)。

d)中間體259的制備

在室溫下將中間體258(1.5g；5.06mmol)、(2S)-2-氨基-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基]-丁酸,甲酯，鹽酸鹽(1:1)(1.35g；5.06mmol)和DIPEA(5ml)在NMP(30ml)中的混合物攪拌24h。將所得混合物倒入水中并且用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法(洗脫液：DCM/MeOH從100/0至95/5)純化殘余物。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.9g的中間體259(74％)。

e)中間體260的制備

在室溫下將中間體259(1.9g；3.74mmol)和MnO₂(3.25g；37.4mmol)在DCM(30ml)中的混合物攪拌過(guò)夜。將MnO₂在上過(guò)濾出。將濾液在真空中蒸發(fā)，產(chǎn)生1.6g的中間體260(84.4％)。

f)中間體261的制備

在室溫下將1-哌嗪乙酸,1,1-二甲基乙酯(0.76g；3.79mmol)、中間體260(1.6g；3.16mmol)和CH₃COOH(0.28g；4.74mmol)在DCE中的混合物攪拌1h。添加NaBH(OAc)₃(0.80g；3.79mmol)。將所得混合物攪拌過(guò)夜。將所得混合物倒入水中并且用EtOAc萃取。將有機(jī)層用水性NaHCO₃和鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥并且真空蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(洗脫液：100％EtOAc)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.3g的中間體(59％)。

通過(guò)相繼地使用如用于中間體259、中間體260和中間體261的類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案，從中間體258和(2R)-2-氨基-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-丁酸,甲酯,鹽酸鹽(1:1)開(kāi)始制備中間體262

實(shí)例A21

a)中間體263的制備

TFA鹽

在室溫下將中間體261(1.3g；1.88mmol)和的TFA(4ml)在DCM(12ml)中的混合物攪拌過(guò)夜。將該溶劑在真空中去除。將殘余物直接用于下一反應(yīng)步驟中。產(chǎn)量：1.5g的中間體263。

通過(guò)使用如用于中間體263的類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案，從中間體262開(kāi)始制備中間體264(用于化合物118)

實(shí)例A22

a)中間體265的制備

在室溫下攪拌中間體258a(1g；3.2mmol)和EtOAc(100ml)。分部分地添加MnO₂(5g)。連續(xù)攪拌16h。將該催化劑熱過(guò)濾出(重復(fù)3x)。將合并的濾液蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生790mg的中間體265，將其原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

b)中間體266的制備

將1-哌嗪乙酸,1,1-二甲基乙酯鹽酸(1/2)(0.865mg；3.17mmol)懸浮在DCM(50ml)、乙酸鈉(0.487g；5.94mmol)和乙酸(5ml)中。添加中間體265(0.82g)并且攪拌10min。添加NaBH(OAc)₃(1.395g；6.60mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1.5h并且然后添加另外的NaBH(OAc)₃(1.5g)。將該反應(yīng)混合物攪拌4h并且然后倒入飽和NaHCO₃-溶液(水性)中。將此混合物用DCM/iPrOH萃取。將有機(jī)層分離、干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化(洗脫液：梯度DCM 100％至85％/MeOH-NH₃0％至15％)。將所希望的部分進(jìn)行收集并且進(jìn)行蒸發(fā)，產(chǎn)生0.25g的中間體266。

c)中間體267的制備

將β-氨基-環(huán)丙烷丁腈(0.224g；1.394mmol)懸浮在ACN(10mL)中。添加DIPEA(0.32ml)。將該反應(yīng)混合物攪拌5min。添加在ACN(10mL)中的中間體266(0.23g；0.465mmol)。將該反應(yīng)混合物在130℃下加熱80h。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物溶解在DCM中。將有機(jī)層分離，用NaHCO₃溶液(水性)和水洗滌，并且然后干燥并且蒸發(fā)，產(chǎn)生0.17g的中間體267(62.8％)。

d)中間體268的制備

在N₂氣氛下將拉尼鎳(24mg)懸浮在MeOH中的7N NH₃(50ml)中。在室溫下添加溶解在MeOH(20ml)中的中間體267(0.25g；0.412mmol)。在H₂氣體的大氣壓下氫化該反應(yīng)混合物。將該催化劑過(guò)濾出并且將濾液蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫液：梯度DCM 100％至85％/MeOH-NH₃0％至15％)。將所希望的部分收集并且蒸發(fā)，產(chǎn)生0.15g的中間體268(62％)。

e)中間體269的制備

將中間體268(0.15g；0.256mmol)溶解在二噁烷(30ml)和HCl(在二噁烷中4M；1ml)中。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱18h。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并在真空中干燥過(guò)夜。將如此獲得的粗混合物原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

實(shí)例A23

a)中間體270的制備

將中間體120(1.4g；6.23mmol)和2-氨基-乙烷磺酰胺,鹽酸鹽(1/1)(1g；6.23mmol)在Et₃N(1.82ml；13.1mmol)和ACN(50ml)中的混合物在60℃下攪拌48h。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將形成的沉淀物過(guò)濾出、用ACN洗滌并在45℃下在真空中干燥，產(chǎn)生1.47g的中間體270(72.2％)。

b)中間體271的制備

將中間體270(0.47g；1.44mmol)和中間體41(0.66g；2.16mmol)在正丁醇(4.5ml)和HCl(在iPrOH中6M)(3ml)中的混合物攪拌并且在140℃下使用微波輻射加熱3h。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(在水中0.25％的NH₄HCO₃溶液，ACN)。收集所希望的部分，蒸發(fā)，溶解于MeOH中并再次蒸發(fā)，產(chǎn)生0.20g的中間體271(26.4％)。

實(shí)例A24

a)中間體272的制備

在室溫下將1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(0.75g；1.022mmol)添加到在二噁烷(160ml)中的中間體249(8g；32.779mmol)和5-溴嘧啶-2-甲腈(7.237g；39.335mmol)中。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌30min。在80℃下將在水中的Na₂CO₃溶液(24.584ml；49.169mmol)添加到該反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌1h。將該反應(yīng)混合物倒在冰/水上。將水層在室溫下攪拌1h。將沉淀物過(guò)濾出并且在真空中進(jìn)行干燥，產(chǎn)生9.2g的中間體272(92.53％)。

b)中間體273的制備

將中間體272(4.3g；14.176mmol)和在活性炭上的Pd 5％wt濕德固賽(degussa)類型(430.0mg；4.041mmol)在EtOAc/乙酸(1/1)(150ml)中的懸浮液在室溫下在H₂的大氣壓下氫化16h。將該催化劑過(guò)濾出并且用MeOH洗滌(250ml)。將濾液蒸發(fā)至干燥。將殘余物溶解于水(200ml)中。將水層用飽和NaHCO₃溶液(水性)堿化。將水層通過(guò)過(guò)濾。在室溫下將濾液攪拌16h。將沉淀物過(guò)濾出并且干燥，產(chǎn)生中間體273(2.2g；50.5％)。

c)中間體274的制備

在室溫下將中間體273(2.2g；7.158mmol)和叔丁基N-(2-氧代乙基)氨基甲酸酯(11.394ml；7.158mmol)在DMA(50ml)中攪拌30min。在室溫下將該反應(yīng)混合物在30min內(nèi)滴加到NaBH(OAc)₃(4.551g；21.474mmol)在乙酸中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h并且然后倒在冰/水上。將水層在室溫下攪拌1h。將水層在減壓下濃縮。將殘余物在DIPE(250ml)中攪拌。過(guò)濾出沉淀物。將該沉淀物溶解于MeOH(150ml)中。將該MeOH層通過(guò)過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干燥。將殘余物通過(guò)制備型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(在水中的0.25％NH₄HCO₃溶液，ACN)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：600mg的中間體274(18.6％)。

d)中間體275的制備

在室溫下將二碳酸二叔丁酯(871.952mg；3.995mmol)添加到在DCM(13.833ml)中的中間體274(600mg；1.332mmol)和Et₃N(1.111ml；7.99mmol)中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h，并且然后濃縮。將殘余物在DIPE(30ml)中攪拌。將DIPE-層傾析。將殘余物在50℃下在真空下干燥。產(chǎn)量：650mg的中間體275(88.6％)。

e)中間體276的制備

在0℃下將甲磺酰氯(0.274ml；3.541mmol)滴加到中間體275(650mg；1.18mmol)和Et₃N(0.656ml；4.722mmol)在DCM(15ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，產(chǎn)生包含中間體276的反應(yīng)混合物，該反應(yīng)混合物被原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

f)中間體277的制備

在室溫下將1-哌嗪乙酸,1,1-二甲基乙酯(1.779g；8.26mmol)添加到前一步驟的反應(yīng)混合物(包含中間體276)中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。用水洗滌該反應(yīng)混合物。將有機(jī)層分離，干燥，過(guò)濾并且濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化。洗脫液：DCM/Me OH//梯度99.5/0.5至96/4。收集純的部分并在減壓下進(jìn)行濃縮，產(chǎn)生582mg的中間體277(67.3％)。

g)中間體278的制備

HCl鹽

在60℃下將HCl(在二噁烷中4M)(0.5ml；2mmol)添加到在1,4-二噁烷(3.974ml)中的中間體277(60mg；0.0819mmol)中。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌2h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將殘余物與甲苯(2x 50ml)共蒸發(fā)兩次，并且將粗中間體278原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

實(shí)例A25a

a)中間體324的制備

將2-氨基-4-溴吡啶(91.4g；528.3mmol)、4-[(3-碘代苯基)甲基]-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(220g；528.3mmol)、Pd(OAc)₂(3.56g；0.03eq.)、Xanthphos(9.15g；0.03eq.)和Cs₂CO₃(516.1g；1585mmol)的混合物在二噁烷(2.2l)中攪拌。將該混合物充入N₂-氣體持續(xù)15min并且然后在95℃與105℃之間加熱21h。將該反應(yīng)混合物冷卻、倒入水中并且然后將該混合物用EtOAc萃取3x。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥并且進(jìn)行過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)并且將殘余物通過(guò)柱色譜法進(jìn)行純化。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生140g的中間體324(46.8％)。

b)中間體325的制備

將中間體324(130g；281.7mmol)、2,2'-二-1,3,2-二氧雜戊硼烷,4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-(77.27g；281.7mmol)和乙酸鉀(96.8g，3eq.)的混合物在DMF(1.3l)中攪拌。將該混合物充入N₂氣體持續(xù)30分鐘。然后添加Pd(dppf)₂Cl₂(6.186g，0.03eq)并且然后將該反應(yīng)在80℃下加熱持續(xù)12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，倒入水中并且然后將該混合物用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥并且進(jìn)行過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)并且將粗殘余物從MTBE和己烷中重結(jié)晶，產(chǎn)生100g的中間體325(64.9％)。

實(shí)例A25b

a)中間體279的制備

在0℃下將甲磺酰氯(6.14ml；79.4mmol)滴加到5-溴-2-嘧啶甲醇(5g；26.45mmol)在DCM(300ml)和Et₃N(11ml；79.4mmol)的混合物中的攪拌的懸浮液中。在添加后，在0℃下攪拌該反應(yīng)混合物1h。通過(guò)添加100mL的水淬滅該反應(yīng)。將有機(jī)層分離，用水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：7.82g的中間體279(92.3％)，將其原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

b)中間體280的制備

將中間體279(7.82g；29.28mmol)在ACN(20ml)中的溶液滴加到N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁基酯(13.85ml；87.8mmol)和Na₂CO₃(3.72g；35.1mmol)在ACN(480ml)中的攪拌的懸浮液中。在添加后，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18h。將該反應(yīng)通過(guò)加水進(jìn)行淬滅。加入DCM。將有機(jī)層分離，用水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在DCM中并且在SiO₂柱(類型Grace Reveleris SRC，80g，Si 40)上，在Armen Spot II終極純化系統(tǒng)上，使用DCM和MeOH作為洗脫液以從100％DCM開(kāi)始并且以5％MeOH和95％DCM結(jié)束的梯度進(jìn)行純化。將含有產(chǎn)物的部分合并，并且蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：4.44g的中間體280(38％)。

c)中間體281的制備

用N₂氣體通過(guò)沖洗中間體280(4.44g；11.12mmol)、中間體325(6.22g；12.23mmol)、二氯(二苯基-膦基二茂鐵)鈀(0.814g；1.113mmol)和Na₂CO₃(3.538g；33.379mmol)在水(9.8ml)和1,4-二噁烷(98.5ml)中的混合物。在80℃下將該反應(yīng)混合物攪拌1h并然后冷卻至室溫。用水稀釋該反應(yīng)并且將該混合物用DCM萃取兩次。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液的溶劑。將殘余物溶解在DCM中并且在SiO₂柱(類型Grace Reveleris SRC，4g，Si 40)上，在Armen Spot II終極純化系統(tǒng)上，使用DCM和MeOH作為洗脫液以從100％DCM開(kāi)始并且以5％MeOH和95％DCM結(jié)束的梯度進(jìn)行純化。將含有產(chǎn)物的部分合并，并且蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm；流動(dòng)相：在水中的0.25％NH₄HCO₃溶液，乙腈)純化該殘余物。將所希望的部分收集、蒸發(fā)并且通過(guò)制備型HPLC(固定相：Uptisphere C18ODB-10μm，200g，5cm)(流動(dòng)相：梯度0.1％TFA水溶液95％/5％ACN至100％ACN)重新純化。產(chǎn)量：1.72g的中間體281(19.8％)。

d)中間體282的制備

在50℃下在1h的時(shí)間內(nèi)將2-溴乙基甲基醚(0.0609g；0.64mmol)在DMF(6ml)中的溶液滴加到中間體281(0.5g；0.64mmol)和DIPEA(0.44ml；2.56mmol)在DMF(9ml)中的溶液中。添加后，將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌18h。添加水(50ml)和DCM(300ml)。將該混合物劇烈地?fù)u動(dòng)。將該有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在DCM中并且在SiO₂柱(類型Grace Reveleris SRC，12g，Si 40)上，在Armen Spot II終極純化系統(tǒng)上，使用DCM和甲醇作為洗脫液以從100％二氯甲烷開(kāi)始并且以5％MeOH和95％DCM結(jié)束的梯度進(jìn)行純化。合并含有產(chǎn)物的部分并且蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生70mg的中間體282，將其原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

通過(guò)使用如用于中間體282的類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案，從中間體281和烯丙基溴開(kāi)始制備中間體283

通過(guò)使用如用于中間體282的類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案，從中間體281和環(huán)丙烷甲酰氯開(kāi)始制備中間體284

實(shí)例A26

a)中間體285的制備

HCl鹽

在室溫下將HCl(在二噁烷中4M)(0.6ml)添加到中間體282(70mg；0.077mmol)在1,4-二噁烷(5.9ml)中的攪拌溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生86mg的中間體285。

通過(guò)使用如用于中間體285的類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案，從中間體283開(kāi)始制備中間體286(用于化合物130)

通過(guò)使用如用于中間體285的類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案，從中間體284開(kāi)始制備中間體287(用于化合物131)

實(shí)例A27a

a)中間體288的制備

將1-(5-溴-2-嘧啶基)-乙酮(10g；50mmol)和N-(2-氨乙基)-氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯(8g；50mmol)的混合物在TFE(60ml)中攪拌。然后添加NaBH₄(5.675g；150mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌。在反應(yīng)完成后，將該混合物過(guò)濾并用TFE(2mL)洗滌殘余物。將溶劑餾出。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上(洗脫液：PE/EtOAc 2/1)進(jìn)行純化。收集產(chǎn)物部分并蒸發(fā)溶劑至中間體288(7g；40％)。

b)中間體289的制備

在室溫下將二碳酸,C,C’-雙(1,1-二甲基乙基)酯(3.42g；15.7mmol)添加到中間體288(7g；20.3mmol)在Et₃N(5ml)和DCM(50ml)中的混合物中。將該混合物攪拌過(guò)夜。添加飽和檸檬酸。將該混合物攪拌10min并且然后用DCM萃取。將有機(jī)層干燥、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。將該粗品通過(guò)柱色譜法(洗脫液：PE/EtOAc 4/1)進(jìn)行純化。收集產(chǎn)物部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出6.5g的中間體289(72％)。

實(shí)例A27b

a)中間體290的制備

將(2S)-2-吡咯烷甲脒(Pyrrolidinecarboximidamide)(10g；40mmol)溶解在EtOH(500ml)中。添加3-(二甲氨基)-2-碘-2-丙烯醛(10.8g；48mmol)和NaHCO₃。將該混合物回流過(guò)夜。將該混合物濃縮。將殘余物溶解在DCM中并且然后將有機(jī)層用鹽水洗滌。將該有機(jī)層干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)色譜法在硅膠(洗脫液：EtOAc/PE 10/80)上進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：5.5g的中間體290(36.6％；消旋的)。

b)中間體291的制備

HCl鹽

將中間體290(4g；10.66mmol)溶解在HCl/二噁烷(100ml)中。將該混合物在室溫下攪拌2h。將該混合物濃縮。將殘余物在甲基叔丁基醚中攪拌并且將固體過(guò)濾出并且干燥。產(chǎn)量：3.54g的中間體291。

c)中間體292的制備

將中間體291(2g)溶解于ACN(150ml)中。添加K₂CO₃(2.21g；16mmol)。將該混合物在室溫下攪拌20min。添加N-(2-溴乙基)-氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯(2.88g；12.8mmol)。將該混合物在50℃下攪拌過(guò)夜。將該混合物濃縮。將殘余物溶解在DCM中并且將有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)色譜法在硅膠(洗脫液：EtOAc/PE 1/1)上進(jìn)行純化。將所希望的部分收集并且濃縮。產(chǎn)量：2.0g的中間體292。

實(shí)例A28

a)中間體293的制備

在N₂氣氛下將中間體289(6.5g；14.6mmol)、B-(2-氯-4-吡啶基)-硼酸(2.4g；15.3mmol)、Pd(PPh₃)₄(1.69g；1.46mmol)和飽和水性Na₂CO₃(20ml)在二噁烷(60ml)中的混合物回流持續(xù)3h。將得到的混合物倒入水中并且過(guò)濾沉淀物，用水洗滌并且干燥。將該粗品通過(guò)柱色譜法(洗脫液：PE/EtOAc 3/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：5.5g的中間體293(79％)。

通過(guò)使用如用于中間體293的類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案，從中間體292和B-(2-氯-4-吡啶基)-硼酸開(kāi)始制備中間體294

b)中間體295的制備

在N₂氣氛下將中間體293(5.5g；11.5mmol)、中間體41(3.5g；11.5mmol)、Pd₂(dba)₃(526.537mg；0.575mmol)、S-phos(961.536mg；2.314mmol)和Cs₂CO₃(7.539g；23.14mmol)在二噁烷(100ml)中的混合物回流持續(xù)4h。過(guò)濾出沉淀物。將濾液在真空中濃縮。將該粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(洗脫液：PE/EtOAc 1/3)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出6.12g的中間體295(64％)。

c)中間體296的制備

TFA鹽

將中間體295(6.1g；8.03mmol)在TFA(30ml)和DCM(90ml)中的混合物回流過(guò)夜。將該溶劑去除以給出6.70g的中間體296。

通過(guò)使用如用于中間體295和中間體296的類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案，從中間體294和中間體41開(kāi)始制備中間體297(用于化合物135)

實(shí)例A29

a)中間體159的制備

將該反應(yīng)以4個(gè)相同量的批次進(jìn)行。

在室溫下將6-氯吡啶-3-硼酸(5g；31.773mmol)、2-氨基-4-溴吡啶(5.5g；31.773mmol)、K₂CO₃(11.9g，85.788mmol)、水(16mL)在THF(50mL)中的溶液用N₂流脫氣15min。添加三苯基膦(833mg，3.177mmol)和乙酸鈀(II)(214mg，0.953mmol)并且將該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌6h。將合并的反應(yīng)混合物倒入水中并且添加EtOAc。將該反應(yīng)混合物在短墊上過(guò)濾。將有機(jī)層用水然后用鹽水進(jìn)行洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾，并且將溶劑蒸發(fā)以給出一種黃色固體，將其在DCM/MeOH的混合物中攪拌，過(guò)濾出并且干燥，產(chǎn)生9.9g的中間體159(80％)。

b)中間體160的制備

將中間體159(4.75g；18.478mmol)、1-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3-碘-苯(6.4g；18.478mmol)、碳酸銫(21.1g；64.674mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)氧雜蒽(1.28g；2.217mmol)和乙酸鈀(II)(47％Pd)(414mg；1.848mmol)在二噁烷(30mL)和THF(5mL)中的混合物在90℃下攪拌9h。將該反應(yīng)混合物倒入水中并且添加DCM。通過(guò)過(guò)濾該混合物。將濾液用DCM萃取(3x)。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)以給出橙色油。將殘余物通過(guò)制備型LC在(不規(guī)則SiOH 20-45μm 450g MATREX)上純化。流動(dòng)相(70％庚烷、30％EtOAc)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：3.7g的中間體160(47％)。

c)中間體161的制備

在微波爐(biotage)中在密封管(單模，400W)中在3份相等量的中間體160(2g，4.7mmol)上進(jìn)行該反應(yīng)。

將中間體160(2g；4.7mmol)、1,3-二氨基丙烷(2mL；23.5mmol)在NMP(12mL)中的混合物在170℃下攪拌持續(xù)90min。將3種反應(yīng)混合物合并且蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型LC在(穩(wěn)定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(梯度從100％DCM至1％NH₄OH，85％DCM，14％MeOH)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：4.3g的中間體161(66％)。

d)中間體162的制備

在室溫下將中間體161(4.3g；9.273mmol)和(BOC)₂O(3g，13.91mmol)在DCM(30mL)中的溶液攪拌6h。添加水和DCM。將混合物用DCM萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型LC在(穩(wěn)定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(梯度)(100％DCM至0.1％NH₄OH，96％DCM，4％MeOH)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：5.3g的中間體162。

通過(guò)首先使用如用于中間體161的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案、接著如用于中間體162的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下表中的中間體。

實(shí)例A30

a)中間體167的制備

在室溫下將四丁基氟化銨1M(10.43mL，10.34mmol)滴加到中間體162(5.3g)在THF(120mL)中的混合物的溶液中并且攪拌過(guò)夜。添加水并蒸發(fā)有機(jī)溶劑。將混合物用DCM萃取。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型LC在(穩(wěn)定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(梯度)(98％DCM，2％MeOH至0.5％NHOH，90％DCM，10％MeOH)。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出2.1g的中間體167(50％)。

b)中間體168的制備

在環(huán)境溫度下攪拌中間體167(2.1g；3.503mmol)在DCM(40mL)中的溶液并且添加二氧化錳(16.8g；192.87mmol)。將該懸浮液在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物通過(guò)墊過(guò)濾，將殘余物用DCM洗滌并且將濾液蒸發(fā)以給出中間體168(1.32g；84％)。

c)中間體169的制備

在微波爐(biotage)中在密封管(單模，400W)中上進(jìn)行該反應(yīng)。

將乙酰氧基硼氫化鈉(938mg，4.424mmol)添加到中間體168(1.32g，2.949mmol)和1-哌嗪乙酸,1,1-二甲基乙酯(1.18g，5.899mmol)在DCM(16mL)和DIPEA(1mL，5.899mmol)中的攪拌的溶液中。將該混合物在120℃下攪拌20min。添加水、K₂CO₃10％和DCM。將該反應(yīng)混合物用DCM萃取3次。分離有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物在ACN和DIPE的混合物中攪拌并將沉淀物過(guò)濾出并且干燥以給出中間體169(1.5g；80％)。

d)中間體170的制備

HCl鹽

將HCl(在H₂O中37％)(991μL；11.87mmol)和水(3.2mL)添加到中間體169(1.5g；2.374mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌2h。將該溶液在減壓下蒸發(fā)，以給出1.9g的呈黃色油的中間體170。將該粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

通過(guò)相繼地使用如用于中間體167、中間體168、中間體169和中間體170的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體。

實(shí)例A31

a)中間體298的制備

將[(3-碘苯基)甲基]三苯基-鏻溴化物(29.3g；52.39mmol)、1-芐基-4-哌啶酮(9.4mL；52.39mmol)和K₂CO₃(11.6g；83.83mmol)在iPROH(229ml)中的懸浮液在回流下加熱持續(xù)24h。在冷卻至室溫后，添加水和DCM。分離有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型LC在(不規(guī)則SiOH 20-45μm 450g MATREX)上純化。流動(dòng)相(80％庚烷、20％EtOAc)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：7.8g的呈黃色油的中間體298(38％)。

b)中間體299的制備

將中間體159(2g；9.73mmol)、中間體298(3.8g；9.73mmol)、碳酸銫(11g；34.04mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)氧雜蒽(675mg；1.17mmol)和Pd(II)乙酸鹽(218mg；0.97mmol)在二噁烷(12.5mL)和THF(2mL)中的混合物在90℃下攪拌過(guò)夜。在冷卻至室溫后，添加水，并且將該反應(yīng)混合物用DCM萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型LC在(不規(guī)則SiOH 20-45μm 450g MATREX)上純化。流動(dòng)相(2％MeOH，60％庚烷，38％EtOAc)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：2.08g的呈黃色油的中間體299(27.5％)。

c)中間體300的制備

將中間體299(1.96g；2.52mmol)和1,3-二氨基丙烷(14.3ml；12.59mmol)在NMP(2ml)中在140℃下攪拌4h。添加水。將沉淀物過(guò)濾出并且干燥，產(chǎn)生2.38g的粗中間體。將該粗產(chǎn)物的一部分(100mg)通過(guò)制備型LC(穩(wěn)定的二氧化硅30-45μm,10g；流動(dòng)相梯度(從100％DCM至95％DCM，5％MeOH，0.1％NH₄OH))進(jìn)行純化。收集純的部分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。將此殘余物通過(guò)制備型LC在(不規(guī)則15-40μm 30g Merck)上進(jìn)行重新純化。流動(dòng)相(1％NH₄OH，84％DCM，15％MeOH)。將希望的部分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生無(wú)色油，將其用二噁烷冷凍干燥，產(chǎn)生42mg的呈白色固體的中間體300。

d)中間體301的制備

在0℃下將二碳酸,C,C’-雙(1,1-二甲基乙基)酯(862mg；3.95mmol)添加到中間體300(2.06g；3.59mmol)在DCM(14mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。添加水和DCM。過(guò)濾出沉淀物。將濾液分離并且將水層用DCM進(jìn)一步萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型LC在(不規(guī)則SiOH 15-40μm 300g MERCK)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(40％的庚烷、8％的MeOH、52％的EtOAc)。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生600mg的呈無(wú)色油的中間體301(28％)。

e)中間體302的制備

將中間體301(436mg；0.72mmol)的混合物在50℃下在MeOH(5mL)中以Pd/C(10％)(100mg)作為催化劑在3巴的H₂氣氛下在壓力容器式反應(yīng)器中氫化5h。將催化劑在墊上濾出。將用DCM/MeOH的混合物洗滌(3x)。將濾液蒸發(fā)并且將殘余物通過(guò)制備型LC在(穩(wěn)定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(梯度從NH₄OH/DCM/MeOH 0.2/98/2至NH₄OH/DCM/MeOH 1.8/82/18)。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生150mg的呈無(wú)色油的中間體302(40％)。

f)中間體303的制備

在室溫下將溴乙酸叔丁酯(41μL；0.28mmol)滴加到中間體302(144mg；0.28mmol)和K₂CO₃(58mg；0.42mmol)在DMF(615μL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌90min。添加水和EtOAc。將該混合物用EtOAc進(jìn)行萃取(3x)。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型LC在(穩(wěn)定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(梯度從NH₄OH/DCM/MeOH 0/100/0至NH₄OH/DCM/MeOH0.8/92/8)。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生85mg的呈黃色油的中間體303(48％)。

g)中間體304的制備

HCl鹽

將HCl(在H₂O中37％)(46μL；0.55mmol)和水(0.6mL)添加到中間體303(81mg；0.11mmol)在二噁烷(3.2ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌2h。將溶液在減壓下蒸發(fā)。在70℃下在真空中干燥殘余物，產(chǎn)生108mg的呈黃色油的中間體304，將其原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

實(shí)例A32

a)中間體305的制備

在室溫下將在ACN(6mL)中的氯乙酰氯(723μL；9.1mmol)滴加到2-(氨乙基)-1-N-boc-吡咯烷(1.5g；7mmol)和Et₃N(1.9mL；14mmol)在ACN(18ml)中的攪拌的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌1h。添加1-芐基哌嗪(3.7g；21mmol)并且在60℃下將該反應(yīng)混合物攪拌2h。添加水并且將該反應(yīng)混合物用DCM萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型LC在(不規(guī)則SiOH 20-45μm450gMATREX)上純化。流動(dòng)相(梯度從40％庚烷，7％MeOH，53％EtOAc至40％庚烷，10％MeOH，50％EtOAc)。收集純的部分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：2.3g的中間體305。

b)中間體306的制備

在0℃-5℃下，將TFA(8mL；107mmol)添加到中間體305(2.3g；5.3mmol)在DCM(40mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。添加TFA(8mL；107mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌24h。添加水和K₂CO₃。將該混合物用DCM萃取，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)，以給出1.9g的中間體306。

實(shí)例A33

a)中間體307的制備

將中間體160(700mg；1.6mmol)、中間體306(1g；3mmol)和K₂CO₃(1.1g；8.2mmol)在DMF(3mL)中在100℃下攪拌2天。添加水并且將該反應(yīng)混合物用DCM萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型LC在(不規(guī)則SiOH 15-40μm 40g)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(從100％DCM至NH₄OH/DCM/MeOH 0.5/90/10)。收集純的部分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：570mg的中間體307(48.2％)。

b)中間體308的制備

將中間體307(570mg；0.79mmol)的混合物在50℃下在MeOH(10ml)中以Pd/C(10％)(55mg)作為催化劑在5巴的H₂氣體下在壓力容器式反應(yīng)器中氫化24h。將催化劑在墊上濾出。將用DCM/MeOH的混合物洗滌(3x)。將濾液蒸發(fā)以給出474mg的中間體308(油狀的；95.2％)。

c)中間體309的制備

在室溫下將四丁基氟化銨1M(1.5mL；1.51mmol)滴加到中間體308(474mg；0.75mmol)在THF(10ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。添加水并蒸發(fā)THF。將水層用DCM萃取。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型LC在(穩(wěn)定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(梯度從NH₄OH/DCM/MeOH 0.5/95/5至NH₄OH/DCM/MeOH 1.8/82/18)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：167mg的呈無(wú)色油的中間體309(40％)。

d)中間體310的制備

HCl鹽

在室溫下將SOCl₂(1.09mL；14.90mmol)滴加到中間體309(167mg；0.30mmol)在DCE(39ml)中的攪拌的溶液中。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌6h。將溶劑蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生249mg的粗中間體310，將其原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

實(shí)例A34

a)中間體311的制備

將在密封管中的中間體160(700mg；1.6mmol)和乙二胺(1.1mL；16mmol)的混合物在170℃下使用一個(gè)具有范圍從0至400W的功率輸出的單一模式的微波爐(Biotage Initiator EXP 60)加熱90分鐘。將混合物傾倒入水中。將該膠質(zhì)傾析、吸收進(jìn)DCM/MeOH 95/5中、經(jīng)MgSO₄干燥并且蒸發(fā)，產(chǎn)生740mg的中間體311(油狀的)。

b)中間體312的制備

在室溫下將在DCM(10mL)中的2-硝基苯磺酰氯(401mg；1.81mmol)滴加到中間體311(740mg；1.65mmol)和Et₃N(0.34mL；2.5mmol)在DCM(45mL)中的混合物中。將該反應(yīng)混合物攪拌1h。添加水。將有機(jī)層分離并且經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型LC在(不規(guī)則SiOH 15-40μm 300g MERCK)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(NH₄OH，DCM，MeOH 0.1/97.5/2.5合并純的部分并且蒸發(fā)溶劑以給出760mg(72.7％)的呈棕色泡沫的中間體312。

c)中間體313的制備

在室溫下將在DMF(9mL)中的中間體312(580mg；0.91mmol)、4-(2-氯乙酰基)-1-哌嗪甲酸,苯甲基酯(0.44g；1.2mmol)和K₂CO₃(0.25g；1.8mmol)攪拌90min。添加苯硫酚(0.28mL；2.7mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌3h。添加水并且將該反應(yīng)混合物用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型LC在(不規(guī)則SiOH 15-40μm 300g MERCK)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(NH₄OH/DCM/MeOH 0.1/93/7)。合并純的部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出380mg的中間體313(58.5％)。

d)中間體314的制備

在室溫下將在DCM(10mL)中的中間體313(370mg；0.52mmol)和二碳酸二叔丁酯(227mg；1mmol)攪拌過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型LC(穩(wěn)定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm，流動(dòng)相梯度從純的DCM，至DCM/MeOH/NH₄OH 85/15/0.5)進(jìn)行純化。收集純的部分并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生380mg的中間體314(80.1％)。

e)中間體315的制備

在室溫下以Pd/C(35mg)作為催化劑在H₂氣體的大氣壓下氫化中間體314(380mg；0.42mmol)在MeOH(12mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。將催化劑在墊上濾出。用DCM/MeOH洗滌將濾液蒸發(fā)，產(chǎn)生260mg的中間體315(油狀的)。

f)中間體316的制備

在室溫下將四丁基氟化銨1M(0.67mL；0.67mmol)滴加到中間體315(0.26g；0.34mmol)在THF(10mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。添加水并蒸發(fā)THF。將混合物用DCM萃取。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型LC在(不規(guī)則SiOH 15-40μm 24g)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(從純的DCM至NH₄OH/DCM/MeOH 0.5/82/20)。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑直到干燥，以給出150g的中間體316(67.6％)。

g)中間體317的制備

HCl鹽

在室溫下將SOCl₂(827μL；11.3mmol)滴加到中間體316(150mg；0.23mmol)在DCE(25mL)中的攪拌的溶液中。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌3h。將溶劑蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生133mg的粗中間體317，將其未經(jīng)純化而原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

實(shí)例A35

a)中間體318的制備

將N-(2-氨乙基)-氨基甲酸,1,1-二甲基乙基酯(17.73g；110.64mmol)和MgSO₄(19.025g；158.06mmol)添加到5-溴-2-吡啶甲醛(20g；105.37mmol)在DCM(500ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下在N₂氣氛下攪拌1h。分部分地添加NaBH(OAc)₃(29.033g；136.985mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。添加水并收集、干燥并且蒸發(fā)有機(jī)層。通過(guò)柱色譜法在硅膠上(洗脫液：DCM/MeOH 9/1)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：18.3g的中間體318(51.5％)。

b)中間體319的制備

將二碳酸,C,C’-雙(1,1-二甲基乙基)酯(267.174g；1224.18mmol)酯添加到中間體318(210g；489.672mmol)在DCM(1500ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。添加水并分離、干燥并且蒸發(fā)有機(jī)層。將粗中間體用叔丁基甲基醚攪拌、過(guò)濾并且將固體干燥。產(chǎn)量：126g的中間體319(58％)。

c)中間體320的制備

在N₂流下將中間體319(10g；23.238mmol)、中間體249(6.8g；25.076mmol)、PdCl₂dppf(1.7g；2.323mmol)和Na₃CO₃(7.37g；69.535mmol)在二噁烷(225ml)和水(75ml)中的混合物在90℃下攪拌3h。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾。將濾液濃縮。將殘余物通過(guò)色譜法在硅膠(洗脫液：EtOAc/PE 1/1)上進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：11.5g的中間體320(90％)。

d)中間體321的制備

將中間體320(21.5g；39.115mmol)溶解于DCM(500ml)中。添加MnO₂(28g；322.061mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該混合物回流4h。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾。將濾液濃縮。產(chǎn)量：19g的中間體321(88.6％)。

e)中間體322的制備

將中間體321(19g；34.694mmol)溶解于DCE(300ml)中。添加1-哌嗪乙酸,1,1-二甲基乙酯(11.78g；58.818mmol)和乙酸(4.24g；70.605mmol)。將該混合物回流6h并且然后冷卻至室溫。添加NaBH(OAc)₃(10g；47.183mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用水處理該混合物并且用DCM進(jìn)行萃取。將有機(jī)相分離，用鹽水洗滌，干燥并濃縮。將粗中間體不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接用于下一反應(yīng)步驟中。產(chǎn)量：33g的中間體322。

e)中間體323的制備

TFA鹽

將中間體322(24g；32.79mmol)溶解在TFA(70ml)和DCM(200ml)中。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該混合物濃縮以給出15g的粗中間體323，將其原樣直接用于下一反應(yīng)步驟中。

B.最終化合物的制備

實(shí)例B1

化合物1的制備

在室溫下將DECP(0.73ml；4.88mmol)添加到中間體39(1.211g)和Et₃N(0.679ml；4.88mmol)在DMF(72.477ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將殘余物溶解于100ml的水中。將水層用飽和NaHCO₃溶液(水性)堿化。將水層用DCM(2X 50ml)萃取。將有機(jī)層干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)，并且將殘余物通過(guò)制備型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(在水中的0.25％NH₄HCO₃溶液，ACN)。收集所希望的部分，蒸發(fā)，溶解于MeOH中并再次蒸發(fā)。產(chǎn)量：103mg的化合物1。

實(shí)例B2

化合物33的制備

在室溫下將氰基膦酸二乙酯(1.039ml；6.254mmol)添加到中間體90(3.17g)和Et₃N(8.694ml；62.545mmol)在DMF(140ml)中的攪拌的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h。將飽和的水性NaHCO₃溶液添加到該反應(yīng)混合物中。將此混合物攪拌10min并且然后用水以及10％MeOH和90％DCM的混合物稀釋。將有機(jī)層分離。用10％MeOH和90％DCM的混合物將水層萃取另外的兩次。將合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液的溶劑。將殘余物通過(guò)制備型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(在水中的0.5％NH₄Ac溶液+10％ACN，ACN)。將合并的部分用氨堿化并且蒸發(fā)直到水為止。過(guò)濾出沉淀物并且用水進(jìn)行洗滌。產(chǎn)量：152mg的化合物33。

實(shí)例B3

化合物43的制備

在室溫下在N₂氣氛下在1h的時(shí)間內(nèi)將中間體129(1.13g；2.20mmol)在DMF(50ml)中的溶液滴加到DECP(1.80ml；11.0mmol)和DIPEA(5ml)在DMF(50ml)中的攪拌的溶液中。將溶劑蒸發(fā)。將粗化合物通過(guò)高效液相色譜法(柱：synergi 20*250mm，流動(dòng)相A：純化水(包含0.1％TFA)；流動(dòng)相B：ACN；梯度：0-25％(％B))純化。加入NaHCO₃溶液以調(diào)節(jié)pH>7。濃縮溶劑并且用EtOAc(3x 100ml)萃取。將希望的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：化合物43(0.4427g；40％)。

實(shí)例B4

化合物77和78的制備

將中間體190(118.5mg；0.2mmol)、NaCN(100mg；2.041mmol)和DMSO(2ml)在90℃下攪拌16h。將該反應(yīng)混合物冷卻、倒入水中并且用EtOAc萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物(150mg)通過(guò)制備型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(在水中的0.25％NH₄HCO₃溶液，ACN)。收集所希望的部分，蒸發(fā)，溶解于MeOH中并再次蒸發(fā)。此第二殘余物仍然包含2種異構(gòu)體。將該第二殘余物通過(guò)制備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 30x 250mm，流動(dòng)相：CO2，具有0.2％iPrNH₂的EtOH)進(jìn)行純化。收集所希望的部分，蒸發(fā)，溶解于MeOH中并再次蒸發(fā)，產(chǎn)生1mg的化合物78(1％)和18mg的化合物77(17％)。

實(shí)例B5

化合物89的制備

在室溫下在N₂氣氛下在1h的時(shí)間內(nèi)將中間體205(1.406g)在DMF(70ml)中的溶液滴加到DECP(1.71g；10.5mmol)和DIPEA(2.71g)在DMF(80ml)中的攪拌的溶液中。將該反應(yīng)混合物過(guò)濾并且將濾液蒸發(fā)并且將固體通過(guò)高效液相色譜法(柱：Gemini 150*30mm，5μm，流速：35ml/min，流動(dòng)相A：純化水(包含0.1％TFA)，流動(dòng)相B：ACN，梯度：12％-42％(％B))進(jìn)行純化。加入NaHCO₃溶液以調(diào)節(jié)pH>7。將此溶劑進(jìn)行濃縮并且將沉淀物過(guò)濾出并干燥。產(chǎn)量：217.90mg的化合物89。

實(shí)例B5a

化合物98的制備

在室溫下將在1N HCl(20ml)中的中間體215a(0.4g；0.309mmol)攪拌30min。將水層用DCM進(jìn)行洗滌。將NaHCO₃溶液添加到水層以將pH調(diào)到7-8。將該水層用DCM萃取并且將有機(jī)層干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)高效液相色譜法(柱：Gemini 250*20mm，5μm，流速：25ml/min；流動(dòng)相A：純化水(包含0.1％TFA)；流動(dòng)相B：ACN；梯度：2％-32％(％B))進(jìn)行純化。加入NaHCO₃溶液以調(diào)節(jié)pH>7。將此溶劑進(jìn)行濃縮并且將沉淀物過(guò)濾出、用水洗滌并在真空中干燥。產(chǎn)量：46.50mg的化合物98(28.1％)。

實(shí)例B6

化合物100的制備

在室溫下在N₂氣氛下在1h的時(shí)間內(nèi)將中間體232(480.99mg)在DMF(50ml)中的溶液滴加到DECP(780.5mg；4.785mmol)和DIPEA(1.237g；9.57mmol)在DMF(50ml)中的攪拌的溶液中。將溶劑蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)HPLC(柱：Synergi 150*30mm，5μm，流速：30ml/min；流動(dòng)相A：純化水(包含0.1％TFA)；流動(dòng)相B：ACN；梯度：3％-33％(％B))進(jìn)行純化。加入NaHCO₃溶液以調(diào)節(jié)pH>7。將此溶劑濃縮并且將沉淀物過(guò)濾出且用水洗滌。將固體干燥。產(chǎn)量：0.1162g的化合物100。

實(shí)例B7

化合物73的制備

在室溫下將氰基膦酸二乙酯(0.487ml；2.932mmol)添加到中間體186(0.801g)和Et₃N(1.019ml；7.331mmol)在DMF(30ml)中的攪拌的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。將溶劑蒸發(fā)并且將殘余物通過(guò)制備型HPLC在(Uptisphere C18ODB–10μm，200g，5cm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(0.25％NH₄HCO₃水溶液，ACN)，產(chǎn)生化合物73(100mg)。

實(shí)例B8

化合物107的制備

在室溫下將氰基膦酸二乙酯(0.137ml；0.827mmol)滴加到中間體253(337mg)和Et₃N(0.574ml；4.133mmol)在DMF(20ml)中的攪拌的溶液中。在添加后，攪拌該反應(yīng)混合物1h。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解在DCM與一些MeOH中并且然后用10％水性Na₂CO₃溶液洗滌，用水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且將濾液的溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解在DCM中并且在SiO₂柱(類型Grace Reveleris SRC，4g，Si 40)上，在Armen Spot II終極純化系統(tǒng)上，使用DCM、MeOH和在MeOH中7N NH₃作為洗脫液以從100％DCM開(kāi)始至5％MeOH和95％DCM并且以5％MeOH和在MeOH中5％7N NH₃以及90％DCM結(jié)束的梯度進(jìn)行純化。合并含有產(chǎn)物的部分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生151mg的化合物107。

實(shí)例B9

化合物116的制備

在N₂氣氛下，在室溫下在1h內(nèi)將在DMF(75ml)中的中間體263(1.5g)滴加到DECP(1.53g；9.4mmol)和DIPEA(3.3ml；18.8mmol)在DMF(75ml)中的溶液中。將所得混合物攪拌30分鐘。將溶劑在真空中去除，并且將殘余物倒入水中。將沉淀物過(guò)濾出并且干燥以給出1.1g的粗產(chǎn)物。將0.3g的粗產(chǎn)物通過(guò)制備型HPLC純化；柱：YMC-pack ODS-AQ 150*30mm*5μm。流動(dòng)相：10％-30％ACN％(0.1％TFA)。流速：30ml/min。收集所希望的部分并且在真空中去除ACN。將水層調(diào)節(jié)至pH>7并且用EtOAc進(jìn)行萃取。將有機(jī)層干燥(Na₂SO₄)、過(guò)濾且在真空中濃縮以給出100.2mg的化合物116

實(shí)例B10

化合物125的制備

將氰基膦酸二乙酯(0.0851ml；0.512mmol)添加到DMF(50mL)。在室溫下在30分鐘時(shí)間內(nèi)滴加中間體269(0.20g)在DMF(100mL)和Et₃N(0.712ml；5.12mmol)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5h。

蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并且將殘余物溶解在飽和NaHCO₃、DCM和iPrOH的溶液中。將有機(jī)層分離，用水洗滌，干燥，并且蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化(洗脫液：梯度DCM 100％至85％/MeOH-NH₃0％至15％)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。通過(guò)制備型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20x 250mm；流動(dòng)相：CO₂，具有0.2％iPrNH₂的iPrOH)將殘余物重新純化。收集所希望的部分，蒸發(fā)，溶解于MeOH中并再次蒸發(fā)。產(chǎn)量：6mg的化合物125。

實(shí)例B11

化合物126的制備

將中間體271(0.15g；0.285mmol)和HATU(0.162g；0.427mmol)在DIPEA(0.245ml；1.42mol)和DMF(7.5ml)中的混合物在室溫下攪拌18h。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型HPLC在RP XBridge Prep C18OBD-10μm，30x 150mm上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：在水中的0.25％NH₄HCO₃溶液，MeOH。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：7mg的化合物126(4.8％)。

實(shí)例B12

化合物127的制備

在室溫下將氰基膦酸二乙酯(0.0272ml；0.164mmol)添加到中間體278(39.08mg)和Et₃N(0.228ml；1.64mmol)在DMF(3.671ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h以給出包含化合物127的反應(yīng)混合物，將該反應(yīng)混合物原樣用于下一反應(yīng)步驟中。

實(shí)例B13

化合物129的制備

在室溫下將氰基膦酸二乙酯(23.5μl；0.142mmol)滴加到中間體285(86mg)和Et₃N(98.4μl；0.708mmol)在DMF(4ml)中的攪拌的溶液中。在添加后，攪拌該反應(yīng)混合物1h。將溶劑蒸發(fā)。通過(guò)制備型HPLC(固定相：RP SunFire Prep C18OBD-10μm，30x 150mm)(流動(dòng)相：在水中的0.25％NH₄HCO₃溶液，ACN)純化該殘余物。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：8mg的化合物129。

實(shí)例B14

化合物132的制備

在N₂氣氛下，在室溫下在1h內(nèi)將在DMF(300ml)中的中間體296(6.69mg；8mmol)滴加到DECP(6.55g；40mmol)和DIPEA(13.66ml；80mmol)在DMF(300ml)中的溶液中。將所得混合物攪拌30分鐘。將溶劑在真空中去除，并且將殘余物倒入水中。過(guò)濾沉淀物并干燥。將粗產(chǎn)物用水性NaHCO₃、H₂O、MTBE和DCM洗滌以給出1.2g的化合物132。

實(shí)例B15

化合物67的制備

將氰基膦酸二乙酯(1.08mL；7.191mmol)緩慢地添加到中間體170(1.9g)和DIPEA(4.1mL，23.97mmol)在DMF(340mL)中的溶液中。在添加后，將該反應(yīng)混合物在100℃下攪拌4h，并且然后蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型LC在(不規(guī)則SiOH 15-40μm 300gMERCK)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(0.5％NH₄OH，93％DCM，7％MeOH)并且然后通過(guò)非手性的SFC在(AMINO 6μm 150x 21.2mm)上重新純化。流動(dòng)相(0.3％異丙胺，75％CO₂，25％MeOH)。將純的部分收集、蒸發(fā)并在DIPE/ACN中攪拌。將沉淀物過(guò)濾出并且干燥，產(chǎn)生412mg的化合物67。

實(shí)例B16

化合物140的制備

將氰基膦酸二乙酯(70μL；0.47mmol)滴加到中間體304(108mg)和DIPEA(268μL，1.55mmol)在DMF(66mL)中的溶液中。在添加后，將該反應(yīng)混合物加熱至100℃持續(xù)4h。然后蒸發(fā)DMF。將殘余物通過(guò)制備型LC在(穩(wěn)定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(梯度從NH₄OH/DCM/MeOH 0.2/98/2至NH₄OH/DCM/MeOH 1.2/88/12)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。將殘余物用水/ACN冷凍干燥，產(chǎn)生18mg的呈白色粉末的化合物140。

實(shí)例B17

化合物141的制備

在室溫下，將K₂CO₃(1.18g；8.51mmol)添加到中間體310(249mg)在DMF(50mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌3h。添加水和DCM。將混合物用DCM萃取(3x)。將有機(jī)層經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型LC在(穩(wěn)定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(梯度從NH₄OH/DCM/MeOH 0.2/98/2至NH₄OH/DCM/MeOH 1.2/88/12)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：86mg的呈灰白色粉末的化合物141。

實(shí)例B18

化合物144的制備

在室溫下，將K₂CO₃(686mg；5mmol)添加到中間體317(133mg)在DMF(35mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌3h并且然后在70℃攪拌18h。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)并且將殘余物通過(guò)制備型LC(穩(wěn)定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm，流動(dòng)相梯度從純的DCM至DCM/MeOH/NH₄OH 90/10/0.1)進(jìn)行純化。蒸發(fā)純的部分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。將此殘余物通過(guò)制備型LC在(穩(wěn)定的二氧化硅5μm 150x 30.0mm)上進(jìn)行重新純化。流動(dòng)相(梯度從NH₄OH/DCM/MeOH 0.2/98/2至NH₄OH/DCM/MeOH 1.2/88/12)。蒸發(fā)純的部分并蒸發(fā)溶劑直到干燥，以給出19mg的化合物144。

實(shí)例B19

化合物145a的制備

向作為DECP(22.488ml；150mmol)和DIPEA(60ml；344.467mmol)在DMF(750ml)中的溶液中滴加中間體323(15g)在DMF(750ml)中的溶液持續(xù)2h。在室溫下攪拌該混合物持續(xù)30分鐘并且然后濃縮。將殘余物通過(guò)高效液相色譜法在DYA101810 C18(C18柱類型)上純化(洗脫液：(在H₂O中0.5％NH₃)/ACN 35/65v/v)收集各產(chǎn)物部分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.992g的化合物145a。

C.轉(zhuǎn)化反應(yīng)和最終化合物的手性分離

實(shí)例C1

a)化合物5和6的制備

化合物31(200mg)通過(guò)SFC分離在Chiralcel OJ,20μm；超臨界CO₂/MeOH(0.2％DEA)，v/v，200ml/min)上分離。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.05g的化合物6(S或R)和0.04g的化合物5(R或S)。

b)化合物25和26的制備

化合物24(500mg)通過(guò)SFC分離在Chiralcel OJ,20μm；超臨界CO₂/MeOH(0.2％DEA)，v/v，200ml/min)上分離。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.14g的化合物26和0.148g的化合物25。

c)化合物22和23的制備

化合物21通過(guò)SFC(柱：OD-H 250×30mm I.D，10μm，流速：80ml/min，流動(dòng)相A：超臨界CO_2/MeOH(0.2％NH₃H₂O)50/50)分離。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.4g的化合物22和0.12g的化合物23。

d)化合物2和3的制備

通過(guò)類似的如以上描述的SFC分離方法，將化合物30分成其對(duì)映異構(gòu)體，化合物2(37.9mg)和3(49mg)。

e)化合物11和12的制備

通過(guò)類似的如以上描述的SFC分離方法，將化合物32(500mg)分成其對(duì)映異構(gòu)體，化合物11(210mg)和12(36mg)。

f)化合物65和66的制備

通過(guò)類似的如以上描述的SFC分離方法，將化合物58分成化合物65(345.6mg)和66(93.4mg)。

g)化合物109和110的制備

通過(guò)類似的如以上描述的SFC分離方法，將化合物108分成化合物109和110。

h)化合物138和139的制備

通過(guò)類似的如以上描述的SFC分離方法，將化合物135分成化合物138和139。

i)化合物142和143的制備

通過(guò)手性SFC分離化合物141(柱：Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm)。流動(dòng)相：0.3％異丙胺，55％CO₂，45％iPrOH。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：30mg的化合物142和30mg的化合物143。

j)化合物133和134的制備

通過(guò)手性HPLC將化合物132分成化合物133和134。(化合物134用于制備化合物137)。

實(shí)例C2

a)化合物80和81的制備

在-78℃下，在N₂流下，攪拌在THF(10ml)中的化合物55(514.6mg；1mmol)。添加DBU(2283.6mg；15mmol)。然后添加X(jué)talFluor-(1144mg；5mmol)。在-78℃下繼續(xù)攪拌30min并且然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。將該反應(yīng)混合物倒入水中、用NaHCO₃堿化并且用DCM萃取3x。將有機(jī)層經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上(洗脫液：DCM/MeOH 90/10)進(jìn)行純化。將所希望的部分進(jìn)行收集，并且進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物(2.8g)通過(guò)制備型HPLC在(RP Vydac Denali C18–10μm，200g，5cm)上進(jìn)行重新純化。流動(dòng)相(在水中的0.25％NH₄HCO₃溶液，ACN)。收集所希望的部分，蒸發(fā)，溶解于MeOH中并再次蒸發(fā)，產(chǎn)生41mg的化合物80(8％)和64mg的化合物81(13％)。

b)化合物82的制備

將化合物55(514.6mg；1mmol)、PPh₃(2623mg；10mmol)和DPPA(2752mg；10mmol)在THF(25ml)中在室溫下攪拌。滴加DIAD(2022mg；10mmol)。連續(xù)攪拌16h。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥。將該殘余物在DIPE中攪拌并且將沉淀物過(guò)濾出。將該沉淀物在ACN中攪拌16h并且過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干燥。將此殘余物(2.8g)通過(guò)制備型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(在水中的0.25％NH₄HCO₃溶液，MeOH)。收集所希望的部分，蒸發(fā)，溶解于MeOH中并再次蒸發(fā)。將這部分使用ACN代替MeOH作為溶劑進(jìn)行重新純化。產(chǎn)量：292mg的化合物82(54％)。

根據(jù)類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案制備化合物83。

c)化合物84的制備

將化合物82(156mg；0.289mmol)在20ml MeOH中在1atm H₂氣體下在室溫下以100mg在活性炭上的Pt 5％作為催化劑進(jìn)行氫化。將該催化劑過(guò)濾出并且將濾液蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型HPLC(固定相：RP SunFire Prep C18OBD-10μm，30x 150mm)(流動(dòng)相：在水中的0.25％NH₄HCO₃溶液，ACN)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生47mg的化合物84(31.6％)。

根據(jù)類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案制備化合物85。

d)化合物86的制備

將化合物84(65mg；0.127mmol)和磺酰胺(121.6mg；1.265mmol)在1,4二噁烷(3ml)中在80℃下攪拌持續(xù)16h。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥。將殘余物通過(guò)制備型HPLC在(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：(在水中的0.25％NH₄HCO₃溶液，ACN)。收集所希望的部分，蒸發(fā)，溶解于MeOH中并再次蒸發(fā)。產(chǎn)量：50mg的化合物86(66.7％)。

根據(jù)類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案制備化合物87。

e)化合物88的制備

在-78℃下在N₂氣氛下在DCM(10ml)中攪拌草酰氯(5ml；在DCM中2M溶液；10mmol)。滴加在DCM(10ml)中的DMSO(1562.7mg；20mmol)。5min之后，滴加在DCM(3ml)中的化合物55(103mg；0.2mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1h。然后滴加在DCM(2ml)中的Et₃N(3035.7mg；30mmol)。將溫度升高至室溫持續(xù)16h。該反應(yīng)混合物倒入水中并且用DCM萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并且進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物(200mg)通過(guò)制備型HPLC(固定相：RP SunFire Prep C18OBD-10μm，30x 150mm)(流動(dòng)相：在水中的0.25％NH₄HCO₃溶液，ACN)進(jìn)行純化。將所希望的部分進(jìn)行收集，并且進(jìn)行蒸發(fā)。

將殘余物通過(guò)制備型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20x 250mm；流動(dòng)相：CO₂，具有0.2％iPrNH₂的MeOH)重新純化。收集所希望的部分，蒸發(fā)，溶解于MeOH中并再次蒸發(fā)，產(chǎn)生9mg的化合物88(8.8％)。

實(shí)例C3

a)化合物112的制備

將化合物110(170mg；0.297mmol)在4M HCl(17ml)中的溶液回流過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)。將殘余物在制備型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OD 20x 250mm；流動(dòng)相：CO₂，具有0.2％iPrNH₂的MeOH)上重新純化。收集所希望的部分，蒸發(fā)，溶解于MeOH中并再次蒸發(fā)，產(chǎn)生45mg的希望的化合物112。

實(shí)例C4

a)化合物114的制備

將化合物111(350mg；0.646mmol)在MeOH(20ml)中的混合物在50℃下H₂氣體大氣壓下以拉尼鎳(100mg)作為催化劑在NH₄OH(1ml)存在下氫化。吸收H₂(2當(dāng)量)后，將催化劑過(guò)濾出，并且將濾液進(jìn)行蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)SFC(柱：Chiralcel OD-H 150×4.6mm I.D.，5μm；流動(dòng)相：在CO₂中40％乙醇(0.1％乙醇胺)；流速：2.35mL/min)純化；并且通過(guò)制備型HPLC重新純化。用于制備型HPLC的條件：柱：DYA101810 C18-10μm(C18柱型，具有10μm的粒徑)。流動(dòng)相：梯度5％至35％ACN和95％至65％(在水中的0.1％TFA溶液)。流速：80ml/min。收集所希望的部分并且在真空中去除ACN。將水層調(diào)節(jié)至pH>7，并且將沉淀物過(guò)濾并在真空中干燥以給出130mg化合物114(37％)。

b)化合物115的制備

將化合物114(50mg；0.0916mol)溶解在THF(3ml)中。添加乙酸酐(9.3mg；0.092mmol)和DIPEA(23.8mg；0.184mmol)。在室溫下將該混合物攪拌2h。將該混合物濃縮。將殘余物從EtOAc中重結(jié)晶，產(chǎn)生12.2mg的化合物115(22％)。

實(shí)例C5

a)化合物117的制備

.3HCl

將NaOH(0.15g)添加到在MeOH/H₂O 1/1(10ml)中的化合物116(0.8g)中。在室溫下將該混合物攪拌4h。將MeOH在真空中去除。然后將pH調(diào)節(jié)至約7。將所得混合物在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶解在MeOH中并且過(guò)濾。將濾液通過(guò)制備型HPLC來(lái)純化。柱：YMC-pack ODS-AQ 150*30mm*5μm。流動(dòng)相：梯度5％至25％ACN和95％至75％(在水中的0.1％TFA溶液)。收集所希望的部分并且在真空中去除溶劑。將殘余物在HCl/二噁烷(4M)中攪拌持續(xù)30min。將該溶劑在真空中去除以給出300mg的化合物117。

通過(guò)使用如用于化合物117的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案制備化合物119(從化合物118開(kāi)始)和化合物120。

b)化合物121的制備

.3TFA

在20℃下將化合物117(150mg)、在THF中的4M氨水溶液(0.61ml)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸2,4,6-三氧化物(187mg；0.294mmol)在DIPEA(0.218ml；1.225mmol)和DMF(10ml)中的混合物攪拌過(guò)夜。將該DMF在真空中去除。將殘余物通過(guò)HPLC在Synergi上純化(洗脫液：ACN/(在H₂O中0.5％TFA)1％至8％)。收集各產(chǎn)物部分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：6.3mg的化合物121。

通過(guò)使用如用于化合物121的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案制備化合物122，但化合物117和甲胺被用作起始材料。

通過(guò)使用如用于化合物121的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案制備化合物123，但化合物119被用作起始材料。

通過(guò)使用如用于化合物121的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案制備化合物124，但化合物119和甲胺被用作起始材料。

實(shí)例C6

a)化合物128的制備

將環(huán)丙甲基溴(44.281mg；0.328mmol)添加到70℃下的含有化合物127的反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物在80℃下攪拌4h，并且然后濃縮至干燥。將殘余物通過(guò)制備型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(在水中的0.25％NH₄HCO₃溶液，ACN)。收集所希望的部分，蒸發(fā)，溶解于MeOH中并再次蒸發(fā)，產(chǎn)生4.8mg的化合物128。

實(shí)例C7

a)化合物136的制備

將環(huán)丙甲基溴(288mg；2.13mmol)添加到化合物133(101mg；0.214mmol)和DIPEA(0.737ml；4.274mmol)在DMF(7ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌48h。將該反應(yīng)混合物濃縮并且將殘余物通過(guò)制備型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm；流動(dòng)相：在水中的0.25％NH₄HCO₃溶液，ACN)純化。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生55mg的化合物136(48.8％)。

實(shí)例C8

a)化合物146的制備

在60℃下在30分鐘內(nèi)將溶解于DMF(2ml)中的環(huán)丙甲基溴(44.65mg；0.331mmol)分部分地添加到在DMF(8ml)中的化合物145(.4HCl)(99.785mg)和DIPEA(0.228ml；1.323mmol)中。將該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌16h，并且然后蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型HPLC在(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(在水中的0.25％NH₄HCO₃溶液，ACN)。收集所希望的部分，蒸發(fā)，溶解于MeOH中并再次蒸發(fā)，產(chǎn)生45mg的化合物146(53.18％)。

實(shí)例C9

a)化合物147的制備

在室溫下將NaBH(OAc)₃(210.7mg；0.994mmol)分部分地加入到化合物145(.4HCl)(200mg；0.33mol)和丙醛(38.5mg；0.66mol)在DMF(6ml)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下進(jìn)一步攪拌1h，并且然后濃縮。通過(guò)制備型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm；流動(dòng)相：在水中的0.25％NH₄HCO₃溶液，ACN)純化該殘余物。收集所希望的部分，蒸發(fā)，溶解于MeOH中并再次蒸發(fā)，產(chǎn)生94mg的化合物147(56.76％)。

實(shí)例C10

a)化合物148的制備

將化合物29(1g；1.30mmol)在MeOH(30ml)中的混合物在50℃下在50psi的H₂氣體壓力大氣壓下以拉尼鎳(0.5g)作為催化劑在25％NH₄OH(0.5ml)存在下氫化過(guò)夜。吸收H₂(2當(dāng)量)后，將催化劑過(guò)濾出，并且將濾液進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)SFC(柱：Chiralcel OD 250×30mm I.D.，10μm；流動(dòng)相：超臨界CO₂/EtOH(0.2％NH₃H₂O)60/40；流速：80ml/min，波長(zhǎng)：220nm)純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.06g的化合物148(8％)。

b)化合物149的制備

將化合物148(100mg；0.183mmol)、乙酸酐(18.68mg；0.183mmol)、Et₃N(64.64mg；0.64mmol)和THF(10ml)的混合物在室溫下攪拌2h。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)SFC(柱：Chiralcel OD 250×30mm I.D.，10μm；流動(dòng)相：超臨界CO₂/EtOH(0.2％NH₃H₂O)60/40；流速：80ml/min；波長(zhǎng)：220nm)純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.042g的化合物149(37.2％)。

通過(guò)使用如在上述實(shí)例中描述的類似反應(yīng)方案，還制備了列在下表中的化合物。

‘方法’是指與化合物合成方案類似的實(shí)例編號(hào)。

如果針對(duì)一種化合物的立構(gòu)中心沒(méi)有指示特定的立體化學(xué)，這意指獲得該化合物的呈R和S對(duì)映體的混合物。

如在此提供的化合物中的鹽化學(xué)計(jì)量或酸含量的值是以實(shí)驗(yàn)方式獲得的那些并且可能因使用不同分析方法而有所不同(對(duì)于表1中的化合物，使用¹H NMR和/或元素分析)。在沒(méi)有指明鹽形式的情況下，該化合物作為游離堿獲得。

表1：化合物(“TFA”意思是三氟乙酸)

分析部分

LCMS(液相色譜法/質(zhì)譜)

LCMS一般程序

如相應(yīng)方法中所指明使用LC泵、二極管陣列(DAD)或UV檢測(cè)器和柱進(jìn)行高效液相色譜(HPLC)測(cè)量。若需要，包括其他檢測(cè)器(參見(jiàn)下文的方法表格)。

使流自柱通入配置有大氣壓離子源的質(zhì)譜儀(MS)。以下在技術(shù)人員的知識(shí)內(nèi)：設(shè)定調(diào)諧參數(shù)(例如掃描范圍、采樣時(shí)間……)以獲得允許鑒別出化合物的標(biāo)稱單同位素分子量(MW)的離子。利用適宜軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)獲取。

通過(guò)其實(shí)驗(yàn)保留時(shí)間(R_t)和離子描述化合物。如果未在數(shù)據(jù)表中不同地指定，那么所報(bào)道的分子離子對(duì)應(yīng)于[M+H]⁺(質(zhì)子化的分子)和/或[M-H]^-(去質(zhì)子的分子)。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定加合物類型(即[M+NH₄]⁺、[M+HCOO]^-等)。對(duì)于具有多種同位素模式的分子(例如Br或Cl)來(lái)說(shuō)，報(bào)道的值是針對(duì)最低同位素質(zhì)量獲得的值。獲得的所有結(jié)果具有與使用的方法通常相關(guān)的實(shí)驗(yàn)不確定性。

下文中，“SQD”意指單四極檢測(cè)器，“MSD”質(zhì)量選擇性檢測(cè)器，“RT”室溫，“BEH”橋連乙基硅氧烷/二氧化硅雜化體，“DAD”二極管陣列檢測(cè)器，“HSS”高強(qiáng)度二氧化硅。

表2：LCMS方法代碼(以mL/min來(lái)表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示運(yùn)行時(shí)間)。

熔點(diǎn)

對(duì)于化合物14、15、70、71和144，熔點(diǎn)(m.p.)是用科夫勒熱臺(tái)(Kofler hot bench)獲得的，科夫勒熱臺(tái)由一個(gè)具有線性溫度梯度的加熱板、一個(gè)滑動(dòng)指針以及一個(gè)單位是攝氏度的溫度標(biāo)組成。

對(duì)于化合物7和106，用購(gòu)買自上海精密科學(xué)儀器有限公司(Shanghai Precision and Scientific Instrument Co.Ltd)的WRS-2A熔點(diǎn)測(cè)定儀確定熔點(diǎn)。用0.2℃/分鐘-5.0℃/分鐘的線性加熱率測(cè)量熔點(diǎn)。報(bào)告的值是熔化范圍。最高溫度是300℃。

分析測(cè)量的結(jié)果示于表3中。

表3：保留時(shí)間(R_t)以min計(jì)，[M+H]⁺峰(質(zhì)子化分子)，LCMS方法和m.p.(熔點(diǎn)以℃計(jì))。

OR(旋光度)

化合物2：+140°(590nm；20℃；2.21w/v％；DCM)

化合物3：-142°(590nm；20℃；2.11w/v％；DCM)

化合物5：-16.7°(589nm；20℃；5.10w/v％；DCM)

化合物6：+10.02°(589nm；20℃；3.12w/v％；DCM)

化合物11：-57°(589nm；20℃；0.018w/v％；MeOH/DCM 1/2)

化合物12：-134°(589nm；20℃；0.016w/v％；MeOH/DCM 1/2)

化合物22：+48.5°(589nm；20℃；0.2w/v％；DCM)

化合物23：-47.5°(589nm；20℃；0.16w/v％；DCM)

化合物43：+118.14°(589nm；20℃；0.25225w/v％；DMSO)

化合物65：+154.17°(589nm；20℃；0.072w/v％；MeOH)

化合物66：+100.00°(589nm；20℃；0.060w/v％；MeOH)

化合物105：+294°(589nm；20℃；0.12w/v％；在DCM中30％MeOH)

化合物133：-276°(589nm；20℃；0.308w/v％；MeOH)

化合物134：-4.5°(589nm；20℃；0.150w/v％；MeOH)

化合物138：+24.62°(589nm；20℃；0.052w/v％；DCM)

化合物139：-57.27°(589nm；20℃；0.044w/v％；DCM)

化合物142：+128.99°(589nm；20℃；0.238w/v％；DMF)

化合物143：-127.78°(589nm；20℃；0.234w/v％；DMF)

SFC-MS

對(duì)于SFC-MS，使用來(lái)自伯吉爾儀器公司(Berger Instruments)(紐華克市，DE，USA)的分析型SFC系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括用于遞送CO₂和改性劑的一個(gè)雙元泵控制模塊(FCM-1200)，具有溫度控制在1℃-150℃范圍內(nèi)的、用于管柱加熱的一個(gè)熱控制模塊(TCM2100)以及用于6種不同管柱的管柱選擇閥門(瓦爾科(Valco)，VICI，休斯頓，TX，USA)。光電二極管陣列探測(cè)器(Agilent 1100，德國(guó)，瓦爾特布隆)配備有一個(gè)高壓流單元(高達(dá)400bar)并且配置有一個(gè)CTC LC Mini PAL自動(dòng)采樣器(萊亞科技公司(Leap Technologies)，羅市，NC，USA)。將具有垂直Z-電噴射界面的ZQ質(zhì)譜儀(沃特斯公司，米爾福德，MA，USA)與SFC-系統(tǒng)連接。用SFC ProNTo軟件與Masslynx軟件構(gòu)成的整合平臺(tái)進(jìn)行儀器控制、數(shù)據(jù)收集及處理。

化合物編號(hào)112-113：在一個(gè)OD-H柱(250x 4.6mm)(大賽璐化學(xué)有限公司(Daicel Chemical Industries Ltd))上，以3ml/min的流速進(jìn)行SFC-MS。采用了兩種流動(dòng)相(流動(dòng)相A：CO₂；流動(dòng)相B：含0.2％異丙胺(iPrNH₂)的MeOH)。18.75min內(nèi)從10％B至40％B應(yīng)用梯度。然后2min內(nèi)從40％B至50％B應(yīng)用梯度并且將50％B保持3.6min。柱溫度設(shè)定在30℃。在這些條件下，化合物編號(hào)113比化合物編號(hào)112具有更短的在柱上的R_t。將測(cè)量值與這些化合物的混合物進(jìn)行比較。

NMR

對(duì)許多化合物，在400MHz下運(yùn)行的BrukerDPX-400光譜儀上、在360MHz下運(yùn)行的BrukerDPX-360上、在600MHz下運(yùn)行的BrukerAvance 600光譜儀上、或在500MHz下運(yùn)行的Bruker Avance 500III上使用內(nèi)部氘鎖定記錄¹H NMR光譜。氯仿-d(氘化氯仿，CDCl₃)或DMSO-d₆(氘化DMSO，二甲基-d6亞砜)用作溶劑。化學(xué)位移(δ)被報(bào)道為相對(duì)于四甲基硅烷(TMS)(將其用作內(nèi)標(biāo))的百萬(wàn)分率(ppm)。

化合物1：

¹H NMR(360MHz,DMSO-d₆)δppm 1.62(br.s.,2H)2.58(br.s.,8H)2.91(br.s.,3H)3.23(br.s.,3H)3.62(s,2H)6.35(d,J＝5.5Hz,1H)7.09(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H)7.15-7.28(m,3H)7.62(t,J＝6.2Hz,1H)7.71(t,J＝6.2Hz,1H)8.15(d,J＝5.5Hz,1H)8.32(br.s.,1H)8.69(br.s.,1H)8.82(s,1H)

化合物13：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.51-1.89(m,2H)2.17-2.56(m,8H-被溶劑部分掩蓋)2.70-3.16(m,6H)3.22-3.44(m,5H-被溶劑部分掩蓋)6.68-7.08(m,3H)7.10-7.33(m,2H)7.33-7.46(m,1H)7.47-7.65(m,1H)8.01-8.25(m,1H)8.31-8.70(m,2H)8.72-8.92(m,1H)

化合物14：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.58-1.97(m,4H)2.26-2.67(m,9H-被溶劑部分掩蓋)2.99-3.27(m,8H)3.37-3.44(m,5H)3.48-3.79(m,4H)6.67-7.32(m,5H)7.34-7.52(m,1H)8.06-8.25(m,1H)8.28-9.07(m,3H)

化合物15：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 2.23-3.30(m,16H-被溶劑部分掩蓋)3.37-5.13(m,10H)6.67-7.31(m,5H)7.36-7.52(m,1H)8.12-8.25(m,1H)8.35-8.78(m,2H)8.80-9.02(m,1H)

化合物16：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.62-1.96(m,4H)1.99-2.82(m,9H-被溶劑部分掩蓋)3.04-3.17(m,4H)3.21-3.32(m,2H)3.39-3.50(m,4H)3.52-3.75(m,4H)4.52(m,1H)6.70-7.63(m,6H)8.05-8.26(m,1H)8.34-9.06(m,3H)

化合物17：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.62-1.83(m,2H)2.59-3.31(m,9H)3.40-3.52(m,3H)3.62-4.08(m,7H)4.12-4.99(m,3H)6.23-7.73(m,6H)8.03-8.28(m,1H)8.35-9.15(m,2H)9.72(br.s,1H)

化合物33：

¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.76-1.86(m,2H)2.56-2.75(m,8H)3.07(s,2H)3.33-3.42(m,2H)3.49(q,J＝7.1Hz,2H)3.55(s,2H)5.55(t,J＝6.7Hz,1H)6.80(s,1H)6.90(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H)6.93-7.00(m,1H)7.12(d,J＝0.8Hz,1H)7.16(ddd,J＝7.5,1.0,0.8Hz,1H)7.33-7.44(m,3H)8.22(d,J＝5.2Hz,1H)8.52(s,2H)

化合物43：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.39(dddd,J＝15.5,7.7,5.0,2.4Hz,1H)1.81-1.92(m,2H)1.93-2.06(m,3H)2.55-2.75(m,8H)2.84(d,J＝15.7Hz,1H)2.95-3.02(m,1H)2.99(d,J＝15.7Hz,1H)3.31(d,J＝12.5Hz,1H)3.43-3.61(m,3H)3.66(d,J＝12.1Hz,1H)4.04-4.18(m,1H)6.96-7.05(m,3H)7.08(s,1H)7.29(t,J＝7.7Hz,1H)7.35(s,1H)7.44(br.s.,1H)8.15(d,J＝5.2Hz,1H)8.33(s,1H)8.59(s,2H)

化合物67：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.55-1.65(m,2H)2.53-2.71(m,8H)2.90(s,2H)3.10-3.15(m,2H)3.22-3.30(m,2H)3.43(s,2H)6.46(d,J＝8.8Hz,1H)6.90-7.03(m,4H)7.18(s,1H)7.30(t,J＝8.8Hz,1H)7.35(br.s,1H)7.65(t,J＝6.0Hz,1H)7.72(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H)8.12(d,J＝5.4Hz,1H)8.22(d,J＝1.6Hz,1H)8.76(s,1H)

化合物68：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.50-1.98(m,2H)2.06-2.71(m,8H-被溶劑峰部分掩蓋)2.75-3.27(m,10H)3.33-3.45(m,2H)3.48-3.73(m,2H)6.37-7.06(m,4H)7.10-7.46(m,3H)7.64-7.91(m,1H)8.03-8.22(m,1H)8.27-8.42(m,1H)8.65-8.90(m,1H)

化合物69：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.66-1.93(m,2H)2.34-2.47(m,8H)2.74-2.97(m,4H)3.27-3.37(m,5H)3.40(br.s.,2H)6.43-6.57(m,1H)6.59-6.70(m,1H)6.75-7.03(m,3H)7.13(br.s,1H)7.17-7.31(m,1H)7.39(br.s.,1H)7.63(d,J＝8.6Hz,1H)8.14(d,J＝5.1Hz,1H)8.23(br.s,1H)8.40(br.s.,1H)

化合物70：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 2.03-2.45(m,8H)2.72(s,2H)3.18-3.27(m,2H)3.45(br.s,2H)3.50-3.55(m,2H)6.46(d,J＝8.8Hz,1H)6.74(t,J＝5.2Hz,1H)6.83-6.88(m,1H)6.91(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H)6.94(dd,J＝8.8,1.3Hz,1H)7.06(s,1H)7.26(t,J＝8.8Hz,1H)7.35(s,1H)7.56-7.61(m,2H)8.13(d,J＝5.2Hz,1H)8.15(d,J＝2.2Hz,1H)8.78(s,1H)

化合物72：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.55-1.70(m,2H)2.53-2.72(m,8H-被溶劑峰部分掩蓋)2.91(s,2H)2.99(s,3H)3.10-3.22(m,2H)3.43(s,2H)3.47-3.55(m,2H)6.60(d,J＝8.8Hz,1H)6.95-7.00(m,2H)7.02(dd,J＝5.4,1.3Hz,1H)7.20(br.s,1H)7.30(t,J＝8.8Hz,1H)7.35(br.s,1H)7.73(t,J＝6.3Hz,1H)7.85(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H)8.14(d,J＝5.4Hz,1H)8.34(d,J＝2.2Hz,1H)8.77(s,1H)

化合物76：¹H NMR(360MHz,DMSO-d₆)δppm 1.33(d,J＝6.2Hz,3H)1.52-1.68(m,2H)2.53(br.s.,8H)2.78(d,J＝15.4Hz,1H)2.96(d,J＝15.7Hz,1H)2.99-3.09(m,1H)3.09-3.19(m,1H)3.21-3.32(m,2H)3.44-3.55(m,1H)6.90-7.09(m,4H)7.25-7.39(m,2H)7.50-7.59(m,1H)7.62-7.72(m,1H)8.15(d,J＝5.1Hz,1H)8.45(br.s.,1H)8.66(br.s.,1H)8.78(s,1H)

化合物83：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 0.77-0.97(m,2H)0.97-1.10(m,2H)1.48-1.66(m,1H)1.94(ddd,J＝13.8,2.8,2.7Hz,1H)2.17-2.32(m,1H)2.32-2.41(m,1H)2.41-2.47(m,2H)2.55-2.70(m,6H)2.88-3.02(m,1H)3.11(br.s.,1H)3.54(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H)3.61-3.67(m,1H)3.70(d,J＝11.7Hz,1H)3.89(dd,J＝12.5,6.1Hz,1H)4.01-4.17(m,1H)4.47(tdd,J＝6.0,6.0,2.9,2.8Hz,1H)6.95(d,J＝7.7Hz,1H)6.99(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H)7.09(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H)7.22-7.31(m,2H)7.45(s,1H)7.85(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H)8.18(d,J＝5.2Hz,1H)8.69(s,1H)8.74(s,2H)

化合物107：¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δppm 0.89-0.94(m,2H)1.01-1.09(m,2H)1.59-1.71(m,2H)2.41-2.56(m,4H)2.67-2.79(m,4H)3.15-3.19(m,2H)3.34-3.39(m,2H)3.41(br.s.,2H)6.89(d,J＝7.3Hz,1H)7.00(d,J＝7.6Hz,1H)7.10(d,J＝5.1Hz,1H)7.25(t,J＝7.7Hz,1H)7.34(s,1H)7.36-7.42(m,1H)7.48(br.s.,1H)7.49(s,1H)8.18(d,J＝5.3Hz,1H)8.66(br.s.,1H)8.71(s,2H)

化合物126：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 2.62-2.76(m,4H)2.89-3.02(m,4H)3.35(s,2H)3.40-3.48(m,2H)3.55(s,2H)3.61-3.69(m,2H)6.94(d,J＝7.7Hz,1H)6.98-7.08(m,3H)7.20(t,J＝6.1Hz,1H)7.29(t,J＝7.7Hz,1H)7.36(s,1H)8.16(d,J＝4.8Hz,1H)8.47(br.s.,1H)8.51(s,2H)

化合物129：¹H NMR(360MHz,CHLOROFORM-d)δppm 2.59(s,4H)2.54(s,4H)2.80(t,J＝5.7Hz,2H)2.86(t,J＝5.7Hz,2H)3.07(s,2H)3.28(s,3H)3.39-3.50(m,4H)3.54(s,2H)4.01(s,2H)6.94(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H)6.98(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H)7.09-7.21(m,3H)7.32-7.41(m,1H)7.43(s,1H)7.69(t,J＝4.8Hz,1H)8.31(d,J＝5.1Hz,1H)8.88(s,2H)

化合物140：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.37-1.51(m,3H)1.56-1.65(m,2H)1.69-1.79(m,2H)2.00(t,J＝10.6Hz,2H)2.45-2.51(m,2H-被溶劑峰部分掩蓋)2.87(s,2H)3.00(d,J＝10.6Hz,2H)3.11-3.20(m,2H)3.21-3.29(m,2H)6.47(d,J＝8.8Hz,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,1H)6.89(d,J＝8.8Hz,1H)6.96(dd,J＝5.4,0.9Hz,1H)7.00(t,J＝6.0Hz,1H)7.16-7.32(m,3H)7.64(t,J＝6.1Hz,1H)7.74(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H)8.13(d,J＝5.4Hz,1H)8.34(d,J＝2.2Hz,1H)8.74(s,1H)

化合物141：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.23-1.32(m,2H)1.70-2.11(m,3H)2.22-2.81(m,9H-被溶劑峰部分掩蓋)2.89-2.98(m,1H)3.10(d,J＝15.8Hz,1H)3.16(d,J＝12.0Hz,1H)3.19-3.26(m,1H)3.28-3.32(m,1H-被溶劑峰部分掩蓋)3.37-3.61(m,2H)3.69(d,J＝12.0Hz,1H)3.83-4.06(m,1H)6.45(d,J＝9.1Hz,1H)6.91-7.05(m,3H)7.13(s,1H)7.30(t,J＝7.7Hz,1H)7.37(t,J＝2.4Hz,1H)7.79(d,J＝9.1Hz,2H)8.13(d,J＝5.4Hz,1H)8.33(br.s.,1H)8.77(s,1H)

化合物142：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.23-1.32(m,2H)1.70-2.11(m,3H)2.22-2.81(m,9H-被溶劑峰部分掩蓋)2.89-2.98(m,1H)3.10(d,J＝15.8Hz,1H)3.16(d,J＝12.0Hz,1H)3.19-3.26(m,1H)3.28-3.32(m,1H-被溶劑峰部分掩蓋)3.37-3.61(m,2H)3.69(d,J＝12.0Hz,1H)3.83-4.06(m,1H)6.45(d,J＝9.1Hz,1H)6.91-7.05(m,3H)7.13(s,1H)7.30(t,J＝7.7Hz,1H)7.37(t,J＝2.4Hz,1H)7.79(d,J＝9.1Hz,2H)8.13(d,J＝5.4Hz,1H)8.33(br.s.,1H)8.77(s,1H)

化合物143：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.23-1.32(m,2H)1.70-2.11(m,3H)2.22-2.81(m,9H-被溶劑峰部分掩蓋)2.89-2.98(m,1H)3.10(d,J＝15.8Hz,1H)3.16(d,J＝12.0Hz,1H)3.19-3.26(m,1H)3.28-3.32(m,1H-被溶劑峰部分掩蓋)3.37-3.61(m,2H)3.69(d,J＝12.0Hz,1H)3.83-4.06(m,1H)6.45(d,J＝9.1Hz,1H)6.91-7.05(m,3H)7.13(s,1H)7.30(t,J＝7.7Hz,1H)7.37(t,J＝2.4Hz,1H)7.79(d,J＝9.1Hz,2H)8.13(d,J＝5.4Hz,1H)8.33(br.s.,1H)8.77(s,1H)

化合物144：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 2.30-2.43(m,4H)2.53-2.59(m,2H)3.36-3.67(m,11H)6.51(d,J＝8.8Hz,1H)6.84(d,J＝8.8Hz,1H)6.89-7.04(m,3H)7.14-7.31(m,2H)7.49(s,1H)7.71(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H)8.15(d,J＝5.4Hz,1H)8.35(d,J＝2.5Hz,1H)8.87(s,1H)

藥理

生物化學(xué)的基于EF2K裂解物的激酶測(cè)定

LN-229細(xì)胞是購(gòu)自ATCC(CRL-2611)；這些是成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞。在此激酶測(cè)定中使用來(lái)自LN229的細(xì)胞裂解物以提供激酶和底物(EF2)二者。使用夾心測(cè)定形式用兩種識(shí)別目標(biāo)的不同表位的特異抗體(包括針對(duì)所關(guān)注的磷酸化位點(diǎn)的一種抗體建立AlphaLISA p-eEF2(Thr56)檢測(cè)測(cè)定。將一種抗-eEF2抗體軛合到AlphaLISA受體珠球上，而第二種抗體進(jìn)行生物素?；牟⑶冶绘溍褂H和素包被的供體珠球捕獲。

將化合物與LN-229細(xì)胞裂解物在一種激酶緩沖液(例如HEPES)存在下混合，該激酶緩沖液的pH為6.6、包含10mM Mg²⁺(例如乙酸鎂)和10mM腺苷-三-磷酸(ATP)并且在室溫下培養(yǎng)持續(xù)15分鐘。用過(guò)量的乙二胺四乙酸二鈉鹽停止該激酶反應(yīng)并且添加生物素?；?抗磷酸eEF2抗體(3nM)持續(xù)1小時(shí)。然后添加該抗-EF2受體珠球(10μg/ml)連同鏈霉親和素包被的供體珠球(20μg/ml)持續(xù)1小時(shí)，并且在易美遜(Envision)儀器中測(cè)量AlphaLISA信號(hào)一次，放置過(guò)夜，并且再次測(cè)量用于最終讀數(shù)。

基于EF2K細(xì)胞的測(cè)定

在此測(cè)定中，在永生的上皮乳癌細(xì)胞系，MCF10A中，將2.5mM 2-脫氧葡萄糖用于消耗細(xì)胞內(nèi)ATP并且活化5'腺苷單磷酸-活化蛋白激酶(AMPK)。MCF 10A細(xì)胞是購(gòu)自ATCC(CRL-10317)。這導(dǎo)致了eEF2K的快速活化和在Thr56處EF2的磷酸化的增加，這是在基于裂解物的EF2k激酶測(cè)定中使用如以上所描述的磷酸特異性ELISA(AlphaLISA)確定的。

將MCF10A細(xì)胞在96-孔板以100μl/孔的1.25x 10 5細(xì)胞/ml的密度接種并且培養(yǎng)24小時(shí)(37℃，5％CO₂)。添加化合物持續(xù)1小時(shí)，并且用2.5mM的2-脫氧-葡萄糖刺激細(xì)胞持續(xù)4小時(shí)。然后去除培養(yǎng)基，并且將細(xì)胞溶解在冰冷的含有蛋白酶和磷酸酶抑制劑的緩沖液M-PER(賽默飛世爾(ThermoScientific)，78501)中。使用上述的P-EF2AlphaLISA確定在這些裂解物中的P-EF2水平。

生物化學(xué)Vps34脂質(zhì)激酶測(cè)定

將非放射計(jì)量的激酶測(cè)定(ADP-Glo^TM Assay，普洛麥格(Promega)，麥迪遜(Madison)，威斯康辛州(Wi)，美國(guó))用于測(cè)量PIK3C3脂質(zhì)激酶的激酶活性。在96-孔半-面積微量滴定板中以25μl反應(yīng)體積進(jìn)行所有激酶測(cè)定。將該反應(yīng)混合物以3個(gè)步驟按以下順序用移液器移：

10μl的ATP溶液(在測(cè)定緩沖液中，參見(jiàn)下文)

5μl的測(cè)試樣品，在5％DMSO 10μl的酶/底物混合物中

所有的脂質(zhì)激酶測(cè)定包括50mM HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸)-NaOH，pH 7.5，1mM EGTA((乙二醇四乙酸)，100mM NaCl，0.03％CHAPS(3-[(3-氯酰胺基丙基)二甲基銨基]-1-丙磺酸鹽)，2mM DTT(二硫蘇糖醇)，20μM ATP(對(duì)應(yīng)于表觀的ATP-Km)，激酶(7.6nM)和底物(50μM)。用于PIK3C3的測(cè)定另外包括3mM MnCl₂。

將這些反應(yīng)混合物在30℃下培養(yǎng)60分鐘。用每孔25μl ADP-Glo^TM試劑停止該反應(yīng)。將板在室溫下培養(yǎng)持續(xù)40分鐘，隨后加入50μl激酶檢測(cè)試劑/孔并且在室溫下培養(yǎng)60分鐘。用微板發(fā)光讀取器(Victor，珀金埃爾默(Perkin Elmer))確定信號(hào)。該測(cè)定是或者使用單一劑量的化合物(在測(cè)定反應(yīng)中1μM最終濃度，其中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)表示為相比于對(duì)照(DMSO)的殘余活性)、或使用化合物的連續(xù)的(半-對(duì)數(shù))稀釋(以10μM開(kāi)始并減小至0.3nM(測(cè)定中的最終濃度)，其中數(shù)據(jù)表示為pIC50)進(jìn)行。

上述測(cè)定的結(jié)果示于表4中：

(pIC₅₀是-logIC₅₀，其中IC₅₀代表以M表示的測(cè)試化合物給出50％抑制的濃度)

組合物實(shí)例

如遍及這些實(shí)例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及一種具有式(I)的化合物，包括其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物；具體涉及所例證的化合物中的任一種。

用于本發(fā)明的配制品的配方的典型實(shí)例如下：

1.片劑

2.懸浮液

制備一種用于經(jīng)口給予的水性懸浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纖維素鈉、1mg苯甲酸鈉、500mg山梨糖醇以及水(加到1ml)。

3.可注射劑

通過(guò)在0.9％NaCl溶液中或在按體積計(jì)10％丙二醇的水溶液中攪拌1.5％(重量/體積)的活性成分來(lái)制備一種腸胃外組合物。

4.軟膏劑

在此實(shí)例中，可以將活性成分替代為相同量的根據(jù)本發(fā)明的任何化合物，特別是相同量的任何示例性化合物。

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