專利名稱：磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有基質(zhì)金屬蛋白酶-13抑制作用和糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)抑制作用的新的磺酰胺衍生物，以及含有它的藥物組合物。
背景技術(shù)：
以前，在變形性關(guān)節(jié)炎和慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中，使用非甾體抗炎劑(NSAID)。但是，這樣的治療方法只是對癥治療方法，尚無抑制這類疾病的進(jìn)展的針對病因的治療方法中使用的藥劑。
另外，在抗癌劑領(lǐng)域中，已知現(xiàn)在在臨床中使用的藥劑一般副作用很強(qiáng)，因此期望副作用更小，不僅可治療癌癥，而且具有預(yù)防和防止復(fù)發(fā)功效的藥劑。
已知基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase；以下稱為“MMP”)是構(gòu)成結(jié)締組織的蛋白成分的分解酶。該MMP多個(gè)亞型中的一個(gè)MMP-13(骨膠原酶-3)對關(guān)節(jié)軟骨的主要構(gòu)成成分之一Ⅱ型骨膠原具有強(qiáng)的分解活性。MMP-13是在關(guān)節(jié)局部存在的酶，有報(bào)告顯示其表達(dá)量，在變形性關(guān)節(jié)炎患者以及慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)中與健康人的關(guān)節(jié)相比，在很多情況下是升高的(P.G.Mitchell等，臨床研究，vol.97,761-768,1996；P.Reboul等，臨床研究，vol.97,2011-2019,1996；D.Wernicke等，風(fēng)濕病學(xué)，vol.23,590-595,1996)。由此可知，MMP-13在關(guān)節(jié)炎進(jìn)展過程中在破壞關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)中起重要作用。
另外，有報(bào)告顯示，在變形性關(guān)節(jié)炎中，關(guān)節(jié)軟骨的另一主要構(gòu)成成分糖苷配基(ァグリカン)是被稱為糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)的酶分解的。盡管糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)的實(shí)體尚未確定，但已知該酶可切斷糖苷配基的極為特征的序列Glu373-Ala374(J.D.Sandy等，生物化學(xué)雜志，vol.266,8683-8685,1990；J.D.Sandy等，生物化學(xué)雜志，vol.270,2550-2556,1995)。
因此，由上述內(nèi)容可知，對MMP，特別是對MMP-13和糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)兩者有強(qiáng)抑制作用的化合物，認(rèn)為其作為以變形性關(guān)節(jié)炎為首的關(guān)節(jié)炎的治療劑和預(yù)防劑是有用的。
另外，已知MMP-13在以乳腺癌為首的多個(gè)癌組織中高度表達(dá)，且有人指出它很可能在癌的增殖、轉(zhuǎn)移中起重要作用(J.M.P.Freije等，生物化學(xué)雜志，vol.269,16766-16773,1994)，因此，對該酶有抑制作用的化合物，可認(rèn)為作為各種癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、浸潤以及增殖抑制劑是有用的。
作為對MMP有抑制活性的化合物，例如，WO97/27174中公開的如下所示的化合物。但未公開該化合物對MMP-13的抑制作用，且也沒有公開或暗示其對糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)的抑制作用。 本發(fā)明者對MMP-13和糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)兩者都有強(qiáng)的抑制作用的化合物的合成和其藥理作用進(jìn)行了深刻的研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)新的磺酰胺衍生物具有強(qiáng)的MMP-13抑制活性和糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)抑制活性，并因此完成了本發(fā)明。
發(fā)明的公開本發(fā)明涉及(1)下述通式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其其它衍生物 (式中，R1表示羥基或羥基氨基，R2表示氫原子，低級烷基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基，碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基，或式-A-R6所示基團(tuán)[式中
A表示低級亞烷基，被氧原子，-S(O)m-或-N(R9)-中斷的低級亞烷基，R6為下式(Ⅱ)、(Ⅲ)、或(Ⅳ)基團(tuán) (式中X表示氧原子，硫原子，-N(R10)或-C(R11)(R12)，Y表示氧原子，羰基，-S(O)n-,-N(R10)或-C(R11)(R12)，R7和R8可相同或不同，分別表示氫原子，低級烷基，羧基，選自取代基組α的一個(gè)基團(tuán)，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷氧基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷硫基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基亞硫酰基，或被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基磺?；?，或R7和R8與它們相連的碳原子可一起形成非芳香性烴環(huán)，非芳香性雜環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性烴環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性雜環(huán)，芳環(huán)，雜芳環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的芳環(huán)，或被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的雜芳環(huán)，R9,R10,R11和R12可相同或不同，分別表示氫原子或低級烷基，另外，R11和R12與它們相連的碳原子可一起形成非芳香性烴環(huán)，非芳香性雜環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性烴環(huán)或被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性雜環(huán)。
但是，當(dāng)R7和R8與同一碳原子相連時(shí)，R7和R8與它們相連的碳原子一起不形成芳環(huán)，雜芳環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的芳環(huán)或被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的雜芳環(huán)。)，m和n可相同或不同，分別表示0,1或2。]，R3表示氫原子，低級烷基，碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基，烯基，炔基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的烯基，或被選自取代基組α的基團(tuán)取代的炔基，R4表示亞芳基，雜亞芳基，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的亞芳基，或被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的雜亞芳基，R5表示低級烷基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基，芳基，雜芳基，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的芳基，或被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的雜芳基。
但是，R2是氫原子，低級烷基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基或碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基時(shí)，R3表示炔基，或被選自取代基組α的基團(tuán)取代的炔基。}[取代基組α]鹵原子，碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基，低級烷氧基，鹵代低級烷氧基，低級烷酰基，低級烷硫基，鹵代低級烷硫基，低級烷基亞硫酰基，低級烷基磺酰基，氨基，單低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，氰基，硝基，芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基，芳硫基，雜芳硫基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的芳基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的雜芳基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的芳氧基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的雜芳氧基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的芳硫基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的雜芳硫基。
低級烷基，鹵代低級烷基。
鹵原子，低級烷基，鹵代低級烷基，低級烷氧基，鹵代低級烷氧基，低級烷硫基，鹵代低級烷硫基，硝基，氰基。
上述化合物中，優(yōu)選可列舉下列化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物(2)R1是羥基氨基的化合物，(3)R2是碳原子數(shù)1-4的烷基，或被選自取代基組α的基團(tuán)取代的碳原子數(shù)1-4的烷基的化合物，(4)R2是碳原子數(shù)1-4的烷基，或被選自取代基組α1的基團(tuán)取代的碳原子數(shù)1-4的烷基的化合物，
(5)R2是碳原子數(shù)1-4的烷基，或被選自取代基組α2的基團(tuán)取代的碳原子數(shù)1-4的烷基的化合物，(6)R2是甲基，乙基，丙基，異丙基，2-甲氧乙基，2-甲硫苯基，3,3,3-三氟丙基，芐基，2-苯基乙基，芐氧甲基，芐硫甲基或2-噻吩基硫甲基的化合物，(7)A是碳原子數(shù)1-4的亞烷基，或被氧原子或-S(O)m-中斷的低級亞烷基的化合物，(8)A是亞甲基，亞乙基，1,1-二甲基亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，-CH2O(CH2)2-或-CH2S(CH2)2-的化合物，(9)A是亞甲基，亞乙基或三亞甲基的化合物，(10)R6是 的化合物，(11)R3是氫原子，低級烷基，碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基取代的低級烷基，雜芳基取代的低級烷基，芳基取代的烯基，雜芳基取代的烯基，芳基取代的炔基或雜芳基取代的炔基(這里，“芳基”和“雜芳基”可以是未被取代的，或被選自上述自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的基團(tuán)。)的化合物，(12)R3是碳原子數(shù)1-6的烷基，碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基，碳原子數(shù)3-6的烯基，碳原子數(shù)3-6的炔基，芳基取代的碳原子數(shù)1-3的烷基，雜芳基取代的碳原子數(shù)1-3的烷基，芳基取代的碳原子數(shù)3的烯基，雜芳基取代的碳原子數(shù)3的烯基，芳基取代的碳原子數(shù)3的炔基或雜芳基取代的碳原子數(shù)3的炔基的化合物，(13)R3是甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基，烯丙基，2-丁烯基，炔丙基，2-丁炔基，芐基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，3-(4-氯苯基)丙基，3-苯基炔丙基或3-(4-氯苯基)炔丙基的化合物，(14)R4是亞苯基，亞萘基或亞噻吩基的化合物，(15)R4是對-亞苯基的化合物，(16)R5是碳原子數(shù)1-6的烷基，碳原子數(shù)1-4的鹵代烷基，芳基，雜芳基，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的芳基，或被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的雜芳基的化合物，(17)R5是甲基，乙基，丙基，丁基，三氟甲基，苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3-甲氧苯基，4-甲氧苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，2,4-二氟苯基，2,4-二氯苯基，3,4-二氟苯基，3,4-二氯苯基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻吩基或3-噻吩基的化合物，(18)R7和R8可相同或不同，分別是氫原子，硝基，氨基，單低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，氰基，羧基，鹵原子，芳基，雜芳基，低級烷基，低級烷?；?，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷氧基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷硫基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基亞硫酰基，或被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基磺?；?，或R7和R8與它們相連的碳原子可-起形成非芳香性烴環(huán)，非芳香性雜環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性烴環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性雜環(huán)，芳環(huán)，雜芳環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的芳環(huán)，或被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的雜芳環(huán)的化合物，(19)R7和R8可相同或不同，分別是氫原子，硝基，氰基，羧基，鹵原子，芳基，雜芳基，低級烷基，低級烷?；?，或被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基，或R7和R8與它們相連的碳原子可-起形成非芳香性烴環(huán)，非芳香性雜環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性烴環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性雜環(huán)，芳環(huán)，雜芳環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的芳環(huán)，或被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的雜芳環(huán)的化合物。
鹵原子，碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，氨基，單低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，氰基，芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基，芳硫基，雜芳硫基。
低級烷氧基，低級烷硫基，芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基，芳硫基，雜芳硫基。
上述化合物中，特別優(yōu)選(20)選自下述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-2-[2-(5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(7-甲基黃嘌呤(キサンチン)-1-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(蝶啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-2-[2-(1,1-二氧-1,2-苯并異噻唑-3-酮-2-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺
(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(5-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2(R)-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺?；?-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯-1-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二-酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-[4-(4-氟苯氧)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺?；鵠-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-乙基-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-[4-(3-氟苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基甘氨酰胺
(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺?；鵠甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(3-氟苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺?；鵠-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-Nα-乙基-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二-酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(1-甲基-6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-氟苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(±)-2-[2-(5-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺和Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羥基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺。
另外，本發(fā)明的其它目的是(21)提供含有選自上述(1)-(20)中任一記載的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其其它衍生物作為有效成分的藥物(特別是MMP-13抑制劑和糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)抑制劑)，更具體的，(22)為預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎(特別是變形性關(guān)節(jié)炎)的(21)中記載的藥物，或(23)為抑制癌癥(特別是乳腺癌)的轉(zhuǎn)移、浸潤或增殖的(21)中記載的藥物。
另外，本申請?zhí)峁┝?24)使用選自上述(1)-(20)中任一記載的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其其它衍生物給藥的關(guān)節(jié)炎(特別是變形性關(guān)節(jié)炎)的預(yù)防方法或治療方法，或癌癥(特別是乳腺癌)的轉(zhuǎn)移、浸潤或增殖的抑制方法，和(25)使用選自上述(1)-(20)中任一記載的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其其它衍生物制備預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎(特別是變形性關(guān)節(jié)炎)的藥物，或抑制癌癥(特別是乳腺癌)的轉(zhuǎn)移、浸潤或增殖的藥物的應(yīng)用。
上述通式(Ⅰ)中，R2,R3,R5,R7,R8,R9,R10,R11,R12，[取代基組β]和[取代基組γ]的定義中的“低級烷基”；R2,R3,R5,R7和R8的定義中的“被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基”中的“低級烷基”，R7和R8的定義中的“被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷氧基”，“被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷硫基”，“被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基亞硫?；焙汀氨贿x自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基磺?；敝械摹暗图壨榛辈糠郑籟取代基組α]定義中的“低級烷氧基”，“鹵代低級烷基”，“低級烷硫基”，“鹵代低級烷硫基”，“低級烷基亞硫?；?，“低級烷基磺?；保皢蔚图壨榛被?，和“二(低級烷基)氨基”的“低級烷基”部分；[取代基組β]定義中的“鹵代低級烷基”的“低級烷基”部分；以及[取代基組γ]定義中的“鹵代低級烷基”，“低級烷氧基”，“鹵代低級烷氧基”，“低級烷硫基”和“鹵代低級烷硫基”的“低級烷基”部分，表示例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，2,3-二甲基丙基，己基，2-己基，3-己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基等碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選碳原子數(shù)1-4的直鏈或支鏈烷基，特別優(yōu)選，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基。
作為R2,R3以及[取代基組α]定義中的“碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基”；以及R3定義中的“被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基”中的“碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基”，可列舉的有，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基。
A定義中的“低級亞烷基”是指亞甲基，亞乙基，三亞甲基，亞丙基，四亞甲基，1,1-二甲基亞乙基，1,1-二甲基三亞甲基，1,1-二甲基四亞甲基等碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈亞烷基。優(yōu)選，碳原子數(shù)1-4的直鏈或支鏈亞烷基，更優(yōu)選，碳原子數(shù)1-4的直鏈亞烷基，特別優(yōu)選，亞甲基，亞乙基，三亞甲基。
A定義中的“氧原子，-S(O)m-或-N(R9)-中斷的低級亞烷基”是指在上述“低級亞烷基”中的2個(gè)碳原子之間存在氧原子，-S(O)m-或-N(R9)-的基團(tuán)，作為這樣的基團(tuán)，優(yōu)選可列舉的有，-CH2OCH2-,-CH2SCH2-,-CH2NHCH2-,-CH2N(CH3)CH2-,-CH2OCH2CH2-,-CH2SCH2CH2-,-CH2NHCH2CH2-,-CH2N(CH3)CH2CH2-,-CH2SOCH2CH2-,-CH2SO2CH2CH2-。
和[取代基組γ]定義中的“低級烷氧基”；以及R7和R8定義中的“被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷氧基”中的“低級烷氧基”是指，在上述“低級烷基”中通過氧原子連接的基團(tuán)。優(yōu)選碳原子數(shù)1-4的直鏈或支鏈烷氧基，更優(yōu)選甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，特別優(yōu)選，甲氧基，乙氧基，丙氧基。
和[取代基組γ]定義中的“低級烷硫基”；以及R7和R8定義中的“被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷硫基”中的“低級烷硫基”是指，在上述“低級烷基”中通過硫原子連接的基團(tuán)。優(yōu)選碳原子數(shù)1-4的直鏈或支鏈烷硫基，更優(yōu)選甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，特別優(yōu)選，甲硫基，乙硫基，丙硫基。
定義中的“低級烷基亞硫?；?；以及R7和R8定義中的“被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基亞硫?；敝械摹暗图壨榛鶃喠蝓；笔侵福谏鲜觥暗图壨榛敝型ㄟ^亞硫?；?-SO-)連接的基團(tuán)。優(yōu)選碳原子數(shù)1-4的直鏈或支鏈烷基亞硫?；?，更優(yōu)選甲亞硫?；襾喠蝓；麃喠蝓；?，異丙亞硫?；喠蝓；貏e優(yōu)選，甲亞硫酰基，乙亞硫酰基，丙亞硫?；?。
定義中的“低級烷基磺?；?；以及R7和R8定義中的“被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基磺?；敝械摹暗图壨榛酋；笔侵福谏鲜觥暗图壨榛敝型ㄟ^磺?；?-SO2-)連接的基團(tuán)。優(yōu)選碳原子數(shù)1-4的直鏈或支鏈烷基磺酰基，更優(yōu)選甲磺?；?，乙磺酰基，丙磺酰基，異丙磺?；?，丁磺酰基，特別優(yōu)選，甲磺酰基，乙磺?；?，丙磺?；?。
R7和R8與它們相連的碳原子一起形成的“非芳香性烴環(huán)”；R7和R8與它們相連的碳原子一起形成的“被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性烴環(huán)”中的“非芳香性烴環(huán)”；R11和R12與它們相連的碳原子一起形成的“非芳香性烴環(huán)”；以及R11和R12與它們相連的碳原子一起形成的“被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性烴環(huán)”中的“非芳香性烴環(huán)”是指，環(huán)丙烷環(huán)，環(huán)丁烷環(huán)，環(huán)戊烷環(huán)，環(huán)己烷環(huán)，環(huán)庚烷環(huán)等碳原子數(shù)3-7的飽和烴環(huán)，或環(huán)丙烯環(huán)，環(huán)丁烯環(huán)，環(huán)戊烯環(huán)，環(huán)己烯環(huán)，環(huán)庚烯環(huán)等碳原子數(shù)3-7的不飽和烴環(huán)。優(yōu)選，碳原子數(shù)5-6的飽和烴環(huán)，碳原子數(shù)5-6的不飽和烴環(huán)，更優(yōu)選碳原子數(shù)5-6的不飽和烴環(huán)。
另外，在上述通式(Ⅱ)和(Ⅲ)中，由于與R7連接的碳原子和與R8連接的碳原子之間為雙鍵，R7和R8與它們相連的碳原子一起不能形成飽和烴環(huán)。
R7和R8與它們相連的碳原子一起形成的“非芳香性雜環(huán)”；R7和R8與它們相連的碳原子一起形成的“被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性雜環(huán)”中的“非芳香性雜環(huán)”；R11和R12與它們相連的碳原子一起形成的“非芳香性雜環(huán)”；以及R11和R12與它們相連的碳原子一起形成的“被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性雜環(huán)”中的“非芳香性雜環(huán)”是指，含有1-3個(gè)硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7員飽和雜環(huán)或部分飽和雜環(huán)，優(yōu)選，含有1-2個(gè)硫原子、氧原子和/或氮原子的5-6員飽和雜環(huán)或部分飽和雜環(huán)，作為這樣的環(huán)，可列舉的有，例如，二硫雜環(huán)戊烷環(huán)，二噁烷環(huán)，吡咯烷環(huán)等。
R7和R8與它們相連的碳原子一起形成的“芳環(huán)”；以及R7和R8與它們相連的碳原子一起形成的“被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的芳環(huán)”中的“芳環(huán)”是指苯環(huán)，茚環(huán)，萘環(huán)等碳原子數(shù)6-10的芳香烴環(huán)。優(yōu)選，苯環(huán)或萘環(huán)，特別優(yōu)選苯環(huán)。
另外，上述“芳環(huán)”可與碳原子數(shù)3-10的環(huán)烷基稠合，作為這樣的環(huán)，可列舉的有，例如2,3-二氫化茚。
R7和R8與它們相連的碳原子一起形成的“雜芳環(huán)”；以及R7和R8與它們相連的碳原子一起形成的“被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的雜芳環(huán)”中的“雜芳環(huán)”是指含有1-3個(gè)硫原子、氧原子或/和氮原子的5-7員芳雜環(huán)，可列舉的有，呋喃環(huán)，噻吩環(huán)，吡咯環(huán)，吖庚因環(huán)，吡唑環(huán)，咪唑環(huán)，噁唑環(huán)，異噁唑環(huán)，噻唑環(huán)，異噻唑環(huán)，1,2,3-噁二唑環(huán)，三唑環(huán)，噻二唑環(huán)，吡喃環(huán)，吡啶環(huán)，噠嗪環(huán)，嘧啶環(huán)，吡嗪環(huán)等。優(yōu)選，含有1-2個(gè)硫原子、氧原子或/和氮原子的5-6員芳雜環(huán)，更優(yōu)選，噻吩環(huán)，咪唑環(huán)，吡啶環(huán)，吡嗪環(huán)等。
另外，上述“雜芳環(huán)”可與其它環(huán)式基團(tuán)稠合，作為這樣的環(huán)，可列舉的有，例如，吲哚環(huán)，苯并呋喃環(huán)，苯并噻吩環(huán)，異喹啉環(huán)和喹啉環(huán)。
作為R6定義中的“具有式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)的基團(tuán)”的具體例，優(yōu)選可列舉的有 R3定義中的“烯基”，以及“被選自取代基組α的基團(tuán)取代的烯基”中的“烯基”是指碳原子數(shù)3-10的直鏈或支鏈烯基。優(yōu)選烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-烯丙基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，5-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基等碳原子數(shù)3-6的直鏈或支鏈烯基，更優(yōu)選碳原子數(shù)3-4的直鏈或支鏈烯基，特別優(yōu)選烯丙基，2-丁烯基。
R3定義中的“炔基”，以及“被選自取代基α的基團(tuán)取代的炔基”中的“炔基”是指碳原子數(shù)3-10的直鏈或支鏈炔基。優(yōu)選炔丙基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，5-戊炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等碳原子數(shù)3-6的直鏈或支鏈炔基，更優(yōu)選碳原子數(shù)3-4的直鏈或支鏈炔基，特別優(yōu)選炔丙基，2-丁炔基。
R4定義中的“亞芳基”，以及“被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的亞芳基”中的“亞芳基”是指亞苯基，亞萘基等碳原子數(shù)6-10的芳香烴環(huán)的2價(jià)基團(tuán)，優(yōu)選亞苯基，特別優(yōu)選對亞苯基。
另外，上述“亞芳基”也可與碳原子數(shù)3-10的環(huán)烷基稠合，作為這樣的基團(tuán)，可列舉的有，例如，茚滿-4,7-二基等。
R4定義中的“雜亞芳基”，以及“被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的雜亞芳基”中的“雜亞芳基”是指含有1-3個(gè)硫原子、氧原子或/和氮原子的5-7員芳香族雜環(huán)的2價(jià)基團(tuán)，可列舉的有，例如，亞呋喃基，亞噻吩基，亞吡咯基，亞吖庚因基，亞吡唑基，亞咪唑基，亞噁唑基，亞異噁唑基，亞噻唑基，亞異噻唑基，1,2,3-噁二唑亞基，亞三唑基，噻二唑亞基，亞吡喃基，亞吡啶基，亞噠嗪基，亞嘧啶基，亞吡嗪基等。優(yōu)選含有1-2個(gè)硫原子、氧原子或/和氮原子的5-6員芳香族雜環(huán)，更優(yōu)選亞噻吩基，亞咪唑基，亞吡啶基，亞吡嗪基，特別優(yōu)選亞噻吩基。
另外，上述“雜亞芳基”也可與其他環(huán)基稠合，作為這樣的基團(tuán)，可列舉的有，例如，吲哚-4,7-二基，苯并噻吩-4,7-二基等。
R5以及“取代基組α”定義中的“芳基”；R5定義中的“被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的芳基”中的“芳基”；以及“取代基組α”定義中的“被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的芳基”中的“芳基”是指，苯基，萘基等碳原子數(shù)6-10的芳香烴碳環(huán)的1價(jià)基團(tuán)，更優(yōu)選苯基。
另外，上述“芳基”也可與碳原子數(shù)3-10的環(huán)烷基稠合，作為這樣的基團(tuán)，可列舉的有，例如，5-茚滿基。
R5以及“取代基組α”定義中的“雜芳基”；R5定義中的“被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的雜芳基”中的“雜芳基”；以及“取代基組α”定義中的“被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的雜芳基”中的“雜芳基”是指，含有1-3個(gè)硫原子、氧原子或/和氮原子的5-7員芳香族雜環(huán)的1價(jià)基團(tuán)，可列舉的有，例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吖庚因基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，1,2,3-噁二唑基，三唑基，噻二唑基，吡喃基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基等環(huán)。優(yōu)選含有1-2個(gè)硫原子、氧原子或/和氮原子的5-6員芳香族雜環(huán)的1價(jià)基團(tuán)，更優(yōu)選噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，特別優(yōu)選噻吩基，吡啶基。
另外，上述“雜芳基”也可與其他環(huán)基稠合，作為這樣的基團(tuán)，可列舉的有，例如，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，異喹啉基，喹啉基等。
作為“取代基組α”和“取代基組β”定義中的“鹵原子”，可列舉的有，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子。
“取代基組α”和“取代基組γ”定義中的“鹵代低級烷氧基”是指，后述的“鹵代低級烷基”與氧原子鍵合的基團(tuán)，特別優(yōu)選，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基。
“取代基組α”定義中的“低級烷?；笔侵?，甲?；蛏鲜觥暗图壨榛迸c羰基鍵合的基團(tuán)。優(yōu)選，碳原子數(shù)1-4的直鏈或支鏈烷?；?，更優(yōu)選，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁?；?，異丁?；鼉?yōu)選甲?；?，乙?；；貏e優(yōu)選甲?；阴；?br> “取代基組α”和“取代基組γ”定義中的“鹵代低級烷硫基”是指，后述的“鹵代低級烷基”與硫原子鍵合的基團(tuán)，特別優(yōu)選，二氟甲硫基，三氟甲硫基，2,2,2-三氟乙硫基。
“取代基組α”定義中的“單低級烷基氨基”是指，-NH2基團(tuán)中的1個(gè)氫原子被上述“低級烷基”置換的基團(tuán)。優(yōu)選，碳原子數(shù)1-4的直鏈或支鏈單烷基氨基，更優(yōu)選甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基，特別優(yōu)選，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基。
“取代基組α”定義中的“二(低級烷基)氨基”是指，-NH2基團(tuán)中的2個(gè)氫原子被相同或不同的上述“低級烷基”置換的基團(tuán)。優(yōu)選，其2個(gè)烷基都是碳原子數(shù)1-4的直鏈或支鏈烷基的二烷基氨基，更優(yōu)選二甲基氨基，乙基甲基氨基，甲基丙基氨基，異丙基甲基氨基，丁基甲基氨基，二乙基氨基，二異丙基氨基，特別優(yōu)選，二甲基氨基，乙基甲基氨基，二乙基氨基。
“取代基組α”定義中的“芳氧基”，以及“被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的芳氧基”中的“芳氧基”是指，上述“芳基”與氧原子鍵合的基團(tuán)。
“取代基組α”定義中的“雜芳氧基”，以及“被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的雜芳氧基”中的“雜芳氧基”是指，上述“雜芳基”與氧原子鍵合的基團(tuán)。
“取代基組α”定義中的“芳硫基”，以及“被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的芳硫基”中的“芳硫基”是指，上述“芳基”與硫原子鍵合的基團(tuán)。
“取代基組α”定義中的“雜芳硫基”，以及“被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的雜芳硫基”中的“雜芳硫基”是指，上述“雜芳基”與硫原子鍵合的基團(tuán)。
“取代基組β”和“取代基組γ”定義中的“鹵代低級烷基”是指，上述“低級烷基”中的1個(gè)或2個(gè)以上的氫原子被上述“鹵原子”置換的基團(tuán)。優(yōu)選，碳原子數(shù)1-4的鹵代低級烷基，更優(yōu)選三氟甲基，三氯甲基，二氟甲基，二氯甲基，二溴甲基，氟甲基，2,2,2-三氯乙基，2,2,2-三氟乙基，2-溴乙基，2-氯乙基，2-氟乙基，2,2-二溴乙基，特別優(yōu)選，三氟甲基，三氯甲基，二氟甲基，氟甲基。
由于本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可以轉(zhuǎn)化為酯，“酯”是指這類酯。作為該酯，可列舉的有“羥基的酯”和“羧基的酯”，每個(gè)酯殘基可以是“一般保護(hù)基”或“在生物體內(nèi)用水解等生物學(xué)方法可斷裂除去的保護(hù)基”的酯。
“一般保護(hù)基”是指，通過氫解，水解，電解，光解等化學(xué)方法可斷裂除去的保護(hù)基。
作為“羥基的酯”中的“一般保護(hù)基”，優(yōu)選，可列舉的有，甲?；阴；；?，丁酰基，異丁酰基，戊酰基，新戊?；?，戊?；?，異戊?；?，辛酰基，壬?；?，癸酰基，3-甲基壬?；?-甲基壬?；?-乙基辛?；?，3,7-二甲基辛?；?，十一烷?；轷；?，十三烷?；?，十四烷酰基，十五烷酰基，十六烷酰基，1-甲基十五烷酰基，14-甲基十五烷酰基，13,13-二甲基十四烷酰基，十七烷?；?，15-甲基十六烷?；送轷；?，1-甲基十七烷?；?，十九烷酰基，二十烷酰基，二十一烷酰基等烷?；?，氯乙?；?，二氯乙?；?，三氯乙?；?，三氟乙?；塞u代烷基羰基，甲氧乙?；鹊图壨檠跬榛驶?，丙烯?；?，丙炔?；?，異丁烯酰基，巴豆?；?，異巴豆酰基，(E)-2-甲基-2-丁烯?；炔伙柡屯榛驶取爸咀艴；?優(yōu)選，碳原子數(shù)1-6的低級脂肪族?；?；苯甲?；?萘甲?；?萘甲?；确蓟驶?-溴苯甲?；?-氯苯甲?；塞u代芳基羰基，2,4,6-三甲基苯甲酰基，4-甲苯甲酰基等低級烷基化的芳基羰基，4-甲氧苯甲酰等低級烷氧基化的芳基羰基，4-硝基苯甲?；?，2-硝基丙基?；认趸姆蓟驶?，2-(甲氧羰基)苯甲?；鹊图壨檠豸驶姆蓟驶?，4-苯基苯甲?；确蓟姆蓟驶取胺枷阕艴；?；甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，異丁氧羰基等低級烷氧羰基，2,2,2-三氯乙氧羰基，2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基等鹵代或三低級烷基甲硅烷基取代的低級烷氧羰基等“烷氧羰基”；四氫吡喃-2-基，3-溴四氫吡喃-2-基，4-甲氧四氫吡喃-4-基，四氫噻喃-2-基，4-甲氧四氫噻喃-4-基等“四氫吡喃或四氫噻喃基”；四氫呋喃-2-基，四氫噻吩-2-基等“四氫呋喃基或四氫噻喃基”；三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，異丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲基二異丙基甲硅烷基，甲基二丁基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基等低級烷基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二苯基丁基甲硅烷基，二苯基異丙基甲硅烷基，苯基二異丙基甲硅烷基等被1-2個(gè)芳基取代的三低級烷基甲硅烷基等“甲硅烷基”；甲氧甲基，1,1-二甲基-1-甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，異丙氧甲基，丁氧甲基，叔丁氧甲基等低級烷氧甲基，2-甲氧乙氧甲基等低級烷氧化低級烷氧基甲基，2,2,2-三氯乙氧甲基，雙(2-氯乙氧)甲基等鹵代低級烷氧甲基等“烷氧甲基”；1-乙氧乙基，1-(異丙氧)乙基等低級烷氧化乙基，2,2,2-三氯乙基等鹵代乙基等“取代的乙基”；芐基，α-萘基甲基，β-萘基甲基，二苯基甲基，三苯基甲基，α-萘基二苯基甲基，9-蒽基甲基等被1-3個(gè)芳基取代的低級烷基，4-甲基芐基，2,4,6-三甲基芐基，3,4,5-三甲基芐基，4-甲氧芐基，4-甲氧苯基二苯基甲基，2-硝基芐基，4-硝基芐基，4-氯芐基，4-溴芐基，4-氰基芐基等被低級烷基、低級烷氧基、硝基、鹵素、氰基取代的芳環(huán)的1-3個(gè)芳基取代的低級烷基等“芳烷基”；乙烯基氧羰基，烯丙氧羰基等“烯氧羰基”；芐氧羰基，4-甲氧芐氧羰基，3,4-二甲氧芐氧羰基，2-硝基芐氧羰基，4-硝基芐氧羰基等可被1-2個(gè)低級烷氧基或硝基取代的芳環(huán)取代的“芳烷氧羰基”。
作為“羧基的酯”中的“一般保護(hù)基”，優(yōu)選，可列舉的有，前述“低級烷基”；乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-乙基-2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，1-甲基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基等低級烯基；乙炔基，2-丙炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-甲基-2-丙炔基，2-乙基-2-丙炔基，2-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基，2-甲基-2-丁炔基，1-乙基-2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1-乙基-3-丁炔基，2-戊炔基，1-甲基-2-戊炔基，2-甲基-2-戊炔基，3-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，2-甲基-3-戊炔基，4-戊炔基，1-甲基-4-戊炔基，2-甲基-4-戊炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等低級炔基；前述“鹵代低級烷基”；2-羥基乙基，2,3-二羥基丙基，3-羥基丙基，3,4-二羥基丁基，4-羥基丁基等羥基“低級烷基”；乙酰基甲基等“低級脂肪族?；?“低級烷基”；前述“芳烷基”；前述“甲硅烷基”。
“用生物體內(nèi)水解等生物學(xué)方法可除去的保護(hù)基”是指，在人體內(nèi)通過水解等生物學(xué)方法可開裂，生成游離的酸或其鹽的保護(hù)基。是否是這樣的衍生物，可通過對大鼠或小鼠等試驗(yàn)動(dòng)物靜脈注射給藥，之后研究動(dòng)物的體液，如果可檢測出原始化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，則判定是那樣的衍生物。
“羥基的酯”中作為“用生物體內(nèi)水解等生物學(xué)方法可除去的保護(hù)基”，優(yōu)選，可列舉的有，甲酰氧甲基，乙酰氧甲基，二甲基氨基乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，丁酰氧甲基，新戊酰氧甲基，戊酰氧甲基，異戊酰氧甲基，己酰氧甲基，1-甲酰氧乙基，1-乙酰氧乙基，1-丙酰氧乙基，1-丁酰氧乙基，1-新戊酰氧乙基，1-戊酰氧乙基，1-異戊酰氧乙基，1-己酰氧乙基，1-甲酰氧丙基，1-乙酰氧丙基，1-丙酰氧丙基，1-丁酰氧丙基，1-新戊酰氧丙基，1-戊酰氧丙基，1-異戊酰氧丙基，1-己酰氧丙基，1-乙酰氧丁基，1-丙酰氧丁基，1-丁酰氧丁基，1-新戊酰氧丁基，1-乙酰氧戊基，1-丙酰氧戊基，1-丁酰氧戊基，1-新戊酰氧戊基，1-新戊酰氧己基等1-(“低級脂肪族?；毖?“低級烷基”，環(huán)戊基羰基氧甲基，環(huán)己基羰基氧甲基，1-環(huán)戊基羰基氧乙基，1-環(huán)己基羰基氧乙基，1-環(huán)戊基羰基氧丙基，1-環(huán)己基羰基氧丙基，1-環(huán)戊基羰基氧丁基，1-環(huán)己基羰基氧丁基等1-(“環(huán)烷基”羰基氧)“低級烷基”，苯甲酰氧甲基等1-(“芳香族?；毖?“低級烷基”等1-(?；?“低級烷基”；甲氧羰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基，丙氧羰基氧甲基，異丙氧羰基氧甲基，丁氧羰基氧甲基，異丁氧羰基氧甲基，戊氧羰基氧甲基，己氧羰基氧甲基，環(huán)己基氧羰基氧甲基，環(huán)己基氧羰基氧(環(huán)己基)甲基，1-(甲氧羰基氧)乙基，1-(乙氧羰基氧)乙基，1-(丙氧羰基氧)乙基，1-(異丙氧羰基氧)乙基，1-(丁氧羰基氧)乙基，1-(異丁氧羰基氧)乙基，1-(叔丁氧羰基氧)乙基，1-(戊氧羰基氧)乙基，1-(己氧羰基氧)乙基，1-(環(huán)戊基氧羰基氧)乙基，1-(環(huán)戊基氧羰基氧)丙基，1-(環(huán)己基氧羰基氧)丙基，1-(環(huán)戊基氧羰基氧)丁基，1-(環(huán)己基氧羰基氧)丁基，1-(環(huán)己基氧羰基氧)乙基，1-(乙氧羰基氧)丙基，1-(甲氧羰基氧)丙基，1-(乙氧羰基氧)丙基，1-(丙氧羰基氧)丙基，1-(異丙氧羰基氧)丙基，1-(丁氧羰基氧)丙基，1-(異丁氧羰基氧)丙基，1-(戊氧羰基氧)丙基，1-(己氧羰基氧)丙基，1-(甲氧羰基氧)丁基，1-(乙氧羰基氧)丁基，1-(丙氧羰基氧)丁基，1-(異丙氧羰基氧)丁基，1-(丁氧羰基氧)丁基，1-(異丁氧羰基氧)丁基，1-(甲氧羰基氧)戊基，1-(乙氧羰基氧)戊基，1-(甲氧羰基氧)己基，1-(乙氧羰基氧)己基等(低級烷氧羰基氧)烷基；(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基，[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基，[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基，[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基，(2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，(5-乙基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，(5-丙基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，(5-異丙基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，(5-丁基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基等氧代二氧戊環(huán)基甲基等；“羰氧烷基”；2-苯并[c]呋喃酮基，二甲基2-苯并[c]呋喃酮基，二甲氧2-苯并[c]呋喃酮基等“2-苯并[c]呋喃酮基”；前述“低級脂肪族?；?；前述“芳香族?；?；“琥珀酸半酯鹽殘基”；“磷酸酯鹽殘基”；“氨基酸等酯形式的殘基”；氨基甲酰基；被1-2個(gè)低級烷基取代的氨基甲?；?；和新戊酰氧甲基氧羰基等“1-(酰氧)烷氧羰基”。優(yōu)選“羰基氧烷基”。
另外，“羧基的酯”中作為作為“用生物體內(nèi)水解等生物學(xué)方法可除去的保護(hù)基”，優(yōu)選，可列舉的有，甲氧乙基，1-乙氧乙基，1-甲基-1-甲氧乙基，1-(異丙氧)乙基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，1,1-二甲基-1-甲氧乙基，乙氧甲基，正丙氧甲基，異丙氧甲基，正丁氧甲基，叔丁氧甲基等低級烷氧低級烷基，2-甲氧乙氧甲基等低級烷氧低級烷氧低級烷基，苯氧甲基等“芳基”氧“低級烷基”，2,2,2-三氯乙氧甲基，雙(2-氯乙氧)甲基等鹵代低級烷氧低級烷基等“烷氧低級烷基”；甲氧羰基甲基等““低級烷氧”羰基“低級烷基””；氰基甲基，2-氰基乙基等“氰基“低級烷基”；甲基硫甲基，乙基硫甲基等““低級烷基”硫甲基”；苯基硫甲基，萘基硫甲基等““芳基”硫甲基”；2-甲磺酰乙基，2-三氟甲磺酰乙基等“可被鹵素取代的“低級烷基”磺酰基“低級烷基””；2-苯磺酰乙基，2-甲苯磺酰乙基等““芳基”磺?；暗图壨榛薄?；前述“1-(?；?“低級烷基””；前述“2-苯并[c]呋喃酮基”；前述“芳基”；前述“低級烷基”；羧甲基等“羧基烷基”；和“苯基丙氨酸”等氨基酸的酰胺形式的殘基。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)含有氨基和/或羧基時(shí)，可以是上述“酯”和下述“藥理上可接受的鹽”以外的衍生物，“其其它衍生物”是指那些衍生物。作為那些衍生物，例如，可列舉的有酰胺衍生物。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)，在含有氨基等堿性基團(tuán)時(shí)可通過與酸反應(yīng)，或含有羧基等酸性基團(tuán)時(shí)可通過與堿反應(yīng)形成鹽。“其藥理上可接受的鹽”是指那些鹽。
作為與堿性基團(tuán)成的鹽，優(yōu)選可列舉的有，氫氟酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽等鹵化氫酸鹽，硝酸鹽，高氯酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等無機(jī)鹽；甲磺酸鹽，三氟甲磺酸鹽，乙磺酸鹽等低級烷基磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽，乙酸鹽，蘋果酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，抗壞血酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽等有機(jī)酸鹽；和甘氨酸鹽，賴氨酸鹽，精氨酸鹽，鳥氨酸鹽，谷氨酸鹽，天門冬氨酸鹽等氨基酸鹽。
另一方面，作為與酸性基團(tuán)成的鹽，優(yōu)選可列舉的有，鈉鹽，鉀鹽，鋰鹽等堿金屬鹽，鈣鹽，鎂鹽等堿土金屬鹽，鋁鹽，鐵鹽等金屬鹽；銨鹽等無機(jī)鹽，叔辛基胺鹽，二芐基胺鹽，嗎啉鹽，葡糖胺鹽，苯基甘氨酸烷基酯鹽，乙二胺鹽，N-甲基葡糖胺鹽，胍鹽，二乙基胺鹽，三乙胺鹽，二環(huán)己基胺鹽，N,N’-二芐基乙二胺鹽，氯普魯卡因鹽，普魯卡因鹽，二乙醇胺鹽，N-芐基苯乙胺鹽，哌嗪鹽，四甲基銨鹽，三(羥甲基)氨基甲烷鹽等有機(jī)堿的胺鹽；和甘氨酸鹽，賴氨酸鹽，精氨酸鹽，鳥氨酸鹽，谷氨酸鹽，天門冬氨酸鹽等氨基酸鹽。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物，在大氣中放置，或通過重結(jié)晶，可吸收水分，形成水合物，本發(fā)明也包括這樣的水合物。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物，由于分子中存在不對稱碳原子，因此有各種異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物中，這些異構(gòu)體和這些異構(gòu)體的混合物全部用一個(gè)化學(xué)式即通式(Ⅰ)表示。因此，本發(fā)明包括這些異構(gòu)體和這些異構(gòu)體的混合物。
作為具有本發(fā)明通式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的化合物，可列舉的有，例如，表1-9中記載的化合物。

表1








表2









表3









表4









表5





表6



表7










表8










表9







在上表中，主要列舉了通式(Ⅰ)中R1為羥基氨基的化合物，但本發(fā)明也包括與之相對的羥基衍生物“通式(Ⅰ)中R1是羥基的化合物”作為具體例。
在上表中，作為優(yōu)選的化合物，可列舉的有，例示化合物序號1-1至1-4的化合物，例示化合物序號1-8至1-11的化合物，例示化合物序號1-24至1-27的化合物，例示化合物序號1-40至1-43的化合物，例示化合物序號1-56至1-59的化合物，例示化合物序號1-68至1-75的化合物，例示化合物序號1-88至1-91的化合物，例示化合物序號1-104至1-107的化合物，例示化合物序號1-121的化合物，例示化合物序號1-137的化合物，例示化合物序號1-153的化合物，例示化合物序號1-180至1-189的化合物，例示化合物序號2-1至2-4的化合物，例示化合物序號2-8至2-11的化合物，例示化合物序號2-24至2-27的化合物，例示化合物序號2-40至2-43的化合物，例示化合物序號2-56至2-59的化合物，例示化合物序號2-68至2-75的化合物，例示化合物序號2-88至2-91的化合物，例示化合物序號2-104至2-107的化合物，例示化合物序號2-121的化合物，例示化合物序號2-137的化合物，例示化合物序號2-153的化合物，例示化合物序號2-180至2-189的化合物，例示化合物序號3-1至3-5的化合物，例示化合物序號3-7至3-12的化合物，例示化合物序號3-25至3-28的化合物，例示化合物序號3-41至3-44的化合物，例示化合物序號3-57至3-60的化合物，例示化合物序號3-69至3-76的化合物，例示化合物序號3-89至3-92的化合物，例示化合物序號3-105至3-108的化合物，例示化合物序號3-122的化合物，例示化合物序號3-136的化合物，例示化合物序號3-138的化合物，例示化合物序號3-154的化合物，例示化合物序號3-169的化合物，例示化合物序號3-171的化合物，例示化合物序號3-172的化合物，例示化合物序號3-181至3-192的化合物，例示化合物序號4-1至4-4的化合物，例示化合物序號4-8至4-11的化合物，例示化合物序號4-24至4-27的化合物，例示化合物序號4-40至4-43的化合物，例示化合物序號4-56至4-59的化合物，例示化合物序號4-68至4-75的化合物，例示化合物序號4-88至4-91的化合物，例示化合物序號4-104至4-107的化合物，例示化合物序號4-121的化合物，例示化合物序號4-137的化合物，例示化合物序號4-153的化合物，例示化合物序號4-180至4-189的化合物，例示化合物序號5-1至5-91的化合物，例示化合物序號5-98的化合物，例示化合物序號5-99的化合物，例示化合物序號6-4的化合物，例示化合物序號6-10至6-12的化合物，例示化合物序號6-22至6-27的化合物，例示化合物序號7-9至7-12的化合物，例示化合物序號7-14的化合物，例示化合物序號7-16的化合物，例示化合物序號7-25至7-28的化合物，例示化合物序號7-30的化合物，例示化合物序號7-32的化合物，例示化合物序號7-41至7-44的化合物，例示化合物序號7-46的化合物，例示化合物序號7-48的化合物，例示化合物序號7-57至7-60的化合物，例示化合物序號7-62的化合物，例示化合物序號7-64的化合物，例示化合物序號7-69至7-76的化合物，例示化合物序號7-89至7-92的化合物，例示化合物序號7-94的化合物，例示化合物序號7-96的化合物，例示化合物序號7-105至7-108的化合物，例示化合物序號7-121至7-123的化合物，例示化合物序號7-136至7-139的化合物，例示化合物序號7-153至7-155的化合物，例示化合物序號7-172的化合物，例示化合物序號7-181至7-183的化合物，例示化合物序號7-185至7-187的化合物，例示化合物序號7-190的化合物，例示化合物序號7-194至7-197的化合物，例示化合物序號7-206至7-208的化合物，例示化合物序號7-211至7-214的化合物，例示化合物序號7-217至7-221的化合物，例示化合物序號8-9至8-12的化合物，例示化合物序號8-14的化合物，例示化合物序號8-16的化合物，例示化合物序號8-25至8-28的化合物，例示化合物序號8-30的化合物，例示化合物序號8-32的化合物，例示化合物序號8-41至8-44的化合物，例示化合物序號8-46的化合物，例示化合物序號8-48的化合物，例示化合物序號8-57至8-60的化合物，例示化合物序號8-62的化合物，例示化合物序號8-64的化合物，例示化合物序號8-69至8-76的化合物，例示化合物序號8-89至8-92的化合物，例示化合物序號8-94的化合物，例示化合物序號8-96的化合物，例示化合物序號8-105至8-108的化合物，例示化合物序號8-121至8-123的化合物，例示化合物序號8-136至8-139的化合物，例示化合物序號8-153至8-155的化合物，例示化合物序號8-172的化合物，例示化合物序號8-181至8-183的化合物，例示化合物序號8-185至8-187的化合物，例示化合物序號8-190的化合物，例示化合物序號8-194至8-197的化合物，例示化合物序號8-206至8-208的化合物，例示化合物序號8-211至8-214的化合物，例示化合物序號8-217至8-221的化合物，例示化合物序號9-3的化合物，例示化合物序號9-9的化合物，例示化合物序號9-11至9-19的化合物，例示化合物序號9-22的化合物，例示化合物序號9-28的化合物，例示化合物序號9-30至9-38的化合物，例示化合物序號9-41的化合物，例示化合物序號9-47的化合物，例示化合物序號9-49至9-57的化合物，例示化合物序號9-60的化合物，例示化合物序號9-66的化合物，例示化合物序號9-68至9-76的化合物，例示化合物序號9-79的化合物，例示化合物序號9-85的化合物，例示化合物序號9-87至9-95的化合物，例示化合物序號9-98的化合物，例示化合物序號9-104的化合物，例示化合物序號9-106至9-114的化合物，例示化合物序號9-117的化合物，例示化合物序號9-123的化合物，例示化合物序號9-125至9-133的化合物，例示化合物序號9-136的化合物，例示化合物序號9-142的化合物，和例示化合物序號9-144至9-152的化合物；作為更優(yōu)選的化合物，可列舉的有，例示化合物序號1-2的化合物，例示化合物序號1-9的化合物，例示化合物序號1-10的化合物，例示化合物序號1-25的化合物，例示化合物序號1-26的化合物，例示化合物序號1-41的化合物，例示化合物序號1-42的化合物，例示化合物序號1-57的化合物，例示化合物序號1-58的化合物，例示化合物序號1-69的化合物，例示化合物序號1-70的化合物，例示化合物序號1-73的化合物，例示化合物序號1-74的化合物，例示化合物序號1-89的化合物，例示化合物序號1-90的化合物，例示化合物序號1-105的化合物，例示化合物序號1-137的化合物，例示化合物序號1-153的化合物，例示化合物序號1-180至1-189的化合物，例示化合物序號2-2的化合物，例示化合物序號2-9的化合物，例示化合物序號2-25的化合物，例示化合物序號2-26的化合物，例示化合物序號2-41的化合物，例示化合物序號2-57的化合物，例示化合物序號2-69的化合物，例示化合物序號2-73的化合物，例示化合物序號2-89的化合物，例示化合物序號2-105的化合物，例示化合物序號2-137的化合物，例示化合物序號2-153的化合物，例示化合物序號2-180的化合物，例示化合物序號2-181的化合物，例示化合物序號2-185的化合物，例示化合物序號2-186的化合物，例示化合物序號3-2的化合物，例示化合物序號3-7的化合物，例示化合物序號3-10的化合物，例示化合物序號3-11的化合物，例示化合物序號3-25至3-27的化合物，例示化合物序號3-42的化合物，例示化合物序號3-43的化合物，例示化合物序號3-58的化合物，例示化合物序號3-59的化合物，例示化合物序號3-70的化合物，例示化合物序號3-71的化合物，例示化合物序號3-74的化合物，例示化合物序號3-75的化合物，例示化合物序號3-90的化合物，例示化合物序號3-91的化合物，例示化合物序號3-106的化合物，例示化合物序號3-107的化合物，例示化合物序號3-122的化合物，例示化合物序號3-136的化合物，例示化合物序號3-138的化合物，例示化合物序號3-154的化合物，例示化合物序號3-169的化合物，例示化合物序號3-171的化合物，例示化合物序號3-172的化合物，例示化合物序號3-181至3-192的化合物，例示化合物序號4-2的化合物，例示化合物序號4-9的化合物，例示化合物序號4-10的化合物，例示化合物序號4-25的化合物，例示化合物序號4-26的化合物，例示化合物序號4-41的化合物，例示化合物序號4-42的化合物，例示化合物序號4-57的化合物，例示化合物序號4-58的化合物，例示化合物序號4-69的化合物，例示化合物序號4-70的化合物，例示化合物序號4-73的化合物，例示化合物序號4-74的化合物，例示化合物序號4-89的化合物，例示化合物序號4-90的化合物，例示化合物序號4-105的化合物，例示化合物序號4-137的化合物，例示化合物序號4-153的化合物，例示化合物序號4-180至4-189的化合物，例示化合物序號5-1的化合物，例示化合物序號5-2的化合物，例示化合物序號5-9的化合物，例示化合物序號5-10的化合物，例示化合物序號5-15至5-35的化合物，例示化合物序號5-37至5-40的化合物，例示化合物序號5-43至5-45的化合物，例示化合物序號5-68至5-71的化合物，例示化合物序號5-74至5-79的化合物，例示化合物序號5-98的化合物，例示化合物序號5-99的化合物，例示化合物序號7-25至7-27的化合物，例示化合物序號7-32的化合物，例示化合物序號7-41至7-43的化合物，例示化合物序號7-57至7-59的化合物，例示化合物序號7-64的化合物，例示化合物序號7-70的化合物，例示化合物序號7-73至7-75的化合物，例示化合物序號7-89至7-91的化合物，例示化合物序號7-96的化合物，例示化合物序號7-106的化合物，例示化合物序號7-122的化合物，例示化合物序號7-138的化合物，例示化合物序號7-154的化合物，例示化合物序號7-172的化合物，例示化合物序號7-181的化合物，例示化合物序號7-182的化合物，例示化合物序號7-185的化合物，例示化合物序號7-186的化合物，例示化合物序號7-194至7-197的化合物，例示化合物序號7-206至7-208的化合物，例示化合物序號7-211至7-214的化合物，例示化合物序號7-217至7-221的化合物，例示化合物序號8-25至8-27的化合物，例示化合物序號8-32的化合物，例示化合物序號8-41至8-43的化合物，例示化合物序號8-57至8-59的化合物，例示化合物序號8-64的化合物，例示化合物序號8-70的化合物，例示化合物序號8-73至8-75的化合物，例示化合物序號8-89至8-91的化合物，例示化合物序號8-96的化合物，例示化合物序號8-106的化合物，例示化合物序號8-122的化合物，例示化合物序號8-138的化合物，例示化合物序號8-154的化合物，例示化合物序號8-172的化合物，例示化合物序號8-181的化合物，例示化合物序號8-182的化合物，例示化合物序號8-185的化合物，例示化合物序號8-186的化合物，例示化合物序號8-194至8-197的化合物，例示化合物序號8-206至8-208的化合物，例示化合物序號8-211至8-214的化合物，例示化合物序號8-217至8-221的化合物，例示化合物序號9-12的化合物，例示化合物序號9-13的化合物，例示化合物序號9-15的化合物，例示化合物序號9-16的化合物，例示化合物序號9-18的化合物，例示化合物序號9-19的化合物，例示化合物序號9-31的化合物，例示化合物序號9-32的化合物，例示化合物序號9-34的化合物，例示化合物序號9-35的化合物，例示化合物序號9-37的化合物，例示化合物序號9-38的化物，例示化合物序號9-50的化合物，例示化合物序號9-51的化合物，例示化合物序號9-53的化合物，例示化合物序號9-54的化合物，例示化合物序號9-56的化合物，例示化合物序號9-57的化合物，例示化合物序號9-69的化合物，例示化合物序號9-70的化合物，例示化合物序號9-72的化合物，例示化合物序號9-73的化合物，例示化合物序號9-75的化合物，例示化合物序號9-76的化合物，例示化合物序號9-88的化合物，例示化合物序號9-89的化合物，例示化合物序號9-91的化合物，例示化合物序號9-92的化合物，例示化合物序號9-94的化合物，例示化合物序號9-95的化合物，例示化合物序號9-107的化合物，例示化合物序號9-108的化合物，例示化合物序號9-110的化合物，例示化合物序號9-111的化合物，例示化合物序號9-113的化合物，例示化合物序號9-114的化合物，例示化合物序號9-126的化合物，例示化合物序號9-127的化合物，例示化合物序號9-129的化合物，例示化合物序號9-130的化合物，例示化合物序號9-132的化合物，例示化合物序號9-133的化合物，例示化合物序號9-145的化合物，例示化合物序號9-146的化合物，例示化合物序號9-148的化合物，例示化合物序號9-149的化合物，例示化合物序號9-151的化合物和例示化合物序號9-152的化合物；作為更優(yōu)選的化合物，可列舉的有，例示化合物序號1-9的化合物，例示化合物序號1-25的化合物，例示化合物序號1-41的化合物，例示化合物序號1-57的化合物，例示化合物序號1-69的化合物，例示化合物序號1-73的化合物，例示化合物序號1-89的化合物，例示化合物序號1-180至1-182的化合物，例示化合物序號1-185的化合物，例示化合物序號1-186的化合物，例示化合物序號2-25的化合物，例示化合物序號2-89的化合物，例示化合物序號3-10的化合物，例示化合物序號3-26的化合物，例示化合物序號3-42的化合物，例示化合物序號3-58的化合物，例示化合物序號3-70的化合物，例示化合物序號3-74的化合物，例示化合物序號3-90的化合物，例示化合物序號3-106的化合物，例示化合物序號3-181至183的化合物，例示化合物序號3-186的化合物，例示化合物序號3-187的化合物，例示化合物序號4-9的化合物，例示化合物序號4-25的化合物，例示化合物序號4-41的化合物，例示化合物序號4-57的化合物，例示化合物序號4-69的化合物，例示化合物序號4-73的化合物，例示化合物序號4-89的化合物，例示化合物序號4-180的化合物，例示化合物序號4-181的化合物，例示化合物序號4-185的化合物，例示化合物序號4-186的化合物，例示化合物序號5-15的化合物，例示化合物序號5-17的化合物，例示化合物序號5-18的化合物，例示化合物序號5-21至5-27的化合物，例示化合物序號5-29至5-35的化合物，例示化合物序號5-37至5-40的化合物，例示化合物序號5-44的化合物，例示化合物序號5-45的化合物，例示化合物序號5-68至5-71的化合物，例示化合物序號5-74至5-77的化合物，例示化合物序號5-84至5-91的化合物，例示化合物序號5-98的化合物，例示化合物序號5-99的化合物，例示化合物序號7-26的化合物，例示化合物序號7-42的化合物，例示化合物序號7-58的化合物，例示化合物序號7-74的化合物，例示化合物序號7-90的化合物，例示化合物序號7-181的化合物，例示化合物序號7-182的化合物，例示化合物序號7-194的化合物，例示化合物序號7-196的化合物，例示化合物序號7-212的化合物，例示化合物序號7-213的化合物，例示化合物序號7-217至7-221的化合物，例示化合物序號8-26的化合物，例示化合物序號8-42的化合物，例示化合物序號8-58的化合物，例示化合物序號8-74的化合物，例示化合物序號8-90的化合物，例示化合物序號8-181的化合物，例示化合物序號8-182的化合物，例示化合物序號8-194的化合物，例示化合物序號8-196的化合物，例示化合物序號8-212的化合物，例示化合物序號8-213的化合物和例示化合物序號8-217至8-221的化合物。
作為特別優(yōu)選的化合物可列舉的有(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-26)
(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-44)(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號1-25)(±)-2-[2-(5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序號5-31)(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-23)(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(7-甲基黃嘌呤-1-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序號5-25)(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(蝶啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-21)(±)-2-[2-(1,1-二氧-1,2-苯并異噻唑-3-酮-2-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號2-25)(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號5-39)(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(5-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-37)N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2(R)-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-26)(±)-Nα-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-182)(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號5-84)(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-88)(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺?；?-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-98)(±)-2-[2-(6-氯-1-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序號7-212)(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基甘氨酰胺(例示化合物序號7-181)(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基甘氨酰胺(例示化合物序號7-182)(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號8-181)(±)-Nα-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號8-182)(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號8-194)(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺?；鵠-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-甘氨酰胺(例示化合物序號7-194)(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-乙基-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號7-42)(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-[4-(3-氟苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基甘氨酰胺(例示化合物序號7-196)(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺?；鵠甘氨酰胺(例示化合物序號7-26)(±)-Nα-[4-(3-氟苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號8-196)(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺?；鵠-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號8-26)(±)-Nα-乙基-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號8-42)
(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(1-甲基-6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-氟苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號8-212)(±)-2-[2-(5-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序號5-35)Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號1-182)Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-99)和Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-183)。[發(fā)明實(shí)施的方式]本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物可用下面A至F法制備。<A法> 式中，R2、R4和R6定義同前，R3a表示R3定義中氫原子以外的基團(tuán)，G1表示羧基保護(hù)基，L表示羥基或離去基團(tuán)，Q表示前述“鹵原子”(優(yōu)選溴原子或氯原子，最優(yōu)選氯原子。)。
L定義中的“離去基團(tuán)”是指作為親核殘基離去的基團(tuán)，作為這樣的基團(tuán)，可列舉的有，例如，氯，溴，碘等鹵原子；三氯甲氧基等三鹵代甲基氧基；甲磺酰氧基，乙磺酰氧基等低級烷基磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基，五氟乙磺酰氧基等鹵代低級烷基磺酰氧基；苯磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基，對硝基苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基。優(yōu)選，鹵原子和低級烷基磺酰氧基。
G1定義中的“羧基的保護(hù)基”是指用氫解，水解，電解，光解等化學(xué)方法可除去的保護(hù)基，可列舉的有與前述“羧基的酯”中“一般護(hù)基”同樣的基團(tuán)。優(yōu)選，前述“低級烷基”，前述“低級烯基”，前述“芳基”或前述“芳烷基”，更優(yōu)選，前述“低級烷基”，前述“低級烯基”或前述“芳烷基”。
第1步驟是使化合物(1)的氨基與磺?；u化物(2)反應(yīng)制備化合物(3)的步驟，且反應(yīng)在溶劑中，在有或無堿存在下進(jìn)行。
作為使用的溶劑，可列舉的有，例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷等鹵代烴類；乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃，二惡烷等醚類；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜等非質(zhì)子性極性溶劑；乙腈等腈類；乙酸甲酯，乙酸乙酯等酯類；苯，甲苯，二甲苯等芳香烴類；戊烷，己烷，庚烷等脂肪烴類。
作為使用的堿，可列舉的有，例如，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等堿金屬醇化物類；氫化鈉，氫化鋰等堿金屬氫化物；氫化鈉，氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；碳酸鈉，碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽；三乙胺，三丁胺，吡啶，甲基吡啶，1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等胺類。
反應(yīng)時(shí)間可在-20℃至150℃進(jìn)行，優(yōu)選在0℃至100℃。
反應(yīng)時(shí)間主要根據(jù)反應(yīng)溫度，所使用的溶劑等變化，但通常為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至12小時(shí)。
第2步驟是除去化合物(3)的G1基團(tuán)，制備本發(fā)明化合物(Ⅰa)的步驟。除去保護(hù)基可根據(jù)其種類的不同而變化，一般可使用本領(lǐng)域中公知的方法如下進(jìn)行。
作為羧基的保護(hù)基，在使用低級烷基或芳基時(shí)，可使用酸或堿處理的方法除去。
作為酸，可使用鹽酸，硫酸，磷酸，氫溴酸，作為堿，只要是對化合物的其它部分沒有影響的堿都可以，沒有特別的限制，優(yōu)選碳酸鈉，碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，氫氧化鈉，氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物或濃氨水-甲醇溶液。
另外，用堿水解可引起異構(gòu)化。
作為所使用的溶劑，可使用通常的水解反應(yīng)中使用的溶劑，只要是對反應(yīng)無抑制的溶劑都可以，沒有特別的限制，優(yōu)選水或甲醇，乙醇，正丙醇等醇類或四氫呋喃，二噁烷等醚類等有機(jī)溶劑與水的混合溶劑。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)起始物質(zhì)，溶劑和所用試劑進(jìn)行變化，對此沒有特別的限制，但為了抑制副反應(yīng)，通常在0℃至150℃，反應(yīng)1至10小時(shí)。
羧基的保護(hù)基是二苯基甲基等二芳基取代的甲基時(shí)，通常在溶劑中用酸處理除去。
作為使用的溶劑，優(yōu)選使用苯甲醚等芳香烴類，作為使用的酸，可使用三氟乙酸等氟化有機(jī)酸。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)起始物質(zhì)，溶劑，所用的酸進(jìn)行變化，通常在室溫反應(yīng)30分鐘至10小時(shí)。
羧基的保護(hù)基是芳烷基或鹵代低級烷基時(shí)，通常在溶劑中通過還原除去。
作為還原的方法，羧基的保護(hù)基是鹵代低級烷基時(shí)，優(yōu)選用鋅-乙酸等化學(xué)還原方法，是芳烷基時(shí)，可使用鈀炭，氫氧化鈀，鉑等催化劑的催化還原方法，或使用硫化鉀，硫化鈉等堿金屬硫化物的化學(xué)還原方法。
作為使用的溶劑，可使用與該反應(yīng)無關(guān)的溶劑，對此沒有特別的限制，但優(yōu)選甲醇，乙醇等醇類；四氫呋喃，二噁烷等醚類；乙酸等脂肪酸或這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)起始物質(zhì)，溶劑和還原方法進(jìn)行變化，通常在0℃至室溫附近，反應(yīng)5分鐘至12小時(shí)。
羧基的保護(hù)基是烷氧甲基時(shí)，通常在溶劑中用酸處理除去。
作為使用的酸，可使用通常作為布朗斯臺(tái)德酸使用的酸，對此沒有特別的限制，優(yōu)選使用鹽酸，硫酸等無機(jī)酸或乙酸，對甲苯磺酸等有機(jī)酸。
作為使用的溶劑，只要是與該反應(yīng)無關(guān)的溶劑都可以，對此沒有特別的限制，優(yōu)選使用甲醇，乙醇等醇類；四氫呋喃，二噁烷等醚類或這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)起始物質(zhì)，溶劑和所用的酸的種類進(jìn)行變化，通常在0℃至100℃，反應(yīng)10分鐘至18小時(shí)。
另外，當(dāng)按照常規(guī)方法用氨水除去羧基保護(hù)基時(shí)，可進(jìn)行酰胺化。
另外，根據(jù)需要，按照常規(guī)方法，可將上述生成的羧酸溶解于水和乙酸乙酯等與水不混溶的有機(jī)溶劑的混合溶劑中，在0℃至室溫下加入碳酸氫鈉水溶液，碳酸鉀水溶液等堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽水溶液，接著，通過過濾在pH7左右析出的沉淀，可制備烷基金屬鹽。
另外，將這樣制備的鹽或上述羧酸在溶劑(優(yōu)選，四氫呋喃等醚類或N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，六甲基磷酸三酰胺，三乙基磷酸酯等極性溶劑)中，與2當(dāng)量的堿(優(yōu)選，三乙胺，二環(huán)己基胺等有機(jī)堿，氫化鈉等氫化堿金屬鹽類或碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽)反應(yīng)，將其與乙酰氧甲基氯，丙酰氧甲基溴等脂肪族酰氧甲基鹵化物類，1-甲氧羰基氧乙基氯，1-乙氧羰基氧乙基碘等1-低級烷氧羰基氧乙基鹵化物類，2-苯并[c]呋喃酮基鹵化物類或(2-氧代-5-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基鹵化物類反應(yīng)，可制造用在生物體內(nèi)易水解的羧基保護(hù)基再保護(hù)的酯。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)起始物質(zhì)，溶劑和反應(yīng)試劑的種類進(jìn)行變化，通常在0℃至100℃，反應(yīng)0.5至10小時(shí)。
第3步驟是將本發(fā)明的化合物(Ⅰa)進(jìn)行羥基酰胺化的步驟，通過將化合物(Ⅰa)或其反應(yīng)活性衍生物與羥胺作用可制備本發(fā)明的化合物(Ⅰb)。
在該步驟中，當(dāng)將化合物(Ⅰa)直接進(jìn)行羥基酰胺化時(shí)，在二環(huán)己基碳化二亞胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺，N,N’-羰基二咪唑等縮合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。
作為使用的溶劑，可列舉的有，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷等鹵代烴類；乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃，二噁烷等醚類；甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，仲丁醇，異丁醇，叔丁醇等醇類；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜等非質(zhì)子性極性溶劑；乙腈等腈類；乙酸甲酯，乙酸乙酯等酯類；水或它們的混合溶劑。
反應(yīng)溫度可在-20℃至150℃進(jìn)行，優(yōu)選在0℃至100℃進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至12小時(shí)。
當(dāng)化合物(Ⅰa)轉(zhuǎn)化成反應(yīng)活性衍生物，然后進(jìn)行羥基酰胺化時(shí)，作為反應(yīng)活性衍生物可列舉的有，酰鹵化物，混合酸酐，活性酯等。
酰鹵化物可通過將化合物(Ⅰa)與例如亞硫酰氯，草酰氯等鹵化劑反應(yīng)制備，混合酸酐可通過將化合物(Ⅰa)與例如氯代碳酸甲酯，氯代碳酸乙酯等酸鹵化物反應(yīng)制備，活性酯可在上述縮合劑存在下使化合物(Ⅰa)與例如N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基鄰苯二甲酰亞胺等羥基化合物反應(yīng)制備，在上述每種情況下都可使用有機(jī)合成化學(xué)中適用的反應(yīng)條件進(jìn)行。
在該步驟中，可使用O-芐基羥胺或O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺等保護(hù)的羥胺代替羥胺，制備保護(hù)的羥基酰胺，可將其按照第2步驟所述的方法脫保護(hù)制備化合物(Ⅰb)。
第4步驟是將化合物(3)中磺酰胺部分的N原子進(jìn)行修飾制備化合物(5)的步驟。
a)在該步驟中，化合物(4)的L是羥基時(shí)，適用光延反應(yīng)(D.L.Hughes,Org.React.,42,335(1992))。
作為光延反應(yīng)中使用的試劑，可以是通常在光延反應(yīng)中使用的試劑，對此沒有特別的限制，優(yōu)選偶氮二羧酸二乙基酯，偶氮二羧酸二異丙基酯等偶氮二羧酸二低級烷基酯類或1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶等偶氮二羰基類等偶氮化合物與三苯基膦等三芳基膦類或三正丁基膦等三低級烷基膦類等膦類的組合，更優(yōu)選，偶氮二羧酸二低級烷基酯與三芳基膦類的組合，最優(yōu)選，偶氮二羧酸二乙酯與三苯基膦的組合。
作為使用的溶劑，只要對反應(yīng)無阻礙，對起始物質(zhì)有一定的溶解性都可以，對此沒有特別的限制，優(yōu)選，可列舉的有，苯，甲苯，二甲苯等芳香烴類；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，二氯苯等鹵代烴類；甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯等酯類；乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧乙烷，二甘醇二甲醚等醚類；乙腈，異丙基腈等腈類；甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；二甲基亞砜亞砜類；環(huán)丁砜等砜類；優(yōu)選芳香烴和醚類。
反應(yīng)溫度可在-20℃至150℃進(jìn)行，優(yōu)選0℃至100℃。
反應(yīng)時(shí)間主要根據(jù)反應(yīng)溫度，原料化合物，反應(yīng)試劑或所使用的溶劑的種類進(jìn)行變化，通常為10分鐘至3天，優(yōu)選30分鐘至12小時(shí)。
b)化合物(4)的L是離去基團(tuán)時(shí)，在溶劑中，有或無堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。
作為使用的溶劑，可列舉的有，例如，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇等醇類；乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃，二噁烷等醚類；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜等非質(zhì)子極性溶劑；乙腈等腈類；乙酸甲酯，乙酸乙酯等酯類；苯，甲苯，二甲苯等脂肪族烴類；戊烷，己烷，庚烷等脂肪族烴類。
作為使用的堿，可列舉的有，例如，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等堿金屬醇化物類；氫化鈉，氫化鉀等堿金屬氫化物，氫氧化鈉，氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；碳酸鈉，碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，三乙胺，三丁胺，吡啶，甲基吡啶，1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等胺類。
第5步驟是將化合物(5)的G1基團(tuán)除去制備本發(fā)明化合物(Ⅰc)的步驟，可與第2步驟同樣地進(jìn)行。
第6步驟是將本發(fā)明的化合物(Ⅰc)羥基酰胺化制備本發(fā)明的化合物(Ⅰd)的步驟，可與第3步驟同樣地進(jìn)行。<B法>
B法是上述<A法>中起始原料化合物(1)中基團(tuán)R2是式-A-R6(式中A和R6定義同前)的化合物(1’)的制備方法。 式中，R6、A、G1和L定義同前，G2表示氨基保護(hù)基，G2定義中的“氨基保護(hù)基”是指通過氫解，水解，電解，光解等化學(xué)方法可除去的保護(hù)基，作為這樣的保護(hù)基，可列舉的有，例如，前述“脂肪族酰基”，前述“芳香族?；?，前述“烷氧羰基”，前述“烯氧羰基”，前述“芳烷氧羰基”，前述“甲硅烷基”，前述“芳烷基”，優(yōu)選前述“烷氧羰基”，前述“烯氧羰基”或前述“芳烷氧羰基”，更優(yōu)選叔丁氧羰基，芳氧羰基或芐氧羰基。
第7步驟是使化合物(6)與化合物(7)反應(yīng)制備化合物(8)的步驟，與第4步驟的a)或b)同樣地進(jìn)行。
第8步驟是將化合物(8)的G2基團(tuán)除去制備化合物(1’)的步驟。
G2基團(tuán)的除去可根據(jù)其種類不同而變化，一般可使用該技術(shù)領(lǐng)域中公知的方法如下進(jìn)行。
G2是甲硅烷基時(shí)，通常用四丁基氟化銨等生成氟陰離子的化合物處理除去。
反應(yīng)溶劑只要是對反應(yīng)無阻礙都可以，對此沒有特別的限制，優(yōu)選四氫呋喃，二噁烷等醚類。
對反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間沒有特別的限制，通常為在室溫反應(yīng)10至18小時(shí)。
G2是脂肪族?；?，芳香族酰基或烷氧羰基時(shí)，可在水性溶劑存在下，用酸或堿處理除去。
作為使用的酸，可以是通常作為酸使用的物質(zhì)，只要是對反應(yīng)無阻礙的物質(zhì)都可以，對此沒有特別的限制，優(yōu)選使用鹽酸，硫酸，磷酸，氫溴酸等無機(jī)酸，三氟乙酸等有機(jī)酸或B-溴兒茶酚硼烷等路易斯酸(更優(yōu)選路易斯酸，最優(yōu)選B-溴兒茶酚硼烷)。
作為使用的堿，只要對化合物的其它部分無影響的都可以，對此沒有特別的限制，優(yōu)選使用甲醇鈉等金屬醇化物類，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類或氨水，濃氨水-甲醇等氨類。
另外，用堿水解可引起異構(gòu)化。
作為使用的溶劑，可使用通常水解反應(yīng)使用的溶劑，對此沒有特別的限制，優(yōu)選水；甲醇，乙醇，正丙醇等醇類，四氫呋喃，二噁烷等醚類等有機(jī)溶劑或水與上述有機(jī)溶劑的混合溶劑。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間根據(jù)起始物質(zhì)，溶劑和使用的酸或堿進(jìn)行變化，對此沒有特別的限制，但為了抑制副反應(yīng)，通常在0至150℃，反應(yīng)1至10小時(shí)。
G2是芳烷基或芳烷氧羰基時(shí)，通常使用在溶劑中通過與還原劑接觸(優(yōu)選在催化劑存在下在常溫催化還原)除去的方法或使用氧化劑除去的方法。
作為在使用催化還原除去的方法中使用的溶劑，只要是與該反應(yīng)無關(guān)的溶劑都可以，對此沒有特別的限制，優(yōu)選甲醇，乙醇，異丙醇等醇類，乙醚，四氫呋喃，二噁烷等醚類，甲苯，苯，二甲苯等芳香烴類，己烷，環(huán)己烷等脂肪烴類，乙酸乙酯，乙酸丙酯等酯類，乙酸等脂肪酸類或這些有機(jī)溶劑與水的混合溶劑。
作為使用的催化劑，可以是通常催化還原反應(yīng)中使用的物質(zhì)，對此沒有特別的限制，優(yōu)選使用鈀炭，氫氧化鈀，阮內(nèi)鎳，氧化鉑，鉑黑，銠-氧化鋁，三苯基膦-氯化銠，鈀-硫酸鋇。
對壓力沒有特別的限制，通常在1至10個(gè)大氣壓下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)起始物質(zhì)，溶劑和催化劑的種類而變化，通常在0至100℃，反應(yīng)5分鐘至24小時(shí)。
作為用氧化除去的方法中使用的溶劑，只要是與該反應(yīng)無關(guān)的物質(zhì)都可以，對此沒有特別的限制，優(yōu)選含水有機(jī)溶劑。
作為這樣的有機(jī)溶劑，優(yōu)選可列舉的有，丙酮等酮類，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等鹵代烴類，乙腈等腈類，乙醚，四氫呋喃，二噁烷等醚類，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等酰胺類和二甲基亞砜等亞砜類。
作為所使用的氧化劑，可以是氧化反應(yīng)中使用的化合物，等從沒有特別的限制，優(yōu)選使用過硫酸鉀，過硫酸鈉，硝酸銨鈰(CAN)和2,3-二氯-5,6-二氰基對苯醌(DDQ)。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)起始物質(zhì)，溶劑和催化劑的種類而變化，通常在0至150℃，反應(yīng)10分鐘至24小時(shí)。
G2是烯氧羰基時(shí)，通常與氨基保護(hù)基是前述脂肪族?；?，芳香族?；蛲檠豸驶鶗r(shí)的除去反應(yīng)條件相同，用堿處理完成。
另外，是芳氧羰基時(shí)，特別是使用鈀和三苯基膦或四羰基鎳時(shí)可簡單地除去，并且很少有副反應(yīng)。
另外，在該步驟中，雖然有將G1基團(tuán)除去的情況，但在這樣的情況下，可按照下述方法，再一次將羧基進(jìn)行保護(hù)。<方法1>
將生成的羧酸衍生物與具有通式G1-L’的化合物(式中，G1定義同前，L’表示離去基團(tuán)。)在溶劑中(作為所使用的溶劑，只要對反應(yīng)無阻礙，對起始物質(zhì)有一定的溶解度都可以，對此沒有特別的限制，優(yōu)選可列舉的有己烷，庚烷等脂肪烴類；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，二氯苯等鹵代烴類；乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧乙烷，二甘醇二甲醚等醚類；丙酮，甲乙酮，甲基異丁酮，異佛爾酮和環(huán)己酮等酮類；乙腈，異丁腈等腈類；甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷二酮，六甲基磷酸三酰胺等酰胺類。)，在堿存在下(作為使用的堿，可使用在通常的反應(yīng)中作為堿使用的物質(zhì)，對此沒有特別的限制，優(yōu)選可列舉的有，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽；氫化鋰，氫化鈉，氫化鉀等堿金屬氫化物；氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物；氟化鈉，氟化鉀等堿金屬氟化物等無機(jī)堿；甲醇鈉，乙醇鈉，甲醇鉀，乙醇鉀，叔丁醇鉀，甲醇鋰等堿金屬醇化物；甲硫醇鈉，乙硫醇鈉等堿金屬硫醇化物；N-甲基嗎啉，三乙胺，三丁胺，二異丙基乙基胺，二環(huán)己基胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷基吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等有機(jī)堿或丁基鋰，二異丙基酰胺鋰，雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰等有機(jī)金屬堿類。)，通常在-20℃至150℃(優(yōu)選0至100℃)反應(yīng)0.5至10小時(shí)。<方法2>
將生成的羧酸衍生物與具有通式G1-OH的化合物(式中G1定義同前)在溶劑中，在有或無堿存在下，在下述“縮合劑”存在下反應(yīng)。
作為本發(fā)明使用的“縮合劑”，有(1)二苯基磷酰疊氮化物，氰基磷酸二乙酯等磷酸酯類與下述堿的組合；(2)1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺，1,3-二異丙基碳化二亞胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺等碳化二亞胺類；前述碳化二亞胺類與下述堿的組合；前述碳化二亞胺與N-羥基琥珀酰亞胺，1-羥基苯并三唑，N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二羧基亞胺等N-羥基化合物的組合；(3)2,2’-吡啶基二硫化物，2,2’-二苯并噻唑基二硫化物等二硫化物與三苯基膦，三丁基膦等膦類的組合；(4)N,N’-二琥珀酰亞氨基碳酸酯，二-2-吡啶基碳酸酯，S,S’-雙(1-苯基-1H-四唑-5-基)二硫代碳酸酯等碳酸酯類；(5)N,N’-雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酸氯等膦酸氯類；(6)N,N-二琥珀酰亞氨基草酸酯，N,N’-二鄰苯二甲酰亞胺草酸酯，N,N’-雙(5-降冰片烯-2,3-二羧基亞胺基)草酸酯，1,1’-雙(苯并三唑基)草酸酯，1,1’-雙(6-氯苯并三唑基)草酸酯或1,1’-雙(6-三氟甲基苯并三唑基)草酸酯等草酸酯類；(7)前述膦與偶氮二羧酸二乙酯，1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶等偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酰胺的組合；前述膦類與下述堿的組合；(8)N-乙基-5-苯基異噁唑鎓(ォキサゾリゥム)-3’-磺酸鹽等N-低級烷基-5-芳基異噁唑鎓(ォキサゾリゥム)-3’-磺酸鹽類；(9)二-2-吡啶基二硒化物等二雜芳基二硒化物類；(10)對硝基苯磺?；?トリァゾリド)等芳基磺?；?トリァゾリド)類；(11)2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等2-鹵代-1-低級烷基吡啶鎓鹵化物類；(12)1,1’-草?；溥?，N,N’-羰基二咪唑等咪唑類；(13)3-乙基-2-氯-苯并噻唑鎓氟硼酸鹽等3-低級烷基-2-鹵代-苯并噻唑鎓氟硼酸鹽類；(14)3-甲基-苯并噻唑-2-セロン等3-低級烷基苯并噻唑-2-セロン類；(15)苯基二氯磷酸酯，縮聚磷酸酯等磷酸酯類；(16)氯磺?；惽杷狨サ塞u代磺?；惽杷狨ヮ?；(17)三甲基甲硅烷基氯，三乙基甲硅烷基氯等鹵代硅烷類；(18)甲磺酰氯等低級烷基磺酰鹵化物與下述堿的組合；(19)N,N,N’,N’-四甲基氯代甲?；孺f(ホルマミジウムクロリド)等N,N,N’,N’-四低級烷基鹵代甲?；孺f類；優(yōu)選碳化二亞胺類，和膦類與偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酸酰胺類的組合。
作為所使用的溶劑，只要對反應(yīng)無阻礙，對起始物質(zhì)有一定的溶解度的溶劑都可以，對此沒有特別的限制，優(yōu)選可列舉的有，己烷，庚烷等脂肪烴類；苯，甲苯，二甲苯等芳香烴類；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，二氯苯等鹵代烴類；甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯等酯類；乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧乙烷，二甘醇二甲醚等醚類；乙腈，異丁腈等腈類；甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷二酮，六甲基磷酸三酰胺等酰胺類。
作為使用的堿，可使用通常的反應(yīng)中作為堿使用的物質(zhì)，對此沒有特別的限制，優(yōu)選可列舉的有N-甲基嗎啉，三乙胺，三丁胺，二異丙基乙胺，二環(huán)己基胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷基吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺等有機(jī)堿。
另外，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，4-吡咯烷基吡啶可與其它堿組合，使用催化量，另外，為了有效地進(jìn)行反應(yīng)，可添加分子篩等脫水劑，芐基三乙基氯化銨，四丁基氯化銨等季銨鹽類，二苯并-18-冠-6等冠醚類，3,4-二氫-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-酮等酸捕捉劑。
反應(yīng)溫度可在-20℃至100℃進(jìn)行，優(yōu)選0℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間主要根據(jù)反應(yīng)溫度，原料化合物，反應(yīng)試劑或使用的溶劑的種類進(jìn)行變化，通常為10分鐘至3天，優(yōu)選30分鐘至1天。<方法3>
保護(hù)基是低級烷基時(shí)，在溶劑中(只要對反應(yīng)無阻礙，對起始物質(zhì)有一定的溶解度的溶劑都可以，對此沒有特別的限制，優(yōu)選可列舉的有，與試劑同樣的醇；己烷，庚烷等脂肪烴類；苯，甲苯，二甲苯等芳香烴類；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，二氯苯等鹵代烴類；乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧乙烷，二甘醇二甲醚等醚類；丙酮，甲乙酮，甲基異丁酮，異佛爾酮，環(huán)己酮等酮類；乙腈，異丁腈等腈類；甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷二酮，六甲基磷酸三酰胺等酰胺類，優(yōu)選與試劑相同的醇。)在酸催化劑存在下(可使用通常的反應(yīng)中作為酸催化劑使用的物質(zhì)，對此沒有特別的限制，優(yōu)選可列舉的有，氯化氫，氫溴酸，硫酸，高氯酸，磷酸等無機(jī)酸或乙酸，甲酸，草酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸等有機(jī)酸等布朗斯臺(tái)德酸或三氯化硼，三氟化硼，三溴化硼等路易斯酸，或酸性離子交換樹脂)，使生成的羧酸衍生物與甲醇，乙醇，丙醇或丁醇等對應(yīng)的醇在0℃至150℃(優(yōu)選50℃至100℃)，反應(yīng)10分鐘至24小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至10小時(shí))。
<C法> 上述式中，
R4、R5、R7、R8、A、G1、G2和Q定義同前，G3表示氨基保護(hù)基。
G3定義中的“氨基保護(hù)基”是指用氫解，水解，電解，光解等化學(xué)方法可除去的保護(hù)基，優(yōu)選前述“低級烷氧甲基”等低級烷氧低級烷基；芐氧甲基等芳烷氧甲基；或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基等2-[三(低級烷基)甲硅烷基]乙氧低級烷基，更優(yōu)選，甲氧甲基，芐氧甲基，或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基。
C法中的第9步驟，第10步驟，第11步驟和第13步驟分別與第4步驟，第8步驟，第1步驟和第3步驟同樣地進(jìn)行。
第12步驟是除去化合物(12)的兩個(gè)保護(hù)基(G1和G2)制備本發(fā)明化合物(Ⅰe)的步驟，與第2步驟或第8步驟同樣地進(jìn)行。本發(fā)明中化合物(12)中的保護(hù)基被部分除去生成化合物(13)或(14)時(shí)，它們可進(jìn)一步與前述同樣地進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(Ⅰe)(第12a，第12b步驟)。
<D法> 上述式中，R3a、R4、R5、R7、R8、A、G1、G3和L定義同前。
D法中的第14步驟和第16步驟，分別與A法中的第4步驟和第3步驟同樣地進(jìn)行，第15(15a、15b)步驟與C法中第12(12a、12b)步驟同樣地進(jìn)行。
<E法> 上述式中，R3a、R4、R5、R6、G1、L和Q定義同前。
P表示1至6的整數(shù)。優(yōu)選2至4。
E法中的第17步驟、第18步驟、第21a步驟、第21b步驟、第22步驟和第23步驟，分別與第1步驟、第4步驟、第4步驟-a)、第4步驟-b)、第2步驟和第3步驟同樣地進(jìn)行。
第19步驟將內(nèi)酯化合物(20)水解后，使生成的化合物與鹵化物(21)反應(yīng)，可制備酯衍生物(22)。
1)前段的水解反應(yīng)可按照有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中常用的方法完成，優(yōu)選將內(nèi)酯化合物(20)在溶劑中用堿處理的方法。
作為使用的堿，只要對化合物的其它部分沒有影響的都可以，對此沒有特別的限制，優(yōu)選使用甲醇鈉等金屬醇化物類；碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽；氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇等堿金屬氫氧化物或氨水，濃氨-甲醇等氨類。
作為使用的溶劑，可使用通常水解反應(yīng)中使用的溶劑，對此沒有特別的限制，優(yōu)選水；甲醇，乙醇，正丙醇等醇類，四氫呋喃，二噁烷等醚類等有機(jī)溶劑或水與上述有機(jī)溶劑的混合溶劑。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)起始物質(zhì)，溶劑和使用的堿進(jìn)行變化，對此沒有特別的限制，但為了抑制副反應(yīng)，通常在0至150℃，反應(yīng)1至10小時(shí)。
2)后段的羧基保護(hù)反應(yīng)可按照第8步驟所述的羧基保護(hù)反應(yīng)同樣地進(jìn)行。優(yōu)選按照第8步驟所述<方法1>進(jìn)行。
第20步驟是將化合物(22)的羥基轉(zhuǎn)化為鹵原子制備化合物(23)的步驟，例如，可使用三氟化二乙基氨基硫(DAST)的氟化反應(yīng)；使用亞硫酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三氯氧化磷，三苯基膦/四氯化碳進(jìn)行的氯化反應(yīng)；使用氫溴酸，亞硫酰溴，三溴化磷，三苯基膦/四溴化碳進(jìn)行溴化反應(yīng)；或使用氫碘酸，三碘化磷進(jìn)行碘化反應(yīng)等，可按照“W.J.Middleton[J.Org.Chem.,40,574頁(1975年)]”中詳述的方法實(shí)施。
<F法> 上述式中，R3a、R4、R5、R6、L和Q定義同前，
G4表示羥基保護(hù)基。
G4定義中的“羥基保護(hù)基”是指用氫解，水解，電解，光解的化學(xué)方法可除去的保護(hù)基，優(yōu)選前述“甲硅烷基”，更優(yōu)選前述“三低級烷基甲硅烷基”，特別優(yōu)選三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，異丙基二甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
第24步驟是使絲氨醇(25)的氨基與磺?；u化物(2)反應(yīng)制備化合物(26)的步驟，可與第1步驟同樣地進(jìn)行。
第25步驟是將化合物(26)的磺酰胺部分的N原子進(jìn)行修飾制備化合物(27)的步驟，可按照第4步驟同樣地進(jìn)行。
第26步驟是將二醇化合物(27)的兩個(gè)羥基中的一個(gè)保護(hù)制備化合物(29)的步驟，例如，可與三低級烷基甲硅烷基鹵化物(28)反應(yīng)進(jìn)行。該反應(yīng)可按照“Protective Groups in organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York 1991”中作為甲硅烷基醚類的合成方法詳述的方法進(jìn)行。
第27步驟是使化合物(29)與化合物(7)反應(yīng)，制備化合物(30)的步驟，可按照第4步驟-a)同樣地進(jìn)行。
第28步驟是將化合物(30)的羥基保護(hù)基除去，制備化合物(31)的步驟，例如，可按照“Protective Groups in organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York 1991”中作為甲硅烷基醚類的分解方法詳述的方法進(jìn)行。
第29步驟是將化合物(31)的羥基氧化制備化醛合物(32)的步驟，例如，可使用鉻酸，二氧化錳，二甲基亞砜等，按照“K.Omura,A.K.Sharma and Swern[J.Org.Chem.,41,957頁(1976年)]和S.L.Huang,K.Omura and D.Swern[Tetrahedron,34,1651頁(1978年)]”中詳述的方法進(jìn)行。
第30步驟是將醛化合物(32)氧化制備本發(fā)明化合物(Ⅰk)的步驟，例如可使用高錳酸類，鉻酸，過氧化物，氧，鹵素，次鹵酸類，亞鹵酸類，鹵酸類，硝酸等，按照“T.Kageyama,Y.Ueno and M.Okawara[Synthesis,815頁(1983年)和C.D.Hurd,J.W.Garrettand E.N.Osborne[J.Am.Chem.Soc.,55,1082頁(1933年)”中詳述的方法進(jìn)行。
第31步驟是將本發(fā)明的化合物(Ⅰk)羥基酰胺化，制備本發(fā)明的化合物(Ⅰl)的步驟，可與第3步驟同樣地進(jìn)行。
上述各反應(yīng)中的起始原料化合物(1)、(6)、(18)和(25)，以及副原料化合物(2)、(4)、(7)、(9)、(21)和(28)，其本身是公知化合物，或可從公知化合物按照公知方法得到。
上述各反應(yīng)完成后，可按照常規(guī)方法將目的化合物從反應(yīng)混合物中收集。
例如，將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或當(dāng)有不溶物存在時(shí)，過濾除去不溶物后，加入乙酸乙酯等與水不混溶的有機(jī)溶劑，用水洗凈后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸除溶劑得到。
所得目的化合物，如果需要，可按照常規(guī)方法，例如重結(jié)晶，再沉淀，或通常在有機(jī)化合物的分離純化中慣用的方法，例如使用硅膠，氧化鋁，鎂-硅膠類的フロリジル等載體的吸附柱色譜法；使用交聯(lián)葡聚糖-20(ファルマシァ公司制造)，安伯來特XAD-11(ロ一ム·ァンド·ハ一ス公司制造)，グィャィォン HP-20(三菱化成公司制造)等載體的分配柱色譜等的使用合成吸附劑的方法，使用離子交換色譜的方法，或使用硅膠或烷基化硅膠的正相-反相柱色譜法(優(yōu)選高效液相色譜)的組合方法，用適當(dāng)?shù)娜軇┫疵撨M(jìn)行分離，純化。
由于本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物具有優(yōu)秀的MMP-13抑制作用和糖苷配基酶抑制作用，因此作為藥物(特別是變形性關(guān)節(jié)炎，慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)炎的預(yù)防劑或治療劑，或抑制乳腺癌，大腸癌等癌的增殖，轉(zhuǎn)移或浸潤藥物)是有用的。作為其給藥方式，例如，可使用片劑，膠囊，顆粒劑，粉劑或糖漿劑經(jīng)口服給藥，或使用注射劑或栓劑經(jīng)非腸道給藥。這些制劑可使用賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、稀釋劑等添加劑按照公知的方法制備。
這里，作為賦形劑，可列舉的有，例如，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，α-淀粉，糊精，羧甲基淀粉等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素，低取代羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，內(nèi)部交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；茁霉多糖等有機(jī)賦形劑；和輕質(zhì)硅酸酐，合成硅酸鋁，硅酸鋁酸鎂鹽等硅酸鹽衍生物；磷酸鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽；等無機(jī)賦形劑。
作為潤滑劑，可列舉的有，例如硬脂酸，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠體二氧化硅；蜂膠，鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL-亮氨酸；脂肪酸鈉鹽；十二烷基硫酸鈉，十二烷基硫酸鎂等十二烷基硫酸鹽；硅酸酐，硅酸水合物等硅酸類；以及上述淀粉衍生物。
作為粘合劑，可列舉的有，例如，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇和前述賦形劑同樣的化合物。
作為崩解劑，可列舉的有，例如與前述賦形劑同樣的化合物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮等化學(xué)修飾的淀粉·纖維素類。
作為穩(wěn)定劑，可列舉的有，例如，對羥基苯甲酯，對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇，芐基醇，苯基乙基醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚，甲酚等酚類；硫汞撒；去氫乙酸；和山梨酸。
作為矯味劑，可列舉的有，通常使用的甜味劑，酸味劑，香料等。
本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物的使用量，可根據(jù)年齡、給藥方法等進(jìn)行變化，例如，口服給藥時(shí)，對于成人每天的給藥量，下限為0.1mg(優(yōu)選1mg)，上限1000mg(優(yōu)選100mg)，可根據(jù)癥狀一次給藥或分多次給藥。靜脈內(nèi)給藥時(shí)對于成人每天的給藥量，下限為0.01mg(優(yōu)選0.1mg)，上限100mg(優(yōu)選10mg)，可根據(jù)癥狀一次給藥或分多次給藥。
下面列舉實(shí)施例、制劑例和試驗(yàn)例，對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明并不限于這些。[實(shí)施例]實(shí)施例1、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸(例示化合物序號3-179)(1)(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯向(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸烯丙基酯7.79g(30.0mmol)，鄰苯二甲酰亞胺4.41g(30.0mmol)和三苯基膦9.45g(36.0mmol)中加入四氫呋喃75ml，在室溫?cái)嚢柘碌渭尤肱嫉人岫阴?以下簡稱為DEAD)5.7ml(36.2mmol)，攪拌1小時(shí)后，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(溶劑己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，得到標(biāo)題化合物8.46g，為白色粉末(收率73％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.86-7.83(2H,m),7.74-7.70(2H,m),5.92-5.77(1H,m),5.31-5.19(3H,m),4.51-4.39(3H,m),3.80(2H,t,J=7Hz),2.30-2.07(2H,m),1.44(9H,3)。
(2)(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯a)將(1)中得到的(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯5.60g(14.4mmol)溶于二氯甲烷30ml中，在冰冷卻下加入三氟乙酸14ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓蒸除溶劑。向殘?jiān)屑尤?N鹽酸，用乙醚萃取，水層用碳酸鉀調(diào)為堿性后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，向殘?jiān)屑尤爰和?，過濾，得到白色粉末3.77g(脫Boc體；收率91％)。
b)將上述a)得到的白色粉末3.71g(12.9mmol)溶解于二氯甲烷40ml中，向其中加入三乙胺4.5ml(32.4mmol)后，在冰冷卻下滴加入4-苯氧苯磺酰氯3.64g(13.5mmol)的二氯甲烷溶液10ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸除溶劑，向殘?jiān)屑尤?N鹽酸使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，向殘?jiān)屑尤氘惐?，過濾析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物6.30g，為白色粉末(收率94％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.86-7.70(6H,m),7.40(2H,t,J=7Hz),7.22(1H,t,J=7Hz),7.07-6.98(4H,m),5.77-5.60(1H,m),5.49(1H,d,J=9Hz),5.20-5.13(2H,m),4.36-4.22(2H,m),4.13-4.05(1H,m),3.97-3.86(1H,m),3.79-3.68(1H,m),2.20-2.13(2H,m)。
(3)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯將(2)得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯2.00g(3.8mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺20ml中，向其中加入甲基碘0.83g(5.8mmol)和碳酸鉀5.34g(38.4mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾除不溶物，向?yàn)V液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(溶劑己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到標(biāo)題化合物1.90g，為無色油狀物(收率93％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.87-7.70(6H,m),7.40(2H,t,7Hz),7.22(1H,t,J=7Hz),7.08-6.98(4H,m),5.80-5.66(1H,m),5.28-5.19(2H,m),4.78(1H,dd,J=9Hz,5Hz),4.49-4.37(2H,m),3.88-3.70(2H,m),2.93(3H,s),2.36-2.23(1H,m),2.10-1.96(1H,m)。
(4)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸將(3)得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯1.88g(3.5mmol)溶解于二噁烷33ml中，依次加入水1.75ml，四(三苯基膦)鈀(0)8.2mg(0.007mmol)和吡咯烷0.45ml(5.3mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入1N鹽酸，使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，所得粗結(jié)晶用乙醚洗凈，得到標(biāo)題化合物1.64g，為白色粉末(收率94％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:7.86-7.71(6H,m),7.44-7.36(2H,m),7.24-7.17(1H,m),7.80-6.97(4H,m),4.70(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.88-3.71(2H,m),2.94(3H,s),2.38-2.24(1H,m),2.07-1.93(1H,m)。
實(shí)施例2、(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-26)將實(shí)施例1得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸1.50g(3.0mmol)溶解于二氯甲烷15ml-四氫呋喃7.5ml的混合液中，向其中加入N,N’-羰基二咪唑0.60g(3.7mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在冰冷卻下，將該反應(yīng)液滴加入50％(wt.)羥胺水溶液1.86ml(30.3mmol)和四氫呋喃8ml以及叔丁醇4ml的混合液中，攪拌3小時(shí)。
加入1N鹽酸使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(溶劑乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物0.95g，為淡黃色非晶性固體(收率61％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm9.38(1H,br.s),7.85-7.80(2H,m),7.77-7.71(2H,m),7.62-7.59(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.29-7.17(2H,m),7.09-7.06(2H,m),6.84-6.81(2H,m),4.33(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.67-3.61(1H,m),3.50-3.43(1H,m),2.93(3H,s),2.38-2.27(1H,m),1.61-1.53(1H,m)。
實(shí)施例3、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸(1)(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯使用噻唑烷-2,4-二酮代替鄰苯二甲酰亞胺與實(shí)施例1-(1)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(收率68％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:5.98-5.84(1H,m),5.38-5.23(3H,m),4.63(1H,dt,J=5Hz,1Hz),4.43-4.34(1H,m),3.94(2H,s),3.75(2H,t,J=7Hz),2.24-1.98(2H,m),1.46(9H,s)。
(2)(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯使用(1)得到的(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯與實(shí)施例1-(2)-a)和b)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(收率43％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.82-7.77(2H,m),7.41(2H,t,J=7Hz),7.23(1H,t,J=7Hz),7.08-6.99(4H,m),5.82-5.67(1H,m),5.44(1H,d,J=10Hz),5.27-5.21(2H,m),4.43(2H,d,J=5Hz),4.08-4.00(1H,m),3.95-3.82(3H,m),3.73-3.63(1H,m),2.14-2.06(2H,m)。
(3)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯使用(2)得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯與實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色非晶性固體(收率88％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.78-7.73(2H,m),7.42(2H,t,J=8Hz),7.23(1H,t,J=8Hz),7.08-6.99(4H,m),5.78-5.64(1H,m),5.37-5.19(2H,m),4.70(1H,dd,J=10Hz,6Hz),4.48-4.36(2H,m),3.98(2H,s),3.83-3.67(2H,m),2.87(3H,s),2.29-2.17(1H.,m),2.07-1.92(1H,m)。
(4)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用(3)得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯與實(shí)施例1-(4)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(收率；定量的)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.78-7.73(2H,m),7.45-7.37(2H,m),7.25-7.19(1H,m),7.08-6.99(4H,m),4.22(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.96(2H,s),3.80-3.62(2H,m),2.86(3H,s),2.32-2.18(1H,m),2.03-1.88(1H,m)。
實(shí)施例4、(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-44)使用實(shí)施例3得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸代替(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸與實(shí)施例2同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色非晶性固體(收率60％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.17(1H,br.s),7.78-7.20(2H,m),7.48-7.39(2H,m),7.30-7.04(6H,m),4.33(1H,dd,J=8Hz,6Hz),3.96(1H,d,J=18Hz),3.94(1H,d,J=18Hz),3.58-3.51(1H,m),3.45-3.38(1H,m),2.86(3H,s),2.30-2.21(1H,m),1.67-1.53(1H,m)。
實(shí)施例5、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸(例示化合物序號1-178)(1)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸烯丙基酯使用1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮代替苯二酰亞氨基與實(shí)施例1-(1)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(收率76％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.18(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.67(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.48(1H,br.d,J=8Hz),7.31-7.25(6H,m),5.88-5.66(3H,m),5.53(1H,br.d,J=9Hz),5.24(1H,br.d,J=17Hz),5.16(1H,br.d,J=10Hz),4.71(2H,s),4.49-4.42(3H,m),4.28-4.10(2H,m),2.24-2.17(2H,m)。
(2)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸烯丙基酯使用(1)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯與實(shí)施例1-(2)-a)和b)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(收率88％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.15(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.82-7.77(2H,m),7.67(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.48(1H,br.d,J=8Hz),7.43-7.35(2H,m),7.32-7.18(7H,m),7.05-6.94(4H,m),5.90(1H,d,J=9Hz),5.68-5.54(3H,m),5.15-5.08(2H,m),4.71(2H,s),4.35-4.03(5H,m),2.37-2.23(1H,m),2.18-2.05(1H,m)。
(3)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸烯丙基酯使用(2)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯與實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(收率；定量的)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.16(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.80-7.74(2H,m),7.67(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.48(1H,br.d,J=8Hz),7.43-7.36(2H,m),7.31-7.18(7H,m),7.08-6.97(4H,m),5.82-5.67(3H,m),5.28-5.18(2H,m),4.83(1H,dd,J=11Hz,6Hz),4.70(2H,s),4.50-4.37(2H,m),4.22-4.04(2H,m),2.98(3H,s),2.33-2.20(1H,m),2.13-1.98(1H,m)。
(4)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸使用(3)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯與實(shí)施例1-(4)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(收率；99％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.15(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.78-7.72(2H,m),7.67(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.47(1H,br.d,J=8Hz),7.40-7.23(8H,m),7.16(1H,br.t,J=8Hz),7.04-6.95(4H,m),5.69(2H,br.s),4.82(1H,dd,J=10Hz,6Hz),4.68(2H,s),4.18-3.99(2H,m),3.70(2H,s),2.96(3H,s),2.35-2.22(1H,m),2.09-1.95(1H,m)。
(5)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-甘氨酸a)將20％氫氧化鈀/炭的50％含水物0.42g(0.30mmol)懸浮于甲醇30ml中，向其中加入(4)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸1.89g(3.0mmol)的四氫呋喃溶液30ml，在氫氣氛圍下50℃劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，將濾液減壓濃縮，得到(±)-2-[2-(1-羥基甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸1.62g，為無色非晶性固體。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.15(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.75-7.65(3H,m),7.45(1H,br.d,J=8Hz),7.42-7.33(2H,m),7.29-7.16(2H,m),7.06-6.94(4H,m),5.68(1H,d,J=11Hz),5.58(1H,d,J=11Hz),4.79(1H,dd,J=10Hz,6Hz),4.19-4.03(2H,m),2.91(3H,s),2.35-2.21(1H,m),2.07-1.92(1H,m)。
b)將上述a)得到的1-羥基甲基體溶解于四氫呋喃30ml中，加入1N氫氧化鈉15ml，攪拌1小時(shí)，用6N鹽酸中和后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留的固形物用乙醚洗凈，得到標(biāo)題化合物1.33g，為白色粉末(收率87％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:10.60(1H,br.s),8.06(1H,br.d,J=8Hz),7.83-7.77(2H,m),7.55(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.43-7.35(2H,m),7.23-7.14(3H,m),7.08-6.97(4H,m),4.76(1H,dd,J=11Hz,6Hz),4.18-4.00(2H,m),2.98(3H,s),2.38-2.24(1H,m),2.12-1.96(1H,m)。
實(shí)施例6、(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號1-25)使用實(shí)施例5得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸代替(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸與實(shí)施例2同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率93％)。
熔點(diǎn)126-128℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.45(1H,s),10.76(1H,d,J=1Hz),8.95-8.94(1H,m),7.91(1H,d,J=7Hz),7.79-7.76(2H,m),7.68-7.64(1H,m),7.47,7.41(2H,m),7.26-7.05(7H,m),4.32(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.80-3.68(2H,m),2.95(3H,s),1.94-1.75(2H,m)。
實(shí)施例7、(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸(例示化合物序號1-177)(1)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸使用實(shí)施例5-(2)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸烯丙基酯按照實(shí)施例1-(4)的同樣方法進(jìn)行脫烯丙基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(收率；定量的)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.14(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.80-7.74(2H,m),7.38(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.48(1H,br.d,J=8Hz),7.42-7.34(2H,m),7.31-7.17(7H,m),7.05-7.01(2H,m),6.98-6.93(2H,m),5.92(1H,br.d,J=9Hz),5.68(2H,br.s),4.68(2H,s),4.24-4.02(3H,m),2.35-2.22(1H,m),2.16-2.04(1H,m)。
(2)(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用(1)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸按照實(shí)施例5-(5)-a)和b)的同樣方法進(jìn)行脫芐氧甲基的反應(yīng)。得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率89％) 。
1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:11.43(1H,s),8.19(1H,br.d,J=9Hz),7.91(1H,br.d,J=7Hz),7.80-7.75(2H,m),7.66(1H,dt,J=7Hz,1Hz),7.49-7.42(2H,m),7.27-7.03(7H,m),4.02-3.77(3H,m),2.02-1.72(2H,m)。
實(shí)施例8、(±)-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(2-喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號1-9)使用實(shí)施例7得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率73％)。
熔點(diǎn)184-185℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.42(1H,s),10.58(1H,d,J=2Hz),8.90(1H, d,J=2Hz),8.10(1H,d,J=9Hz),7.92-7.90(1H,m),7.80-7.75(2H,m),7.67-7.63(1H,m),7.47-7.40(2H,m),7.25-7.16(3H,m),7.11-7.04(4H,m),3.89-3.82(1H,m),3.78-3.67(2H,m),1.86-1.76(1H,m),1.69-1.60(1H,m)。
實(shí)施例9、(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-[2-(嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸(1)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸烯丙基酯使用1-芐氧甲基嘧啶-2,4-二酮代替鄰苯二甲酰亞胺與實(shí)施例1-(1)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(收率78％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.36-7.30(5H,m),7.24(1H,d,J=8Hz),5.96-5.82(1H,m),5.74(1H,d,J=8Hz),5.50(1H,br.d,J=9Hz),5.35-5.21(4H,m),4.64(2H,s),4.57(2H,br.d,J=6Hz),4.48-4.37(1H,m),4.12-3.95(2H,m),2.17-2.09(2H,m)。
(2)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯使用(1)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用4-甲氧苯磺酰氯代替4-苯氧苯磺酰氯，與實(shí)施例1-(2)-a)和b)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(收率93％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.81-7.76(2H,m),7.36-7.30(5H,m),7.24(1H,d,J=8Hz),6.95-6.89(2H,m),5.80-5.62(3H,m),5.23-5.14(4H,m),4.64(2H,s),4.39-4.27(2H,m),4.20-4.04(2H,m),3.97-3.87(1H,m),3.84(3H,s),2.25-1.98(2H.,m)。
(3)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)甘氨酸使用(2)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-甲氧苯磺?；?甘氨酸烯丙基酯按照實(shí)施例1-(4)同樣地進(jìn)行脫烯丙基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色非晶性固體(收率；25％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.81-7.76(2H,m),7.35-7.27(6H,m),6.96-6.91(2H,m),5.90(1H,br.d,J=9Hz),5.76(1H,d,J=8Hz),5.23(2H,s),4.63(2H,s),4.10-3.88(3H,m),3.34(3H,s),2.38-2.15(1H,m),2.08-1.97(1H,m)。
(4)(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-[2-(嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用(3)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-甲氧苯磺?；?甘氨酸按照實(shí)施例5-(5)-a)和b)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率；89％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:10.47(1H,br.d,J=6Hz),7.83-7.77(2H,m),7.13(1H,dd,J=8Hz,6Hz),6.97-6.92(2H,m),6.05(1H,br.d,J=9Hz),6.64(1H,dd,J=8Hz,1Hz),4.14-3.88(3H,m),3.85(3H,s),2.23-1.97(2H,m)。
實(shí)施例10、(±)-N-羥基-Nα-(4-甲氧苯磺?；?-2-[2-嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-43)
使用實(shí)施例9得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-[2-(嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡桃色粉末(收率59％)。
熔點(diǎn)112-1115℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.09(1H,br.d,J=6Hz),10.53(1H,br.s),8.87(1H,br.s).7.93(1H,d,J=9Hz),7.73-7.66(2H,m),7.40(1H,d d,J=8Hz,6Hz),7.06-7.01(2H,m),5.55(1H,dd,J=8Hz,1Hz),3.82(3H,s),3.75-3.54(3H,m),1.77-1.68(1H,m),1.58-1.49(1H,m)。
實(shí)施例11、(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-[2-(喹唑啉-2,4-酮-3-基)乙基]甘氨酸(例示化合物序號1-168)(1)(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-[2-[1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸芐基酯使用(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸芐基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸烯丙基酯，并用1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮代替鄰苯二甲酰亞胺按照實(shí)施例1-(1)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(收率79％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.17(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.66(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.43(1H,br.d,J=8Hz),7.39-7.25(6H,m),5.55-5.51(3H,m),5.02(1H,br.d,J=13Hz),4.96(1H,br.d,J=13Hz),4.53-4.45(1H,m),4.30-4.12(2H,m),3.75-3.68(2H,m),2.26-2.17(2H,m),1.44(9H,s),0.98-0.91(2H,m),-0.02(9H,s)。
(2)(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]氨酸芐基酯使用(1)得到的(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-[2-[1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸芐基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用4-甲氧苯磺酰氯代替4-苯氧苯磺酰氯，與實(shí)施例1-(2)-a)和b)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色粉末(收率27％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:9.57(1H.br.s),8.07(1H,br.d,J=8Hz),7.79-7.74(2H,m),7.61(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.29-7.09(7H,m),6.88-6.83(2H,m),6.24(1H,br.d,J=9Hz),4.85(1H,d,J=13Hz),4.76(1H,d, J=13Hz),4.32-4.02(3H,m),3.82(3H,s),2.46-2.05(2H,m)。
(3)(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用(2)得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸芐基酯按照實(shí)施例5-(5)-a)同樣地進(jìn)行脫芐基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率；85％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.69(1H,br.s),11.42(1H,s),8.05(1H,br.d,J=9Hz),7.91(1H,d.J=8Hz).7.72-7.63(3H,m).7.22-7.16(2H,m).7.05-7.01(2H,m),4.00-3.93(1H,m),3.87-3.74(5H,m),1.98-1.89(1H,m),1.82-1.73(1H,m)。
實(shí)施例12、(±)-N-羥基-Nα-(4-甲氧苯磺?；?-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號l-2)使用實(shí)施例11得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率83％)。
熔點(diǎn)173-174℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.4 1(1H,br.s),10.56(1H,br.s),8.87(1H,br.s),7.96-7.90(2H,m),7.73-7.63(3H,m),7.22-7.15(2H,m),7.04-7.00(2H,m),3.90-3.65(6H,m),1.89-1.75(1H,m),1.68-1.59(1H,m)。
實(shí)施例13、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸(1)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸芐基酯使用(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸芐基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸烯丙基酯，并用1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮代替鄰苯二甲酰亞胺按照實(shí)施例1-(1)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(收率74％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.47-7.90(10H,m),7.21(1H,d,J=8Hz),5.70(1H,d,J=8Hz),5.54(1H,d,J=9Hz),5.19(2H,s),5.10(2H,s),4.63(2H,s),4.50-4.42(1H,m),4.08-3.97(2H,m),2.18-2.10(2H,m),1.44(9H,s)。
(2)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸芐基酯使用(1)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸芐基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，與實(shí)施例1-(2)-a)和b)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(收率79％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.79-7.73(2H,m),7.42-7.28(10H,m),7.24-7.17(4H,m),7.04-6.99(2H,m),6.94-6.89(2H,m),5.91(1H,d,J=9Hz),5.69(1H,d,J=8Hz),5.19(2H,s),4.93(1H,d,J=12Hz),4.84(1H,d,J=12Hz),4.63(2H,s),4.21-4.08(2H,m),3.98-3.89(1H,m),2.32-2.19(1H,m),2.12-2.00(1H,m)。
(3)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸芐基酯使用(2)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸芐基酯按照實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行甲基化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(收率；92％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.74-7.68(2H,m),7.44-7.36(2H,m),7.35-7.28(8H,m),7.25-7.19(4H,m),7.06-7.01(2H,m),6.93-6.87(2H,m),5.74(1H,d,J=8Hz),5.23(2H,s),5.02(1H,d,J=12Hz),4.93(1H,d,J=12Hz),4.82(1H,dd,J=10Hz,5Hz),4.62(2H,s),4.16-3.96(2H,m),2.89(3H,s),2.28-2.15(1H,m),2.08-1.93(1H,m)。
(4)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用(3)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸芐基酯按照實(shí)施例5-(5)-a)和b)同樣地進(jìn)行脫芐基和脫芐氧甲基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色非晶性固體(收率；85％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:9.90-9.88(1H,m),7.77-7.12(2H,m),7.45-7.34(2H,m),7.23-7.17(2H,m),7.06-6.99(4H,m),5.76(1H,d,J=8Hz),4.76(1H,t,J=7Hz),3.96(2H,t,J=7Hz),2.86(3H,s),2.34-2.09(1H,m),1.97-1.84(1H,m)。
實(shí)施例14、(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-29)使用實(shí)施例13得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色非晶性固體(收率87％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:10.05(1H,s),10.04(1H,s),8.53(1H,s),7.70(2H,d,J=9Hz),7.42-7.38(2H,m),7.25-7.19(2H,m),7.07-6.98(4H,m),5.73(1H,d,J=10Hz),4.12(1H,dd,J=14Hz,7Hz),3.80(2H,t,J=6Hz),2.84(3H,s), 2.30-2.22(1H,m),1.58-1.53(1H,m)。
實(shí)施例15、(±)-2-[2-(5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸(1)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸芐基酯使用(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸芐基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸烯丙基酯，并用1-芐氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮代替鄰苯二甲酰亞胺按照實(shí)施例1-(1)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率51％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.34-7.28(10H,m),7.06(1H,s),5.71(1H,d,J=8Hz),5.20(2H,s),5.13(1H,d,J=12Hz),5.08(1H,d,J=12Hz),4.60(2H,s),4.18-4.07(3H,m),3.58-3.47(1H,m),2.19-2.09(1H,m),1.98-1.82(4H,m),1.55(9H,s)。
(2)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸芐基酯使用(1)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸芐基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，與實(shí)施例1-(2)-a)和b)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色非晶性固體(收率64％) 。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.77(2H,d,J=9Hz),7.39(2H,t,J=8Hz),7.35-7.27(8H,m),7.22-7.15(2H,m),7.06-7.00(3H,m),6.92(2H,dt,J=9Hz,3Hz),5.95(1H,d,J=9Hz),5.18(2H,8),4.90(1H,d,J=12Hz),4.84(1H,d,J=12Hz),4.61(2H,8),4.22-4.08(2H,m),4.00-3.90(1H,m),2.32-2.20(1H,m),2.12-1.99(1H,m),1.86(3H,s)。
(3)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸芐基酯使用(2)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸芐基酯按照實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行甲基化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(收率；94％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.71(2H,d,J=5Hz),7.43-7.24(11H,m),7.22-7.17(2H,m),7.06-7.02(3H,m),6.90(2H,d,J=5Hz),5.23(2H,s),5.01(1H,d,J=12Hz),4.96(1H,d,J=12Hz),4.86-4.78(1H,m),4.61(2H,s),4.08-3.96(2H,m),2.86(3H,s),2.34-2.18(1H,m),2.12-2.00(1H,m),1.58(3H,s)。
(4)(±)-2-[2-(5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸使用(3)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸芐基酯按照實(shí)施例5-(5)-a)和b)同樣地進(jìn)行脫芐基和脫芐氧甲基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率；39％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:9.79(1H,d,J=3Hz),7.74(2H,d,J=5Hz),7.38(2H,t,J=3Hz),7.31-7.22(1H,m),7.08-6.95(5H,m),4.78(1H,t,J=9Hz),3.99(2H,t,J=3Hz),3.82(3H,s),2.30-2.18(1H,m),2.10-1.95(1H,m),1.57(3H,s)。
實(shí)施例16、(±)-N-羥基-2-[2-(5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號5-33)使用實(shí)施例15得到的(±)-2-[2-(5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率65％)。
熔點(diǎn)166-167℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.93(1H,s),10.73(1H,s),8.94(1H,s),7.77(2H,d,J=9Hz),7.45(2H,t,J=8Hz),7.30(1H,d,J=5Hz),7.25(1H,t,J=7Hz),7.14-7.06(4H,m),4.27(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.65-3.53(2H,m),2.92(3H,s),1.76-1.66(5H,m)。
實(shí)施例17、(±)-2-[2-(5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸(例示化合物序號4-178)(1)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸芐基酯使用(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸芐基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸烯丙基酯，并用1-芐氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮代替鄰苯二甲酰亞胺按照實(shí)施例1-(1)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(收率69％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.33-7.26(10H,m),5.56(1H,d,J=9Hz),5.41(2H,s),5.08(2H,s),4.65(2H,s),4.48-4.41(1H,m),4.10-4.01(2H,m),2.31(3H,s),2.17-2.07(2H,m),1.91(3H,s),1.44(9H,s)。
(2)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸芐基酯使用(1)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸芐基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，與實(shí)施例1-(2)-a)和b)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(收率28％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.79-7.74(2H,m),7.42-7.15(13H,m),7.04-6.99(2H,m),6.94-6.88(2H,m),6.02(1H,d,J=10Hz),5.40(2H,s),4.91(1H,d,J=12Hz),4.81(1H,d,12Hz),4.65(2H,s),4.19-4.08(2H,m),3.99-3.89(1H,m),2.33-2.14(4H,m),2.11-1.99(1H,m),1.90(3H,s)。
(3)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸芐基酯使用(2)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸芐基酯按照實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行甲基化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(收率；定量的)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.78-7.68(2H,m),7.43-7.19(13H,m),7.05-7.01(2H,m),6.93-6.87(2H,m),5.45(2H,s),5.01(1H,d,J=12Hz),4.93(1H,d,J=12Hz),4.82(1H,dd,J=10Hz,5Hz),4.64(2H,s),4.14-3.93(2H,m),2.91(3H,s),2.33(3H,s),2.26-2.13(1H,m),2.07-1.94(4H,m)。
(4)(±)-2-[2-(5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸使用(3)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸芐基酯按照實(shí)施例5-(5)-a)和b)同樣地進(jìn)行脫芐基和脫芐氧甲基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色非晶性固體(收率；62％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:10.96(1H,s),7.81-7.76(2H,m),7.49-7.43(2H,m),7.28-7.22(1H,m),7.16-7.07(4H,m),4.46(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.69(2H,t,J=8Hz),2.82(3H,s),2.10-1.98(4H,m),1.76-1.66(4H,m)。
實(shí)施例18、(±)-2-[2-(5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號4-25)使用實(shí)施例17得到的(±)-2-[2-(5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng),得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率81％)。
熔點(diǎn)179-180℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.94(1H,s),10.73(1H,d,J=1Hz),8.94(1H,d,J=2Hz),7.78-7.75(2H,m),7.47-7.42(2H,m),7.25(1H,t,J=7Hz),7.14-7.08(4H,m),4.27(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.64-3.52(2H,m),2.93(3H,s),2.05(3H,s),1.84-1.65(5H,m)。
實(shí)施例19、(±)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺?；鵠甘氨酸(1)(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸芐基酯使用(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸芐基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸烯丙基酯，按照實(shí)施例1-(1)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率58％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.89-7.78(2H,m),7.74-7.68(2H,m),7.40-7.28(5H,m),5.31 1H,d,J=9Hz),5.07(1H,d,J=12Hz),5.01(1H,d,J=12Hz),4.51-4.33(1H,br.s),3.78(2H,t,J=9Hz),2.30-2.18(2H,m),1.43(9H,s)。
(2)(±)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺?；?甘氨酸芐基酯使用(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸芐基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰氯代替4-苯氧苯磺酰氯，與實(shí)施例1-(2)-a)和b)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色非晶性固體(收率13％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.52(1H,d,J=4Hz),7.87-7.76(4H,m),7.74-7.65(4H,m),7.39-7.23(5H,m),7.23-7.14(1H,m),7.08(1H,d,J=5Hz),6.88(1H,d,J=3Hz),5.51(1H,d,J=9Hz),4.84(1H,d,J=12Hz),4.77(1H,d,J=12Hz),3.98-3.82(1H,m),3.80-3.65(1H,m),2.25-2.10(2H,m)。
(3)(±)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基)甘氨酸使用(2)得到的(±)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺?；?甘氨酸芐基酯按照實(shí)施例5-(5)-a)同樣地進(jìn)行脫芐基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為褐色非晶性固體(收率；76％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.53(1H,d,J=4Hz),7.87-7.75(4H,m),7.74-7.64(4H,m),7.22-7.11(1H,m),7.10(1H,d,J=5Hz),6.90(1H,d,J=4Hz),5.62(1H,d,J=9Hz),4.15-4.04(1H,m),3.90-3.67(2H,m),2.26-2.13(2H,m)。
實(shí)施例20、(±)-N-羥基-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺?；鵠甘氨酰胺(例示化合物序號3-185)使用實(shí)施例19得到的(±)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-[4-(吡啶-4-基)氧芐基磺酰基]甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為黃色非晶性固體(收率6％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:8.55(1H,d,J=4Hz),7.87-7.77(4H,m),7.73-7.60(4H,m),7.20-7.15(1H,m),7.04(1H,d,J=5Hz),6.91(1H,d,J=4Hz),5.55(1H,d,J=9Hz),4.12-4.05(1H,m),3.89-3.72(2H,m),2.20-2.15(2H,m)。
實(shí)施例21、(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸(例示化合物序號3-169)(1)(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸芐基酯使用實(shí)施例19-(1)得到的(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸芐基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用4-甲氧苯磺酰氯代替4-苯氧苯磺酰氯，按照實(shí)施例1-(2)-a)和b)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率61％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.83-7.77(2H,m),7.73-7.67(4H,m),7.33-7.31(3H,m),7.16-7.13(2H,m),6.87(2H,d,J=9Hz),5.51(1H,d,J=9Hz),4.83(1H,d,J=12Hz),4.76(1H.d,J=12Hz),4.16-4.04(1H,m),3.96-3.83(4H,m),3.77-3.67(1H,m),2.15(2H,dd,J=12Hz,8Hz)。
(2)(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸使用(1)得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸芐基酯與實(shí)施例5-(5)-a)同樣地進(jìn)行脫芐基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率75％)。
熔點(diǎn)189-190℃1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.84-7.82(2H,m),7.79(2H,d,J=9Hz),7.73-7.69(2H,m),6.93(2H,d,J=9Hz),5.56(1H,d,J=8Hz),4.05-3.97(1H,m),3.93-3.68(5H,m),2.15(2H,dd,J=12Hz,8Hz)。
實(shí)施例22、(±)-N-羥基-Nα-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-2)使用實(shí)施例21得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率34％)。
熔點(diǎn)185-187℃(分解)1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:10.57(1H,s),8.88(1H,s),8.00(1H,d,J=9Hz),7.84(4H,m),7.70(2H,d,J=9Hz),7.02(2H,d,J=9Hz),3.82(3H,s),3.68-3.65(1H,m),3.54-3.43(2H,m),1.92-1.80(1H,m),1.79-1.62(1H,m)。
實(shí)施例23、(±)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-(4-三氟甲氧苯磺?；?-甘氨酸
(1)(±)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-(4-三氟甲氧苯磺酰基)甘氨酸芐基酯使用實(shí)施例19-(1)得到的(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸芐基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用4-三氟甲氧苯磺酰氯代替4-苯氧苯磺酰氯，按照實(shí)施例1-(2)-a)和b)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為黃色粉末(收率52％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.88(1H,s),7.84(1H,s),7.83-7.81(2H,m),7.73-7.69(2H,m),7.43-7.31(3H,m),7.22(1H,s),7.19(1H,s),7.15(2H,dd,J=7Hz,4Hz),5.65(1H,d,J=9Hz),4.79(1H,d,J=12Hz),4.72(1H,d,J=12Hz),4.16-4.12(1H,m),3.93-3.85(1H,m),3.78-3.75(1H,m),2.25-2.16(2H,m)。
(2)(±)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-4-(4-三氟甲氧苯磺?；?甘氨酸使用(1)得到的(±)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-4-(4-三氟甲氧苯磺?；?甘氨酸芐基酯與實(shí)施例5-(5)-a)同樣地進(jìn)行脫芐基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為黃色粉末(收率69％)。
熔點(diǎn)189-190℃1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.87(1H,s),7.84(1H,s),7.83-7.80(2H,m),7.74-7.69(2H,m),7.18-7.11(2H,m),5.65(1H,d,J=9Hz),4.00(1H,d,J=9Hz),3.93-3.80(1H,m),3.78-3.65(1H,m),2.50(2H,dd,J=12Hz,7Hz)。
實(shí)施例24、(±)-N-羥基-2-(2-苯二酰亞氨基乙基-Nα-(4-三氟甲氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號3-172)使用實(shí)施例23得到的(±)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-(4-三氟甲氧苯磺?；?甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率63％)。
熔點(diǎn)153-155℃(分解)1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:10.62(1H,s),8.99-8.75(1H,br.s),8.43(1H,d,J=9Hz),7.95-7.70(6H,m),7.52(2H,d,J=9Hz),3.76(1H,dd,J=10Hz,3Hz),3.60-3.42(2H,m),1.94-1.81(1H,m),1.75-1.66(1H,m)。
實(shí)施例25、(±)N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸(例示化合物序號3-178)(1)(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸芐基酯使用實(shí)施例19-(1)得到的(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸芐基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，按照實(shí)施例1-(2)-a)和b)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(收率54％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.88-7.67(6H,m),7.42-7.10(8H,m),7.02(2H,d,J=6Hz),6.91(2H,d,J=6Hz),5.52(1H,d,J=9Hz),4.85(1H,d,J=12Hz),4.80(1H,d,J=12Hz),4.19-4.03(1H,m),3.99-3.81(1H,m),3.79-3.64(1H,m),2.25-2.10(2H,m)。
(2)(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸使用(1)得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸芐基酯與實(shí)施例5-(5)-a)同樣地進(jìn)行脫芐基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色非晶性固體(收率67％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.95-7.69(6H,m),7.50(2H,t,J=4Hz),7.20(1H,t,J=3Hz),7.13-6.98(4H,m),5.62(1H,d,J=9Hz),4.15-4.02(1H,m),3.91-3.68(2H,m),2.19(2H,dt,J=12Hz,8Hz)。
實(shí)施例26、(±)-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-10)使用實(shí)施例25得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率10％)。
熔點(diǎn)91-96℃1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:7.84(4H,s),7.76(2H,d,J=9Hz),7.44(2H,t,J=8Hz),7.23(1H,t,J=8Hz),7.13(2H,d,J=9Hz),7.05(2H,d,J=9Hz),3.68(1H,t,J=7Hz),3.53-3.38(2H,m),1.89-1.83(1H,m),1.75-1.69(1H,m)。
實(shí)施例27、(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-炔丙基甘氨酸(例示化合物序號3-180)(1)(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-炔丙基甘氨酸烯丙基酯使用炔丙基溴代替甲基碘，按照實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(收率88％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.86-7.81(4H,m),7.74-7.70(2H,m),7.44-7.37(2H,m),7.25-7.20(1H,m),7.09-7.05(2H,m),7.01-6.97(2H,m),5.85-5.70(1H,m),5.30-5.20(2H,m),4.67(1H,dd,J=9Hz,6Hz),4.52-4.45(2H,m),4.24-4.08(2H,m),3.94-3.72(2H,m),2.46-2.14(3H,m)。
(2)(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酸亞氨基乙基)-N-炔丙基甘氨酸使用(1)得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-炔丙基甘氨酸烯丙基酯與實(shí)施例1-(4)同樣地進(jìn)行脫烯丙基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色非晶性固體(收率90％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.86-7.81(4H,m),7.74-7.71(2H,m),7.45-7.36(2H,m),7.23-7.18(1H,m),7.07-7.01(2H,m),6.99-6.94(2H,m),4.65(1H,t,J=7Hz),4.32(1H,dd,J=19Hz,2Hz),4.01(1H,dd,J=19Hz,2Hz),3.90-3.67(2H,m),2.51-2.39(1H,m),2.29(1H,t,J=2Hz),2.25-2.12(1H,m)。
實(shí)施例28、(±)-N-羥基-Na-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-Nα-炔丙基甘氨酰胺(例示化合物序號3-90)使用實(shí)施例27得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-Nα-炔丙基甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色非晶性固體(收率76％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.45(1H,s),7.84-7.80(2H,m),7.75-7.68(4H,m),7.49-7.41(2H,m),7.29-7.23(1H,m),7.06(2H,d,J=8Hz),6.71(2H,d,J=9Hz),4.37(1H,dd,J=19Hz,2Hz),4.26(1H,dd,J=19Hz,2Hz),4.21(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.65-3.47(2H,m),2.54-2.45(1H,m),2.30(1H,t,J=2Hz),1.83-1.75(1H,m)。
實(shí)施例29、(±)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸(例示化合物序號3-192)(1)(±)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸芐基酯使用實(shí)施例21-(1)得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸芐基酯代替(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用3-(4-氯苯基)丙基溴代替甲基碘，按照實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率25％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.89-7.82(2H,m),7.77-7.68(2H,m),7.59(2H,dt,J=8Hz,4Hz),7.36-7.28(3H,m),7.25-7.14(4H,m),7.06(2H,dt,J=8Hz,3Hz),6.78(2H,dt,J=9Hz,3Hz),4.97(1H,d,J=12Hz),4.93(1H,d,J=12Hz),4.72-4.62(1H,m),3.86-3.77(4H,m),3.26-3.11(1H,m),3.03-2.89(1H,m),2.51(2H,dt,J=7Hz,3Hz),2.37-2.23(1H,m),2.15-1.92(2H,m),1.33-1.22(2H,m)。
(2)(±)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-4-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸使用(1)得到的(±)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-4-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸芐基酯與實(shí)施例5-(5)-a)同樣地進(jìn)行脫芐基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率22％)。
熔點(diǎn)140-142℃1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.89-7.80(2H,m),7.79-7.71(2H,m),7.66(2H,d,J=9Hz),7.22(2H,d,J=8Hz),7.12(2H,d,J=8Hz),6.86(2H,d,J=9Hz),4.48(1H,t,J=7Hz),3.81(3H,s),3.59(2H,t,J=7Hz),3.47-3.09(1H,m),2.68-2.50(2H,m),2.40-2.22(1H,m),2.16-1.94(2H,m),1.92-1.80(2H,m)。
實(shí)施例30、(±)-Nα-[3-(4-氯苯基)丙基]-N-羥基-Nα-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-7)使用實(shí)施例29得到的(±)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-4-(4-甲苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率42％)。
熔點(diǎn)158-160℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.71(1H,s),8.97(1H,s),7.90-7.82(4H,m),7.66(2H,d,J=9Hz),7.31(2H,d,J=8Hz),7.20(2H,d,J=8Hz),7.02(2H,d,J=9Hz),4.25(1H,t,J=7Hz),3.83(3H,s),3.51-3.46(2H,m),3.23-3.04(1H,m),1.99-1.90(3H,m),1.84-1.70(1H,m)。
實(shí)施例31、(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-(吡啶-3-基)甲基甘氨酸(例示化合物序號3-191)(1)(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-(吡啶-3-基)甲基甘氨酸芐基酯使用實(shí)施例21-(1)得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸芐基酯代替(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用(吡啶-3-基)甲基氯代替甲基碘，按照實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(收率51％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.44(1H,d,J=5Hz),8.35(1H,s),7.86-7.78(2H,m),7.77-7.63(6H,m),7.42-7.30(2H,m),7.27-7.22(2H,m),7.16(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.80(2H,dt,J=9Hz,3Hz),4.90(2H,dd,J=12Hz,8Hz),4.65(1H,t,J=7Hz),4.50(1H,d,J=12Hz),4.40(1H,d,J=12Hz),3.82(3H,s),3.72-3.61(2H,m),2.38-2.22(1H,m),2.00-1.88(1H,m)。
(2)(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-(吡啶-3-基)甲基甘氨酸使用(1)得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-(吡啶-3-基)甲基甘氨酸芐基酯與實(shí)施例5-(5)-a)同樣地進(jìn)行脫芐基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色非晶性固體(收率31％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:8.45(1H,s),8.40(1H,d,J=4Hz),7.90-7.80(4H,m),7.76-7.65(3H,m),7.31-7.24(1H,m),7.03(2H,d,J=9Hz),4.44(1H,d,J=8Hz),4.40(1H,d,J=8Hz),4.32(1H,t,J=7Hz),3.83(3H,s),3.61-3.44(2H,m),2.34-2.21(1H,m),1.75-1.64(1H,m)。
實(shí)施例32、(±)-N-羥基-Nα-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-Nα-(吡啶-3-基)甲基甘氨酰胺(例示化合物序號3-8)使用實(shí)施例31得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-(吡啶-3-基)甲基甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率35％)。
熔點(diǎn)98-100℃1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:8.50(1H,s),8.38(1H,d,J=4Hz),7.90-7.85(4H,m),7.76-7.68(3H,m),7.31-7.26(1H,m),7.00(2H,d,J=9Hz),4.39(2H,dd,J=12Hz,6Hz),4.28(1H,t,J=8Hz),3.80(3H,s),3.59-3.46(2H,m),2.30-2.25(1H,m),1.70-1.62(1H,m)。
實(shí)施例33、(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸(例示化合物序號3-171)(1)(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸甲基酯將實(shí)施例21得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸1.08g(2.6mmol)溶解于甲醇10ml和四氫呋喃10ml的混合液中，向其中加入三甲基甲硅烷基氯0.65g(5.1mmol)，加熱回流2小時(shí)后，減壓蒸除溶劑。向殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，向殘?jiān)屑尤爰和楣袒?，得到?biāo)題化合物為白色粉末(收率96％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.92-7.74(6H,m),7.03-6.97(2H,m),5.50(1H,br.d,J=9Hz),4.14-4.06(1H,m),4.00-3.89(4H,m),3.82-3.71(1H,m),3.47(3H,s),2.23-2.15(2H,m)。
(2)(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸甲基酯使用(1)得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸甲基酯代替(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用3-(4-氯苯基)炔丙基溴代替甲基碘，與實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色非晶性固體(收率97％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.89-7.81(4H,m),7.75-7.68(2H,m),7.25-7.16(4H,m),6.94-6.88(2H,m),4.71(1H,dd,J=9Hz,7Hz),4.44(1H,d,J=18Hz),4.40(1H,d,J=18Hz),3.84-3.78(4H,m),3.54(3H,s),2.50-2.37(1H,m),2.27-2.13(1H,m)。
(3)(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸將(2)得到的(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸甲基酯1.18g(2.0mmol)溶解于甲醇40ml中，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液5ml，在室溫放置-夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘?jiān)屑尤?N鹽酸6ml，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(溶劑；二氯甲烷∶甲醇=25∶1)，得到標(biāo)題化合物0.41g，為白色粉末(收率35％)。
熔點(diǎn)142-143℃1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:7.85-7.80(4H,m),7.74-7.70(2H,m),7.30-7.20(4H,m),6.89-6.85(2H,m),4.63(1H,t,J=8Hz),4.44(1H,d,J=18Hz),4.35(1H,d,J=18Hz),3.86-3.68(5H,m),2.50-2.42(1H,m),2.19-2.10(1H,m)。
實(shí)施例34、(±)-Nα-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-羥基-Nα-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-5)使用實(shí)施例33得到的(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率62％)。
熔點(diǎn)138-139℃1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.44(1H,br.s),7.86-7.70(6H,m),7.31-7.22(4H,m),6.65(2H,d,J=9Hz),4.49(2H,s),4.30(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.74(3H,s),3.65-3.58(1H,m),3.55-3.45(1H,m),2.59-2.50(1H,m),1.92-1.84(1H,m)。
實(shí)施例35、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[3-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]甘氨酸(1)(±)-2-[3-(1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸芐基酯使用(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(3-羥丙基)甘氨酸芐基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸烯丙基酯，使用1-芐氧喹唑啉-2,4-二酮代替鄰苯二甲酰亞胺與實(shí)施例1-(1)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(收率85％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.17(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.67(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.47(1H,br.d,J=8Hz),7.36-7.23(11H,m),5.69(2H,s),5.20-5.07(3H,m),4.68(2H,s),4.44-4.33(1H,m),4.05(2H,br.t,J=7Hz),1.97-1.86(1H,m),1.81-1.64(3H,m),1.41(9H,s)。
(2)(±)-2-[3-(1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸芐基酯使用(1)得到的(±)-2-[3-(1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸芐基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，與實(shí)施例1-(2)-a)和b)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色非晶性固體(收率92％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.16(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.78-7.63(3H,m),7.47(1H,br.d,J=8Hz),7.42-7.16(14H,m),7.04-6.92(4H,m),5.68(2H,s),5.31(1H,d,J=9Hz),4.93(2H,s),4.67(2H,s),4.10-3.98(3H,m),1.87-1.65(4H,m)。
(3)(±)-2-[3-(1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸芐基酯使用(2)得到的(±)-2-[3-(1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸芐基酯代替(Ⅰ)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸丙烯酸酯，按照實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(收率；定量的)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.18(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.72-7.64(3H,m),7.48(1H,br.d,J=8Hz),7.42-7.17(14H,m),7.02(2H,br.d,J=9Hz),6.91-6.86(2H,m),5.70(2H,s),4.97(1H,d,J=13Hz),4.90(1H,d,J=13Hz),4.81-4.75(1H,m),4.68(2H,s),4.17-4.08(2H,m),2.81(3H,s),2.02-1.72(4H,m)。
(4)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[3-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]甘氨酸使用(3)得到的(±)-2-[3-(1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸芐基酯按照實(shí)施例5-(5)a)和b)同樣地進(jìn)行脫芐基反應(yīng)和脫芐氧甲基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率；80％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.73(1H,br.s),11.43(1H,s),7.94-7.92(1H,m),7.78-7.74(2H,m),7.68-7.63(1H,m),7.47-7.43(2H,m),7.26-7.17(3H,m),7.10-7.04(4H,m),4.42(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.96-3.85(2H,m),2.73(3H,s),1.84-1.75(1H,m),1.67-1.48(3H,m)。
實(shí)施例36、(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[3-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]甘氨酰胺(例示化合物序號1-26)使用實(shí)施例35得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[3-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率97％)。
熔點(diǎn)152-153℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.44(1H,s),10.66(1H,d,J=1Hz),8.89(1H,d,J=1Hz),7.93(1H,d,J=8Hz),7.77-7.73(2H,m),7.68-7.64(1H,m),7.47-7.43(2H,m),7.27-7.10(5H,m), 7.07-7.04(2H,m),4.15(1H,t,J=8Hz),3.92-3.80(2H,m),2.83(3H,s),1.67-1.59(1H,m),1.53-1.34(3H,m)。
實(shí)施例37、(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-炔丙基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸(例示化合物序號1-179)(1)(±)-α-[N-(4-苯氧苯磺?；?-N-炔丙基氨基]-γ-丁內(nèi)酯使用(±)-α-(4-苯氧苯磺酰基氨基)-γ-丁內(nèi)酯代替(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用炔丙基溴代替甲基碘與實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率89％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.93-7.87(2H,m),7.45-7.38(2H,m),7.27-7.20(1H,m),7.10-7.02(4H,m),4.80(1H,dd,J=11Hz,9Hz),4.50(1H,dt,J=9Hz,2Hz),4.32-4.18(2H,m),3.91(1H,dd,J=18Hz,3Hz),2.95-2.78(1H,m),2.66-2.54(1H,m),2.32(1H,t,J=3Hz)。
(2)(±)-2-(2-羥乙基)-N-(4-苯氧苯磺?；?-N-炔丙基甘氨酸烯丙基酯將(1)得到的(±)-α-[N-(4-苯氧苯磺?；?-N-炔丙基氨基]-γ-丁內(nèi)酯8.42g(22.7mmol)懸浮于乙醇40ml中，向其中加入氫氧化鈉1.05g(25.5mmol)的水溶液7ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸除溶劑，將殘?jiān)?非晶性固體)溶解于N,N-二甲基甲酰胺40ml中，向其中加入烯丙基溴2.15ml(25.4mmol)，在室溫?cái)嚢枰灰埂Ｏ蚍磻?yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液和水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(溶劑；己烷；乙酸乙酯=3∶1)，得到標(biāo)題化合物8.29g，為黃色油狀物(收率85％)。
(3)(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-N-炔丙基-2-[2-[1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯使用(2)得到的(±)-2-(2-羥乙基)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-炔丙基甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸烯丙基酯，使用1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮代替鄰苯二甲酰亞胺按照實(shí)施例1-(1)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(收率；23％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.18(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.89-7.83(2H,m),7.70-7.63(1H,m),7.46-7.37(3H,m),7.30-7.18(2H,m),7.08-6.96(4H,m),5.82-5.68(1H,m),5.59(2H,s),5.27-5.16(2H,m),4.75(1H,dd,J=9Hz,7Hz),4.56-4.38(2H,m),4.33-4.10(4H,m),3.74-3.67(2H,m),2.45-2.32(1H,m),2.28-2.15(2H,m),0.98-0.91(2H,m),-0.02(9H,s)。
(4)(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-N-炔丙基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯使用(3)得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-炔丙基-2-[2-[1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯按照實(shí)施例1-(2)a)的同樣條件進(jìn)行喹唑啉環(huán)1位的脫保護(hù)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色非晶性固體(收率；90％)。
(5)(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-N-炔丙基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用(4)得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-N-炔丙基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙酯進(jìn)行與實(shí)施例33-(3)同樣的酯水解反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物白色粉末(收率；97％)。
熔點(diǎn)194-195℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.97(1H,br.s),11.46(1H,s),7.91(1H,d,J=7Hz),7.82-7.79(2H,m),7.65(1H,t,J=7Hz),7.48-7.44(2H,m),7.28-7.18(3H,m),7.11(2H,d,J=8Hz),7.03-6.99(2H,m),4.46(1H,t,J=7Hz),4.19(1H,dd,J=19Hz,2Hz),4.07-3.86(3H,m),3.17(1H,t,J=2Hz),2.33-2.22(1H,m),1.98-1.89(1H,m)。
實(shí)施例38、(±)-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-Nα-炔丙基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號1-89)使用實(shí)施例37得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-炔丙基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率89％)。
熔點(diǎn)161-162℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.45(1H,s),10.76(1H,s),9.08(1H,br.s),7.91(1H,d,J=8Hz),7.89-7.84(2H,m),7.68-7.64(1H,m),7.48-7.43(2H,m),7.28-7.12(5H,m),7.07-7.02(2H,m),4.47(1H,dd,J=19Hz,2Hz),4.30-4.20(2H,m),3.87-3.73(2H,m),3.09(1H,t,J=2Hz),2.15-2.06(1H,m),1.99-1.82(1H,m)。
實(shí)施例39、(±)-2-[2-(5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸(1)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸芐基酯使用(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸芐基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸烯丙基酯,使用1-芐氧甲基-5-氟嘧啶-2,4-二酮代替鄰苯二甲酰亞胺與實(shí)施例1-(1)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(收率54％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.77(2H,d,J=9Hz),7.44-7.27(3H,m),7.22-7.19(2H,m),7.04(2H,d,J=8Hz),6.94(2H,d,J=9Hz),5.74(1H,d,J=9Hz),5.21(2H,s),4.94(1H,d,J=12Hz),4.89(1H,d,J=12Hz),4.64(2H,s),4.18-4.15(2H,m),4.05-3.92(1H,m),2.25-2.06(2H,m)。
(2)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸芐基酯使用(1)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸芐基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，與實(shí)施例1-(2)-a)和b)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(收率65％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.70(2H,d,J=9Hz),7.43-7.29(12H,m),7.24-7.18(2H,m),7.04(2H,d,J=8Hz),6.89(2H,d,J=9Hz),5.95(1H,d,J=9Hz),5.22(2H,s),5.00(1H,d,J=12Hz),4.94(1H,d,J=12Hz),4.63(2H,s),4.23-4.05(2H,m),4.00-3.86(1H,m),2.32-2.16(1H,m),2.12-2.00(1H,m)。
(3)(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸芐基酯使用(2)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸芐基酯代替(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯按照實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(收率；91％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.70(2H,d,J=9Hz),7.43-7.29(12H,m),7.22-7.18(2H,m),7.04(2H,d,J=8Hz),6.90(2H,d,J=9Hz),5.23(2H,s),5.00(1H,d,J=12Hz),4.94(1H,d,J=12Hz),4.85-4.79(1H,m),4.63(2H,m),4.11-3.98(2H,m),2.87(3H,s), 2.27-2.13(1H,m)。
(4)(±)-2-[2-(5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸使用(3)得到的(±)-2-[2-(1-芐氧甲基-5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸芐基酯按照實(shí)施例5-(5)a)和b)同樣地進(jìn)行脫芐基反應(yīng)和脫芐氧甲基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色非晶性固體(收率；78％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:9.80(1H,d,J=6Hz),7.75(2H,d,J=9Hz),7.39(2H,t,J=8Hz),7.31-7.17(2H,m),7.06-6.99(3H,m),4.79(1H,t,J=8Hz),3.99(2H,t,J=7Hz),2.83(3H,s),2.34-2.24(1H,m),2.01-1.88(1H,m)。
實(shí)施例40、(±)-2-[2-(5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序號5-31)使用實(shí)施例39得到的(±)-2-[2-(5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡桃色非晶性固體(收率41％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:7.80(3H,dd,J=12Hz,8Hz),7.46(2H,t,J=8Hz),7.25(1H,t,J=7Hz),7.15-7.05(4H,m),4.28(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.66-3.51(2H,m),2.91(3H,s),1.94-1.71(2H,m)。
實(shí)施例41、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸(1)(±)-α-[N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?氨基]-γ-丁內(nèi)酯使用(±)-α-(4-苯氧苯磺酰基氨基)-γ-丁內(nèi)酯代替(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸與實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率98％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.87-7.82(2H,m),7.45-7.36(2H,m),7.26-7.19(1H,m),7.10(4H,m),5.01(1H,dd,J=12Hz,9Hz),4.43(1H,dt,J=9Hz,2Hz),4.36(1H,ddd,J=11Hz,9Hz,6Hz),2.78(3H,s),2.55-2.29(2H,m)。
(2)(±)-2-(2-羥乙基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸烯丙基酯使用(1)得到的(±)-α-[N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?氨基]-γ-丁內(nèi)酯代替(±)-α-[N-(4-苯氧苯磺?；?-N-炔丙基氨基]-γ-丁內(nèi)酯與實(shí)施例37-(2)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色油狀物(收率97％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.81-7.75(2H,m),7.45-7.38(2H,m),7.25-7.19(1H,m),7.09-6.99(4H,m),5.87-5.72(1H,m),5.25-5.17(2H,m),4.83(1H,dd,J=9Hz,5Hz),4.48-4.35(2H,m),3.83-3.72(2H,m),2.84(3H,s),2.42(1H,br.t,J=7Hz),2.25-2.12(1H,m),1.92-1.79(1H,m)。
(3)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-[1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯使用(2)得到的(±)-2-(2-羥乙基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸烯丙基酯，使用1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮代替鄰苯二甲酰亞胺按照實(shí)施例1-(1)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(收率；81％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.80-7.74(2H,m),7.74(1H,d,J=5Hz),7.44-7.36(2H,m),7.23-7.18(1H,m),7.11-6.98(5H,m),5.81-5.66(1H,m),5.48(2H,s),5.26-5.17(2H,m),4.82(1H,dd,J=10Hz,5Hz),4.49-4.36(2H,m),4.21-4.04(2H,m),3.70-3.63(2H,m),2.97(3H,s),2.33-2.20(1H,m),2.14-1.99(1H,m),0.96-0.90(2H,m),-0.02(9H,s)。
(4)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用(3)得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-[1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯按照實(shí)施例37-(4)和(5)同樣地連續(xù)進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)和酯水解反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率；88％)。
熔點(diǎn)218-219℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.90(1H,br.s),11.91(1H,s),8.07(1H,d,J=5Hz),7.81-7.76(2H,m),7.48-7.43(2H,m),7.29-7.23(1H,m),7.15-7.04(4H,m),6.93(1H,d,J=5Hz),4.50(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.86-3.75(2H,m),2.83(3H,s),2.17-2.07(1H,m),1.82-1.72(1H,m)。
實(shí)施例42、(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-23)使用實(shí)施例41得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率92％)。
熔點(diǎn)186-187℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.89(1H,s),10.75(1H,s),8.95(1H,br.s),8.07(1H,d,J=5Hz),7.79-7.76(2H,m),7.47-7.42(2H,m),7.26-7.22(1H,m),7.14-7.07(4H,m),6.92(1H,d,J=5Hz),4.31(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.75-3.60(2H,m),2.94(3H,s),1.91-1.72(2H,m)。
實(shí)施例43、(±)-2-[2-(3,7-二甲基黃嘌呤-1-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸(1)(±)-2-(2-溴乙基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸烯丙基酯將實(shí)施例41-(2)得到的(±)-2-(2-羥乙基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸烯丙基酯6.08g(15.0mmol)溶解于四氫呋喃45ml中，向其中加入三苯基膦4.72g(18.0mmol)，在冰冷卻攪拌條件下，用20分鐘滴加入四溴化碳5.97g(18.0mmol)的四氫呋喃溶液20ml。再在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入水用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(溶劑；己烷∶乙酸乙酯=5∶1)，得到標(biāo)題化合物6.05g，為無色油狀物(收率86％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.81-7.76(2H,m),7.45-7.38(2H,m),7.25-7.19(1H,m),7.09-6.99(4H,m),5.82-5.68(1H,m),5.29-5.21(2H,m),4.85(1H,dd,J=10Hz,5Hz),4.53-4.40(2H,m),3.52-3.35(2H,m),2.82(3H,s),2.51-2.38(1H,m),2.30-2.16(1H,m)。
(2)(±)-2-[2-(3,7-二甲基黃嘌呤-1-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸烯丙基酯將60％氫化鈉0.24g(6.0mmol)懸浮于N,N-二甲基甲酰胺20ml中，向其中加入3,7-二甲基黃嘌呤1.10g(6.1mmol)，在50℃攪拌2小時(shí)?；氐绞覝睾螅蚍磻?yīng)液中加入(1)得到的(±)-2-(2-溴乙基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸烯丙基酯2.34g(5.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液10ml，在80℃攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(溶劑；己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到標(biāo)題化合物0.86g為無色非晶性固體(收率30％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.80-7.74(2H,m),7.51(1H,s),7.43-7.36(2H,m),7.24-7.18(1H,m),7.07-6.97(4H,m),5.82-5.67(1H,m),5.28-5.18(2H,m),4.82(1H,dd,J=11Hz,6Hz),4.49-4.37(2H,m),4.18-4.01(2H,m),3.98(3H,s),3.57(3H,s),2.97(3H,s),2.31-2.18(1H,m),2.12-1.98(1H,m)。
(3)(±)-2-[2-(3,7-二甲基黃嘌呤-1-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸使用(2)得到的(±)-2-[2-(3,7-二甲基黃嘌呤-1-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸烯丙基酯按照實(shí)施例33-(3)同樣地進(jìn)行酯加水分解反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率；96％)。
熔點(diǎn)207-209℃1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:12.89(1H,br.s),8.02(1H,s),7.81-7.75(2H,m),7.48-7,42(2H,m),7.27-7.23(1H,m),7.13-7.06(4H,m),4.50(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.87-3.75(5H,m),3.41(3H,s),2.84(3H,s),2.13-2.05(1H,m),1.82-1.72(1H,m)。
實(shí)施例44、(±)-2-[2-(3,7-二甲基黃嘌呤-1-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號5-27)使用實(shí)施例43得到的(±)-2-[2-(3,7-二甲基黃嘌呤-1-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率87％)。
熔點(diǎn)117-119℃(分解)
1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.76(1H,s),8.94(1H,s),8.02(1H,8),7.80-7.76(2H,m),7.46-7.41(2H,m),7.27-7.23(1H,m),7.14-7.07(4H,m),4.30(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.86(3H,s),3.76-3.64(2H,m),3.40(3H,s),2.94(3H,s),1.88-1.72(2H,m)。
實(shí)施例45、(±)-N-甲基-2-[2-(1-甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸(1)(±)-N-甲基-2-[2-(1-甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯使用實(shí)施例41-(2)得到的(±)-2-(2-羥乙基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸烯丙基酯，使用1-甲基喹唑啉-2,4-二酮代替鄰苯二甲酰亞胺，按照實(shí)施例1-(1)的同樣方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率；72％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.22-8.19(1H,m),7.79-7.66(3H,m),7.43-7.36(2H,m),7.29-7.18(3H,m),7.07-6.99(4H,m),5.81-5.67(1H,m),5.27-5.18(2H,m),4.83(1H,dd,J=10Hz,5Hz),4.47-4.37(2H,m),4.24-4.06(2H,m),3.60(3H,3),2.99(3H,s),2.35-2.22(1H,m),2.15-2.00(1H,m)。
(2)(±)-N-甲基-2-[2-(1-甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸使用(1)得到的(±)-N-甲基-2-[2-(1-甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸烯丙基酯按照實(shí)施例33-(3)的同樣方法進(jìn)行酯加水分解反應(yīng)。得到標(biāo)題化合物為白色非晶性固體(收率74％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.22-8.18(1H,m),7.78-7.67(3H,m),7.40-7.34(2H,m),7.30-7.15(3H,m),7.05-6.96(4H,m),4.80(1H,dd,J=10Hz,6Hz),4.21-4.02(2H,m),3.59(3H,s),2.98(3H,s),2.37-2.24(1H,m),2.11-1.97(1H,m)。
實(shí)施例46、(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(1-甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號5-15)使用實(shí)施例45得到的(±)-N-甲基-2-[2-(1-甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率76％)。
熔點(diǎn)184-185℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.77(1H,s),8.95(1H,s),8.04(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.80-7.76(3H,m),7.46-7.41(3H,m),7.31(1H,t,J=8Hz),7.27-7.23(1H,m),7.14-7.06(4H,m),4.33(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.85-3.74(2H,m),3.51(3H,s),2.95(3H,s),1.94-1.75(2H,m)。
實(shí)施例47、(±)-N-甲基-2-[7-(1-甲基黃嘌呤-1-基)乙基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸(1)(±)-N-甲基-2-[2-[7-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基黃嘌呤-1-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯使用7-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基黃嘌呤代替3,7-二甲基黃嘌呤按照實(shí)施例43-(2)的同樣方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(收率；51％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.80-7.74(2H,m),7.51(1H,s),7.43-7.36(2H,m),7.25-7.18(1H,m),7.08-6.98(4H,m),5.81-5.67(1H,m),5.53(2H,s),5.26-5.17(2H,m),4.81(1H,dd,J=10Hz,5Hz),4.49-4.46(2H,m),4.17-4.02(2H,m),3.98(3H,s),3.75-3.68(2H,m),2.96(3H,s),2.30-2.17(1H,m),2.12-1.98(1H,m),1.01-0.97(2H,m),-0.02(9H,s)。
(2)(±)-N-甲基-2-[2-(7-甲基黃嘌呤-1-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸使用(1)得到的(±)-N-甲基-2-[2-[7-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基黃嘌呤-1-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸烯丙基酯，按照實(shí)施例37-(4)和(5)的同樣方法連續(xù)進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)和酯加水分解反應(yīng)。得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率92％)。
熔點(diǎn)250℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.90(1H,br.s),11.89(1H,s),7.93(1H,s),7.81-7.76(2H,m),7.48-7.43(2H,m),7.28-7.23(1H,m),7.13-7.03(4H,m),4.49(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.84(3H,s),3.80-3.72(2H,m),2.84(3H,s),2.13-2.04(1H,m),1.80-1.70(1H,m).
實(shí)施例48、(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(7-甲基黃嘌呤-1-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰(例示化合物序號5-25)使用實(shí)施例47得到的(±)-N-甲基-2-[2-(7-甲基黃嘌呤-1-基)乙基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率78％)。
熔點(diǎn)194-195℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.89(1H,s),10.75(1H,d,J=1Hz),8.94(1H,d,J=1Hz),7.93(1H,8),7.82-7.76(2H,m),7.47-7.41(2H,m),7.26-7.22(1H,m),7.13-7.07(4H,m),4.20(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.83(3H,s),3.71-3.59(3H,m),2.94(3H,s),1.88-1.70(2H,m)。
實(shí)施例49、(±)-Nα-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-羥基-Nα-(4-甲氧苯磺?；?纈氨酰胺(例示化合物序號6-25)(1)(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)纈氨酸甲酯使用實(shí)施例(±)-纈氨酸甲酯與4-甲氧苯磺酰氯，按照實(shí)施例1-(2)-b)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率90％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.79-7.32(2H,m),6.98-6.93(2H,m),5.05(1H,d,J=10Hz),3.86(3H,s),3.71(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.48(3H,s),2.08-1.96(1H,m),0.95(3H,d,J=7Hz),0.87(3H,d,J=7Hz)。
(2)(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺?；?纈氨酸甲酯使用(1)得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺?；?纈氨酸甲酯和3-(4-氯苯基)炔丙基溴與實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率84％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.88-7.83(2H,m),7.27-7.23(2H,m),7.18-7.12(2H,m),6.92-6.86(2H,m),4.59(1H,d,J=19Hz),4.32(1H,d,J=19Hz),4.15(1H,d,J=11Hz),3.80(3H,s),3.51(3H,s),2.32-1.75(1H,m),1.05(3H,d,J=7Hz),0.95(3H,d,J=7Hz)。
(3)(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺?；?纈氨酸使用(2)得到的(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺?；?纈氨酸甲酯按照實(shí)施例33-(3)同樣地進(jìn)行酯水解反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(收率36％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.88-7.83(2H,m),7.27-7.21(2H,m),7.18-7.15(2H,m),6.90-6.86(2H,m),4.49(1H,d,J=19Hz),4.41(1H,d,J=19Hz),4.13(1H,d,J=10Hz),3.80(3H,s),2.28-1.76(1H,m),0.99(3H,d,J=7Hz),0.97(3H,d,J=7Hz)。
(4)(±)-Nα-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-羥基-Nα-(4-甲氧苯磺?；?纈氨酰胺使用(3)得到的(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺?；?纈氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率84％)。
熔點(diǎn)153-154℃1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.00(1H,s),7.85(2H,d,J=9Hz),7.57(1H,br.s),7.27-7.26(2H,m),7.25-7.19(2H,m),6.90(2H,d,J=9Hz),4.55(1H,d,J=19Hz),4.50(1H,d,J=19Hz),3.81(3H,s),3.69(1H,d,J=11Hz),2.41-2.32(1H,m),0.89(3H,d,J=6Hz),0.71(3H,d,J=6Hz)。
實(shí)施例50、(±)-Nα-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?纈氨酰胺(例示化合物序號6-26)使用(±)-纈氨酸甲酯和4-苯氧苯磺酰氯作為起始物，按照實(shí)施例49-(1)、(2)、(3)和(4)進(jìn)行4步反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(4步合計(jì)收率9％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:8.97(1H,s),7.87(2H,d,J=9Hz),7.74(1H,br.s),7.38(2H,t,J=8Hz),7.26-7.18(5H,m),6.97-6.95(4H,m),4.57(1H,d,J=19Hz),4.52(1H,d,J=19Hz),3.71(1H,d,J=11Hz),2.44-2.31(1H,m),0.91(3H,d,J=6Hz),0.76(3H,d,J=6Hz)。
實(shí)施例51、(±)-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-Nα-炔丙基纈氨酰胺(例示化合物序號6-4)使用4-苯氧苯磺酰氯代替4-甲氧苯磺酰氯按照實(shí)施例49-(1)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，將所得化合物與，代替3-(4-氯苯基)炔丙基溴使用的炔丙基溴一起按照實(shí)施例49-(2)進(jìn)行反應(yīng)。使用所得化合物，進(jìn)一步按照實(shí)施例49-(3)和(4)進(jìn)行2步反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(4步合計(jì)收率24％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:8.99(1H,s),7.85(2H,d,J=9Hz),7.45-7.39(2H,m),7.25-7.21(1H,m),7.07-7.03(4H,m),4.37(1H,dd,J=19Hz,2Hz),4.30(1H,dd,J=19Hz,2Hz),3.60(1H,d,J=11Hz),2.36-2.27(1H,m),2.22(1H,t,J=2Hz),0.88(3H,d,J=7Hz),0.69(3H,d,J=7Hz)。
實(shí)施例52、(±)-Nα-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-羥基-Nα-(4-甲氧苯磺?；?丙氨酸(例示化合物序號6-27)使用(±)-丙氨酸甲酯和4-苯氧苯磺酰氯作為起始物，照實(shí)施例49-(1)、(2)、(3)和(4)進(jìn)行4步反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(4步合計(jì)收率58％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.32(1H,s),7.85-7.82(2H,m),7.33-7.20(4H,m),6.95-6.91(2H,m),4.54(1H,q,J=7Hz),4.33(2H,s),3.82(3H,s),1.32(3H,d,J=7Hz)。
實(shí)施例53、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(蝶啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喋啶-2,4-二酮代替1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮按照實(shí)施例41-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，接著，使用所得烯丙基酯按照實(shí)施例41-(4)同樣地進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)和酯水解反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色粉末(合計(jì)收率53％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:12.25(1H,s),8.67(1H,d,J=2Hz),8.56(1H,d,J=2Hz),7.81(2H,d,J=9Hz),7.46(2H,t,J=8Hz),7.25(1H,t,J=8Hz),7.14-7.05(4H,m),4.53(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.92-3.80(2H,m),2.86(3H,s),2.23-2.12(1H,m),1.93-1.79(1H,m)。
實(shí)施例54、(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(蝶啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-21)使用實(shí)施例53得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(蝶啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率54％)。
熔點(diǎn)155-157℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.23(1H,s),10.77(1H,s),8.96(1H,t,J=1Hz),8.67(1H,d,J=2Hz),8.56(1H,d,J=2Hz),7.81-7.78(2H,m),7.48-7.43(2H,m),7.25(1H,t,J=7Hz),7.16-7.09(4H,m),4.33(1H,t,J=7Hz),3.78-3.72(2H,m),2.96(3H,s),1.95-1.80(2H,m)。
實(shí)施例55、(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸使用3-(4-氯苯基)炔丙基溴代替炔丙基溴按照實(shí)施例27-(1)和(2)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(合計(jì)收率88％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.87-7.78(4H,m),7.74-7.68(2H,m),7.42-7.34(2H,m),7.26,7.17(5H,m),7.01-6.96(2H,m),6.94-6.89(2H,m),4.67(1H,t,J=7Hz),4.46(1H,d,J=19Hz),4.35(1H,d,J=19Hz),3.78(2H,t,J=7Hz),2.52-2.39(1H,m),2.23-2.09(1H,m)。
實(shí)施例56、(±)-Nα-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-羥基-Na-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-136)使用實(shí)施例55得到的(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸按照實(shí)施例2的同樣方法進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色非晶性固體(收率61％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.42(1H,br.s),7.34-7.30(2H,m),7.75-7.67(4H,m),7.44-7.39(2H,m),7.27-7.20(6H,m),7.00-6.98(2H,m),6.63(2H,d,J=9Hz),4.52(1H,d,J=19Hz),4.50(1H,d,J=19Hz),4.29(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.70-3.64(1H,m),3.58-3.50(1H,m),2.60-2.51(1H,m),1.90-1.81(1H,m)。
實(shí)施例57、(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-N-(3-苯基炔丙基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸使用3-苯基炔丙基溴代替炔丙基溴按照實(shí)施例27-(1)和(2)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(合計(jì)收率90％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.89-7.79(4H,m),7.74-7.68(2H,m),7.40-7.16(8H,m),7.00-6.88(4H,m),4.75(1H,t,J=8Hz),4.46(1H,d,J=19Hz),4.37(1H,d,J=19Hz),3.87(1H,t,J=7Hz),2.49-2.37(1H,m),2.23-2.09(1H,m)。
實(shí)施例58、(±)-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-Nα-(3-苯基炔丙基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-122)使用實(shí)施例57得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺?；?-N-(3-苯基炔丙基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(合計(jì)收率87％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.42(1H,br.s),7.83-7.79(2H,m),7.74-7.69(4H,m),7.48-7.21(9H,m),7.00-6.96(2H,m),6.62(2H,d,J=9Hz),4.55(1H,d,J=19Hz),4.49(1H,d,J=19Hz),4.31(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.71-3.65(1H,m),3.59-3.52(1H,m),2.62-2.53(1H,m),1.91-1.83(1H,m)。
實(shí)施例59、(±)-N-(2-丁炔基)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸使用1-甲磺酰氧-2-丁炔代替炔丙基溴按照實(shí)施例27-(1)和(2)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(合計(jì)收率63％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.87-7.79(4H,m),7.75-7.68(2H,m),7.44-7.36(2H,m),7.23-7.17(1H,m),7.07-7.03(2H,m),6.98-6.93(2H,m),4.62(1H,t,J=8Hz),4.21(1H,dq,J=19Hz,3Hz),4.06(1H,dq,J=19Hz,3Hz),3.88-3.66(2H,m),2.51-2.38(1H,m),2.23-2.07(1H,m),1.72(3H,t,J=3Hz)。
實(shí)施例60、(±)-Nα-(2-丁炔基)-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-106)使用實(shí)施例59得到的(±)-N-(2-丁炔基)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(收率86％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.36(1H,br.s),7.84-7.79(2H,m),7.74-7.68(4H,m),7.45-7.40(2H,m),7.30-7.22(2H,m),7.05(2H,d,J=8Hz),6.75(2H,d,J=9Hz),4.28-4.12(3H,m),3.63-3.48(2H,m),2.52-2.44(1H,m),1.83-1.75(4H,m)。
實(shí)施例61、(±)-2-[2-(1,1-二氧-1,2-苯并異噻唑-3-酮-2-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸(例示化合物2-178)使用1,1-二氧-1,2-苯并異噻唑-3-酮代替3,7-二甲基黃嘌呤按照實(shí)施例43-(2)和同樣地進(jìn)行反應(yīng)，接著，使用所得的烯丙酯按照實(shí)施例1-(4)同樣地進(jìn)行脫烯丙基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物白色粉末(合計(jì)收率62％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.00(1H,br.s),8.32(1H,d,J=7Hz),8.11-7.99(3H,m),7.81-7.78(2H,m),7.48-7.43(2H,m),7.27-7.23(1H,m),7.13-7.05(4H,m),4.65(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.82-3.75(1H,m),3.66-3.57(1H,m),2.80(3H,s),2.38-2.29(1H,m),2.00-1.90(1H,m)。
實(shí)施例62、(±)-2-[2-(1,1-二氧-1,2-苯并異噻唑-3-酮-2-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序號2-25)使用實(shí)施例61所得的(±)-2-[2-(1,1-二氧-1,2-苯并異噻唑-3-酮-2-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色非晶性固體(收率65％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.23(1H,br.s),8.02(1H,d,J=7Hz),7.95-7.82(3H,m),7.68-7.65(2H,m),7.44-7.39(3H,m),7.24(1H,t,J=7Hz),7.10-7.07(2H,m),6.85-6.82(2H,m),4.51(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.78-3.71(1H,m),3.61-3.54(1H,m),2.91(3H,s),2.48-2.39(1H,m),1.83-1.61(1H,m)。
實(shí)施例63、(±)-N-甲基-2-[2-(6-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸使用6-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮代替1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮按照實(shí)施例41-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，接著，使用所得的烯丙基酯按照實(shí)施例41-(4)同樣地進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)和酯水解反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(合計(jì)收率19％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:11.14(1H,s),7.79(2H,d,J=9Hz),7.46(2H,t,J=8Hz),7.25(1H,t,J=8Hz),7.13-7.07(4H,m),5.46(1H,s),4.46(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.70-3.65(2H,m),2.81(3H,s),2.12-2.00(1H,m),1.79-1.66(1H,m)。
實(shí)施例64、(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號5-39)使用實(shí)施例63所得的(±)-N-甲基-2-[2-(6-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色非晶性固體(收率73％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:7.76(1H,br.s),7.68(2H,d,J=9Hz),7.39(2H,t,J=8Hz),7.21(1H,t,J=8Hz),7.08-7.05(2H,m),6.98(2H,d,J=9Hz),5.49(1H,s),4.48(1H,dd,J=8Hz,6Hz),3.79.3.75(2H,m),2.88(3H,s),2.30-2.23(1H,m),2.09(3H,s),1.66-1.61(1H,m)。
實(shí)施例65、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(5-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用5-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮代替1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮按照實(shí)施例41-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，接著，使用所得的烯丙基酯按照實(shí)施例41-(4)同樣地進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)和酯水解反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(合計(jì)收率27％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:8.09(1H,s),7.79(2H,d,J=9Hz),7.49-7.43(2H,m),7.28-7.22(1H,m),7.13-7.07(4H,m),4.48(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.79-3.67(2H,m),2.81(3H,s),2.15-1.99(1H,m),1.84-1.70(1H,m)。
實(shí)施例66、(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(5-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-37)使用實(shí)施例65所得的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(5-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(收率39％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:10.51(1H,br.s),9.89(1H,br.s),8.41(1H,br.s),7.69(2H,d,J=9Hz),7.40-7.36(2H,m),7.20(1H,t,J=7Hz),7.05-7.00(4H,m),4.56(1H,br.s),3.82-3.75(2H,m),2.81(3H,s),2.25-2.23(1H,m),1.79-1.78(1H,m)。
實(shí)施例67、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基甲基)甘氨酸(1)N-(4-苯氧苯磺酰基)絲氨醇將絲氨醇3.64g(40mmol)溶解于二噁烷100ml和水200ml的混合液中，向其中加入三乙胺10.12g(100mmol)，在室溫?cái)嚢?0分鐘。接著，滴加入4-苯氧苯磺酰氯10.75g(40mmol)的二噁烷溶液100ml,滴加完成后攪拌3小時(shí)。減壓蒸除大部分溶劑后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物10.62g為白色粉末(收率82％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:7.84(2H,d,J=8Hz),7.41(2H,t,J=8Hz),7.22(2H,t,J=7Hz),7.09-7.01(4H,m),6.69(1H,d,J=7Hz),4.10-4.06(1H,m),3.63-3.45(4H,m)。
(2)N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?絲氨醇將(1)得到的N-(4-苯氧苯磺酰基)絲氨醇10.62g(32.84mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺250ml中，向其中加入碳酸鉀45.39g(328.4mmol)之后，滴加入甲基碘5.12g(36.12mmol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，再滴加入等量的甲基碘并再攪拌1小時(shí)。減壓蒸除溶劑，向殘?jiān)屑尤氡?，用乙酸乙酯萃取后，有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物8.32g為白色粉末(收率75％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:7.81(2H,d,J=8Hz),7.41(2H,t,J=8Hz),7.22(1H,t,J=7Hz),7.08-7.00(4H,m),4.06-3.97(1H,m),3.70-3.56(4H, m),2.86(3H,s)。
(3)(±)-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?絲氨醇將(2)得到N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)絲氨醇8.32g(24.66mmol)和咪唑4.13g(61.65mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺200ml中，在室溫?cái)嚢璧耐瑫r(shí)滴加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯3.53g(23.43mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液50ml。在攪拌2小時(shí)后，減壓蒸除溶劑，向殘?jiān)屑尤胨?，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(溶劑己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到標(biāo)題化合物4.15g，為無色油狀物(收率38％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.78(2H,d,J=9Hz),7.44-7.38(2H,m),7.25-7.19(1H,m),7.07-6.99(4H,m),4.01-3.96(1H,m),3.74-3.69(2H,m),3.66(2H,d,J=6Hz),2.88(3H,s),0.84(9H,s),0.02(6H,s)。
(4)(±)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-苯二酰亞氨基乙基胺使用(3)得到的(±)-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?絲氨醇代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸烯丙基酯，按照實(shí)施例1-(1)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率93％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.82-7.77(2H,m),7.73-7.69(2H,m),7.59(2H,d,J=8Hz),7.39(2H,t,J=8Hz),7.20(1H,t,J=7Hz),6.98(2H,d,J=8Hz),6.74(2H,d,J=8Hz),4.37-4.31(1H,m),4.02-3.93(1H,m),3.72-3.63(3H,m),2.97(3H,s),0.88(9H,s),0.04(3H,s),0.02(3H,s)。
(5)(±)-1-羥甲基-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-苯二酰亞氨基乙基胺將(4)得到的(±)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-苯二酰亞氨基乙基胺7.40g(12.74mmol)溶解于四氫呋喃50ml中，向其中加入1M四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液19.11ml(19.11mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸除溶劑，向殘?jiān)屑尤胨?，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(溶劑己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到標(biāo)題化合物1.70g，為白色粉末(收率29％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.84-7.78(2H,m),7.75-7.70(2H,m),7.65(2H,d,J=9Hz),7.39(2H,t,J=8Hz),7.21(2H,t,J=8Hz),7.00(2H,d,J=8Hz),6.78(2H,d,J=9Hz),4.41-4.31(1H,m),3.84-3.62(4H,m),2.98(3H,s)。
(6)(±)-1-甲酰基-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-苯二酰亞氨基乙基胺將草酰氯0.51g(4.00mmol)和二甲基亞砜0.63g(8.01mmol)溶解于二氯甲烷10ml中，冷卻至-78℃。攪拌的同時(shí)，滴加入(5)得到的(±)-1-羥甲基-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-苯二酰亞氨基乙基胺1.70g(3.64mmol)的二氯甲烷溶液25ml，攪拌30分鐘。接著，滴加入三乙胺1.84g(18.2mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入冰水，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物1.58g，為白色非晶性固體(收率93％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.57(1H,s),7.83-7.80(2H,m),7.76-7.72(2H,m),7.62(2H,d,J=9Hz),7.40(2H,t,J=8Hz),7.24-7.20(1H,m),7.00(2H,d,J=8Hz),6.76(2H,d,J=9Hz),5.00-4.96(1H,m),4.08-3.95(2H,m),2.98(3H,s)。
(7)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基甲基)甘氨酸將2-甲基-2-丁烯0.95g(13.6mmol)和(6)得到的(±)-1-甲?；?N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-苯二酰亞氨基乙基胺1.58g(3.40mmol)溶解于叔丁醇12ml和N,N-二甲基乙酰胺5ml的混合液中，向其中加入亞氯酸鈉0.92g(10.2mmol)和磷酸二氫鈉二水合物1.06g(6.80mmol)的水溶液10ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(溶劑；二氯甲烷∶甲醇=10∶1)，得到標(biāo)題化合物0.60g，為白色非晶性固體(收率34％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:7.94-7.83(2H,m),7.80-7.71(2H,m),7.69-7.59(2H,m),7.41-7.37(2H,m),7.25-7.20(1H,m),7.01(2H,d,J=7Hz),6.83-6.77(2H,m),5.18-5.12(1H,m),4.21-4.02(2H,m),2.94(3H,s)。
實(shí)施例68、(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-25)使用實(shí)施例67所得的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基甲基)甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色非晶性固體(收率81％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.06(1H,s),9.08(1H,s),7.86(4H,s),7.66(2H,d,J=9Hz),7.46(2H,t,J=8Hz),7.26(1H,t,J=8Hz),7.10(2H,d,J=8Hz),6.87(2H,d,J=9Hz),4.67-4.63(1H,m),4.05-3.98(1H,m),3.63-3.58(1H,m),2.88(3H,s)。
實(shí)施例69、N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2(S)-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸(例示化合物序號3-179)使用光學(xué)活性體N-(叔丁氧羰基)-L-高絲氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸烯丙基酯按照實(shí)施例1同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(合計(jì)收率49％)。
熔點(diǎn)155-156℃1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:7.87-7.82(2H,m),7.77-7.70(4H,m),7.42-7.36(2H,m),7.23-7.19(1H,m),7.06-6.96(4H,m),4.76(1H,d d, J=10Hz,6Hz),3.82-3.67(2H,m),2.93(3H,s),2.36-2.27(1H,m),2.05-1.94(1H,m)。
HPLC分析保留時(shí)間36.8分<測定條件>
柱子CHIRALCEL OJ-R(グィセル化學(xué)工業(yè)公司制造，內(nèi)徑0.46cm，長度15cm，粒徑5μm)移動(dòng)相乙腈∶0.2％(v/v)三乙胺-磷酸緩沖液(pH2.2)=2∶3流速1.0ml/分溫度30℃檢測UV 254nm實(shí)施例70、N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2(S)-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-26)使用實(shí)施例69所得的N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2(S)-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色非晶性固體(收率90％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.37(1H,br.s),7.84-7.80(2H,m),7.75-7.70(2H,m),7.60(2H,d,J=9Hz),7.45-7.22(4H,m),7.09-7.07(2H,m),6.82(2H,d,J=9Hz),4.33(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.70-3.61(1H,m),3.51-3.43(1H,m),2.93(3H,s),2.38-2.29(1H,m),1.61-1.52(1H,m)。
HPLC分析保留時(shí)間42.6分<測定條件>
柱子CHIRALCEL OJ-R(グィセル化學(xué)工業(yè)公司制造，內(nèi)徑0.46cm，長度15cm，粒徑5μm)移動(dòng)相乙腈∶0.2％(v/v)三乙胺-磷酸緩沖液(pH2.2)=3∶7流速1.0ml/分溫度40℃檢測UV 254nm實(shí)施例71、N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2(R)-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸(例示化合物序號3-179)使用N-(叔丁氧羰基)-D-高絲氨酸烯丙基酯代替N-(叔丁氧羰基)-L-高絲氨酸烯丙基酯按照實(shí)施例69同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(合計(jì)熔點(diǎn)155-157℃)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:7.87-7.82(2H,m),7.77-7.70(2H,m),7.42-7.37(2H,m),7.22-7.19(1H,m),7.06-6.96(4H,m),4.76(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.82-3.67(2H,m),2.93(3H,s),2.36-2.27(1H,m),2.05-1.94(1H,m)。
HPLC分析保留時(shí)間34.2分<測定條件>
同實(shí)施例69。
實(shí)施例72、N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2(R)-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-26)使用實(shí)施例71所得的N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2(R)-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色非晶性固體(收率93％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.36(1H,br.s),7.84-7.80(2H,m),7.75-7.70(2H,m),7.62-7.59(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.26-7.23(2H,m),7.08(2H,d,J=8Hz),6.83(1H,d,J=9Hz),4.33(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.67-3.61(1H,m),3.51-3.43(1H,m),2.93(3H,s),2.92-2.38(1H,m),1.60-1.52(1H,m)。
HPLC分析保留時(shí)間39.0分<測定條件>
同實(shí)施例70。
實(shí)施例73、(±)-2-[2-(6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷[d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸使用1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷[d]嘧啶-2,4-二酮代替1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮按照實(shí)施例41-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，接著，使用所得的烯丙基酯按照實(shí)施例41-(4)同樣地進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)和酯水解反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(合計(jì)收率23％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:11.38(1H,s),7.78(2H,d,J=9Hz),7.49-7.43(2H,m),7.25(1H,t,J=8Hz),7.13-7.07(4H,m),4.47(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.69(2H,t,J=8Hz),2.83(3H,s),2.69-2.64(2H,m),2.58-2.47(2H,m),2.10-1.91(3H,m),1.76-1.62(1H,m)。
實(shí)施例74、(±)-2-[2-(6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷[d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號5-68)
使用實(shí)施例71所得的(±)-2-[2-(6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷[d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率49％)。
熔點(diǎn)207-209℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.40(1H,s),10.73(1H,s),8.95(1H,d,J=3Hz),7.79-7.75(2H,m),7.48-7.43(2H,m),7.25(1H,t,J=7Hz),7.14-7.08(4H,m),4.27(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.63-3.51(2H,m),2.92(3H,s),2.66(2H,t,J=7Hz),2.51-2.48(2H,m),1.99-1.92(2H,m),1.84-1.74(1H,m),1.73-1.63(1H,m)。
實(shí)施例75、(±)-N-[4-(4-氯苯氧)苯磺?；鵠-N-甲基-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸使用4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氯代替4-苯氧苯磺酰氯按照實(shí)施例1-(2)-b)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，接著，使用所得化合物按照實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行甲基化反應(yīng)，進(jìn)一步，將所得化合物按照實(shí)施例1-(4)同樣地進(jìn)行脫烯丙基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色粉末(合計(jì)收率71％)。
熔點(diǎn)166-167℃1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.87-7.82(2H,m),7.80-7.70(4H,m),7.38-7.33(2H,m),7.03-6.96(4H,m),4.76(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.84-3.64(2H,m),2.92(3H,s),2.48-2.35(1H,m),2.06-1.92(1H,m)。
實(shí)施例76、(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-181)使用實(shí)施例73得到的(±)-N-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-甲基-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(合計(jì)收率90％)。
熔點(diǎn)90-93℃1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.34(1H,br.s),7.85-7.80(2H,m),7.77-7.72(2H,m),7.62(2H,d,J=9Hz),7.42-7.23(3H,m),7.04-7.00(2H,m),6.86-6.82(2H,m),4.33(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.68-3.62(1H,m),3.50-3.43(1H,m),2.93(3H,s),2.37-2.28(1H,m),1.61-1.53(1H,m)。
實(shí)施例77、(±)-N-乙基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸使用乙基碘代替甲基碘按照實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，接著，使用所得化合物按照實(shí)施例1-(4)同樣地進(jìn)行脫烯丙基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(合計(jì)收率92％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.88-7.81(2H,m),7.79-7.69(4H,m),7.43-7.35(2H,m),7.23-7.17(1H,m),7.06-7.02(2H,m),6.97-6.92(2H,m),4.57(1H,d d, J=8Hz,6Hz),3.84-3.67(2H,m),3.50-3.37(1H,m),3.33-3.20(1H,m),2.44-2.31(1H,m),2.03-1.90(1H,m),1.33(3H,t,J=7Hz)。
實(shí)施例78、(±)-Nα-乙基-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-42)使用實(shí)施例77得到的(±)-N-乙基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色非晶性固體(合計(jì)收率88％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.49(1H,br.s),7.84-7.78(2H,m),7.74-7.70(2H,m),7.60(2H,d,J=9Hz),7.44-7.40(2H,m),7.31-7.22(2H,m),7.06(2H,d,J=8Hz),6.76(2H,d,J=9Hz),4.17(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.56-3.32(4H,m),2.45-2.36(1H,m),1.67-1.55(1H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
實(shí)施例79、(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-丙基甘氨酸使用丙基碘代替甲基碘按照實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，接著，使用所得化合物按照實(shí)施例1-(4)同樣地進(jìn)行脫烯丙基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(合計(jì)收率86％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.86-7.71(2H,m),7.76-7.69(4H,m),7.44-7.36(2H,m),7.26-7.18(1H,m),7.07-7.03(2H,m),6.94-6.89(2H,m),4.49(1H,t,J=7Hz),3.76-3.65(2H,m),3.32-3.09(2H,m),2.43-2.31(1H,m),1.97-1.66(3H,m),0.89(3H,t,J=8Hz)。
實(shí)施例80、(±)-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-Nα-丙基甘氨酰胺(例示化合物序號3-58)使用實(shí)施例79得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-N-丙基甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色非晶性固體(合計(jì)收率96％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.49(1H,br.s),7.84-7.80(2H,m),7.74-7.70(2H,m),7.61-7.57(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.26-7.20(2H,m),7.06(2H,d,J=8Hz),6.75-6.72(2H,m),4.16(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.55-3.32(3H,m),3.23-3.16(1H,m),2.44-2.36(1H,m),1.75-1.50(3H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
實(shí)施例81、(±)-2-[2-(2,3-二甲基マレィド)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸使用2,3-二甲基馬來酰亞胺基代替1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮，同實(shí)施例41-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，接著，使用所得烯丙基酯按照實(shí)施例1-(4)同樣地進(jìn)行脫烯丙基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(合計(jì)收率29％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.77-7.73(2H,m),7.46-7.37(2H,m),7.21(1H,t,J=7Hz),7.07-6.99(4H,m),4.69(1H,dd,J=10Hz,6Hz),4.65-4.42(2H,m),2.88(3H,s),2.27-2.17(1H,m),2.03-1.83(7H,m)。
實(shí)施例82、(±)-2-[2-(2,3-二甲基マレィド)乙基)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序號5-17)使用實(shí)施例81得到的(±)-2-[2-(2,3-二甲基マレィド)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色非晶性固體(合計(jì)收率73％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.41(1H,br.s),7.68(2H,d,J=9Hz),7.44-7.39(2H,m),7.23(1H,t,J=7Hz),7.09-7.06(2H,m),7.02-6.98(2H,m),4.29(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.48-3.42(1H,m),3.27-3.20(1H,m),2.90(3H,s),2.25-2.17(1H,m),1.96(6H,s),1.60-1.51(1H,m)。
按照上述實(shí)施例81或?qū)嵤├?2同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到下述實(shí)施例83-實(shí)施例88的化合物。
實(shí)施例83、(±)-2-[2-(4,5-二氯苯二酰亞氨基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸白色粉末(合計(jì)收率14％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:8.08(2H,s),7.83(2H,d,J=9Hz),7.47-7.41(2H,m),7.23(1H,t,J=7Hz),7.12-7.08(2H,m),7.02-6.98(2H,m),4.21(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.63-3.44(2H,m),2.76(3H,s),2.31-2.16(1H,m),1.73-1.56(1H,m)。
實(shí)施例84、(±)-2-[2-(4,5-二氯苯二酰亞氨基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號5-74)白色粉末(收率64％)。
熔點(diǎn)155-156℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.73(1H,d,J=1Hz),8.96(1H,d,J=1Hz),8.17(2H,s),7.79-7.75(2H,m),7.49-7.44(2H,m),7.26(1H,t,J=7Hz),7.19-7.14(2H,m),7.10-7.07(2H,m),4.30-4.26(1H,m),3.52-3.40(2H,m),2.88(3H,s),2.00-1.93(1H,m),1.86-1.78(1H,m)。
實(shí)施例85、(±)-N-甲基-2-[2-(4-甲基苯二酰亞氨基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸白色粉末(合計(jì)收率53％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.77-7.70(3H,m),7.63(1H,s),7.50(1H,d,J=8Hz),7.42-7.35(1H,m),7.22-7.17(2H,m),7.06-7.03(2H,m),7.00-6.95(2H,m),4.75(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.82-3.62(2H,m),2.92(3H,s),2.51(3H,s),2.36-2.23(1H,m),2.04-1.92(1H,m)。
實(shí)施例86、(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(4-甲基苯二酰亞氨基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號5-76)白色粉末(收率83％)。
熔點(diǎn)157-158℃
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.41(1H,s),7.68(1H,d,J=8Hz),7.60-7.58(3H,m),7.54-7.49(1H,m),7.46-7.40(2H,m),7.26-7.22(1H,m),7.09-7.06(2H,m),6.82(2H,d,J=9Hz),4.32(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.65-3.59(1H,m),3.48-3.41(1H,m),2.92(3H,s),2.50(3H,s),2.35-2.27(1H,m),1.58-1.49(1H,m)。
實(shí)施例87、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(3,4-吡啶二羧酰亞氨基)乙基]甘氨酸白色粉末(合計(jì)收率35％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:9.11-9.09(2H,m),7.90-7.87(1H,m),7.81-7.77(2H,m),7.49-7.43(2H,m),7.25(1H,t,J=7Hz),7.14-7.06(4H,m),4.52(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.71-3.50(2H,m),2.81(3H,s),2.31-2.17(1H,m),1.94-1.80(1H,m)。
實(shí)施例88、(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(3,4-吡啶二羧酰亞氨基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-5)白色粉末(收率95％)。
熔點(diǎn)99-101℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.74(1H,d,J=2Hz),9.11-9.09(2H,m),8.97-8.96(1H,m),7.89-7.88(1H,m),7.79-7.76(2H,m),7.49-7.44(2H,m),7.26(1H,t,J=7Hz),7.17-7.15(2H,m),7.12-7.06(2H,m),4.31-4.27(1H,m),3.55-3.44(2H,m),2.89(3H,s),2.03-1.96(1H,m),1.94-1.82(1H,m)。
實(shí)施例89、(±)-2-[2-(6,7-二甲氧喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸使用6,7-二甲氧基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮代替1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮，按照實(shí)施例41-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，接著，使用所得烯丙基酯按照實(shí)施例41-(4)同樣地進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)和酯水解反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(合計(jì)收率53％)1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:11.24(1H,3),7.79-7.75(2H,m),7.48-7.42(2H,m),7.29-7.21(2H,m),7.12-7.04(4H,m),6.69(1H,s),4.5 1(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.86-3.80(5H,m),3.78(3H,s),2.85(3H,s),2.20-2.07(1H,m),1.83-1.69(1H,m)。
實(shí)施例90、(±)-2-[2-(6,7-二甲氧喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序號5-19)使用實(shí)施例89得到的(±)-2-[2-(6,7-二甲氧喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(合計(jì)收率60％)。
熔點(diǎn)146-148℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.26(1H,s),10.75(1H,s),8.95(1H,s),7.39-7.76(2H,m),7.46-7.41(2H,m),7.28(1H,s),7.24(1H,t,J=7Hz),7.13-7.07(4H,m),6.68(1H,s),4.32(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.83(3H,s),3.77(3H,s),3.74-3.67(2H,m),2.95(3H,s),1.93,1.83(1H,m),1.81-1.74(1H,m)。
實(shí)施例91、(±)-N-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-N-甲基-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸使用4-(4-氟苯氧)苯磺酰氯代替4-苯氧苯磺酰氯按照實(shí)施例1-(2)-b)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，接著，將所得化合物按照實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行甲基化反應(yīng)，進(jìn)-步將所得化合物按照實(shí)施例1-(4)同樣地進(jìn)行脫烯丙基反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(合計(jì)收率82％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.88-7.82(2H,m),7.78-7.72(4H,m),7.12-6.93(6H,m),4.76 (1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.84-3.61(2H,m),2.92(3H,s),2.38-2.25(1H,m),2.05-1.90(1H,m)。
實(shí)施例92、(±)-Nα-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-羥基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺使用實(shí)施例91得到的(±)-N-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-N-甲基-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng),得到標(biāo)題化合物為白色粉末(合計(jì)收率93％)。
熔點(diǎn)100-101℃1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:9.38(1H,br.s),7.87-7.72(4H,m),7.64-7.58(2H,m),7.23(1H,br.s),7.16-7.03(4H,m),6.82(2H,d,J=8Hz),4.33(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.70-3.60(1H,m),3.52-3.41(1H,m),3.92(3H,s),2.40-2.26(1H,m),1.65-1.53(1H,m)。
實(shí)施例93、(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸使用6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮代替1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮，按照實(shí)施例41-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，接著，使用所得烯丙基酯按照實(shí)施例41-(4)同樣地進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)和酯水解反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(合計(jì)收率70％)1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:12.41(1H,br.s),7.78(2H,d,J=7Hz),7.47(2H,m),7.26(1H,m),7.12(4H,m),5.89(1H,s),4.47(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.70(2H,br.t,J=6Hz),2.82(3H,s),2.08(1H,m),1.76(1H,m)。
實(shí)施例94、(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號5-84)使用實(shí)施例93得到的(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率68％)。
熔點(diǎn)144-145℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.46(1H,br.s),10.73(1H,s),8.93(1H,s),7.77(2H,dd,J=9Hz,2Hz),7.46(2H,m),7.26(1H,t,J=8Hz),7.13(2H,d,J=8Hz),7.09(2H,d,J=9Hz),5.87(1H,s),4.28(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.57(2H,m),2.91(3H,s),1.81(1H,m),1.73(1H,m)。
實(shí)施例95、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用6-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮代替1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮，按照實(shí)施例41-(3)同樣地進(jìn)行反應(yīng)，接著，將所得烯丙基酯按照實(shí)施例41-(4)同樣地進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)和酯水解反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(合計(jì)收率71％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:7.82-7.77(2H,m),7.43-7.36(2H,m),7.24-7.18(1H,m),7.08-6.98(4H,m),6.02(1H,s),4.71(1H,dd,J=11Hz,6Hz),4.04-3.88(2H,m),2.93(3H,s),2.32-2.19(1H,m),2.06-1.91(1H,m)。
實(shí)施例96、(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-88)使用實(shí)施例95得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率95％)。
熔點(diǎn)179-180℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.45(1H,br.s),10.75(1H,br.s),8.95(1H,br.s),7.81-7.76(2H,m),7.48-7.43(2H,m),7.28-7.24(1H,m),7.15-7.05(4H,m),6.21(1H,s),4.28(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.70-3.56(2H,m),2.91(3H,s),1.88-1.72(2H,m)。
實(shí)施例97、2(R)-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號5-84)使用D-高絲氨酸作為起始原料，按照實(shí)施例93和94進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末。該產(chǎn)物的1H-核磁共振譜是外消旋體，與實(shí)施例94的化合物一致。
HPLC分析保留時(shí)間8.9分<測定條件>
柱子CHIRALCEL OJ-RH(グィセル化學(xué)工業(yè)(株)制造，內(nèi)徑0.46cm，長度15cm，粒徑5μm)移動(dòng)相乙腈∶0.2％(v/v)三乙胺-磷酸緩沖液(pH2.2)=55∶45流速0.5ml/分溫度20℃檢測UV 254nm實(shí)施例98、2(S)-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3二基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號5-84)使用L-高絲氨酸作為起始原料，與實(shí)施例97同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末。該產(chǎn)物的1H-核磁共振譜是外消旋體，與實(shí)施例94的化合物一致。
HPLC分析保留時(shí)間12.1分<測定條件>
同實(shí)施例97。
實(shí)施例99、N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2(R)-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-88)使用D-高絲氨酸作為起始原料，與實(shí)施例95和96同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色非晶性固體。該產(chǎn)物的1H-核磁共振譜是外消旋體，與實(shí)施例96的化合物一致。
HPLC分析保留時(shí)間10.3分<測定條件>
同實(shí)施例97。
實(shí)施例100、N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2(S)-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-88)使用L-高絲氨酸作為起始原料，與實(shí)施例99同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色非晶性固體。該產(chǎn)物的1H-核磁共振譜是外消旋體，與實(shí)施例96的化合物一致。
HPLC分析保留時(shí)間13.2分<測定條件>
同實(shí)施例97。
選擇實(shí)施例1-100所記載的任一方法進(jìn)行同樣的反應(yīng)，合成實(shí)施例101-145的化合物。
實(shí)施例101、(±)-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-Nα-炔丙基-2-[2-(嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-30)按照實(shí)施例14和28合成了標(biāo)題化合物。
白色非晶性固體1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.14(1H,s),10.69(1H,s),9.07(1H,s),7.82(2H,d,J=9Hz),7.51-7.37(3H,m),7.25(1H,t,J=8Hz),7.14(2H,d,J=9Hz),7.06(2H,d,J=9Hz),5.55(1H,d,J=7Hz),4.45-4.40(1H,m),4.29-4.11(2H,m),3.71-3.53(2H,m),3.08(1H,s),2.10-1.93(1H,m),1.81-1.69(1H,m)。
實(shí)施例102、(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(2,3-亞萘基二羧基亞酰氨基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序號5-1)按照實(shí)施例2合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)192-194℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.76(1H,t,J=1Hz),8.97(1H,t,J=2Hz),8.50(2H,s),8.29-8.25(2H,m),7.80-7.77(4H,m),7.48-7.43(2H,m),7.25(1H,t,J=7Hz),7.18-7.03(4H,m),4.33(1H,t,J=7Hz),3.57-3.45(2H,m),2.91(3H,s),2.07-1.98(1H,m),1.94-1.78(1H,m)。
實(shí)施例103、(±)-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-Nα-炔丙基-2-[2-(蝶啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-22)按照實(shí)施例28和54合成了標(biāo)題化合物。
微黃色粉末熔點(diǎn)101-104℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.22(1H,br.s),10.76(1H,d,J=2Hz),9.08(1H,t,J=2Hz),8.67(1H,d,J=2Hz),8.55(1H,d,J=2Hz),7.91-7.83(2H,m),7.48-7.44(2H,m),7.27-7.24(1H,m),7.17-7.06(4H,m),4.49(1H,dd,J=19Hz,2Hz),4.32-4.20(2H,m),3.87-3.74(2H,m),3.09(1H,t,J=2Hz),2.14-2.05(1H,m),1.99-1.89(1H,m)。
實(shí)施例104、(±)-2-[2-(5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-Nα-炔丙基甘氨酰胺(例示化合物序號4-89)按照實(shí)施例18和28合成了標(biāo)題化合物白色粉末熔點(diǎn)180-181℃(分解)1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:8.82-8.77(1H,br.s),7.77(2H,d,J=9Hz),7.40(2H,t,J=9Hz),7.22(1H,t,J=8Hz),7.17(2H,d,J=9Hz),6.95(2H,d,J=9Hz),5.54(1H,d,J=8Hz),4.35-4.32(1H,m),4.29-4.22(2H,m),3.83-3.75(2H,m),2.56(3H,s),2.10(3H,s),2.08-1.70(2H,m)。
實(shí)施例105、(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(6-苯基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-90)按照實(shí)施例2和實(shí)施例64合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)179-181℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.44(1H,br.s),10.75(1H,br.s),8.96(1H,br.s),7.81-7.72(4H,m),7.57-7.42(5H,m),7.62-7.22(1H,m),7.14-7.06(4H,m),5.95(1H,d,J=2Hz),4.32(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.70-3.59(2H,m),2.94(3H,s),1.92-1.72(2H,m)。
實(shí)施例106、(±)-2-[2-(6-乙基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序號5-86)按照實(shí)施例2和64合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)177-179℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.13(1H,s),10.73(1H,s),8.95(1H,s),7.77(2H,dt,J=9Hz,3Hz),7.45(2H,t,J=8Hz),7.25(1H,t,J=8Hz),7.14-7.08(4H,m),5.45(1H,s),4.27(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.63-3.47(2H,m),2.92(3H,s),2.32(2H,q,J=7Hz),1.85-1.76(1H,m),1.74-1.64(1H,m),1.10(3H,t,J=7Hz)。
實(shí)施例107、(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧)苯磺酰基]-N-羥基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-183)按照實(shí)施例2合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)81-84℃1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.41(1H,br.s),7.85-7.81(2H,m),7.76-7.72(2H,m),7.66-7.63(2H,m),7.37-7.21(2H,m),7.10(1H,t,J=2Hz),6.98-6.96(1H,m),6.90-6.86(2H,m),4.34(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.68-3.62(1H,m),3.50-3.42(1H,m),2.94(3H,s),2.38-2.29(1H,m),1.62-1.54(1H,m)。
實(shí)施例108、(±)-2-[2-(5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-Nα-炔丙基甘氨酰胺(例示化合物序號5-32)按照實(shí)施例28和40合成了標(biāo)題化合物。
淡褐色非晶性固體1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.11(1H,s),10.75(1H,s),9.08(1H,s),7.88-7.79(3H,m),7.47(2H,d d,J=9Hz,7Hz),7.26(1H,t,J=7Hz),7.15(2H,d,J=9Hz),7.08(2H,d,J=9Hz),4.50-4.42(1H,m),4.24-4.18(2H,m),3.76-3.61(2H,m),3.20(1H,s),2.09-2.00(1H,m),1.85-1.76(1H,m)。
實(shí)施例109、(±)-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-Nα-炔丙基-2-[2-(5-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-38)按照實(shí)施例28和66合成了標(biāo)題化合物。
淡褐色粉末熔點(diǎn)170-171℃(分解)1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:11.07(1H,s),10.66(1H,s),9.11(1H,s),7.88-7.77(3H,m),7.44(2H,dd,J=9Hz,7Hz),7.27(1H,t,J=7Hz),7.16(2H,d,J=9Hz),7.08(2H,d,J=9Hz),4.49-4.40(1H,m),4.22-4.13(2H,m),3.77-3.62(2H,m),3.18(1H,s),2.09-1.91(1H,m),1.88-1.77(1H,m)。
實(shí)施例110、(±)-2-[2-(1,1-二氧-1,2-苯并異噻唑-3-酮-2-基)乙基]-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-Nα-炔丙基甘氨酰胺(例示化合物序號2-89)按照實(shí)施例28和62合成了標(biāo)題化合物黃色非晶性固體1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.31(1H,s),8.02(1H,d,J=7Hz),7.94-7.81(3H,m),7.76(2H,d,J=9Hz),7.70-7.65(1H,m),7.49-7.46(1H,m),7.41(2H,t,J=8Hz),7.23(1H,t,J=7Hz),7.08(2H,d,J=8Hz),6.75(2H,d,J=8Hz),4.44-4.36(2H,m),4.40-4.10(1H,m),3.74-3.59(2H,m),2.60-2.51(1H,m),2.10-1.99(1H,m)。
實(shí)施例111、(±)-Nα-甲基-[4-(3-氟苯氧)苯磺酰基]-N-羥基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-184)按照實(shí)施例2合成了標(biāo)題化合物。
微黃色非晶性固體1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.42(1H,br.s),7.84-7.61(6H,m),7.42-7.34(2H,m),6.97-6.80(4H,m),4.33(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.68-3.62(1H,m),3.50-3.42(1H,m),2.94(3H,s),2.38-2.29(1H.m)1.63-1.54(1H,m)。
實(shí)施例112、(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號5-92)按照實(shí)施例2合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)142-144℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(1H,s),10.76(1H,s),9.40(1H,s),7.78(2H,d,J=7Hz),7.44(2H,t,J=8Hz),7.25(1H,t,J=7Hz),7.13-7.07(4H,m),6.69(lH,s),4.33-4.29(1H,m),3.68-3.56(2H,m),2.94(3H,s),2.34(3H,s),1.85-1.71(2H,m)。
實(shí)施例113、(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-93)按照實(shí)施例2和6合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)125-126℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.99(1H,br.s),10.76(1H,br.s),8.95(1H,t,J=2Hz),8.62(1H,dd,J=5Hz,2Hz),8.29(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.80-7.77(2H,m),7.47-7.42(2H,m),7.29-7.23(2H,m),7.14-7.07(4H,m),4.32(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.79-3.67(2H,m),2.95(3H,s),1.90-1.81(2H,m)。
實(shí)施例114、(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(噻吩并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-94)按照實(shí)施例2合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)135-137℃(分解)1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm11.98(1H,s),10.70(1H,s),9.35(1H,s),8.28(1H,d,J=3Hz),7.80(2H,d,J=9Hz),7.44(2H,t,J=8Hz),7.26(1H,t,J=8Hz),7.14-6.98(4H,m),6.89(1H,d,J=3Hz),4.20-4.11(1H,m),3.66-3.50(2H,m),2.92(3H,s),2.00-1.93(1H,m),1.90-1.75(1H,m)。
實(shí)施例115、(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號5-95)按照實(shí)施例2和42合成了標(biāo)題化合物白色粉末熔點(diǎn)170-171℃(分解)
1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:12.10(1H,s),10.69(1H,s),9.21(1H,s),7.80(2H,dt,J=9Hz),7.43(2H,t,J=8Hz),7.26(1H,t,J=8Hz),7.16-7.00(5H,m),4.21-4.08(1H,m),3.60-3.43(2H,m),2.91(3H,s),2.40(3H,s),1.98-1.65(2H,m)。
實(shí)施例116、(±)-2-[2-(5-氟-6-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號5-96)按照實(shí)施例2和實(shí)施例18合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)196-198℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.16(1H,s),10.73(1H,s),8.94(1H,s),7.77(2H,dt,J=9Hz,2Hz),7.46(2H,t,J=8Hz),7.26(1H,t,J=7Hz),7.14(2H,d,J=8Hz),7.10(2H,dt,J=9Hz,2Hz),4.28(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.62-3.55(2H,m),2.91(3H,s),2.08(3H,d,J=3Hz),1.87-1.68(2H,m)。
實(shí)施例117、(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(1-甲基咪唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序號5-97)按照實(shí)施例2和4合成了標(biāo)題化合物。
白色非晶性固體1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.70(1H,s),8.98(1H,s),7.77(2H,d,J=9Hz),7.47(2H,t,J=8Hz),7.26(1H,t,J=8Hz),7.16(2H,d,J=8Hz),7.10(2H,d,J=9Hz),4.22(1H,t,J=8Hz),3.92(2H,s),3.25-3.14(2H,m),2.87(3H,s),2.84(3H,s),1.91-1.80(1H,m),1.71-1.62(1H,m)。
實(shí)施例118、(±)-N-羥基-2-[2-(咪唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號5-50)按照實(shí)施例2和4合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)146-147℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm10.71(1H,s),8.97(1H,s),8.06(1H,s),7.77(2H,dt,J=9Hz,3Hz),7.47(2H,t,J=8Hz),7.26(1H,t,J=7Hz),7.15(2H,d,J=8Hz),7.10(2H,dt,J=8Hz,3Hz),4.24(1H,t,J=8Hz),3.88(2H,s),3.24-3.11(2H,m),2.87(3H,s),1.89-1.80(1H,m),1.75-1.64(1H,m)。
實(shí)施例119、(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(1,5,5-三甲基咪唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-54)按照實(shí)施例2和4合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)155-156℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.72(1H,s),8.97(1H,br.s),7.77(2H,dt,J=9Hz,3Hz),7.47(2H,t,J=7Hz),7.26(1H,t,J=7Hz),7.16(2H,d,J=7Hz),7.10(2H,dt,J=9Hz,3Hz),4.24(1H,t,J=8Hz),3.28-3.15(2H,m),2.86(3H,s),2.78(3H,s),1.92-1.83(1H,m),1.74-1.65(1H,m)。
實(shí)施例120、(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺?；鵠-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-98)按照實(shí)施例2、20和42合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)167-168℃(分解)
1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.90(1H,br.s),10.74(1H,br.s),8.97(1H,br.s),8.50(2H,d,J=6Hz),8.07(1H,d,J=5Hz),7.89-7.86(2H,m),7.35-7.32(2H,m),7.05(2H,dd,J=5Hz,1Hz),6.93(1H,d,J=5Hz),4.30(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.75-3.58(2H,m),3.00(3H,s),1.93-1.73(2H,m)。
實(shí)施例121、(±)-2-[2-(6-氯-1-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號7-212)按照實(shí)施例2和46合成了標(biāo)題化合物白色粉末熔點(diǎn)90-93℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.74(1H,br.s),8.95(1H,br.s),7.80-7.75(2H,m),7.48-7.44(2H,m),7.28-7.24(1H,m),7.15-7.06(4H,m),6.07(1H,s),4.27(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.70-3.55(2H,m),3.42(3H,s),2.91(3H,s),1.86-1.68(2H,m)。
實(shí)施例122、(±)-2-[2-(6-氯-1-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酸(例示化合物序號7-222)按照實(shí)施例2和45合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)115-117℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.78-7.74(2H,m),7.42-7.37(2H,m),7.23-7.19(1H,m),7.06-6.99(4H,m),5.93(1H,s),4.74(1H,dd,J=10Hz,6Hz),4.02-3.89(2H,m),3.55(3H,s),2.92(3H,s),2.28-2.20(1H,m),2.05-1.94(1H,m)。
實(shí)施例123、(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧)苯磺?；鵠-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基甘氨酰胺(例示化合物序號7-181)按照實(shí)施例2和94合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)171-173℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.38(1H,br.s),10.72(1H,s),7.78(2H,dt,J=9Hz,3Hz),7.50(2H,dt,J=9Hz,4Hz),7.17(2H,dt,J=9Hz,4Hz),7.14-7.12(2H,m),5.90(1H,s),4.27(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.63-3.51(2H,m),2.91(3H,s),1.86-1.75(1H,m),1.75-1.69(1H,m)。
實(shí)施例124、(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-[4-(4-氟苯氧)苯磺酰基]-N-羥基-Nα-甲基甘氨醚胺(例示化合物序號7-182)按照實(shí)施例2和94合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)190-191℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.38(1H,s),10.72(1H,s),7.7 6(2H,dt,J=9Hz,3Hz),7.32-7.26(2H,m),7.23-7.18(2H,m),7.08(2H,dt,J=9Hz,3Hz),5.89(1H,s),4.27(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.63-3.54(2H,m),2.90(3H,s),1.86-1.79(1H,m),1.77-1.67(1H,m)。
實(shí)施例125、(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號8-181)按照實(shí)施例2和96合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)173-174℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.40(1H,br.s),10.74(1H,br.s),8.94(1H,br.s),7.80-7.77(2H,m),7.51-7.47(2H,m),7.19-7.11(4H,m),6.20(1H,s),4.28(1H,dd,J=8Hz,7Hz),3.67-3.56(2H,m),2.92(3H,s),1.88-1.71(2H,m)。
實(shí)施例126、(±)-Nα-[4-(4-氟苯氧)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號8-182)按照實(shí)施例2和96合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)163-164℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.40(1H,br.s),10.74(1H,br.s),8.95(1H,br.s),7.79-7.75(2H,m),7.33-7.26(2H,m),7.24-7.17(2H,m),7.11-7.05(2H,m),6.21(1H,s),4.28(1H,d d,J=9Hz,7Hz),3.70-3.57(2H,m),2.90(3H,s),1.88-1.71(2H,m)。
實(shí)施例127、(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧)苯磺酰基]-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號8-194)按照實(shí)施例2和96合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)168-169℃(分解)
1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.41(1H,br.s),10.74(1H,br.s),8.96(1H,br.s),7.82-7.79(2H,m),7.47(1H,t,J=8Hz),7.31(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.24(1H,t,J=2Hz),7.18-7.07(3H,m),6.21(1H,s),4.28(1H,dd,J=8Hz,6Hz),3.67-3.55(2H,m),2.93(3H,s),1.88-1.72(2H,m)。
實(shí)施例128、(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧)苯磺?；鵠2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基甘氨酰胺(例示化合物序號7-194)按照實(shí)施例2和94合成了標(biāo)題化合物白色粉末熔點(diǎn)168-170℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.41-12.35(1H,br.s),10.73(1H,s),8.95(1H,s),7.79(2H,dt,J=9Hz,3Hz),7.47(1H,t,J=8Hz),7.31(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.25(1H,t,J=2Hz),7.16(2H,dt,J=9Hz,3Hz),7.11(1H,dd,J=8Hz,2Hz),5.89(1H,s),4.26(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.66-3.50(2H,m),2.92(3H,s),1.86-1.68(2H,m)。
實(shí)施例129、(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-乙基-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號7-42)按照實(shí)施例78和實(shí)施例94合成了標(biāo)題化合物。
淡桃色非晶性固體1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.38(1H,br.s),10.67(1H,s),8.98(1H,s),7.81(2H,d,J=9Hz),7.46(2H,t,J=8Hz),7.26(1H,t,J=7Hz),7.14(2H,d,J=8Hz),7.08(2H,d,J=9Hz),5.88(1H,s),4.21(1H,t,J=8Hz),3.69-3.61(1H,m),3.59-3.52(2H,m),3.24(1H,dq,J=15Hz,7Hz),1.90-1.82(1H,m),1.77-1.68(1H,m),1.20(3H,t,J=7Hz)。
實(shí)施例130、(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-[4-(3-氟苯氧)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基甘氨酰胺(例示化合物序號7-196)按照實(shí)施例2和94合成了標(biāo)題化合物。
淡黃色粉末熔點(diǎn)147-148℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.40-12.36(1H,br.s),10.74(1H,s),8.94(1H,s),7.78(2H,d,J=9Hz),7.51-7.45(1H,m),7-16(2H,d,J=9Hz),7.11-7.01(2H,m),6.97(1H,d,J=8Hz),5.76(1H,s),4.25(1H,t,J=8Hz),3.68-3.43(2H,m),2.93(3H,s),1.87-1.65(2H,m)。
實(shí)施例131、(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺?；鵠甘氨酰胺(例示化合物序號7-26)按照實(shí)施例2、20和94合成了標(biāo)題化合物。
微褐色粉末熔點(diǎn)163-165℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.43(1H,br.s),10.72(1H,s),8.96(1H,s),8.52(2H,br.s),7.86(2H,d,J=9Hz),7.34(2H,d,J=9Hz),7.06(2H,d,J=5Hz),5.89(1H,s),4.26(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.62-3.50(2H,m),2.96(3H,s),1.87-1.70(2H,m)。
實(shí)施例132、(±)-Nα-[4-(3-氟苯氧)苯磺酰基]-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號8-196)按照實(shí)施例2和96合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)168-169℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.41(1H,br.s),10.74(1H,br.s), 8.96(1H,br.s),7.82-7.79(2H,m),7.47(1H,dd,J=15Hz,8Hz),7.19-7.16(2H,m),7.15-7.03(2H,m),6.97(1H,dd,J=8Hz,2Hz),6.21(1H,s),4.28(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.68-3.51(2H,m),2.93(3H,s),1.91-1.71(2H,m)。
實(shí)施例133、(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基]-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號8-26，按照實(shí)施例2、20和96合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)116-118℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.77(1H,br.s),8.97(1H,br.s),8.52-8.50(2H,m),7.87-7.83(2H,m),7.34-7.32(2H,m),7.06-7.04(2H,m),5.99(1H,s),4.25(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.64-3.51(2H,m),2.98(3H,s),1.87-1.68(2H,m)。
實(shí)施例134、(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-丙基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號7-58)按照實(shí)施例80和94合成了標(biāo)題化合物淡桃色非晶性固體1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.38(1H,br.s),10.65(1H,s),8.98(1H,s),7.81(2H,d,J=9Hz),7.46(2H,t,J=8Hz),7.15(1H,t,J=7Hz),7.14(2H,d,J=7Hz),7.08(2H,d,J=9Hz),5.88(1H,s),4.19(1H,t,J=8Hz),3.65-3.54(2H,m),3.41(1H,dt,J=16Hz,8Hz),3.08(1H,dt,J=16Hz,8Hz),1.90-1.82(1H,m),1.74-1.60(3H,m),0.78(3H,t,J=7Hz)。
實(shí)施例135、(±)-Nα-乙基-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號8-42)按照實(shí)施例78和96合成了標(biāo)題化合物。
桃色非晶性固體1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.39(1H,br.s),10.69(1H,br.s),8.99(1H,br.s),7.83-7.78(2H,m),7.48-7.43(2H,m),7.27-7.23(1H,m),7.15-7.05(4H,m),6.20(1H,s),4.23(1H,t,J=7Hz),3.74-3.53(3H,m),3.40-3.32(1H,m),1.94-1.72(2H,m),1.20(3H,t,J=7Hz)。
實(shí)施例136、(±)-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-Nα-丙基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號8-58)按照實(shí)施例80和96合成了標(biāo)題化合物。
桃色非晶性固體1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.39(1H,br.s),10.66(1H,br.s),8.98(1H,br.s),7.84-7.78(2H,m),748-7.43(2H,m),7.27-7.24(1H,m),7.15-7.05(4H,m),6.20(1H,s),4.21(1H,t,J=8Hz),3.72-3.56(2H,m),3.47-3.33(1H,m),3.15-3.05(1H,m),1.94-1.85(1H,m),1.80-1.61(3H,m),0.78(3H,t,J=7Hz)。
實(shí)施例137、(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(1-甲基-6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序號8-212)按照實(shí)施例2和46合成了標(biāo)題化合物。
白色非晶性固體1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.36(1H,br.s),7.73(2H,d,J=9Hz),7.44-7.38(2H,m),7.30-7.21(1H,m),7.09-6.99(4H,m),6.66(1H,br.s),6.23(1H,3),4.39(1H,t,J=7Hz),3.86-3.67(2H,m),3.50(3H,s),2.93(3H,s),2.33-2.24(1H,m),1.83-1.73(1H,m)。
實(shí)施例138、(±)-2-[2-(5-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號5-35)按照實(shí)施例2和40合成了標(biāo)題化合物。
桃色非晶性固體熔點(diǎn)135-137℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm11.56(1H,br.d,J=6Hz),10.73(1H,br.s),8.95(1H,br.s),7.90(1H,d,J=5Hz),7.79-7.76(2H,m),7.48-7.43(2H,m),7.25(1H,t,J=7Hz),7.15-7.07(4H,m),4.28(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.70-3.57(2H,m),2.91(3H,s),1.87-1.69(2H,m)。
實(shí)施例139、Nα-[4-(3-氯苯氧)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2(R)-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號1-182)按照實(shí)施例2、6和27合成了標(biāo)題化合物白色粉末熔點(diǎn)137-140℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.45(1H,br.s),10.76(1H,br.s),8.95(1H,br.s),7.93-7.91(1H,m),7.82-7.79(2H,m),7.67-7.63(1H,m).7.48-7.43(1H,m),7.31-7.06(7H,m),4.32(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.82-3.67(2H,m),2.97(3H,s),1.94-1.76(2H,m)。
實(shí)施例140、Nα-[4-(3-氯苯氧)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2(R)-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序號5-99)按照實(shí)施例2、42和72合成了標(biāo)題化合物白色粉末熔點(diǎn)192-194℃(分解)1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.88(1H,br.s),10.74(1H,t,J=2Hz),8.94(1H,t,J=2Hz),8.07(1H,d,J=5Hz),7.81-7.79(2H,m),7.48-7.43(1H,m),7.30.(1H,d,J=8Hz),7.24(1H,dd,J=4Hz,2Hz),7.17-7.07(3H,m),6.92(1H,d,J=5Hz),4.30(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.75-3.59(2H,m),2.95(3H,s),1.92-1.72(2H,m)。
實(shí)施例141、Nα-[4-(3-氯苯氧)苯磺酰基]-N-羥基-Nα-甲基-2(R)-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-183)按照實(shí)施例2和72合成了標(biāo)題化合物白色非晶性固體1H-核磁共振譜與實(shí)施例107的化合物一致。
HPLC分析保留時(shí)間22.0分<測定條件>
柱子CHIRALCEL OJ-R(グィセル化學(xué)工業(yè)公司制造，內(nèi)徑0.46cm，長度15cm,粒徑5μm)移動(dòng)相乙腈∶0.2％(v/v)三乙胺-磷酸緩沖液(pH2.2)=35∶65流速0.5ml/分溫度40℃檢測UV 254nm實(shí)施例142、(±)-2-(1,1-二甲基-2-苯二酰亞氨基乙基)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-32)使用(±)-2-(1,1-二甲基-2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸芐基酯作為起始原料，按照實(shí)施例1-(2)-b)同樣地4-苯氧苯磺?；又?，按照實(shí)施例1-(3)同樣地進(jìn)行N-甲基化，接著按照實(shí)施例5-(5)-a)同樣地脫芐基，接著按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末。
熔點(diǎn)189-190℃1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.79(1H,s),9.03(1H,s),7.90-7.84(4H,m),7.50-7.46(2H,m),7.29-7.25(1H,m),7.19-7.16(2H,m),7.11(2H,dt,J=9Hz,3Hz),4.19(1H,s),3.87(1H,d,J=14Hz),3.51(1H,d,J=14Hz),3.00(3H,s),1.01(3H,s),0.94(3H,s)。
實(shí)施例143、(±)-Nα-環(huán)丙基-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序號3-193)使用(±)-α-[N-環(huán)丙基-N-(4-苯氧苯磺?；?氨基]-γ-丁內(nèi)酯作為起始原料，按照實(shí)施例37-(2)同樣地進(jìn)行開環(huán)以及烯丙基酯化，接著按照實(shí)施例1-(1)同樣地進(jìn)行苯二酰亞氨基化，接著按照實(shí)施例1-(4)同樣地進(jìn)行脫烯丙基，接著，按照實(shí)施例2同樣地進(jìn)行羥基酰胺化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色非晶性固體。
1H-核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.59(1H,s),8.97(1H,br.s),7.87-7.79(4H,m),7.47(2H,t,J=8Hz),7.27(1H,t,J=8Hz),7.15(2H,d,J=9Hz),7.05(2H,dt,J=9Hz,3Hz),4.33(1H,t,J=7Hz),3.54-3.45(1H,m),3.43-3.35(1H,m),2.29-2.24(1H,m),2.20-2.11(1H,m),1.93-1.83(1H,m),1.11-0.99(1H,m),0.89-0.83(1H,m),0.75-0.68(1H,m),0.63-0.58(1H,m)。
實(shí)施例144、(±)-2-[2-(6-乙酰基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺醚基)甘氨酰胺(例示化合物序號9-153)按照實(shí)施例94合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末熔點(diǎn)167-169℃1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:9.92(1H,br.s),9.38(1H,br.s),8.31(1H,b r.s),7.77-7.72(2H,m),7.45-7.37(2H,m),7.25-7.19(1H,m),7.08-6.98(4H,m),6.30(1H,d,J=2Hz),4.93(1H,t,J=8Hz),3.87-3.73(2H,m),2.96(3H,s),2.52(3H,s),2.27-2.11(1H,m)。
實(shí)施例145、(±)-2-[2-(6-乙氧羰基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(例示化合物序號9-10)按照實(shí)施例94合成了標(biāo)題化合物白色粉末熔點(diǎn)159-160℃1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:9.50(1H,br.s),8.99(1H,br.s),7.73-7.68(2H,m),7.45-7.38(2H,m),7.26-7.19(1H,m),7.09-6.99(4H,m),4.47-4.39(3H,m),3.87-3.71(2H,m),2.90(3H,s),2.37-2.23(1H,m),1.78-1.63(1H,m),1.39(3H,t,7Hz)。[參考例]參考例1、N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸芐基酯將(±)-α-氨基-γ-丁內(nèi)酯氫溴酸鹽25.28g(138.9mmol)溶解于二噁烷-水(1∶1)的混合液200ml中，向其中加入碳酸二叔丁基酯36.40g(166.8mmol)的二噁烷溶液100ml，在冰冷卻攪拌下，用20分鐘滴加入氫氧化鈉12.58g(321.1mmol)的水溶液100ml。之后，在冰冷卻下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌3小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)液。向殘?jiān)屑尤胨?00ml，加入檸檬酸25g使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將所得殘?jiān)芙庥谝掖?00ml中，在冰冷卻下，加入氫氧化鈉5.44g(138.9mmol)的水溶液33ml，在室溫放置一夜。減壓蒸除溶劑，將殘?jiān)芙庥贜,N-二甲基甲酰胺150ml中，加入芐基溴16.5ml(138.7mmol)，在室溫?cái)嚢枰灰梗瑴p壓蒸除溶劑。向殘?jiān)屑尤腼柡吐然@水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗，無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物39.75g，為淡黃色油狀物(收率93％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.41-7.31(5H,m),5.40(1H,br.d,J=8Hz),5.19(2H,s),4.58-4.48(1H,m),3.77-3.58(2H,m),3.12(1H,br.s),2.23-2.11(1H,m),1.73-1.58(1H,m),1.45(9H,s)。
參考例2、(±)-N-(叔丁氧羰基)高絲氨酸烯丙基酯使用烯丙基溴代替芐基溴，按照參考例1同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(收率89％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:5.91(1H,ddd,J=17Hz,12Hz,6Hz),5.40-5.25(3H,m),4.67(2H,d,J=6Hz),4.57-4.48(1H,m),3.79-3.63(2H,m),3.17(1H,br.s),2.24-2.12(1H,m),1.69-1.59(1H,m),1.45(9H,s)。
參考例3、1-芐氧甲基嘧啶-2,4-二酮將嘧啶-2,4-二酮3.36g(30.0mmol)懸浮于二氯甲烷90ml中，在室溫滴加入N,O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺18.5ml(74.8mmol)，攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入四正丁基碘化銨1.12g(3.0mmol)后，滴加入芐氧甲基氯4.4ml(31.7mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10％硫代硫酸鈉水溶液和水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。向固體殘?jiān)屑尤氘惐严磧艉?，過濾固體，得到標(biāo)題化合物6.00g，為白色粉末(收率86％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.50(1H,br.s),7.36-7.28(6H,m),5.74(1H,dd,J=7Hz,2Hz),5.23(2H,s),4.62(2H,s)。
參考例4、1-芐氧甲基喹唑啉-2,4-二酮使用喹唑啉-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，按照參考例3同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率82％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:11.63(1H,s),8.00(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.77(1H,dt,J=8Hz,2Hz),7.52(1H,d,J=8Hz),7.33-7.26(6H,m),5.61(2H,s),4.62(2H,s)。
參考例5、1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮使用喹唑啉-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替芐氧甲基氯，按照參考例3同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率87％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.65(1H,br.s),8.23(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.72(1H,dt,J=8Hz,2Hz),7.51(1H,d,J=8Hz),7.32(1H,t,J=8Hz),5.60(2H,s),3.74(2H,t,J=8Hz),0.97(2H,t,J=8Hz),-0.02(9H,s)。
參考例6、1-芐氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮使用5-甲基嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，按照參考例3同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為黃色粉末(收率98％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.78(1H,br.s),7.33(5H,s),7.11(1H,s),5.21(2H,s),4.62(2H,s),1.19(3H,s)。
參考例7、1-芐氧甲基-5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮使用5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，按照參考例3同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率78％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.46(1H,s),7.38-7.26(5H,m),5.44(2H,s),4.65(2H,s),2.35(3H,s),1.94(3H,s)。
參考例8、1-芐氧甲基-5-氟嘧啶-2,4-二酮使用5-氟嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，按照參考例3同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率87％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:11.60-11.52(1H,br.s),7.47(1H,d,J=6Hz),7.39-7.27(5H,m),5.20(2H,s),4.62(2H,s)。
參考例9、(±)-α-(4-苯氧苯磺酰氨基)-γ-丁內(nèi)酯將α-氨基-γ-丁內(nèi)酯氫溴酸鹽7.28g(40.0mmol)懸浮于二氯甲烷80ml中，向其中加入三乙胺20.0ml(143.9mmol)。接著，在冰冷卻攪拌下，用20分鐘滴加入4-苯氧苯磺酰氯11.00g(40.9mmol)的二氯甲烷溶液40ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸除溶劑，向殘?jiān)屑尤胨?N鹽酸使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(溶劑；己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到標(biāo)題化合物8.74g，為白色粉末(收率73％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:7.88-7.82(2H,m),7.46-7.39(2H,m),7.26-7.21(1H,m),7.10-7.03(4H,m),5.18(1H,br.d,J=3Hz),4.45(1H,t,J=9Hz),4.21(1H,ddd,J=12Hz,9Hz,6Hz),3.93(1H,ddd,J=12Hz,8Hz,3Hz),2.80-2.70(1H,m),2.37-2.22(1H,m)。
參考例10、1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮使用噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替芐氧甲基氯，按照參考例3同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色粉末(收率87％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.62(1H,br.s),7.78(1H,d,J=6Hz),7.13(1H,d,J=6Hz),5.46(2H,s),3.67(2H,t,J=8Hz),0.93(2H,t,J=8Hz),-0.02(9H,s)。
參考例11、7-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基黃嘌呤使用7-甲基黃嘌呤代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替芐氧甲基氯，按照參考例3同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色粉末(收率69％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.09(1H,br.s),7.55(1H,s),5.51(2H,s),3.97(3H,s),3.75-3.69(2H,m),1.01-0.95(2H,m),-0.02(9H,s)。
參考例12、1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基蝶啶-2,4-二酮使用喋啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替芐氧甲基氯，按照參考例3同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為黃色粉末(收率53％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:9.01(1H,br.s),8.71(1H,d,J=2Hz),8.66(1H,d,J=2Hz),5.77(2H,s),3.80-3.74(2H,m),1.02-0.96(2H,m),0.01(9H,s)。
參考例13、6-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮使用6-甲基嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替芐氧甲基氯，按照參考例3同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率56％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.70(1H,br.s),5.58(1H,s),5.28(2H,s),3.68-3.62(2H,m),2.34(3H,s),0.96-0.87(2H,m),-0.01(9H,s)。
參考例14、5-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮使用5-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮,2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替芐氧甲基氯，按照參考例3同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率76％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.48(1H,br.s),7.81(1H,s),5.17(2H,s),3.66-3.60(2H,m),0.98-0.92(2H,m),-0.03(9H,s)。
參考例15、1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷[d]嘧啶-2,4-二酮使用6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷[d]嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替芐氧甲基氯，按照參考例3同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為淡黃色粉末(收率71％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.38(1H,br.s),5.17(2H,s),3.67-3.60(2H,m),2.97-2.91(2H,m),2.76-2.69(2H,m),2.18-2.07(2H,m),0.96-0.89(2H,m),0.01(9H,s)。
參考例16、6,7-二甲氧基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮使用6,7-二甲氧喹唑啉-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替芐氧甲基氯，按照參考例3同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率93％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,DMSO-d6)δppm:11.52(1H,s),7.48(1H,s),7.03(1H,s),5.62(2H,s),4.00(3H,s),3.92(3H,s),3.73(2H,t,J=8Hz),0.98(2H,t,J=8Hz),0.04(9H,s)。
參考例17、6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮使用6-氯嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替芐氧甲基氯，按照參考例3同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為白色粉末(收率71％)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:9.10(1H,br.s),5.93(1H,s),5.45(2H,s),3.68(2H,t,J=8Hz),0.96(2H,t,J=8Hz),0.01(9H,s)。
參考例18、6-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮使用6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替芐氧甲基氯，按照參考例3同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物(收率48％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.84(1H,br.s),6.24(1H,d,J=2Hz),5.32(2H,s),3.73-3.68(2H,m),0.97-0.90(2H,m),0.01(9H,s)。
參考例19、6-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮按照參考例5合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.28(1H,br.s),7.55-7.45(5H,m),5.66(1H,d,J=2Hz),5.00(2H,s),3.61-3.55(2H,m),0.94-0.87(2H,m),-0.01(9H,s)。
參考例20、6-乙基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮按照參考例5合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.80-8.74(1H,br.s),5.60(1H,s),5.29(2H,s),3.64(2H,t,J=8Hz),2.67(2H,q,J-7Hz),1.22(3H,t,J=7Hz),0.90(2H,t,J=8Hz),0.01(9H,s)。
參考例21、5-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮按照參考例5合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.46(1H,br.s),6.54(1H,d,J=1Hz),5.43(2H,s),3.71-3.65(2H,m),2.51(3H,d,J=1Hz),1.00-0.94(2H,m),0.01(9H,s)。
參考例22、1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮按照參考例5合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.96(1H,br.s),8.73(1H,dd,J=5Hz,2Hz),8.47(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.37(1H,dd,J=8Hz,5Hz),5.80(2H,s),3.81-3.74(2H,m),1.03-0.96(2H,m),-0.02(9H,s)。
參考例23、1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮按照參考例5合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.30(1H,d,J=3Hz),8.10(1H,br.s),6.96(1H,d,J=3Hz),5.46(2H,s),3.72-3.65(2H,m),1.01-0.94(2H,m),-0.02(9H,s)。
參考例24、7-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮按照參考例5合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.71(1H,br.s),7.42(1H,s),5.62(2H,br.s),3.79-3.73(3H,m),2.60(3H,s),1.01-0.95(2H,m),-0.02(9H,s)。
參考例25、5-氟-6-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮按照參考例5合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.34-8.21(1H,br.s),5.29(2H,s),3.66(2H,t),2.38(3H,d,J=4Hz),0.94(2H,t,J=8Hz),0.01(9H,s)。
參考例26、5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮按照參考例5合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.48(1H,br.s),7.54(1H,s),5.14(2H,s),3.67-3.60(2H,m),0.99-0.92(2H,m),0.03(9H,s)。
參考例27、6-乙?；?1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮按照參考例5合成了標(biāo)題化合物。
白色粉末1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.49(1H,br.s),5.90(1H,d,J=2Hz),5.35(2H,s),3.53-3.47(2H,m),2.51(3H,s),0.91-0.85(2H,m),0.00(9H,s)。
參考例28、6-乙氧羰基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮按照參考例5合成了標(biāo)題化合物。
無色油狀物1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.72(1H,br.s),6.11(1H,d,J=2Hz),5.52(2H,s),4.39(2H,q,J=7Hz),3.55-3.48(2H,m),1.38(3H,t,J=7Hz),0.91-0.85(2H,m),-0.01(9H,s)。
參考例29、1-甲基-6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮將嘧啶-2,4-二酮158mg(0.88mmol)溶解于無水四氫呋喃1ml中，在冰冷卻下，將其滴加入叔丁醇鉀99mg(0.88mmol)的無水四氫呋喃懸浮液2ml中，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在冰冷卻下，滴加入三氟甲磺酸甲酯100μl(0.88mmol)，并在同溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)液倒入1N鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(溶劑；己烷∶乙酸乙酯=8∶2)，得到標(biāo)題化合物105mg，為白色粉末(收率62％)。
1H-核磁共振譜(270MHz,CDCl3)δppm:8.58(1H,br.s),6.21(1H,br.s),3.50(3H,q,J=1Hz)。
參考例30、(±)-2-(1,1-二甲基-2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酸芐基酯鹽酸鹽將DL-泛酸內(nèi)酯2.61g(20.1mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺40ml中，向其中加入鄰苯二甲酰亞胺鉀3.71g(21.1mmol)，在150℃攪拌16小時(shí)。冷卻至室溫后，加入芐基溴2.6ml(21.9mmol)和碳酸鉀3.0g(21.6mmol)，攪拌2小時(shí)，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(溶劑己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到(±)-2-羥基-3,3-二甲基-4-苯二酰亞氨基丁酸芐基酯3.27g，為無色油狀物。
接著，將該產(chǎn)物2.00g(5.44mmol)溶解于二氯甲烷7.5ml中，向其中加入吡啶554μl(6.85mmol)，冷卻至-78℃，加入三氟甲磺酸酐962μl(5.72mmol)，在-78℃攪拌20分鐘，再在室溫?cái)嚢?小時(shí)。
將反應(yīng)液減壓濃縮，向殘?jiān)屑尤胍颐?，濾除不溶物，將濾液減壓濃縮。將殘?jiān)芙庥贜,N-二甲基甲酰胺30ml中，加入疊氮化鈉707mg(10.9mmol)，在50℃攪拌4小時(shí)，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到(±)-2-疊氮基-3,3-二甲基-4-苯二酰亞氨基丁酸芐基酯為淡黃色油狀物(不需純化可直接用于下-步)。
1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:7.89-7.85(2H,m),7.78-7.73(2H,m),7.41-7.33(5H,m),5.25(2H,s),4.00(1H,s),3.81(1H,d,J=15Hz),3.65(1H,d,J=15Hz),1.07(3H,s),0.97(3H,s)。
將所得疊氮化物(全體)溶解于甲醇22ml，向其中加入4N鹽酸-二噁烷溶液1.63ml(6.53mmol)，加入氧化鉑38mg(0.17mmol)，在氫氣氛圍下室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將反應(yīng)液過濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物620mg，為白色粉末(收率28％)。
質(zhì)譜(EI)m/z:366[M+]。
參考例31、(±)-α-[N-環(huán)丙基-N-(4-苯氧苯磺?；?氨基]-γ-丁內(nèi)酯將環(huán)丙胺5.50ml(80.0mmol)和(±)-α-溴代-丁內(nèi)酯3.32ml(42.0mmol)溶解于乙腈80ml中，向其中加入碳酸鉀18.24g(132.0mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向其中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(溶劑；己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到(±)-α-環(huán)丙基氨基-γ-丁內(nèi)酯4.10g，為黃色油狀物(收率73％)1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:4.41(1H,dd,J=16Hz,10Hz),4.27-4.18(1H,m),3.69(1H,t,J=9Hz),2.60-2.52(1H,m),2.29-2.24(1H,m),0.51-0.46(2H,m),0.44-0.36(2H,m)。
接著，將該4.10g(29.0mmol)產(chǎn)物溶解于60ml二氯甲烷中，在冰冷卻下，向其中加入4-苯氧苯磺酰氯9.35g(34.8mmol)和三乙胺5.04ml(36.3mmol)，在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。向反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗滌后，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(溶劑；己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，得到標(biāo)題化合物8.54g，為白色粉末(收率79％)1H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm:7.97(2H,dt,J=9Hz,3Hz),7.41(2H,t,J=8Hz),7.25(1H,t,J=8Hz),7.09(2H,d,J=8Hz),7.05(2H,dt,J=9Hz,3Hz),4.80(1H,dd,J=13Hz,11Hz),4.52(1H,t,J=9Hz),4.29(1H,dd,J=16Hz,9H2),2.78-2.67(1H,m),2.58-2.51(1H,m),2.48-2.41(1H,m),0.83-0.76(1H,m),0.74-0.69(2H,m),0.69-0.62(1H,m)。[制劑例]制劑例1、散劑將實(shí)施例72的化合物5g，乳糖895g和玉米淀粉100g混合，可得到散劑。
制劑例2、顆粒劑將實(shí)施例72的化合物5g，乳糖865g和低取代度的羥丙基纖維素100g混合后，加入10％羥丙基纖維素水溶液300g進(jìn)行煉合。將其用擠出造粒機(jī)造粒，干燥，可得到顆粒劑。
制劑例3、片劑將實(shí)施例72的化合物5g，乳糖90g，玉米淀粉34g，結(jié)晶纖維素20g和硬脂酸鎂1g用混合機(jī)混合后，用打片機(jī)打片，可得到片劑。[試驗(yàn)例]試驗(yàn)例1、MMP-13抑制試驗(yàn)(體外)MMP-13存在于軟骨細(xì)胞或軟骨肉瘤細(xì)胞中，弗雷吉等報(bào)告了與其前體(ProMMP-13)的氨基酸序列相對應(yīng)的DNA序列(Frejie,J.M.P，等，J.Biol.Chem.,vol.269,16766-16773,1994年)。因此，從軟骨細(xì)胞或軟骨肉瘤細(xì)胞中，按照常規(guī)方法，取得pro MMP-13的cDNA，將其摻入常用的載體，接著將該載體導(dǎo)入適當(dāng)?shù)募?xì)胞中使細(xì)胞轉(zhuǎn)化，可使proMMP13表達(dá)。
MMP-13的抑制試驗(yàn)，例如，可將如上得到的重組proMMP-13用對氨基苯基醋酸汞(Ⅱ)(p-aminophenyl-mercuricacetate:APMA)等處理轉(zhuǎn)化為活性MMP-13，將其用作酶，使用熒光底物，在有或無被檢測化合物存在下，通過測定proMMP-13的活性，進(jìn)行該試驗(yàn)。
(1)重組proMMP-13的表達(dá)從滝川等確立的軟骨肉瘤細(xì)胞株human condrosarcoma.HCS-2/8(Jpn.J.Cancer.Res.,vol.85.,364-371頁，1994年)中，按照常規(guī)方法分離出mRNA，使用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reversetranscription-polymerase chain reaction,RT-PCR)得到proMMP-13的cDNA。使用其中含有限制酶切斷部位sacⅠ或KpnⅠ(下劃線所示部分)的引物。
5’-gctgagctcatgcatccaggggtcctggctgcc-3’(序列表的序列號1)5’-cgaggtaccattaccccaaatgctcttcagga-3’(序列表的序列號2)將擴(kuò)增的cDNA通過在限制酶切斷部位sacⅠ和KpnⅠ(寶酒造株式會(huì)社制造)進(jìn)行連接摻入表達(dá)載體pcDL-SRα296(國立預(yù)防衛(wèi)生研究所，武部豐博士提供)(所得載體稱為“pSRα-proMMP-13”)。同時(shí)，將擴(kuò)增的cDNA摻入pUC19(寶酒造株式會(huì)社制造)，確認(rèn)擴(kuò)增的cDNA的核苷酸序列與報(bào)告的序列(Frejie,J.M.P，等，J.Biol.Chem.,vol.269,16766-16773,1994年)相同。將pSRα-proMMP-13基因用電穿孔法(Current Protcols in Molecular Biology,9.3.1,CURRENT PROTCOLS)導(dǎo)入在添加了10％胎牛血清的Dulbecco氏修飾的Eag]e培養(yǎng)基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium；DMEM)上培養(yǎng)的COS-1細(xì)胞中。12小時(shí)后，用未添加胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基交換，培養(yǎng)48小時(shí)，表達(dá)proMMP-13，其上清液用作proMMP-13部分。
(2)MMP-13活性的測定將(1)得到的proMMP部分用1mM APMA(シグマ公司制造)在37℃處理1小時(shí)，轉(zhuǎn)化為活性MMP-13，將其用作酶溶液。另外，作為底物，使用7-甲氧香豆素-4-基(MOCAc)-Pro-Leu-Gly-Leu-2,4-二硝基苯基(DPa)-Ala-Arg-NH2(ペプチド公司制造).
將該酶溶液和底物(20μM)加入含有0.15M氯化鈉，10mM氯化鈣，0.05％Brij35和0.02％疊氮化鈉的50mM Tris-鹽酸緩沖液(pH7.5)中，最終液量達(dá)到0.1ml，在37℃反應(yīng)1小時(shí)。向其中加入3％乙酸0.1ml，停止反應(yīng)，使用熒光光度計(jì)(Labsystems FluoroskanⅡ)，在激發(fā)波長330nm，發(fā)射光390nm測定，求出酶活性。
根據(jù)有或無被檢測化合物存在下的酶活性求出抑制率，算出50％抑制濃度(IC50)。
表10

由上述表10可知，本發(fā)明化合物顯示優(yōu)秀的MMP-13抑制活性。
試驗(yàn)例2、糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)抑制試驗(yàn)(體外)糖苷配基酶抑制試驗(yàn)，例如，可按照永瀨等的方法(H.Nagase andJ.F.Woessner,Analytical Biochemistry,vol.107,385-392,1980)，在有或無被檢測化合物存在下，通過測定糖苷配基酶活性進(jìn)行試驗(yàn)。
糖苷配基酶活性測定使用的酶，例如，可從哺乳類軟骨組織本身或其培養(yǎng)液中提取。提取可通過各種色譜法組合進(jìn)行，在純化過程的糖苷配基酶活性，可通過向洗脫出的部分中加入底物(糖苷配基(ァグリカン))，通過試驗(yàn)底物是否被切斷來檢測。底物是否被切斷可通過使用與糖苷配基酶切斷糖苷配基(底物)時(shí)生成的抗原決定基，CNLeNIEGE結(jié)合的抗體，對反應(yīng)液進(jìn)行免疫印跡法試驗(yàn)可知。另外，與CNLeNIEGE結(jié)合的抗體，例如，可按照サンディ一等的方法(J.D.Sandy等，生物化學(xué)雜志，vol.270,2550-2556,1995)調(diào)制。
(1)糖苷配基酶的調(diào)制將牛鼻中隔軟骨在DMEM[含有20mM N-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(N-2-hydroxyethylpiperazine-N’-2-ethane sulfonic acid；HEPES),0.005％牛血清白蛋白(bovine serum albumin；BSA),5μg/ml胰島素-轉(zhuǎn)鐵蛋白亞硒酸鈉培養(yǎng)基添加物(insulin-transferrinsodium selenite media supplement),1％青霉素和1％鏈霉素]中，1μM視黃酸存在下，在37℃，一天換一次培養(yǎng)基，培養(yǎng)7天。將第3天至第7天回收的培養(yǎng)液用色譜純化[載體Q-瓊脂糖(ファルマシァ公司制造)，移動(dòng)相含有5mM氯化鈣的20mM Tris-鹽酸緩沖液(pH7.2)]，收集通過的部分。將其再次用色譜純化[載體Zn-螯合的瓊脂糖(ファルマシァ公司制造)，移動(dòng)相含有5mM氯化鈣和0.5M氯化鈉的Tris-鹽酸緩沖液(pH7.2)]，接著，用咪唑作為移動(dòng)相進(jìn)行洗脫。收集所得洗脫出部分中確認(rèn)具有糖苷配基酶活性的部分。進(jìn)一步將其用色譜純化[載體LCA-瓊脂糖(ホ一ネンコ一ポレ一ション制造)，移動(dòng)相含有5mM氯化鈣和0.25M氯化鈉的20mM 2-(N-嗎啉)乙磺酸水溶液(pH6.5)]，接著，使用2-甲基吡喃甘露糖苷作為移動(dòng)相進(jìn)行洗脫。收集所得洗脫出部分中確認(rèn)具有糖苷配基酶活性的部分，將其在糖苷配基酶活性測定中作為酶溶液使用。
另外，按照サンディ一等的方法(J.D.Sandy等，生物化學(xué)雜志，vol.270,2550-2556,1995)調(diào)制與CNLeNIEGE結(jié)合的抗體，將該抗體用于為檢測上述糖苷配基酶純化過程中的糖苷配基酶活性的免疫印跡法。免疫印跡法可按照常規(guī)方法進(jìn)行。
(2)糖苷配基酶活性的測定活性測定可使用永瀨等的使用聚丙烯酰胺片(polyacrylamidepatticle)的蛋白酶活性測定法(H.Nagase and J.F.Woessner，分析化學(xué)，vol.107,385-392,1980)的部分改進(jìn)方法。
作為底物的糖苷配基可按照氯化銫沉降平衡離心法(新生化學(xué)實(shí)驗(yàn)講座3糖質(zhì)Ⅱ,4-7頁，東京化學(xué)同人，1991年)從牛鼻中隔軟骨中分離。使用該糖苷配基，按照永瀨等的方法(H.Nagase and J.F.Woessner，分析化學(xué)，vol.107,385-392,1980)，制作含有糖苷配基的聚丙烯酰胺片。即，首先，將糖苷配基(干燥重量480mg)加入A液[含有0.2％N,N,N’,N,’-四甲基乙二胺(N,N,N’,N’-tetramethylethylenediamine；TEMED)的1M Tris-鹽酸緩沖液，pH8.5]28ml中，在4℃攪拌1小時(shí)。接著，向該懸浮液中，加入8mlB液(10ml中含有3g丙烯酰胺和61mg雙丙烯酰胺的水溶液)和12ml C液(20ml中含有0.112g過硫酸銨的水溶液)，攪拌，在室溫放置約1小時(shí)。將聚合膠切成薄片，接著在冷水中勻化，將膠粒子化。將其用水洗滌后，用丙酮脫水，接著，風(fēng)干蒸發(fā)丙酮。所得粉末過篩(網(wǎng)眼徑420μm)，除去大粒子。
向96孔板中分別注入(1)得到的酶溶液和被檢測化合物，進(jìn)一步加入懸浮有上述含糖苷配基的聚丙烯酰胺片的緩沖液Ⅰ(含有5mM氯化鈣和0.25M氯化鈉的50mM Tris-鹽酸緩沖液，pH7.2)，使上述含糖苷配基的聚丙烯酰胺片的最終濃度達(dá)到10mg/ml，使反應(yīng)液達(dá)到100μl。在37℃進(jìn)行反應(yīng)2.5小時(shí)，向反應(yīng)液中加入20μl的100mM乙二胺四乙酸，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液離心分離(4℃,2500rpm,10分鐘)，將上清液10μl轉(zhuǎn)移至另外的96孔板中，加入190μl的1,9-二甲基亞甲基藍(lán)溶液，立即在525nm測定吸光度。所得測定值作為糖苷配基酶活性的指標(biāo)，通過在有或無被檢測化合物存在下的糖苷配基酶活性求出抑制率，算出50％抑制濃度(IC50)。
表11

從上述表11可知，本發(fā)明的化合物顯示了優(yōu)秀的糖苷配基酶抑制作用。
試驗(yàn)例3、軟骨組織分解抑制試驗(yàn)(體外)軟骨組織分解抑制試驗(yàn)可通過調(diào)查對構(gòu)成軟骨組織主要成分的蛋白多糖和膠原的分解抑制作用進(jìn)行。試驗(yàn)中使用的軟骨組織，例如，可按照エリス等的方法(Ellis,A.J.等，BBRC,201,94頁，1994年)制備。
蛋白多糖的分解量可通過測定蛋白多糖分解生成的糖胺聚糖的量得知，膠原的分解量可通過測定膠原分解生成的羥脯氨酸的量得知。
(1)軟骨組織的制備按照エリス等的方法(Ellis,A.J.等，BBRC,201,94頁，1994年)采取牛鼻中隔軟骨，接著，將其浸入冰冷卻的含有500μg/ml慶大霉素和100μg/ml氯霉素ラィボビァッL-15[Leibovitz’s L-15,ギブコ(GIBCO BRL)公司制造]的培養(yǎng)基中，除去結(jié)締組織，只剩軟骨。以下的操作在一干凈的平臺(tái)上進(jìn)行。將所得軟骨切成厚度為2mm的塊，制備軟骨片(2mm×2mm)。將其用ハンクス平衡鹽溶液(Hank’sBalanced Salt Solution:HBSS)洗滌2次后，在24孔板上培養(yǎng)。此時(shí)，向各孔中分別注入培養(yǎng)基Ⅰ[25mM HEPES,0.05％BSA,2mM谷胺酸，100μg/ml鏈霉素，100U/ml青霉素和2.5μg/ml兩性霉素]600μl和3片軟骨片，在37℃培養(yǎng)24小時(shí)，將其用于下述試驗(yàn)。
(2)蛋白多糖分解抑制作用a)蛋白多糖的分解作用將(1)得到的軟骨片在600μl培養(yǎng)基Ⅰ中，在1μM視黃酸存在下，在37℃培養(yǎng)7天。此時(shí)，在添加視黃酸的同時(shí)，以培養(yǎng)基1/1000容量加入二甲基亞砜或被檢測化合物的二甲基亞砜溶液。培養(yǎng)完成后，回收培養(yǎng)基，測定糖胺聚糖的量作為蛋白多糖分解的指標(biāo)。
b)糖胺聚糖的測定糖胺聚糖的測定可通過二甲基亞甲基藍(lán)顏料結(jié)合法進(jìn)行。即，向回收的培養(yǎng)基10μl中加入250μl的顏料試劑(1升中含有1,9-二甲基亞甲基藍(lán)16mg，甘氨酸3.04g，氯化鈉2.37g和0.1M氯化氫95ml的水溶液，pH3.0)，立即在525nm測定吸光度，求出蛋白多糖的量。此時(shí)，作為標(biāo)準(zhǔn)試劑使用豬肋骨軟骨(porcine rib cartilage)由來的硫酸軟骨素A(シグマ公司制造，5-180μg/ml)。
被檢測化合物的蛋白多糖分解抑制作用可通過添加被檢測化合物組的蛋白多糖量相對于添加二甲基亞砜組的蛋白多糖量的比例求出。
(3)膠原分解抑制作用a)膠原分解反應(yīng)將(1)得到的軟骨片在600μl培養(yǎng)基Ⅰ中，在10ng/ml白介素-lα[ⅠL-lα,Genzyme公司制造]和50ng/ml制瘤素M[Genzyme公司制造]存在下，在37℃培養(yǎng)7天。此時(shí)，在添加ⅠL-lα和制瘤素M的同時(shí)，以培養(yǎng)基1/1000容量加入二甲基亞砜或被檢測化合物的二甲基亞砜溶液。培養(yǎng)完成后，回收培養(yǎng)液，進(jìn)一步在同樣條件下反復(fù)培養(yǎng)3次(合計(jì)培養(yǎng)4周)。收集回收的全部培養(yǎng)液，測定培養(yǎng)液中羥脯氨酸的量作為膠原分解量的指標(biāo)。
b)羥脯氨酸的測定將上述(3)-a)回收的培養(yǎng)液100μl轉(zhuǎn)移至帶旋轉(zhuǎn)頂?shù)膱A底離心沉淀管中，加入12N鹽酸100μl，在105℃水解16小時(shí)[ヒ一ティングブロァク(Heating block)HF-61,ャマト科學(xué)公司制造]。將100μl反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至任意可處理玻璃管中，用離心蒸發(fā)器干燥。向該任意可處理玻璃管中加入異丙醇-水(1∶1)的混合液500μl，溶解干燥固體。進(jìn)一步加入氯胺-T試劑[氯胺-T(對甲苯磺酰氯胺，シグマ公司制造)0.141g，水2ml,2-甲氧基乙醇3ml和醋酸-檸檬酸緩沖液(醋酸-檸檬酸緩沖液是500ml中含有檸檬酸一水合物7.5g，冰醋酸6ml和醋酸鈉三水合物60g的水溶液，pH為6.0的緩沖液)混合而成的]250μl，攪拌，在室溫放置20分鐘。進(jìn)一步，加入250μl的3.15M高氯酸，攪拌，在室溫放置5分鐘后，加入250μl的20％二甲基氨基苯甲醛(シグマ公司制造)的2-甲氧基乙醇溶液，攪拌，在60℃反應(yīng)20分鐘。接著，將反應(yīng)液用5分鐘冷卻至室溫，將200μl轉(zhuǎn)移至微板中，在557nm測定吸光度。
另外，為了制作標(biāo)準(zhǔn)線，將L-羥脯氨酸(シグマ公司制造)溶解于異丙醇-水(1∶1)的混合液中，將該溶液500μl轉(zhuǎn)移至任意可處理玻璃管中。(此時(shí)，將管內(nèi)的L-羥脯氨酸調(diào)制為0.05μg至2μg)。向該溶液中加入上述氯胺-T試劑250μl，以后按照上述同樣地進(jìn)行操作，在557nm測定吸光度，作標(biāo)準(zhǔn)線。
被檢測化合物的膠原分解抑制作用，可通過添加被檢測化合物組的羥脯氨酸量相對于添加二甲基亞砜組的羥脯氨酸量的比例求出。
在本試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物顯示了優(yōu)秀的軟骨組織分解抑制活性。
試驗(yàn)例4、口服給藥藥物的MMP-13抑制試驗(yàn)(體外)從藥物經(jīng)口服給藥一定時(shí)間后采集的血液中除去蛋白質(zhì)，將所得溶液按照上述[試驗(yàn)例1]的方法進(jìn)行MMP-13抑制試驗(yàn)，作為口服給藥時(shí)的吸收性和血液中動(dòng)力學(xué)的指標(biāo)。
即，將被檢測化合物懸浮于0.5％西黃蓍膠，將該懸浮液對絕食1夜的大鼠(ゥィスタ一今道5-6周齡)以5ml/kg口服給藥。從給藥開始經(jīng)過一定時(shí)間(1、2或4小時(shí))后，從尾靜脈在肝素存在下采血。將該血液轉(zhuǎn)移至エヶペンドル管中，在12000rpm離心3分鐘。將血漿轉(zhuǎn)移至另外的試管中，向其中加入等量的乙腈，在4℃靜置10分鐘。將其在12000rpm離心3分鐘，回收上清液。將該上清液用離心蒸發(fā)器干燥，向其中加入少量的二甲基亞砜，使之溶解。在所得溶液存在下，按照前述[試驗(yàn)例1]-(2)，測定MMP-13的活性。
從未給藥動(dòng)物的尾靜脈采血，按照上述同樣地進(jìn)行操作，將其作為對照。
從對照組和給藥組的MMP-13活性，計(jì)算出抑制率。
在本試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物顯示了優(yōu)秀的口服給藥吸收性和血液中的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
試驗(yàn)例5、自然發(fā)病的變形性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis；OA)抑制試驗(yàn)(體內(nèi))本試驗(yàn)可按照ベンデ一ル等(bendele,A.M.And Hulman,J.F.,Arthritis and Rheumatism,vol.31,561-563頁，1998年)的方法進(jìn)行。
(1)制備OA自然發(fā)病模型和給藥使從日本チャ一ルズリバ一買入的6周齡的雄性土撥鼠自由攝取食物和水，在一個(gè)籠子2只。連續(xù)飼養(yǎng)直到鼠齡達(dá)到6月齡，此時(shí)，將其按照各組平均體重基本相等的分為3組(每組中有6只土撥鼠)。
將其中1組原樣安樂死，摘出膝關(guān)節(jié)，用于病理組織試驗(yàn)。剩余兩組中，一組作為給藥組，另一組作為對照組。對于對照組使用普通的土撥鼠用固體食物喂養(yǎng)，給藥組使用混有被檢測化合物的土撥鼠用固體食物喂養(yǎng)，一直喂養(yǎng)至達(dá)到12月齡。接著，將所有動(dòng)物進(jìn)行安樂死，摘出膝關(guān)節(jié)，進(jìn)行病理組織試驗(yàn)。
(2)病理組織試驗(yàn)將左右膝關(guān)節(jié)部，保留關(guān)節(jié)囊，除去包含膝蓋骨腱的軟組織后，在10％福爾馬林/磷酸緩沖液(PBS)中浸泡24小時(shí)，接著，使用サ一ジ·パス脫鈣液(Surgi Path Decalcifier I,Surgi Path MedicalIndustries制造)，脫鈣2周。將膝關(guān)節(jié)分為前后2部分，進(jìn)一步脫鈣1至2天。
將這樣得到的關(guān)節(jié)組織用石蠟包埋后，做成蘇木精-曙紅染色切片(厚6μm)和甲苯胺染色用切片(厚8μm)。每隔150μm至200μm制作切片(6枚)以使可全面觀察關(guān)節(jié)部表面。將各組全部左右關(guān)節(jié)用盲試驗(yàn)進(jìn)行病理組織學(xué)的觀察，基于以下基準(zhǔn)，給出OA發(fā)病值。
觀察脛骨內(nèi)側(cè)高丘(Medial tibial plateau)和大腿骨髁(femoral condyle)的變化，確認(rèn)沒有病變時(shí)記作0，關(guān)節(jié)軟骨的表面部位中確認(rèn)有軟骨細(xì)胞障礙或減少的小的病灶時(shí)，和基質(zhì)中確認(rèn)有甲苯胺染色性降低和表層部分分裂的情況時(shí)記作1，在軟骨中間層的上層中確認(rèn)有與“1”同樣的病灶時(shí)記作2，病灶將一般軟骨表層覆蓋，并在中間層的下層中廣泛存在時(shí)記作3，雖然明顯的障礙(軟骨細(xì)胞和蛋白多糖的消失)已達(dá)到深層，但未達(dá)到潮水線的情況記作4，障礙已覆蓋整個(gè)軟骨，并達(dá)到潮水線的情況記作5。
將左右兩膝關(guān)節(jié)的合計(jì)分?jǐn)?shù)在各組中平均，通過給藥組相對于對照組的值計(jì)算出抑制率。
在本試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物顯示了優(yōu)秀的OA發(fā)病抑制作用。
另外，代替本方法，可按照コロンボ等的方法[Colombo等，Arthritis and Rheumatism,vol..26,No.7(July 1983),875-886頁]制作變形性關(guān)節(jié)炎癥的模型動(dòng)物，對該動(dòng)物使用本發(fā)明化合物給藥，按照菊池壽幸等的方法[Toshiyuki Kikuchi等，Osteoarthritisand Cartilage(1996)4,99-110頁]進(jìn)行評價(jià)，可評價(jià)對變形性關(guān)節(jié)炎癥的抑制作用。
本發(fā)明化合物對MMP-13和糖苷配基酶兩者都有強(qiáng)的抑制作用，因此作為關(guān)節(jié)炎(特別是，變形性關(guān)節(jié)炎)的預(yù)防劑或治療劑，以及為抑制癌癥(特別是乳腺癌)的轉(zhuǎn)移，浸潤或增殖的藥物是有用的。
序列表<110> Sankyo Co.,Ltd.<120>磺酰胺衍生物<130>FP-9904<140><141><150>JP HEI 10-91819<151>1998-04-03<150>JP HEI 11-53164<151>1999-03-0l<160>2<170>PatentIn Vet.2.0<210>1<211>33<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列說明用以擴(kuò)增編碼人pro-MMP13的cDNA引物<400>1gctgagctca tgcatccagg ggtcctggct gcc 33<210>2<211>32<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列說明用以擴(kuò)增編碼人pro-MMP13的cDNA引物<400>2cgaggtacca ttaccccaaa tgctcttcag ga 3權(quán)利要求
1.下述通式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其其它衍生物 {式中，R1表示羥基或羥基氨基，R2表示氫原子，低級烷基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基，碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基，或式-A-R6所示基團(tuán)[式中A表示低級亞烷基，被氧原子，-S(O)m-或-N(R9)-中斷的低級亞烷基，R6為下式(Ⅱ)、(Ⅲ)、或(Ⅳ)基團(tuán) (式中X表示氧原子，硫原子，-N(R10)或-C(R11)(R12)，Y表示氧原子，羰基，-S(O)n-,-N(R10)或-C(R11)(R12)，R7和R8可相同或不同，分別表示氫原子，低級烷基，羧基，選自取代基組α的一個(gè)基團(tuán)，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷氧基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷硫基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基亞硫?；?，或被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基磺?；?，或R7和R8與它們相連的碳原子可一起形成非芳香性烴環(huán)，非芳香性雜環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性烴環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性雜環(huán)，芳環(huán)，雜芳環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的芳環(huán)，或被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的雜芳環(huán)，R9,R10,R11和R12可相同或不同，分別表示氫原子或低級烷基，另外，R11和R12與它們相連的碳原子可一起形成非芳香性烴環(huán)，非芳香性雜環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性烴環(huán)或被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性雜環(huán)。但是，當(dāng)R7和R8與同一碳原子相連時(shí)，R7和R8與它們相連的碳原子一起不形成芳環(huán)，雜芳環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的芳環(huán)或被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的雜芳環(huán))，m和n可相同或不同，分別表示0,1或2]，R3表示氫原子，低級烷基，碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基，烯基，炔基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的烯基，或被選自取代基組α的基團(tuán)取代的炔基，R4表示亞芳基，雜亞芳基，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的亞芳基，或被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的雜亞芳基，R5表示低級烷基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基，芳基，雜芳基，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的芳基，或被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的雜芳基，但是，R2是氫原子，低級烷基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基或碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基時(shí)，R3表示炔基，或被選自取代基組α的基團(tuán)取代的炔基}，[取代基組α]鹵原子，碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基，低級烷氧基，鹵代低級烷氧基，低級烷?；?，低級烷硫基，鹵代低級烷硫基，低級烷基亞硫?；?，低級烷基磺?；?，氨基，單低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，氰基，硝基，芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基，芳硫基，雜芳硫基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的芳基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的雜芳基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的芳氧基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的雜芳氧基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的芳硫基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的雜芳硫基，[取代基組β]低級烷基，鹵代低級烷基，[取代基組γ]鹵原子，低級烷基，鹵代低級烷基，低級烷氧基，鹵代低級烷氧基，低級烷硫基，鹵代低級烷硫基，硝基，氰基。
2.權(quán)利要求1中，R1是羥基氨基的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物。
3.權(quán)利要求1或2中，R2是碳原子數(shù)1-4的烷基，或被選自取代基組α的基團(tuán)取代的碳原子數(shù)1-4的烷基的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物。
4.權(quán)利要求1或2中，R2是碳原子數(shù)1-4的烷基，或被選自下述取代基組α1的基團(tuán)取代的碳原子數(shù)1-4的烷基的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物，[取代基組α1]鹵原子，碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，氨基，單低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，氰基，芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基，芳硫基，雜芳硫基。
5.權(quán)利要求1或2中，R2是碳原子數(shù)1-4的烷基，或被選自取代基組α2的基團(tuán)取代的碳原子數(shù)1-4的烷基的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物，[取代基組α2]低級烷氧基，低級烷硫基，芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基，芳硫基，雜芳硫基。
6.權(quán)利要求1或2中，R2是甲基，乙基，丙基，異丙基，2-甲氧乙基，2-甲硫苯基，3,3,3-三氟丙基，芐基，2-苯基乙基，芐氧甲基，芐硫甲基或2-噻吩基硫甲基的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物。
7.權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)中，A是碳原子數(shù)1-4的亞烷基，或被氧原子或-S(O)m-中斷的低級亞烷基的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物。
8.權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)中，A是亞甲基，亞乙基，1,1-二甲基亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，-CH2O(CH2)2-或-CH2S(CH2)2-的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物。
9.權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)中，A是亞甲基，亞乙基或三亞甲基的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物。
10.權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)中，R6是 的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物。
11.權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)中，R3是氫原子，低級烷基，碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基取代的低級烷基，雜芳基取代的低級烷基，芳基取代的烯基，雜芳基取代的烯基，芳基取代的炔基或雜芳基取代的炔基(這里，“芳基”和“雜芳基”可以表示未被取代的，或被選自下述自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的基團(tuán))的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物，[取代基組α]鹵原子，碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基，低級烷氧基，鹵代低級烷氧基，低級烷?；?，低級烷硫基，鹵代低級烷硫基，低級烷基亞硫?；?，低級烷基磺?；?，氨基，單低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，氰基，硝基，芳基，雜芳基，芳氧基，雜芳氧基，芳硫基，雜芳硫基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的芳基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的雜芳基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的芳氧基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的雜芳氧基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的芳硫基，被選自取代基組γ的基團(tuán)取代的雜芳硫基，[取代基組β]低級烷基，鹵代低級烷基，[取代基組γ]鹵原子，低級烷基，鹵代低級烷基，低級烷氧基，鹵代低級烷氧基，低級烷硫基，鹵代低級烷硫基，硝基，氰基。
12.權(quán)利要求11中，R3是碳原子數(shù)1-6的烷基，碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷基，碳原子數(shù)3-6的烯基，碳原子數(shù)3-6的炔基，芳基取代的碳原子數(shù)1-3的烷基，雜芳基取代的碳原子數(shù)1-3的烷基，芳基取代的碳原子數(shù)3的烯基，雜芳基取代的碳原子數(shù)3的烯基，芳基取代的碳原子數(shù)3的炔基或雜芳基取代的碳原子數(shù)3的炔基的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物。
13.權(quán)利要求12中，R3是甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基，烯丙基，2-丁烯基，炔丙基，2-丁炔基，芐基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，3-(4-氯苯基)丙基，3-苯基炔丙基或3-(4-氯苯基)炔丙基的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物。
14.權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)中，R4是亞苯基，亞萘基或亞噻吩基的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物。
15.權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)中，R4是對-亞苯基的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物。
16.權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)中，R5是碳原子數(shù)1-6的烷基，碳原子數(shù)1-4的鹵代烷基，芳基，雜芳基，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的芳基，或被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的雜芳基的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物。
17.權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)中，R5是甲基，乙基，丙基，丁基，三氟甲基，苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3-甲氧苯基，4-甲氧苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，2,4-二氟苯基，2,4-二氯苯基,3,4-二氟苯基，3,4-二氯苯基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻吩基或3-噻吩基的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物。
18.權(quán)利要求1至17任一項(xiàng)中，R7和R8可相同或不同，分別是氫原子，硝基，氨基，單低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，氰基，羧基，鹵原子，芳基，雜芳基，低級烷基，低級烷酰基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷氧基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷硫基，被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基亞硫?；?，或被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基磺?；?，或R7和R8與它們相連的碳原子可一起形成非芳香性烴環(huán)，非芳香性雜環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性烴環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性雜環(huán)，芳環(huán)，雜芳環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的芳環(huán)，或被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的雜芳環(huán)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物。
19.權(quán)利要求1至17任一項(xiàng)中，R7和R8可相同或不同，分別是氫原子，硝基，氰基，羧基，鹵原子，芳基，雜芳基，低級烷基，低級烷酰基，或被選自取代基組α的基團(tuán)取代的低級烷基，或R7和R8與它們相連的碳原子可一起形成非芳香性烴環(huán)，非芳香性雜環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性烴環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的非芳香性雜環(huán)，芳環(huán)，雜芳環(huán)，被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的芳環(huán)，或被選自取代基組α和取代基組β的基團(tuán)取代的雜芳環(huán)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物。
20.權(quán)利要求1中選自下述化合物的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或其其它衍生物(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-2-[2-(5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(7-甲基黃嘌呤-1-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(蝶啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-2-[2-(1,1-二氧-1,2-苯并異噻唑-3-酮-2-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(5-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2(R)-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基)-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯-1-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-[4-(4-氟苯氧)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺?；鵠-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-乙基-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-[4-(3-氟苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺?；鵠甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(3-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺?；鵠-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-Nα-乙基-N-羥基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(1-甲基-6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-氟苯氧苯磺?；?甘氨酰胺(±)-2-[2-(5-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羥基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺?；?甘氨酰胺Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺?；鵠-N-羥基-Nα-甲基-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺和Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羥基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亞氨基乙基)甘氨酰胺。
21.含有選自權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)中記載的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其其它衍生物作為有效成分的藥物。
22.為預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的權(quán)利要求21中記載的藥物。
23.為抑制癌癥的轉(zhuǎn)移、浸潤或增殖的權(quán)利要求21中記載的藥物。
24.使用選自權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)中記載的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其其它衍生物給藥的關(guān)節(jié)炎的預(yù)防方法或治療方法。
25.使用選自權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)中記載的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其其它衍生物給藥的癌癥的轉(zhuǎn)移、浸潤或增殖的抑制方法。
26.選自權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)中記載的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其其它衍生物在制備預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
27.選自權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)中記載的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其其它衍生物在制備抑制癌癥的轉(zhuǎn)移、浸潤或增殖的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了對基質(zhì)金屬蛋白酶－13具有抑制作用和對糖苷配基酶(アゲリヵナ一ゼ)有抑制作用的化合物。具有下述通式(Ⅰ)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其它衍生物:{R
文檔編號C07D239/70GK1304402SQ99807029
公開日2001年7月18日 申請日期1999年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月3日
發(fā)明者木村富美夫, 宮崎正二郎, 上田慶司, 丹澤和比古, 牛山茂, 高崎涉 申請人:三共株式會(huì)社