專利名稱：取代的吲哚滿酮,其制法及其作為藥物組合物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于下通式的新穎的經(jīng)取代的吲哚滿酮 其異構(gòu)物及鹽，特別是其生理可接受鹽，具有有價值的性質(zhì)。
上述通式Ⅰ的化合物，其中R1是一氫原子或一前藥基，具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，特別是對于各種激酶，首先是對于CDKs(CDK1,CDK2,CDK3,CDK4,CDK6,CDK7,CDK8及CDK9)和其特定的細胞周期蛋白(A,B1,B2,C,D1,D2,D3,E,F,G1,G2,H,I及K)及病毒細胞周期蛋白(參考L.Mengtao,J.Virology 71(3),1984-1991(1997))的復(fù)合物具有抑制作用，上述通式Ⅰ的其他化合物，其中R1不是氫原子或前藥基，它是制備上述化合物的有價值的中間產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明是關(guān)于上述通式Ⅰ的化合物，其中R1是氫原子或一前藥基的化合物，它具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，含有藥理學(xué)活性化合物的藥物組合物，其用途，及其制法。
在上通式Ⅰ中X是一氧或硫原子，R1是一氫原子，C1-4-烷氧基羰基，或C2-4-烷?；?，R2是一羧基，或C1-4-烷氧基-羰基，或氨基羰基，必要時可被一或二個C1-3-烷氧基取代，取代基可相同或不同，R3是一氫原子，或C1-6-烷基，它可在涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的2位上被一個氟，氯或溴原子，羥基，C1-3-烷氧基，C1-3-烷基亞磺酰基，C1-3-烷基亞硫酰基，C1-3-烷基磺?；交鶃喕酋；?，苯基亞硫?；交酋；?，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基-氨基，C2-5-烷酰基氨基，或N-(C1-3-烷基氨基)-C2-5-烷酰基氨基取代，R4是一氫原子，C1-6-烷基，或必要時被C1-3-烷基取代的C5-7-環(huán)烷基，其中在涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的3或4位置的亞甲基必要時可被C1-3-烷基取代的亞氨基取代，苯基或萘基，可被下列取代一氟，氯，溴或碘原子，一甲氧基，必要時被1至3個氟原子取代，一C2-3-烷氧基，可在2或3位置被一C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，或5至7員亞環(huán)烷基亞氨基取代，在上述烷基氨基及二烷基氨基中烷基可另經(jīng)一苯基取代，三氟甲基，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，C2-5-烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-5-烷酰基氨基，C1-5-烷基磺?；被?，N-(C1-3-烷基)-C1-5-烷基磺?；被?，苯基磺?；被?，N-(C1-3-烷基)-苯基磺?；被?，氨基磺?；?，C1-3-烷基氨基磺酰基，或二-(C1-3-烷基)-氨基磺酰基，上述烷基氨基及二烷基氨基中烷基可另經(jīng)一苯基取代，一羰基，它經(jīng)一羥基，C1-3-烷氧基，氨基，C1-3-烷基氨基，或N-(C1-5-烷基)-C1-3-烷基氨基取代，上述基中烷基部分可另經(jīng)一羧基，C1-3-烷氧基羰基，或苯基取代，或在2或3位置經(jīng)二-(C1-3-烷基)-氨基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，或5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，一C1-3-烷基，經(jīng)一氨基，C1-7-烷基氨基，C5-7-環(huán)氧基氨基，C5-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基氨基，或苯基-C1-3-烷基氨基取代，氨基的氮原子又可經(jīng)一C1-3-烷基取代，其中氫原子可全部或部分由氟原子替代，經(jīng)C5-7-環(huán)烷基，C2-4-烯基，或C1-4-烷基取代，上述各情況中C1-4-烷基取代基又可另經(jīng)一氰基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，吡啶基，咪唑基，苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯(dioxole)，或苯基的一，二，或三取代，其中苯基可經(jīng)氟，氯，或溴原子，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，或硝基取代，取代基可相同或不同，或可在2,3或4位置經(jīng)一羥基取代，一C1-3-烷基，其可經(jīng)一羥基，羧基，硫代嗎啉基，1-氧基-硫代嗎啉基，1,1-二氧基-硫代嗎啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，或N-苯基-哌嗪基取代，經(jīng)一個5至7員環(huán)亞烯基亞氨基，或4至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，其中上述5至7員環(huán)亞烷基亞氨基可經(jīng)一或二個C1-3烷基，經(jīng)一C5-7-環(huán)烷基或苯基，經(jīng)一C1-3-烷基，C5-7-環(huán)烷基，苯基，羧基，或C1-4-烷氧基-羰基，及經(jīng)一羥基取代，上述環(huán)亞烷基亞氨基中鄰接氮原子的亞甲基又可以一羰基代替，一C1-3-烷基，它經(jīng)一個5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，其中，上述5至7員環(huán)亞烷基亞氨基中可通過二個相鄰碳原子稠合有一個必要時被氟，氯或溴原子或甲基或甲氧基一或二取代的苯基，其中取代基可相同或不同，或稠合有選擇性地經(jīng)一氟，氯，溴，或碘原子，或甲基，甲氧基，或氨基取代的噁唑基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，或嘧啶基，上述經(jīng)單取代的苯基可經(jīng)一氟，氯，或溴原子，或甲基，甲氧基，或硝基取代，是一個5員雜芳基，含有一亞氨基，一氧或硫原子或一亞氨基，一氧或硫原子及一或二個氮原子，或是一個6員雜芳基，含有一，二，或三個氮原子，其中，上述5及6員雜芳基又可被一氯或溴原子或甲基取代，或苯環(huán)可經(jīng)二個鄰接的碳原子稠合在上述5或6員雜芳基，及R5表一氫原子或C1-3-烷基。
此外，上述通式Ⅰ化合物中存在的羧基，氨基，或亞氨基可經(jīng)活體內(nèi)可裂解的基取代。
除上述烷氧基羰基及烷?；猓诨铙w內(nèi)可裂解的基包括?；绫郊柞；拎；?，戊酰基，或己?；?，烯丙基氧基羰基，C1-16-烷氧基羰基，如戊氧基羰基，己氧基羰基，辛基氧基羰基，壬基氧基羰基，癸基氧基羰基，十一烷基氧基羰基，十二烷基氧基羰基，或十六烷基氧基羰基，苯基-C1-6-烷氧基羰基，如苯甲基氧基羰基，苯基乙氧基羰基，或苯基丙氧基羰基，C1-3-烷基磺酰基-C2-4-烷氧基羰基，C1-3-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷氧基羰基，或RcCO-O-(RdCRe)-O-CO-基，其中Rc是C1-8-烷基，C5-7-環(huán)烷基，苯基，或苯基-C1-3-烷基，Re是一氫原子，C1-3-烷基，C5-7-環(huán)烷基，或苯基，及Rd是一氫原子，或C1-3-烷基，或RcCO-O-(RdCRe)-O-基，上述酯基也可用作一個可于活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羧基的基。
然而，通式Ⅰ的優(yōu)選化合物為其中X是一氧原子，R1是一氫原子，R2一氨基羰基，R3是一氫原子，或C1-4-烷基，可在涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的2位置經(jīng)一氯或溴原子或苯基磺?；〈?，R4是一氫原子，C1-3-烷基，或必要時被甲基取代的環(huán)戊基，或環(huán)己基，在環(huán)戊基及環(huán)己基中涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的3或4位置的亞甲基可經(jīng)一必要時被甲基取代的亞氨基替代，是一苯基，經(jīng)下列取代一氟，氯，溴或碘原子，一甲氧基，選擇性被1至3個氟原子取代，一C2-3-烷氧基，它可在2或3位置經(jīng)甲基氨基，二甲基氨基，或5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，上述氨基中的甲基又可被一苯取代，三氟甲基，氨基，C2-5-烷?；被?，N-(C1-3-烷基)-C2-5-烷?；被?，C1-5-烷基磺?；被?，N(C1-3-烷基)-C1-5-烷基磺酰基氨基，苯基磺?；被?，N-(C1-3-烷基)-苯基磺酰基氨基，或氨基磺酰基，上述烷基氨基及二烷基氨基中的烷基部分可被一苯基取代，一羰基，其經(jīng)一羥基，C1-3-烷氧基，氨基，C1-3-烷基氨基，或N-(C1-5-烷基)-C1-3-烷基氨基取代，上述基中的烷基部分可經(jīng)一羧基，C1-3-烷氧基羰基，或苯基取代，或在2或3位置經(jīng)二-(C1-3-烷基)-氨基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，或5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，一C1-3-烷基，經(jīng)一氨基，C1-7-烷基氨基，C5-7-環(huán)烷基氨基，C5-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基氨基，或苯基-C1-3-烷基氨基取代，氨基的氮原子可另經(jīng)一C1-3-烷基取代，其中氫原子可全部或部分由氟原子替代，經(jīng)C5-7-環(huán)烷基，C2-4-烯基，或C1-4-烷基取代，上述各情況中C1-4-烷基取代基又可被一氰基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，吡啶基，咪唑基、苯并[1,3]間二氧雜戊烯(dioxole)，或苯基取代，其中苯基可經(jīng)一氟，氯，或溴原子，甲基，甲氧基，氰基，三氟甲基，或硝基一取代，或經(jīng)氟，氯，或溴原子，或甲基，或甲氧基二或三取代，取代基可相同或不同，或可在2,3或4位置被一羥基取代，
一C1-3-烷基，它可經(jīng)一羥基，羧基，硫代嗎啉基，1-氧基-硫代嗎啉基，1,1-二氧基-硫代嗎啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，或N-苯基-哌嗪基取代，經(jīng)一個5至7員環(huán)亞烯基亞氨基，或4至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，其中上述5至7員環(huán)亞烷基亞氨基可經(jīng)一或二個C1-3-烷基，經(jīng)一環(huán)己基或苯基，經(jīng)一C1-3-烷基，環(huán)己基，苯基，羧基，或C1-4-烷氧基-羰基，及經(jīng)一羥基取代，上述環(huán)亞烷基亞氨基中鄰接氮原子的亞甲基可以一羰基代替，一C1-3-烷基，其經(jīng)一個5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，在上述5-7員環(huán)亞烷基亞氨基通過二個相鄰的碳原子稠合一個必要時被氟，氯或溴原子或甲基或甲氧基一或二取代的苯基，(其中取代基可相同或不同)，或必要時被氨基取代的哌嗪基，或噻唑基，上述經(jīng)一取代的苯基可經(jīng)一氟，氯，或溴原子，或甲基，甲氧基，或硝基取代，是一吡啶基，選擇性經(jīng)一氯或溴原子或甲基取代，是一選擇性經(jīng)一甲基取代的噁唑基，異噁唑基，咪唑基，或噻唑基，它可經(jīng)二個鄰接的碳原子稠合一苯環(huán)，及R5是一氫原子或C1-3-烷基。
特別是通式Ⅰ化合物，其中R1至R3及R5如上述定義，及R4是一氫原子，C1-6-烷基，或選擇性地經(jīng)C1-3-烷基取代的C5-7-環(huán)烷基，其中涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的3或4位置的亞甲基可經(jīng)一選擇性地經(jīng)一C1-3-烷基取代的亞胺基替代，一苯基或萘基，可經(jīng)下列取代一氟，氯，溴或碘原子，C1-3-烷氧基，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，C2-5-磺?；被?，N-(C1-3-烷基氨基)-C2-5-烷?；被?，C1-5-烷基磺酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C1-5-烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，或N-(C1-3-烷基)-苯基磺酰基氨基，或C1-3-烷基，它又可經(jīng)一C1-5-烷基氨基，二-(C1-5-烷基)-氨基，硫代嗎啉基，1-氧基-硫代嗎啉基，1,1-二氧基-硫代嗎啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，N-苯基-哌嗪基，C5-7-環(huán)亞烷基亞氨基，或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基取代，其中上述C5-7-環(huán)亞烷基亞氨基可經(jīng)一或二個C1-3-烷基，經(jīng)一C5-7-環(huán)烷基或苯基，經(jīng)一C1-3-烷基，C5-7-環(huán)烷基，苯基，羧基，或C1-4-烷氧基-羰基，及經(jīng)一羥基取代，其異構(gòu)物及鹽。
特別優(yōu)選的通式Ⅰ化合物為其中R1至R5如上述定義及R2在5位置者，特別的化合物，其中X是一氧原子，R1是一氫原子，R2在5位置，是一氨基羰基，R3是一氫原子，或C1-4-烷基，可在其末端經(jīng)一氯或溴原子或苯基磺酰基取代，R4是一氫原子，C1-3-烷基，或必要時被甲基取代的環(huán)戊基，或環(huán)己基，在環(huán)己基中涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的4位置的亞甲基可經(jīng)一亞氨基替代，亞氨基選擇性地經(jīng)一甲基取代，一苯基，經(jīng)下列取代一氟，氯，溴或碘原子，一甲基或乙基，在各情況下可經(jīng)一C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，硫代嗎啉基，1-氧基-硫代嗎啉基，1,1-二氧基-硫代嗎啉基，N-苯基-哌嗪基，5至6員環(huán)亞烯基亞氨基，或5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，其中上述5至7員環(huán)亞烷基亞氨基可經(jīng)一或二個甲基，經(jīng)一環(huán)己基或苯基，經(jīng)一甲基，環(huán)己基，或苯基，及經(jīng)一羥基取代，或一甲基或乙基，其可經(jīng)一個5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代的苯基取代，另外在上述環(huán)亞烷基亞氨基上經(jīng)二個鄰接的碳原子稠合一苯環(huán)，一甲基或乙基，經(jīng)一氨基，甲基氨基，或乙基氨基取代，它還可在氨基的氮原子另被一苯甲基或苯乙基取代，其中上述基中的苯基可被氟，氯，或溴原子，或經(jīng)一甲基，甲氧基，氰基，三氟甲基，或硝基單取代，或經(jīng)氟，氯，或溴原子，或經(jīng)甲基，或甲氧基二或三取代，各取代基可相同或不同，上述經(jīng)單取代的苯基可另經(jīng)一氟，氯，或溴原子，或一甲基，甲氧基，或硝基取代，及R5是一氫原子或C1-4-烷基，其異構(gòu)體及其鹽。
最佳的通式Ⅰ化合物為，其中X是一氧原子，R1是一氫原子，R2在5位置是一氨基羰基，
R3是一氫原子或C1-4-烷基，R4是一苯基，其可經(jīng)下列取代一氟，氯，溴或碘原子，一甲基或乙基，它在各情況可經(jīng)一C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，硫代嗎啉基，1-氧基-硫代嗎啉基，1,1-二氧基-硫代嗎啉基，N-苯基-哌嗪基，5至6員環(huán)亞烯基亞氨基，或5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，其中上述5至7員環(huán)亞烷基亞氨基可經(jīng)一或二個甲基，經(jīng)一環(huán)己基或苯基，經(jīng)一甲基，環(huán)己基，或苯基，及經(jīng)一羥基取代，或一甲基或乙基，其可經(jīng)一個在4位置被5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代的苯基取代，另外在上述環(huán)亞烷基亞氨基上經(jīng)二個鄰接的碳原子可稠合一苯環(huán)，一甲基或乙基，它經(jīng)一氨基，甲基氨基，或乙基氨基取代，或在各氨基的氮原子另被一苯甲基取代，其中苯基可經(jīng)一氟，氯，或溴原子，或經(jīng)一甲基，甲氧基，氰基，三氟甲基，或硝基單取代，經(jīng)甲基或甲氧基二取代，或經(jīng)甲基或甲氧基三取代，各取代基可相同或不同，上述經(jīng)單取代的苯基可經(jīng)一氟，氯，或溴原子，或一甲基，甲氧基，或硝基取代，及R5是一氫原子或C1-4-烷基，其異構(gòu)物及鹽。
下列述及特佳化合物的實例(a)3-Z-[1-(4-哌啶基甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(b)3-Z-[1-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(c)3-Z-[1-(4-哌啶基甲基-苯基氨基)-1-丁基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(b)3-Z-[1-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(e)3-Z-(1-苯基氨基-亞甲基)-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(f)3-Z-[1-(4-苯甲基-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(g)3-Z-[1-(4-(N-(4-氯苯甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，
(h)3-Z-[1-(4-N-苯甲基-N-乙基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(i)3-Z-[1-(4-N-苯甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(j)3-Z-[1-(4-N-苯甲基-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(k)3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯甲基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(1)3-Z-[1-(4-哌啶基甲基-3-硝基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，及(m)3-Z-[1-(4-甲基-3-硝基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮及其異構(gòu)物及其鹽。
根據(jù)本發(fā)明，新穎化合物可例如按下列文獻中已知的方法獲得a．下通式的化合物與通式(Ⅲ)的胺反應(yīng) 式Ⅱ中X及R3如上述定義，R2′具有上述R2的意義，R6是一氫原子或一內(nèi)酰胺基的氮原子的保護基，其中，R2′或R6基之一也可以是一個選擇性地經(jīng)一間隔基形成的鍵接于一固相的鍵，另一R2′或R6基如上述定義，及Z1表鹵素原子，羥基，烷氧基，或芳烷氧基，例如一氯或溴原子，或一甲氧基，乙氧基，或苯甲基氧基， 式Ⅲ中R4及R5如上述定義，若需要，然后裂解內(nèi)酰胺基的氮原子所用的保護基或固相。
作為內(nèi)酰胺基的氮原子的適合保護基的實例，如乙?；?，苯甲?；已趸驶?，叔丁氧基羰基，或苯甲基氧基羰基。
作為固相可以是例如樹脂，如4-(2′,4′-二甲氧基苯基氨基甲基)-苯氧基樹脂，其中優(yōu)選結(jié)合是經(jīng)氨基進行，或?qū)?苯甲基氧基苯甲基醇樹脂，其中優(yōu)選結(jié)合是經(jīng)中間成員如2,5-二甲氧基-4-羥基-苯甲基衍生物進行。
反應(yīng)適合于在溶劑中進行，如二甲基甲酰胺，甲苯，乙腈，四氫呋喃，二甲亞砜，二氯甲烷，或其混合物中，選擇性地在有惰性堿如三乙胺，N-乙基-二異丙基胺，或碳酸氫鈉存在下，在20至175℃間的溫度進行，所用的任何保護基可在轉(zhuǎn)酰氨基化的同時進行裂解。
若通式Ⅱ化合物中的Z1是鹵素原子，則反應(yīng)優(yōu)選在惰性堿存在下，在20至120℃間的溫度下進行。
若通式Ⅱ化合物的Z1是羥基，烷氧基，或芳烷氧基，則反應(yīng)優(yōu)選在20至200℃間的溫度下進行。
若需要，所用的任何保護基的裂解適合于在水或醇溶劑中進行，例如于甲醇/水，乙醇/水，異丙醇/水，四氫呋喃/水，二噁烷/水，二甲基甲酰胺/水，甲醇，或乙醇中，在有堿金屬堿，如氫氧化鋰，氫氧化鈉，或氫氧化鉀存在下，于0至100℃間的溫度，優(yōu)選在10至50℃間的溫度下水解，或較有利是以有機堿，如氨，甲胺，丁胺，二甲胺，或哌啶，于溶劑，如甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺，及其混合物中，或于所用過量胺中，在0至100℃間的溫度下，優(yōu)選在10至50℃間的溫度下進行轉(zhuǎn)酰氨基化。
所用的任何固相優(yōu)選以三氟醋酸及水在0至35℃的溫度下，優(yōu)選在周圍溫度下裂解。
b．為制備通式Ⅰ中R2是上述氨基羰基之一的化合物將下通式Ⅳ化合物或其反應(yīng)衍生物和通式(Ⅴ)的胺進行酰氨基化 式(Ⅳ)中R1及R3如上述定義，H-(R7NR8) (Ⅴ)式(Ⅴ)中R7及R8可相同或不同，是氫原子或C1-3-烷基。
酰氨基化優(yōu)選在溶劑中進行，如二氯甲烷，二乙醚，四氫呋喃，甲苯，二噁烷，乙腈，二甲亞砜，或二甲基甲酰胺中，選擇性地在無機堿或叔有機堿存在下，優(yōu)選在20℃至所用溶劑的沸騰溫度間進行。酰氨基化是在有對應(yīng)酸，優(yōu)選是在脫水劑存在下，例如在氯甲酸異丁酯，原碳酸四乙酯，原醋酸三甲酯，2,2-二甲氧基丙烷，四甲氧基硅烷，亞硫酰氯，三甲基氯硅烷，三氯化磷，五氧化磷，N,N＇-二環(huán)己基碳化二亞胺，N,N＇-二環(huán)己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺，N,N＇-二環(huán)己基碳化二亞胺/1-羥基-苯并三唑，四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基 (uronium)，四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基 /1-羥基-苯并三唑，N,N＇-羰基二咪唑，或三苯基膦/四氯化碳中，并任選地加入堿，如吡啶，4-二甲基氨基-吡啶，N-甲基嗎啉，或三乙胺，適宜在0至150℃間的溫度，優(yōu)選在O至100℃間的溫度下進行，?；桥c對應(yīng)的反應(yīng)性化合物，如其酐，酯，咪唑化物，或鹵化物，選擇性地在有叔有機堿，如三乙胺，N-乙基二異丙基胺，或N-甲基嗎啉存在下，在0至150℃間的溫度，優(yōu)選在50至100℃間的溫度下進行。
制備本發(fā)明的含有一烷氧基羰基的通式Ⅰ化合物，它可由水解轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的羧基化合物，或制備含有一氨基或烷氨基的通式Ⅰ化合物，它可通過烷基化或還原的烷基化而轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的烷氨基或二烷氨基化合物，或制得含有一氨基或烷氨基的通式化合物，它可通過酰化而轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的?；衔?，或制得含有一羧基的通式Ⅰ化合物，它可通過酯化或酰氨化而轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的酯或氨基羰基化合物，或制得含有一硝基的通式化合物，它可通過還原而轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的氨基化合物。
然后的水解優(yōu)選在水性溶劑中進行，例如于水，異丙醇/水，四氫呋喃/水，或二噁烷/水中，在有酸，如三氟醋酸，鹽酸，或硫酸存在下，或在堿金屬堿，如氫氧化鋰，氫氧化鈉，或氫氧化鉀存在下，在0至100℃間的溫度，優(yōu)選在10至50℃間的溫度下進行。
還原烷基化優(yōu)選在適合的溶劑中進行，如甲醇，甲醇/水，甲醇/水/氨，乙醇/醚，四氫呋喃，二噁烷，或二甲基甲酰胺中，選擇性加入酸，如鹽酸，在有催化性活化氫存在下，例如在有Raney鎳，鉑，或鈀/炭存在下的氫，或在有金屬氫化物，如硼氫化鈉，硼氫化鋰，或氫化鋁鋰存在下，于0至100℃間的溫度，較佳在20至80℃間的溫度下進行。
烷基化是以烷基化劑，如烷基鹵或二烷基硫酸酯，如甲基碘，二甲基硫酸酯，或丙基溴，優(yōu)選在溶劑中，如甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二噁烷，二甲亞砜，或二甲基甲酰胺中，任選地在有無機堿或叔有機堿，如三乙基胺，N-乙基-二異丙基胺，或二甲基氨基吡啶存在下，優(yōu)選在20℃至所用溶劑的沸騰溫度間進行。
酰化優(yōu)選是于溶劑，如二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃，甲苯，二噁烷，乙腈，二甲亞砜，或二甲基甲酰胺中，任選地在有無機堿或叔有機堿存在下，優(yōu)選在20℃至所用溶劑的沸騰溫度間進行。酰化是和對應(yīng)酸，優(yōu)選在有脫水劑存在下，例如在氯甲酸異丁酯，原碳酸四乙酯，原醋酸三甲酯，2,2-二甲氧氧丙烷，四甲氧基硅烷，亞硫酰氯，三甲基氯硅烷，三氯化磷，五氧化磷，N,N＇-二環(huán)己基碳化二亞胺，N,N＇-二環(huán)己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺，N,N＇-二環(huán)己基碳化二亞胺/1-羥基-苯并三唑，四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基 (uronium)，四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基 /1-羥基-苯并三唑，N,N＇-羰基二咪唑，或三苯基膦/四氯化碳中，選擇性加入堿，如吡啶，4-二甲基氨基-吡啶，N-甲基嗎啉，或三乙胺，適宜于在0至150℃間的溫度，優(yōu)選在0至100℃間的溫度下進行，?；呛蛯?yīng)的反應(yīng)性化合物，如其酐，酯，咪唑化物，或鹵化物，選擇性地在叔有機堿，如三乙胺，N-乙基二異丙基胺，或N-甲基嗎啉存在下，于0至150℃間的溫度，優(yōu)選在50至100℃間的溫度下進行。
酯化或酰氨化適宜于通過對應(yīng)的反應(yīng)性羧酸衍生物與對應(yīng)的醇或胺反應(yīng)而進行，如上所述。
硝基的還原優(yōu)選是通過氫解進行，例如用氫在催化劑如鈀/炭或阮內(nèi)鎳存在下，在溶劑如甲醇，乙醇，醋酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸中，選擇性地加入酸，如鹽酸或冰醋酸，在0至50℃間的溫度，但優(yōu)選在室溫，于氫壓力1至7巴，但優(yōu)選在3至5巴下進行。
在上述反應(yīng)中，任何存在的反應(yīng)性基，如羧基，氨基，烷基氨基，或亞氨基，可在反應(yīng)期間以習(xí)知的可在反應(yīng)后再裂解的保護基保護。
例如，羧基的保護基可以是三甲基硅烷基，甲基，乙基，叔丁基，苯甲基，或四氫吡喃基；氨基，烷氨基，或亞氨基的保護基可以是乙?；?，三氟乙?；郊柞；?，乙氧基碳基，叔丁氧基碳基，苯甲基氧基羰基，苯甲基，甲氧基苯甲基，或2,4-二甲氧基苯甲基，氨基的保護基還可以是鄰苯二甲?；?br> 所用的任何保護基的選擇性裂解，例如通過在水性溶劑中的水解，例如于水，異丙醇/水，四氫呋喃/水，或二噁烷/水中，在有酸，如三氟醋酸，鹽酸，或硫酸存在下，或在有堿金屬堿，如氫氧化鋰，氫氧化鈉，或氫氧化鉀存在下，在0至100℃間的溫度，優(yōu)選在10至50℃間的溫度下進行。
然而，苯甲基，甲氧基苯甲基，或苯甲基氧基羰基可以例如以氫解裂解，例如以氫在催化劑如鈀/炭存在下，于適宜的溶劑，例如甲醇，乙醇，醋酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸中，選擇性地加入酸，如鹽酸或冰醋酸，在0至50℃間的溫度，但優(yōu)選在室溫，在氫壓力1至7巴，但優(yōu)選在3至5巴下進行。
甲氧基苯甲基也可在氧化劑如硝酸鈰(Ⅳ)銨存在下，于溶劑如二氯甲烷，乙腈，或乙腈/水中，在0至50℃間的溫度，優(yōu)選在室溫下裂解。
然而，2,4-二甲氧基苯甲基的裂解優(yōu)選在三氟醋酸中于有苯甲醚存在下進行。
叔丁基或叔丁基氧羰基優(yōu)選是用酸如三氟醋酸或鹽酸處理，選擇性地使用溶劑如二氯甲烷，二噁烷，醋酸乙酯，或醚進行裂解。
鄰苯二甲?；鶅?yōu)選是在肼或伯胺如甲胺，乙胺，或正丁胺存在下，在溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，甲苯/水，或二噁烷中，在20至50℃間的溫度下進行裂解。
此外，所獲得的通式Ⅰ的對手性化合物可解析成其對映體和/或非對映體。
因此，例如，所獲得的呈外消旋體的通式Ⅰ化合物可以用已知方法分離(參考Allinger N.L.and Eliel E.L.“Topics in Stereochemistry”,Vol.6,WileyInterscience,1971)成為其旋光對映體(antipodes)，具有至少2個不對稱碳原子的通式Ⅰ化合物可使用已知方法，基于其物理-化學(xué)差異用例如層析及/或分步結(jié)晶，解析成其非對映體，若獲得這些化合物的外消旋形式，可如上述解析成對映體。
對映體的純化優(yōu)選可由基于手性相的柱分離，或由光活性溶劑中再結(jié)晶而分離，或用一種和外消旋化合物形成鹽或衍生物如酯或酰胺的光活性物質(zhì)，特別是其酸及其活化衍生物或醇反應(yīng)，并分離所獲得的鹽或衍生物的非對映體混合物，例如基于其溶解度的差異性，游離對映體可由合適制劑作用而由純非對映體鹽或衍生物中釋放。一般使用的光活性酸是例如酒石酸或二苯甲?；剖幔?鄰-甲苯基酒石酸，蘋果酸，苯乙醇酸，樟腦磺酸，谷氨酸，天冬氨酸，N-乙?；?天冬氨酸，或奎寧酸的D及L形式。光活性醇可以是例如(+)或(-)醇，酰胺中光活性?；梢允抢?+)或(-)基氧基羰基。
此外，式Ⅰ化合物可以用無機或有機酸轉(zhuǎn)化為其鹽，特別是藥用的，生理上可接受的鹽?？捎糜诖四康牡乃岚ɡ琨}酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，富馬酸，琥珀酸，乳酸，檸檬酸，酒石酸，馬來酸，或甲磺酸。
此外，若式Ⅰ化合物含有一羧基，若需要，可以用無機或有機堿轉(zhuǎn)化為其鹽，特別是藥用的，其生理上可接受的鹽。為此目的的適宜的堿包括例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，環(huán)己胺，乙醇胺，二乙醇胺，及三乙醇胺。
用作起始物質(zhì)的通式Ⅰ至Ⅴ的化合物部分是由文獻中已知，可按文獻方法或描述于以下的實施例中方法制得。
如上述，通式Ⅰ中R1是一氫原子或一前藥基的新穎化合物具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，特別是對于各種激酶及細胞周期蛋白(cycline)/CDK復(fù)合物，對于培養(yǎng)的人類腫瘤細胞的增生有抑制作用，以及當口服施用時，對于感染人類腫瘤細胞的裸鼠(nude mice)的腫瘤生長具有抑制作用。
例如，表1中所示的化合物按下測試生物學(xué)性質(zhì)。試驗1細胞周期蛋白/CDK酶的抑制作用，活體外活性使用High FiveTM昆蟲細胞(BTI-TN-581-4)，它已感染有高效價的重組桿狀病毒(baculovius)，以產(chǎn)生活性人類細胞周期蛋白/CDK全酶(holoenzymes)。通過使用含有二種起動子(多角體增強子起動子，P10增強子起動子)的桿狀病毒載體，使具有對應(yīng)His6-標記的CDK亞單元(例如CDK 4或CDK6)的GST-標的細胞周期蛋白(例如細胞周期蛋白D1或細胞周期蛋白D3)在同一細胞中表達?；钚匀甘窃诠入赘孰沫傊悄z上以親和性層析法分離。重組體的GST-標記的pRB(氨基酸379-928)是在大腸桿菌(E.Coli)中產(chǎn)生，并在谷胱甘肽瓊脂糖凝膠上以親和性層析法純化。
激酶分析所用的基質(zhì)決定于特定的激酶。使用Histone H1(Sigma)作為細胞周期蛋白E/CDK 2，細胞周期蛋白A/CDK 2，細胞周期蛋白B/CDK 1，及v-細胞周期蛋白/CDK 6的基質(zhì)。使用GST-標記的pRB(氨基379-928)作為細胞周期蛋白D1/CDK4，細胞周期蛋白D3/CDK4，細胞周期蛋白D1/CDK6，及細胞周期蛋白D3/CDK6的基質(zhì)。
感染有重組體桿狀病毒昆蟲細胞的裂解物或重組體激酶(由裂解物純化獲得)與放射標記的ATP一起在適合基質(zhì)存在下和各種濃度抑制劑在1％DMSO(二甲亞砜)溶液中在30℃培育45分鐘。具有放射性的基質(zhì)蛋白質(zhì)以5％TCA(三氯醋酸)于防水的PVDF多井微滴定板(Millipore)中或以0.5％磷酸溶液在Whatman P81濾器上沉淀。在加入閃爍液體后，于Wallac 1450Microbeta Liquid Scimillation Counter中測量其放射活性。對于各濃度基質(zhì)進行二次測量；計算其酶的抑制IC50值。試驗2培養(yǎng)的人類腫瘤細胞增生的抑制平滑肌肉腫瘤細胞SK-UT-IB的細胞(得自ATCC)培養(yǎng)于極限必需培養(yǎng)基，它含有非必需氨基酸(Gibco)，補充有丙酮酸鈉(1毫摩爾)，谷氨酰胺(2毫摩爾)，及10％胎牛血清(Gibco)，在對數(shù)生長期收集。然后將SK-UT-1B細胞加入Cytostar多井板(Amersham)中，每井密度4000個細胞，在培育器中培育過夜。將各種濃度的化合物(溶于DMSO中；最終濃度＜1％)加入細胞中。在培育48小時后，將14C-胸苷(Aimersham)加入各井中，繼續(xù)培育24小時。對在抑制劑存在下?lián)饺肽[瘤細胞中的14C-胸苷量及S期中的細胞數(shù)目在Wallace 1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter中測量。計算抑制增生(抑制加入的14C-胸苷)的IC50值，對本底放射校正。所有測量都進行二次。試驗3對帶有腫瘤的裸鼠的活體內(nèi)作用106個細胞(SK-UT-1B)，或非小細胞肺腫瘤NCI-H460(得自ATCC)，體積0.1毫升，經(jīng)皮下注射入雄性和/或雌性裸鼠(NUMRI nu/nu；25-35克；N=10-20)；或者，小片段SK-UT-1B或NCI-H460細胞團經(jīng)皮下植入。注入或植入后一至三星期，每天經(jīng)口服施用一種激酶抑制劑2至4星期(經(jīng)食道)。腫瘤的大小使用數(shù)字滑規(guī)一星期測量三次。激酶抑制劑對于腫瘤生長的作用與以安慰劑處理的對照組比較的抑制百分率進行測定。
下表中列出在活體外試驗2中所獲得的結(jié)果
基于其生物學(xué)性質(zhì)，通式Ⅰ的新穎化合物，其異構(gòu)物，及生理可接受鹽適用于治療以過量或異常細胞增生為特征的疾病。
該等疾病包括(但不完全)病毒感染(如HIV及卡波劑(Kaposi)肉瘤)炎癥及自體免疫疾病(例如結(jié)腸炎，關(guān)節(jié)炎，阿爾茨海默癥，腎小球性腎炎，及創(chuàng)傷愈合)；細菌，真菌，和/或寄生蟲感染；白血病，淋巴瘤及固體腫瘤；皮膚病(例如牛皮癬)；骨胳疾??；心血管疾病(例如再狹窄及肥大)。它們也可用于保護增生細胞(例如頭發(fā)，腸細胞，血液及先祖(progenitor)細胞)防止因放射，UV處理和/或細胞靜止處理所引起的DNA損傷。
新穎化合物可用于短期或長期治療上述疾病，選擇性地與其他“現(xiàn)有技術(shù)”化合物(如其他細胞靜止劑)組合使用。
達到該作用所需的劑量適當?shù)亟?jīng)靜脈內(nèi)為0.1至30毫克/公斤，優(yōu)選為0.3至10毫克/公斤，經(jīng)口服為0.1至100毫克/公斤，優(yōu)選為0.3至30毫克/公斤，在各情況每天施用1至4次。為此，根據(jù)本發(fā)明所制備的式Ⅰ化合物，選擇性地與其他活性物質(zhì)一起，可與一種或多種惰性通用載體和/或稀釋劑，例如玉米淀粉，乳糖，萄萄糖，微晶纖維素，硬脂酸鎂，聚乙烯基吡咯烷酮，檸檬酸，酒石酸，水，水/乙醇，水/甘油，水/山梨糖醇，水/聚乙二醇，丙二醇，鯨蠟基硬脂醇，羧基甲基纖維素，或脂肪物質(zhì)，如硬脂，或其適合的混合物調(diào)配，以產(chǎn)生通用的蓋倫制劑，如普通或包衣片劑，膠囊，粉末，懸浮液，或栓劑。
下列實施例用以說明本發(fā)明
產(chǎn)量20克負荷的樹脂產(chǎn)量0.6克濕樹脂相似于實施例Ⅳ制備下列負荷樹脂(1)帝有3-Z-(1-乙氧基-亞甲基)-5-酰氨基-2-吲哚滿酮的樹脂是由實施例Ⅰ的產(chǎn)物與原甲酸三乙酯反應(yīng)而制得(2)帶有3-Z-(1-甲氧基-1-甲基-亞甲基)-5-酰氨基-2-吲哚滿酮的樹脂是由實施例Ⅰ的產(chǎn)物與原乙酸三甲酯反應(yīng)而制得(3)帶有3-Z-(1-甲氧基-1-乙基-亞甲基)-5-酰氨基-2-吲哚滿酮的樹脂是由實施例Ⅰ的產(chǎn)物與原丙酸三甲酯反應(yīng)而制得(4)帶有3-Z-(1-甲氧基-1-丙基-亞甲基)-5-酰氨基-2-吲哚滿酮的樹脂由實施例Ⅰ的產(chǎn)物與原丁酸三甲酯反應(yīng)而制得(5)帶有3-Z-(1-甲氧基-1-乙烯基-亞甲基)-5-酰氨基-2-吲哚滿酮的樹脂是由實施例Ⅰ的產(chǎn)物與3,3,3-三乙氧基丙-1-烯反應(yīng)制得(6)帶有3-Z-(1-甲氧基-1-(3-溴-丙基)-亞甲基)-5-酰氨基-2-吲哚滿酮的樹脂由實施例Ⅰ的產(chǎn)物與4-溴-原丁酸三甲酯反應(yīng)制得(7)帶有3-Z-(1-甲氧基-1-(2-苯基磺酰基-乙基)-亞甲基)-5-酰氨基-2-吲哚滿酮的樹脂由實例Ⅰ的產(chǎn)物與3-苯基磺?；?原丙酸三乙酯反應(yīng)制得
6克4-硝基苯甲基溴溶于25毫升乙醇中，與25毫升10％乙醇的乙胺溶液混合，回流2小時。然后溶液以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，殘余物溶于二氯甲烷中，以稀氫氧化鈉溶液洗滌。然后蒸發(fā)濃縮有機相。
產(chǎn)量2.3克(理論值的46％)Rf值0.20(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)相似于實施例Ⅴ制備下列化合物4-[N-(4-氯苯基-甲基)-氨基甲基]-硝基苯4-(N-環(huán)己基-氨基甲基)-硝基苯4-(N-異丙基-氨基甲基)-硝基苯4-(N-丁基-氨基甲基)-硝基苯4-(N-甲氧基羰基甲基-氨基甲基)-硝基苯4-(N-苯甲基-氨基甲基)-硝基苯4-(吡咯烷基-甲基)-硝基苯4-(嗎啉基-甲基)-硝基苯4-(哌啶基-甲基)-硝基苯4-(六亞甲基亞氨基-甲基)-硝基苯4-(4-羥基-哌啶基-甲基)-硝基苯4-(4-甲基-哌啶基-甲基)-硝基苯4-(4-乙基-哌啶基-甲基)-硝基苯4-(4-異丙基-哌啶基-甲基)-硝基苯4-(4-苯基-哌啶基-甲基)-硝基苯4-(4-苯甲基-哌啶基-甲基)-硝基苯4-(4-乙氧基羰基-哌啶基-甲基)-硝基苯4-(二甲基氨基-甲基)-硝基苯4-(二正丙氨基-甲基)-硝基苯4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基-甲基)-硝基苯3-(二甲基氨基-甲基)-硝基苯4-(2-二乙基氨基-乙基)-硝基苯4-(2-嗎啉基-乙基)-硝基苯4-(2-吡咯烷基-乙基)-硝基苯4-(2-哌啶基-乙基)-硝基苯
4-(N-乙基-N-苯甲基-氨基甲基)-硝基苯4-(N-正丙基-N-苯甲基-氨基甲基)-硝基苯4-(N-甲基-N-(4-氯苯基甲基)-氨基甲基]-硝基苯4-[N-甲基-N-(4-溴苯基甲基)-氨基甲基]-硝基苯4-[N-甲基-N-(3-氯苯基甲基)-氨基甲基]-硝基苯4-[N-甲基-N-(3,4-二甲氧基苯基甲基)-氨基甲基]-硝基苯4-[N-甲基-N-(4-甲氧基苯基甲基)-氨基甲基]-硝基苯4-[N-(2,2,2-三氟乙基)-N-苯甲基-氨基甲基]-硝基苯4-[N-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-氯苯基甲基)-氨基甲基]-硝基苯4-(2,6-二甲基-哌啶基-甲基)-硝基苯4-(硫代嗎啉基-甲基)-硝基苯4-(S-氧基-硫代嗎啉基-甲基)-硝基苯4-(S,S-二氧基-硫代嗎啉基-甲基)-硝基苯4-(氮雜環(huán)丁基-甲基)-硝基苯4-(2,5-二氫吡咯-1-基-甲基)-硝基苯4-(3,6-二氫-2H-吡啶-1-基-甲基)-硝基苯4-(2-甲氧基羰基-吡咯烷基-甲基)-硝基苯4-(3,5-二甲基-哌啶基-甲基)-硝基苯4-(4-苯基-哌嗪基-甲基)-硝基苯4-(4-苯基-4-羥基-哌啶基-甲基)-硝基苯4-[N-(3,4,5-三甲氧基-苯甲基)-N-甲基-氨基甲基]-硝基苯4-[N-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-N-乙基-氨基甲基]-硝基苯4-[N-(3-氯苯甲基)-N-甲基-氨基甲基]-硝基苯4-[N-(2,6-二氯苯甲基)]-N-甲基-氨基甲基]-硝基苯4-[N-(4-三氟甲基苯甲基)-N-甲基-氨基甲基]-硝基苯4-(N-苯甲基-N-異丙基-氨基甲基)-硝基苯4-(N-苯甲基-N-叔丁基-氨基甲基)-硝基苯4-(二異丙基氨基-甲基)-硝基苯4-(二正丙基氨基-甲基)-硝基苯4-(二異丁基氨基-甲基)-硝基苯4-(2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-硝基苯
4-(2,3-二氫-異吲哚-2-基-甲基)-硝基苯4-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-硝基苯4-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-硝基苯4-[N-(2-羥基乙基)-N-苯甲基-氨基甲基]-硝基苯4-[N-(1-乙基-戊基)-N-(吡啶-2-基-甲基)-氨基甲基]-硝基苯4-(N-苯乙基-N-甲基-氨基甲基)-硝基苯4-[N-(3,4-二羥基-苯乙基)-N-甲基-氨基甲基]-硝基苯4-[N-(3,4,5-三甲氧基-苯乙基)-N-甲基-氨基甲基]-硝基苯4-[N-(3,4-二甲氧基-苯乙基)-N-甲基-氨基甲基]-硝基苯4-[N-(4-硝基-苯乙基)-N-甲基-氨基甲基]-硝基苯4-(N-苯乙基-N-苯甲基-氨基甲基)-硝基苯4-(N-苯乙基-N-環(huán)己基-氨基甲基)-硝基苯4-[N-(2-(吡啶-2-基)-乙基)-N-甲基-氨基甲基]-硝基苯4-[N-(2-(吡啶-4-基)-乙基)-N-甲基-氨基甲基]-硝基苯4-[N-(吡啶-4-基-甲基)-N-甲基-氨基甲基]-硝基苯4-[二苯甲基氨基-甲基]-硝基苯4-[N-(4-硝基-苯甲基)-N-丙基-氨基甲基]-硝基苯4-[N-苯甲基-N-(3-氰基-丙基)-氨基甲基]-硝基苯4-(N-苯甲基-N-烯丙基-氨基甲基)-硝基苯4-[N-(苯并(1,3)間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲基)-N-甲基-氨基甲基]-硝基苯4-(7-氯-2,3,4,5-四氫-苯并(3)氮雜-3-基-甲基)-硝基苯4-(7,8-二氯-2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-硝基苯4-(7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-硝基苯4-(7-甲基-2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-硝基苯4-(7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-硝基苯4-(6,7-二氯-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-硝基苯4-(6,7-二甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-硝基苯4-(6-氯-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-硝基苯4-(7-氯-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-硝基苯4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-硝基苯4-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-硝基苯
4-(2,3,4,5-四氫-氮雜(4,5-b)吡嗪-3-基-甲基)-硝基苯4-(7-氨基-2,3,4,5-四氫-氮雜(4,5-b)吡嗪-3-基-甲基)-硝基苯4-(2-氨基-5,6,7,8-四氫-氮雜(4,5-d)噻唑-6-基-甲基)-硝基苯4-(5,6,7,8-四氫-氮雜(4,5-d)噻唑-6-基-甲基)-硝基苯產(chǎn)量3.4克(理論值的97％)，Rf值0.90(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)相似于實施例Ⅵ制備下列化合物4-[N-(4-氯苯基甲基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基]-硝基苯4-[N-環(huán)己基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基]-硝基苯4-[N-異丙基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基]-硝基苯4-[N-丁基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基]-硝基苯4-[N-甲氧羰基甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基]-硝基苯4-(N-苯甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-硝基苯4-(N-乙基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-硝基苯產(chǎn)量4.78克Rf值0.70(硅膠，二氯甲烷/甲醇=50∶1)相似于實例Ⅶ制備下列化合物4-[N-(4-氯苯基甲基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基]-苯胺4-(N-環(huán)己基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯胺4-(N-異丙基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯胺4-(N-丁基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯胺4-(N-甲氧基羰基甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯胺4-(N-苯甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯胺
4-(吡咯烷基-甲基)-苯胺4-(嗎啉基-甲基)-苯胺4-(哌啶基-甲基)-苯胺4-(六亞甲基亞氨基-甲基)-苯胺4-(4-羥基-哌啶基-甲基)-苯胺4-(4-甲基-哌啶基-甲基)-苯胺4-(4-乙基-哌啶基-甲基)-苯胺4-(4-異丙基-哌啶基-甲基)-苯胺4-(4-苯基-哌啶基-甲基)-苯胺4-(4-苯甲基-哌啶基-甲基)-苯胺4-(4-乙氧基羰基-哌啶基-甲基)-苯胺4-(二甲基氨基-甲基)-苯胺4-(二正丙氨基-甲基)-苯胺4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基-甲基)-苯胺3-(二甲基氨基-甲基)-苯胺4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯胺4-(2-嗎啉基-乙基)-苯胺4-(2-吡咯烷基-乙基)-苯胺4-(2-哌啶基-乙基)-苯胺4-(N-乙基-N-苯甲基-氨基甲基)-苯胺4-(N-丙基-N-苯甲基-氨基甲基)-苯胺4-[N-甲基-N-(4-氯苯基甲基)-氨基甲基]-苯胺4-[N-甲基-N-(4-溴苯基甲基)-氨基甲基]-苯胺4-[N-甲基-N-(3-氯苯基甲基)-氨基甲基]-苯胺4-[N-甲基-N-(3,4-二甲氧基苯基甲基)-氨基甲基]-苯胺4-[N-甲基-N-(4-甲氧基苯基甲基)-氨基甲基]-苯胺4-[N-(2,2,2-三氟乙基)-N-苯甲基-氨基甲基]-苯胺4-[N-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-氯苯基甲基)-氨基甲基]-苯胺4-(2,6-二甲基-哌啶基-甲基)-苯胺4-(硫代嗎啉基-甲基)-苯胺4-(S-氧基-硫代嗎啉基-甲基)-苯胺
4-(S,S-二氧基-硫代嗎啉基-甲基)-苯胺4-(氮雜環(huán)丁基-甲基)-苯胺4-(2,5-二氫吡咯-1-基-甲基)-苯胺4-(3,6-二氫-2H-吡啶-1-基-甲基)-苯胺4-(2-甲氧基羰基-吡咯烷基-甲基)-苯胺4-(3,5-二甲基-哌啶基-甲基)-苯胺4-(4-苯基-哌啶基-甲基)-苯胺4-(4-苯基-4-羥基-哌啶基-甲基)-苯胺4-[N-(3,4,5-三甲氧基-苯甲基)-N-甲基-氨基甲基]-苯胺4-[N-(3,4-三甲氧基-苯甲基)-N-乙基-氨基甲基]-苯胺4-(N-苯甲基-N-乙基-氨基甲基)-苯胺4-[N-(3-氯苯甲基)-N-甲基-氨基甲基]-苯胺4-[N-(2,6-二氯苯甲基)-N-甲基-氨基甲基]-苯胺4-[N-(4-三氟甲基苯甲基)-N-甲基-氨基甲基]-苯胺4-[N-苯甲基-N-異丙基-氨基甲基)-苯胺4-(N-苯甲基-N-叔丁基-氨基甲基)-苯胺4-(二異丙基氨基-甲基)-苯胺4-(二正丙基氨基-甲基)-苯胺4-(二異丁基氨基-甲基)-苯胺4-(2,3,4,5-四氫-苯并(d)-氮雜-3-基-甲基)-苯胺4-(2,3-二氫-異吲哚-2-基-甲基)-苯胺4-(6,7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯胺4-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯胺4-(N-(2-羥基乙基)-N-苯甲基-氨基甲基)-苯胺4-(N-(1-乙基-戊基)-N-(吡啶-2-基-甲基)-氨基甲基]-苯胺4-(N-苯乙基-N-甲基-氨基甲基)-苯胺4-[N-(3,4-二羥基-苯乙基)-N-甲基-氨基甲基]-苯胺4-[N-(3,4,5-三甲氧基-苯乙基)-N-甲基-氨基甲基]-苯胺4-[N-(3,4-二甲氧基-苯乙基)-N-甲基-氨基甲基]-苯胺4-[N-(4-硝基-苯乙基)-N-甲基-氨基甲基]-苯胺4-(N-苯乙基-N-苯甲基-氨基甲基)-苯胺
4-(N-苯乙基-N-環(huán)己基-氨基甲基)-苯胺4-[N-(2-(吡啶-2-基)-乙基)-N-甲基-氨基甲基]-苯胺4-[N-(2-(吡啶-4-基)-乙基)-N-甲基-氨基甲基]-苯胺4-[N-(吡啶-4-基-甲基)-N-甲基-氨基甲基]-苯胺4-(二苯甲基氨基-甲基)-苯胺4-[N-(4-硝基-苯甲基)-N-丙基-氨基甲基]-苯胺4-[N-苯甲基-N-(3-氰基-丙基)-氨基甲基]-苯胺4-(N-苯甲基-N-烯丙基-氨基甲基)-苯胺4-(N-苯甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-氨基甲基]-苯胺4-[N-(苯并(1,3)間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲基)-N-甲基-氨基甲基]-苯胺4-(7-氯-2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯胺4-(7,8-二氯-2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯胺4-(7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯胺4-(7-甲基-2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯胺4-(7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯胺4-(6,7-二氯-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯胺4-(6,7-二甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯胺4-(6-氯-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯胺4-(7-氯-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯胺4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯胺4-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯胺4-(2,3,4,5-四氫-氮雜(4,5-b)吡嗪-3-基-甲基)-苯胺4-(7-氨基-2,3,4,5-四氫-氮雜(4,5,-b)吡嗪-3-基-甲基)-苯胺4-(2-氨基-5,6,7,8-四氫-氮雜(4,5,-d)噻唑-6-基-甲基)-苯胺4-(5,6,7,8-四氫-氮雜(4,5,-d)噻唑-6-基-甲基)-苯胺終產(chǎn)物的制備
產(chǎn)量37毫克Rf值0.6(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C20H21N3O2質(zhì)譜m/z=335(M+)相似于實例1制備下列化合物(1)3-Z-(1-苯基氨基-亞甲基)-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(1)所制備的樹脂及苯胺制備Rf值0.59(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C16H13N3O2質(zhì)譜m/z=279(M+)(2)3-Z-[1-(4-甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基)-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-甲基苯胺制備Rf值0.44(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C18H17N3O2質(zhì)譜m/z=307(M+)(3)3-Z-(1-氯-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-氯苯胺制備Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C17H14ClN3O2質(zhì)譜m/z=327/329(M+)(4)3-Z-[1-(4-乙基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-乙基苯胺制備Rf值0.43(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C19H19N3O2質(zhì)譜m/z=321(M+)(5)3-Z-[1-(4-甲氧基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-甲氧基苯胺制備Rf值0.46(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)
C18H17N3O3質(zhì)譜m/z=323(M+)(6)3-Z-[1-(4-碘-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-碘苯胺制備Rf值0.36(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C17H14N3O2質(zhì)譜m/z=419(M+)(7)3-Z-[1-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-氟苯胺制備Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C17H14FN3O2質(zhì)譜m/z=311(M+)(8)3-Z-[1-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-溴苯胺制備Rf值0.53(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C17H14BrN3O2質(zhì)譜m/z=371/373(M+)(9)3-Z-(1-苯基氨基-1-甲基-亞甲基)-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及苯胺制備Rf值0.58(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C17H15N3O2質(zhì)譜m/z=293(M+)(10)3-Z-(1-氨基-1-甲基-亞甲基)-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及氨制備Rf值0.23(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C11H11N3O2質(zhì)譜m/z=217(M+)(11)3-Z-[1-(4-哌啶基甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(哌啶基甲基)-苯胺制備Rf值0.31(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)
C23H26N4O2質(zhì)譜m/z=390(M+)(12)3-Z-[1-(4-吡咯烷基甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-吡咯烷基甲基-苯胺制備Rf值0.20(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C22H24N4O2質(zhì)譜m/z=376(M+)(13)3-Z-[1-(4-二丙基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅱ(2)所制備的樹脂及4-二丙基氨基甲基-苯胺制備Rf值0.71(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C24H30N4O2質(zhì)譜m/z=406(M+)(14)3-Z-[1-[4-(2-哌啶基乙基)-苯基氨基]-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(2-哌啶基乙基)-苯胺制備Rf值0.38(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C24H28N4O2質(zhì)譜m/z=404(M+)(15)3-Z-[1-[4-2-二乙基氨基乙基)-苯基氨基]-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(2-二乙基氨基乙基)-苯胺制備Rf值0.33(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C23H28N4O2質(zhì)譜m/z=393(M+)(16)3-Z-[1-(4-六亞甲基亞氨甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-六亞甲基亞氨基甲基-苯胺制備Rf值0.34(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C24H28N4O2
質(zhì)譜m/z=404(M+)(17)3-Z-[1-[4-(N-甲基-N-甲磺酰基-氨基)-苯基氨基]-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(N-甲基-N-甲磺?；?氨基)-苯胺制備Rf值0.36(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C19H20N4O4S質(zhì)譜m/z=400(M+)(18)3-Z-[1-[4-甲磺酰基氨基-苯基氨基]-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-甲磺?；被?苯胺制備Rf值0.31(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C18H18N4O4S質(zhì)譜m/z=386(M+)(19)3-Z-[1-(4-溴苯基氨基)-1-乙基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(3)所制備的樹脂及4-溴苯胺制備Rf值0.52(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C18H16BrN3O2質(zhì)譜m/z=385/387(M+/M+2+)(20)3-Z-[1-(4-哌啶基甲基-苯基氨基)-1-乙基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(3)所制備的樹脂及4-哌啶基甲基-苯胺制備Rf值0.42(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C24H28N4O2質(zhì)譜m/z=404(M+)(21)3-Z-[1-(4-哌啶基甲基-苯基氨基)-1-丙基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(4)所制備的樹脂及4-哌啶基甲基-苯胺制備Rf值0.49(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C25H30N4O2質(zhì)譜m/z=418(M+)(22)3-Z-[1-(4-溴苯基氨基)-1-丙基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(4)所制備的樹脂及4-溴苯胺制備Rf值0.53(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C19H18BrN3O2質(zhì)譜m/z=399/401(M+/M+2+)(23)3-Z-[(4-溴苯基氨基)-亞甲基)-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(Ⅰ)所制備的樹脂及4-溴苯胺制備C16H12BrN3O2質(zhì)譜m/z=357/359(M+/M+2+)(24)3-Z-[(4-哌啶基甲基-苯基氨基)-亞甲基)-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(Ⅰ)所制備的樹脂及4-哌啶基甲基-苯胺制備C22H24N4O2質(zhì)譜m/z=376(M+)(25)3-Z-[1-(4-溴苯基氨基)-1-丁基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ所制備的樹脂及4-溴苯胺制備Rf值0.53(硅膠二氯甲烷/甲醇=9∶1)C20H20BrN3O2質(zhì)譜m/z=413/415(M+/M+2+)(26)3-Z-[1-(4-哌啶基甲基-苯基氨基)-1-丁基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ所制備的樹脂及4-哌啶基甲基-苯胺制備Rf值0.48(硅膠二氯甲烷/甲醇=4∶1)C26H32N4O2質(zhì)譜m/z=432(M+)(27)3-Z-[1-(4-哌啶基甲基-苯基氨基)-1-乙烯基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(5)所制備的樹脂及4-哌啶基甲基-苯胺制備(28)3-Z-[1-(4-哌啶基甲基-苯基氨基)-1-(3-溴丙基)-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(6)所制備的樹脂及4-哌啶基甲基-苯胺制備(29)3-Z-[1-(4-哌啶基甲基-苯基氨基)-1-(2-苯基磺?；一?-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(7)所制備的樹脂及4-哌啶基甲基-苯胺制備(30)3-Z-[1-[4-(2,6-二甲基哌啶基甲基)-苯基氨基]-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(2,6-二甲基哌啶基甲基)-苯胺制備(31)3-Z-[1-(4-硫代嗎啉基甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-硫代嗎啉基甲基-苯胺制備Rf值0.53(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C22H24N4O2S質(zhì)譜m/z=408(M+)(32)3-Z-[1-[(4-硫代嗎啉基-S-氧基-甲基)-苯基氨基]-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(硫代嗎啉基-S-氧基-甲基)-苯胺制備Rf值0.21(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C22H24N4O3S質(zhì)譜m/z=425(M+)(33)3-Z-[1-[(4-硫代嗎啉基-S,S-二氧基-甲基)-苯基氨基]-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(硫代嗎啉基-S,S-二氧基-甲基)-苯胺制備(34)3-Z-[1-(4-氮雜環(huán)丁基甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-氮雜環(huán)丁基甲基-苯胺制備(35)3-Z-[1-[4-(2,5-二氫吡咯-1-基-甲基)-苯基氨基]-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(2,5-二氫吡咯-1-基-甲基)-苯胺制備Rf值0.10(硅膠二氯甲烷/甲醇=9∶1)C22H22N4O2質(zhì)譜m/z=375(M+H+)(36)3-Z-[1-[4-(3,6-二氫-2H-吡啶-1-基-甲基)-苯基氨基]-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(3,6-二氫-2H-吡啶-1-基-甲基)-苯胺制備Rf值0.20(硅膠二氯甲烷/甲醇=9∶1)C23H24N4O2質(zhì)譜m/z=389(M+H)+(37)3-Z-[1-[4-(2-乙氧基羰基-吡咯烷基甲基)-苯基氨基]-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(2-乙氧基羰基-吡咯烷基甲基)-苯胺制備Rf值0.50(硅膠二氯甲烷/甲醇=9∶1)C24H26N4O2質(zhì)譜m/z=435(M+H)+(38)3-Z-[1-[4-(3,5-二甲基-哌啶基甲基)-苯基氨基]-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(3,5-二甲基-哌啶基甲基)-苯胺制備Rf值0.16(硅膠二氯甲烷/甲醇=9∶1)C25H30N4O2質(zhì)譜m/z=418(M+)(39)3-Z-[1-[4-(4-苯基-哌嗪基甲基)-苯基氨基]-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(4-苯基-哌嗪基甲基)-苯胺制備Rf值0.40(硅膠二氯甲烷/甲醇=9∶1)C28H29N5O2質(zhì)譜m/z=468(M+H)+(40)3-Z-[1-[4-(4-苯基-4-羥基-哌啶基甲基)-苯基氨基]-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(4-苯基-4-羥基-哌啶基甲基)-苯胺制備C29H30N4O3質(zhì)譜m/z=483(M+H)+(41)3-Z-[1-(3-甲氧基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及3-甲氧基-苯胺制備
Rf值0.40(硅膠二氯甲烷/甲醇=9∶1)C18H17N3O3質(zhì)譜m/z=323(M+)(42)3-Z-[1-(3-乙氧基羰基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及3-氨基-苯甲酸乙酯制備C20H19N3O4質(zhì)譜m/z=365(M+)(43)3-Z-[1-(4-二甲氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-二甲氨基甲基-苯胺制備C20H22N4O2質(zhì)譜m/z=351(M+H+)(44)3-Z-[1-[4-(4-環(huán)己基-哌啶基甲基)-苯基氨基]-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(4-環(huán)己基-哌啶基甲基)-苯胺制備(45)3-Z-[1-(4-嗎啉基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-嗎啉基-苯胺制備C21H22N4O3質(zhì)譜m/z=378(M+)(46)3-Z-[1-(N-甲基-哌啶基-4-基-氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-氨基-N-甲基-哌啶制備C17H22N4O2質(zhì)譜m/z=314(M+)(47)3-Z-[1-(4-甲基環(huán)己基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-甲基-環(huán)己基胺制備C18H23N3O2質(zhì)譜m/z=313(M+)(48)3-Z-(1-環(huán)戊基氨基-1-甲基-亞甲基)-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及環(huán)戊基胺制備
Rf值0.70(硅膠二氯甲烷/甲醇=4∶1)C16H19N3O2質(zhì)譜m/z=285(M+)(49)3-Z-(1-異丙基氨基-1-甲基-亞甲基)-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及異丙基胺制備C14H17N3O2質(zhì)譜m/z=259(M+)(50)3-Z-[1-(4-乙氧基羰基甲基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(乙氧基羰基甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯胺制備C21H22N4O4質(zhì)譜m/z=394(M+)(51)3-Z-[1-(4-苯甲基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(N-苯甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯胺制備Rf值0.24(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C25H24N4O2質(zhì)譜m/z=412(M+)(52)3-Z-[1-(4-丁基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(N-丁基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯胺制備Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C22H26N4O2質(zhì)譜m/z=378(M+)(53)3-Z-[1-(4-乙基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(N-乙基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯胺制備
Rf值0.20(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C20H22N14O2質(zhì)譜m/z=351(M+H+)(54)3-Z-[1-(4-環(huán)己基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(N-環(huán)己基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯胺制備C24H28N4O2質(zhì)譜m/z=405(M+)(55)3-Z-[1-(4-異丙基氨基甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-(N-異丙基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯胺制備C21H24N4O2質(zhì)譜m/z=365(M+)(56)3-Z-[1-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制備的樹脂及4-三氟甲氧基-苯胺制備C18H14F3N3O3質(zhì)譜m/z=377(M+)(57)3-Z-[1-(4-二氟甲氧基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-二氟甲氧基-苯胺制備Rf值0.5(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C18H15F3N3O3質(zhì)譜m/z=359(M+H+)(58)3-Z-[1-(4-溴-3-氯-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-溴-3-氯-苯胺制備C17H13BrClN3O2質(zhì)譜m/z=405/407/409(M+/M+2+/M+4+)(59)3-Z-[1-(4-三氟甲基-3-氯-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-三氟甲基-3-溴-苯胺制備C18H13BrF3N3O2質(zhì)譜m/z=439/441(M+/M+2+)(60)3-Z-[1-(4-氯-苯基氨基)-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-氯-苯胺制備C16H12ClN3O2質(zhì)譜m/z=312/314(M+)(61)3-Z-[1-(3-溴-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及3-溴-苯胺制備C17H14BrN3O2質(zhì)譜m/z=371/373(M+)(62)3-Z-[1-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及3-氯-苯胺制備C17H14ClN3O2質(zhì)譜m/z=327/329(M+)(63)3-Z-[1-(2-氯-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及2-氯-苯胺制備C17H14ClN3O2質(zhì)譜m/z=327/329(M+)(64)3-Z-[1-(4-溴-3-甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-溴-3-甲基-苯胺制備Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C18H16BrN3O2質(zhì)譜m/z=385/387(M+)(65)3-Z-[1-(4-溴-3-甲氧基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-溴-3-甲氧基-苯胺制備Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C18H16BrN3O2
質(zhì)譜m/z=401/403(M+)(66)3-Z-[1-(4-氟-3-硝基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-氟-3-硝基-苯胺制備Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C17H13FN4O4質(zhì)譜m/z=356(M+)(67)3-Z-[1-(4-溴-3-硝基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-溴-3-硝基-苯胺制備Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C17H13BrN4O4質(zhì)譜m/z=416/418(M+)(68)3-Z-[1-(4-乙基-3-硝基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-乙基-3-硝基-苯胺制備Rf值0.70(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C19H18N4O4質(zhì)譜m/z=366(M+)(69)3-Z-[1-(4-氯-3-硝基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-氯-3-硝基-苯胺制備C17H13ClN4O4質(zhì)譜m/z=371/373(M+)(70)3-Z-[1-(3-硝基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及3-硝基-苯胺制備C17H14N4O4質(zhì)譜m/z=338(M+H+)(71)3-Z-[1-(4-甲基-3-硝基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-甲基-3-硝基-苯胺制備
Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C18H16N4O4質(zhì)譜m/z=352(M+)(72)3-Z-[1-(4-溴-3-甲氧基羰基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及2-溴-5-氨基-苯甲酸甲酯制備Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C19H16BrN3O4質(zhì)譜m/z=429/431(M+H+)(73)3-Z-[1-(4-氨基甲酰基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-氨基苯甲酰胺制備Rf值0.20(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C18H16N4O3質(zhì)譜m/z=336(M+)(74)3-Z-[1-(4-(哌啶基-羰基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及1-(4-氨基-苯甲?；?-哌啶制備Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C23H24N4O3質(zhì)譜m/z=404(M+)(75)3-Z-[1-(4-(2-二乙基氨基)-乙基-氨基甲?；?-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-氨基-N-[2-(二乙基氨基)-乙基]-苯甲酰胺制備Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C24H39N5O3質(zhì)譜m/z=436(M+H+)(76)3-Z-[1-(4-三氟甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-三氟甲基-苯胺制備C18H14F3N3O2
質(zhì)譜m/z=361(M+)(77)3-Z-[1-(3-羥基甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及3-氨基苯甲基醇制備C18H17N3O3質(zhì)譜m/z=323(M+)(78)3-Z-[1-(4-羥基羰基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-氨基苯甲酸制備Rf值0.20(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C18H15N3O4質(zhì)譜m/z=336(M-H+)(79)3-Z-[1-(4-乙氧基碳基甲基-3-硝基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-氨基-2-硝基-苯基醋酸乙酯制備Rf值0.70(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C21H20N4O6質(zhì)譜m/z=424(M+)(80)3-Z-[1-(3-甲氧基羰基-4-甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及3-氨基-6-甲基-苯甲酸酯制備Rf值0.70(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C20H19N3O4質(zhì)譜m/z=365(M+)(81)3-Z-[1-(3-二乙基氨基甲?；?4-甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及3-氨基-6-甲基-苯甲酸二乙酰胺制備Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C23H26N4O3質(zhì)譜m/z=406(M+)(82)3-Z-[1-(3-乙基氨基甲?；?4-甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及3-氨基-6-甲基-苯甲酸乙酰胺制備
Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C21H22N4O3質(zhì)譜m/z=378(M+)(83)3-Z-[1-(3-氨磺酰基-4-甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及3-氨基-6-甲基-苯基磺酸酰胺制備Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C18H18N4O4S質(zhì)譜m/z=386(M+)(84)3-Z-[1-(3-乙?；被?4-甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-氨基-2-乙酰基氨基-甲苯制備Rf值0.65(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C20H20N4O3質(zhì)譜m/z=364(M+)(85)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯胺制備Rf值0.10(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C21H24N4O3質(zhì)譜m/z=380(M+)(86)3-Z-[1-(4-(2-哌啶基-乙氧基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-(2-哌啶基-乙氧基)-苯胺制備Rf值0.70(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C24H28N4O3質(zhì)譜m/z=420(M+)(87)3-Z-[1-(4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯胺制備Rf值0.10(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)
C22H26N4O3質(zhì)譜m/z=394(M+)(88)3-Z-[1-(4-(3-哌啶基-丙氧基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-(3-哌啶基-丙氧基)-苯胺制備Rf值0.20(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C25H30N4O3質(zhì)譜m/z=434(M+)(89)3-Z-[1-(4-(3-(N-苯甲基-N-甲基氨基)-丙氧基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-[3-(N-苯甲基-N-甲基氨基)-丙氧基]-苯胺制備Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C28H30N4O3質(zhì)譜m/z=470(M+)(90)3-Z-[1-(4-(N-苯甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(1)所制造的樹脂及4-(N-苯甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯胺制備C24H22N4O3質(zhì)譜m/z=399(M+H+)(91)3-Z-[1-(4-(N-(4-氯苯甲基)-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-[N-(4-氯苯甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯胺制備Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C25H23ClN4O2質(zhì)譜m/z=446/448(M+)(92)3-Z-[1-(4-(N-(3,4,5-三甲氧基苯甲基)-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-[N-(3,4,5-三甲氧基-苯甲基)-N-甲基-氨基甲基)-苯胺制備Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C29H32N4O5質(zhì)譜m/z=516(M+)(93)3-Z-[1-(4-(N-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-[N-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-N-甲基-氨基甲基)-苯胺制備Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C28H30N4O4質(zhì)譜m/z=486(M+)(94)3-Z-[1-(4-(N-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-N-乙基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-[N-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-N-乙基-氨基甲基)-苯胺制備Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C29H32N4O4質(zhì)譜m/z=500(M+)(95)3-Z-[1-(4-(N-苯甲基-N-乙基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-(N-苯甲基-N-乙基-氨基甲基)-苯胺制備Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C27H28N4O2質(zhì)譜m/z=440(M+)(96)3-Z-[1-(4-苯甲基-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-(N-苯甲基-N-甲基-氨基甲基)-苯胺制備Rf值0.55(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C26H26N4O2
質(zhì)譜m/z=426(M+)(97)3-Z-[1-(4-(N-苯甲基-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-乙基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(3)所制造的樹脂及4-(N-苯甲基-N-甲基-氨基甲基)-苯胺制備Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C27H28N4O2質(zhì)譜m/z=440(M+)(98)3-Z-[1-(4-(N-苯甲基-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-丙基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(4)所制造的樹脂及4-(N-苯甲基-N-甲基-氨基-甲基)-苯胺制備Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C28H30N4O2質(zhì)譜m/z=454(M+)(99)3-Z-[1-(4-(N-(4-氯苯甲基)-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-[N-(4-氯苯甲基)-N-甲基-氨基甲基)-苯胺制備Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C26H25CIN4O2質(zhì)譜m/z=460/462(M+)(100)3-Z-[1-(4-(N-(3-氯苯甲基)-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-[N-(3-氯苯甲基)-N-甲基-氨基甲基)-苯胺制備Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C26H25CIN4O2質(zhì)譜m/z=460/462(M+)(101)3-Z-[1-(4-(N-(2,6-二氯苯甲基)-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-[N-(2,6-二氯苯甲基)-N-甲基-氨基甲基)-苯胺制備Rf值0.38(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C26H24Cl2N4O2質(zhì)譜m/z=494/496/498(M+2+/M+4+)(102)3-Z-[1-(4-(N-(4-三氟甲基苯甲基)-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-[N-(4-三氟甲基-苯甲基)-N-甲基-氨基甲基)-苯胺制備Rf值0.38(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C27H25F3N4O2質(zhì)譜m/z=494(M+)(103)3-Z-[1-(4-(N-苯甲基-N-異丙基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-(N-苯甲基-N-異丙基-氨基甲基)-苯胺制備Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C28H30N4O2質(zhì)譜m/z=454(M+)(104)3-Z-[1-(4-(N-苯甲基-N-叔丁基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-(N-苯甲基-N-叔丁基-氨基甲基)-苯胺制備Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C29H32N4O2質(zhì)譜m/z=468(M+)(105)3-Z-[1-(4-(N-苯甲基-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(1)所制造的樹脂及4-(N-苯甲基-N-甲基-氨基甲基)-苯胺制備C25H24N4O2
質(zhì)譜m/z=413(M+H+)(106)3-Z-[1-(4-(N-苯甲基-N-乙基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(1)所制造的樹脂及4-(N-苯甲基-N-乙基-氨基甲基)-苯胺制備C26H26N4O2質(zhì)譜m/z=427(M+H+)(107)3-Z-[1-(4-(二異丙基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-(二異丙基氨基-甲基)-苯胺制備Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C24H30N4O2質(zhì)譜m/z=406(M+)(108)3-Z-[1-(4-(二正丙基氨基-甲基)-苯基氨基)-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-(二正丙基氨基-甲基)-苯胺制備C23H28N4O2質(zhì)譜m/z=393(M+H+)(109)3-Z-[1-(4-(二異丁氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-(二異丁基氨基-甲基)-苯胺制備Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C26H34N4O2質(zhì)譜m/z=434(M+)(110)3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-(2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯胺制備Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C28H28N4O2質(zhì)譜m/z=452(M+)
(111)3-Z-[1-(4-(1,3-二氫-異吲哚-2-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-(1,3-二氫-異吲哚-2-基-甲基)-苯胺制備Rf值0.35(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C26H24N4O2質(zhì)譜m/z=425(M+H+)(112)3-Z-[1-(4-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯胺制備Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C29H30N4O4質(zhì)譜m/z=499(M+H+)(113)3-Z-[1-(4-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯胺制備(114)3-Z-[1-(4-(N-(乙氧基羰基甲基)-N-苯甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-[N-(乙氧基羰基甲基)-N-苯甲基-氨基甲基]-苯胺制備Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C29H30N4O4質(zhì)譜m/z=498(M+)(115)3-Z-[1-(4-(N-(2-羥基乙基)N-苯甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-[N-(2-二羥基乙基)-N-苯甲基-氨基甲基]-苯胺制備Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C27H28N4O3
質(zhì)譜m/z=456(M+)(116)3-Z-[1-(4-(N-(1-乙基-戊基)-N-(吡啶-2-基-甲基)-氨基甲基)苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-[N-(1-乙基-戊基)-N-(吡啶-2-基-甲基)-氨基甲基]-苯胺制備Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C31H37N5O2質(zhì)譜m/z=511(M+)(117)3-Z-[1-(4-(哌啶基-甲基)-3-硝基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-(哌啶基-甲基)-3-硝基-苯胺制備Rf值0.70(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C23H25N5O4質(zhì)譜m/z=436(M+H+)(118)3-Z-[1-(4-(N-苯乙基-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽由實施例Ⅳ(2)所制造的樹脂及4-(N-苯乙基-N-甲基-氨基甲基)-苯胺制備Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C27H28N4O2質(zhì)譜m/z=441(M+H+)(119)3-Z-[1-(4-(N-苯乙基-N-乙基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(120)3-Z-[1-(4-(N-(3,4-二羥基-苯乙基)-N-甲基-氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(121)3-Z-[1-(4-(N-(3,4,5-三甲氧基-苯乙基)-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(122)3-Z-[1-(4-(N-(3,4-二甲氧基-苯乙基)-N-甲基-氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(123)3-Z-[1-(4-(N-(4-硝基-苯乙基)-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮
(124)3-Z-[1-(4-(N-苯乙基-N-苯甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮C33H32N4O2質(zhì)譜m/z=517(M+H+)Rf值0.43(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)(125)3-Z-[1-(4-(N-苯乙基-N-環(huán)己基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(126)3-Z-[1-(4-(N-(4-硝基-苯乙基)-N-異丙基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(127)3-Z-[1-(4-(N-(2-(吡啶-2-基)-乙基)-N-甲基-氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮C26H27N5O2質(zhì)譜m/z=441(M+)Rf值0.51(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)(128)3-Z-[1-(4-(N-(2-(吡啶-4-基)-乙基)-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(129)3-Z-[1-(4-(N-(吡啶-2-基-甲基)-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(130)3-Z-[1-(4-(N-(吡啶-3-基-甲基)-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(131)3-Z-[1-(4-(N-(吡啶-4-基-甲基)-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(132)3-Z-[1-(4-(二苯甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮C32H30N4O2質(zhì)譜m/z=503(M+H+)Rf值0.47(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)(133)3-Z-[1-(4-(N-(4-硝基-苯甲基)-N-丙基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(134)3-Z-[1-(4-(N-苯甲基-N-(3-氰基-丙基)-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮
(135)3-Z-[1-(4-(N-苯甲基-N-烯丙基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮C28H26N4O2質(zhì)譜m/z=453(M+H+)Rf值0.53(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)(136)3-Z-[1-(4-(咪唑-1-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮C21H20N6O2質(zhì)譜m/z=389(M+H+)Rf值0.20(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)(137)3-Z-[1-(4-(咪唑-2-基-氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(138)3-Z-[1-(4-(N-苯甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(139)3-Z-[1-(4-(N-(苯并(1,3)間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲基)-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮C27H26N4O4質(zhì)譜m/z=470(M+H+)Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)(140)3-Z-[1-(4-(7-氯-2,3,4,5-四氫苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(141)3-Z-[1-(4-(7,8-二氯-2,3,4,5-四氫苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(142)3-Z-[1-(4-(7-溴-2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(143)3-Z-[1-(4-(7-氟-2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(144)3-Z-[1-(4-(7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(145)3-Z-[1-(4-(7-甲基-2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮
(146)3-Z-[1-(4-(7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(147)3-Z-[1-(4-(6,7-二氯-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(148)3-Z-[1-(4-(6,7-二甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(149)3-Z-[1-(4-(6,7-二氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮C27H26N4O2質(zhì)譜m/z=439(M+H+)Rf值0.43(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)(150)3-Z-[1-(4-(6-氯-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(151)3-Z-[1-(4-(7-氯-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(152)3-Z-[1-(4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(153)3-Z-[1-(4-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(154)3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-四氫-氮雜(4,5,-b)吡嗪-3-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(155)3-Z-[1-(4-(7-氨基-2,3,4,5-四氫-氮雜(4,5,-b)吡嗪-3-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(156)3-Z-[1-(4-(2-氨基-5,6,7,8-四氫-氮雜(4,5,-d)噻唑-6-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(157)3-Z-[1-(4-(5,6,7,8-四氫-氮雜(4,5,-b)噻唑-6-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(158)3-Z-[1-(吡啶-3-基-氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(159)3-Z-[1-(噻唑-2-基-氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(160)3-Z-[1-(苯并咪唑-2-基-氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(161)3-Z-[1-(5-甲基-異噁唑-3-基-氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(162)3-Z-[1-(咪唑-2-基-氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(163)3-Z-[1-(5-甲基-吡啶-2-基-氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(164)3-Z-[1-(5-溴-吡啶-2-基-氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(165)3-Z-[1-(2-氯-吡啶-2-基-氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮(166)3-Z-[1-(4-(N-丁基-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮C23H28N4O2質(zhì)譜m/z=392(M+)(167)3-Z-[1-(4-(N-異丁基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮C22H26N4O2質(zhì)譜m/z=378(M+)(168)3-Z-[1-(4-(N-環(huán)己基甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮C25H30N4O2質(zhì)譜m/z=418Rf值O.26(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)
產(chǎn)量61毫克Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)
C22H24N4O3質(zhì)譜m/z=392(M+)相似于實施例2制備下列化合物(1)3-Z-[1-(4-苯甲基氨基甲?；?苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮相似于實施例2以苯甲基胺制備Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C25H22N4O3質(zhì)譜m/z=426(M+)(2)3-Z-[1-(4-(N-甲氧基羰基甲基-氨基甲?；?-苯基氨基)-1-苯基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮相似于實施例2以甘氨酸乙酯制備Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C21H20N4O5質(zhì)譜m/z=408(M+)(3)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲?；?苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮相似于實施例2以二甲基胺制備Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C20H20N4O3質(zhì)譜m/z=364(M+)(4)3-Z-[1-(4-(N-(2-哌啶基-乙基)氨基甲?；?-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽相似于實施例2以1-(2-氨基-乙基)-哌啶制備Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C25H29N5O3質(zhì)譜m/z=448(M+H+)(5)3-Z-[1-(4-(N-甲基-哌嗪基-氨基甲?；?-苯基氨基)-1-苯基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽相似于實施例2以N-甲基-哌嗪制備Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)
C23H25N5O3質(zhì)譜m/z=419(M+)(6)3-Z-[1-(4-(N-(2-二乙基氨基-乙基)-N-甲基-氨基甲?；?苯基氨基)-1-苯基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮-三氟醋酸鹽相似于實施例2以N,N-二乙基-N＇-甲基-乙二氨制備Rf值0.20(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C25H31N5O3質(zhì)譜m/z=449(M+)(7)3-Z-[1-(4丁基氨基甲?；?苯基氨基)-1-苯基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮相似于實施例2以丁胺制備Rf值0.80(硅膠，二氯甲烷/甲醇=4∶1)C22H24N4O3質(zhì)譜m/z=392(M+)
產(chǎn)量25毫克Rf值0.51(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C30H24N4O3質(zhì)譜m/z=426(M+)相似于實施例3制備下列化合物(1)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-丙?；?氨基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮相似于實施例3以丙?；戎苽?br> Rf值0.52(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C21H22N4O3質(zhì)譜m/z=378(M+)(2)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-丁酰基-氨基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮相似于實施例3以丁?；戎苽銻f值0.28(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C22H24N4O3質(zhì)譜m/z=392(M+)(3)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-乙磺?；?氨基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮相似于實施例3以乙磺?；戎苽銻f值0.30(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C20H22N4O4S質(zhì)譜m/z=413(M-H+)(4)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-丙磺?；?氨基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮相似于實施例3以丙磺酰基氯制備Rf值0.31(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C21H24N4O4S質(zhì)譜m/z=415(M+Na+)(5)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-苯基磺?；被?-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮相似于實施例3以苯基磺?；戎苽銻f值0.46(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C24H22N4O4S質(zhì)譜m/z=462(M+)(1)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-乙酰基-氨基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮相似于實施例3以乙?；戎苽銻f值0.20(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)
C20H20N4O3質(zhì)譜m/z=364(M+)(7)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-苯基甲基磺?；?氨基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮相似于實施例3以苯基甲磺?；戎苽銻f值0.43(硅膠，二氯甲烷/甲醇=9∶1)C25H24N4O4S質(zhì)譜m/z=475(M-H+)
產(chǎn)量8.6克(理論值的70％)熔點150-152℃C27H27N3O3質(zhì)譜m/z=442(M-H+)相似于實施例4制備下列化合物(1)3-Z-[1-(4-(哌啶基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-2-吲哚滿酮-5-羧酸甲酯C24H27N3O3質(zhì)譜m/z=406(M+H+)(2)3-Z-[1-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-2-吲哚滿酮-5-羧酸甲酯C18H15BrN2O3質(zhì)譜m/z=386/388(M+)(3)3-Z-[1-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-2-吲哚滿酮-5-羧酸甲酯C18H15ClN2O3質(zhì)譜m/z=342/344(M+)
(4)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺?；?氨基)-苯基氨基)-1-乙基-亞甲基]-2-吲哚滿酮-5-羧酸甲酯C20H21N3O5S質(zhì)譜m/z=415(M+)(5)3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-2-吲哚滿酮-5-羧酸甲酯C29H29N3O2質(zhì)譜m/z=467(M+)
產(chǎn)量1.9克(理論值的85％)C26H25N3O3質(zhì)譜m/z=428(M+H+)相似于實施例5制備下列化合物(1)3-Z-[1-(4-(哌啶基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-2-吲哚滿酮-5-羧酸C23H25N3O3質(zhì)譜m/z=392(M+H+)(2)3-Z-[1-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-2-吲哚滿酮-5-羧酸(3)3-Z-[1-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-2-吲哚滿酮-5-羧酸C17H13ClN2O3質(zhì)譜m/z=327/329(M-H+)(4)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺酰基-氨基)-苯基氨基)-1-乙基-亞甲基]-2-吲哚滿酮-5-羧酸C19H19N3O5S質(zhì)譜m/z=401(M+)
(5)3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-2-吲哚滿酮-5-羧酸C28H27N3O3質(zhì)譜m/z=453(M+)
產(chǎn)量0.2克(理論值的68％)Rf值0.36(硅膠，二氯甲烷/甲醇=19∶1)C30H34N4O2質(zhì)譜m/z=482(M+)相似于實施例6制備下列化合物(1)3-Z-[1-(4-(哌啶基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-2-吲哚滿酮-5-二乙基氨基甲酰基-2-吲哚滿酮由實施例5(1)中所制造的化合物及二乙胺制備C27H34N4O2質(zhì)譜m/z=446(M+)(2)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺?；?氨基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-2-吲哚滿酮-5-二乙基氨基甲?；?2-吲哚滿酮由實施例5(4)中所制造的化合物及二乙胺制備C23H28N4O4S質(zhì)譜m/z=457(M+H+)(3)3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-二乙基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(4)3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-二甲基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(5)3-Z-[1-(4-(N-苯基甲基-N-甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-甲基氨基甲酰基-2-吲哚滿酮(6)3-Z-[1-(4-(N-苯基甲基-N-甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-二甲基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(7)3-Z-[1-(4-(N-苯基甲基-N-甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-二乙基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(8)3-Z-[1-(4-(N-苯基甲基-N-甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-丙基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(9)3-Z-[1-(4-(N-苯基甲基-N-甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-二丙基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(10)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-甲基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(11)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-二甲基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(12)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-二乙基氨基甲酰基-2-吲哚滿酮(13)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-丙基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(14)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-二丙基氨基甲酰基-2-吲哚滿酮(15)3-Z-[1-(3-(二甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-甲基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(16)3-Z-[1-(3-(二甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-二甲基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(17)3-Z-[1-(3-(二甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-二乙基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(18)3-Z-[1-(3-(二甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-丙基氨基甲酰基-2-吲哚滿酮(19)3-Z-[1-(3-(二甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-二丙基氨基甲?；?2-吲哚滿酮
(20)3-Z-[1-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-甲基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(21)3-Z-[1-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-二甲基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(22)3-Z-[1-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-二乙基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(23)3-Z-[1-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-丙基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(24)3-Z-[1-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-二丙基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(25)3-Z-[1-苯基氨基-1-甲基-亞甲基]-5-甲基氨基甲酰基-2-吲哚滿酮(26)3-Z-[1-苯基氨基-1-甲基-亞甲基]-5-二甲基氨基甲?；?2-吲哚滿酮(27)3-Z-[1-苯基氨基-1-甲基-亞甲基]-5-二乙基氨基甲酰基-2-吲哚滿酮產(chǎn)量97毫克(理論值的70％)Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/乙醇=4∶1)C18H18N4O2質(zhì)譜m/z=322(M+)相似于實施例7制備下列化合物(1)3-Z[1-(4-(哌啶基-甲基)-3-氨基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮由3-Z[1-(4-(哌啶基-甲基)-3-硝基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮制備Rf值0.15(硅膠，二氯甲烷/乙醇=4∶1)C23H27N5O2質(zhì)譜m/z=406(M+H+)
為制備可現(xiàn)用的溶液，產(chǎn)物溶于注射用水中。
片的直徑9毫米實施例11含有350毫克活性物質(zhì)的片劑組成物(1)活性物質(zhì) 350.0毫克(2)乳糖 136.0毫克(3)玉米淀粉 80.0毫克(4)聚乙烯基吡咯烷酮 30.0毫克(5)硬脂酸鎂 4.0毫克600.0毫克制備(1),(2)及(3)混合在一起，以(4)的水溶液顆?；?5)加入干燥的顆?；镔|(zhì)中。由此混合物壓成片，雙平面，在二平面上有小平面，一平面上有一分割刻痕。
片的直徑12毫米此粉末混合物以膠囊裝填機裝入3號硬明膠膠囊中。
(5)硬脂酸鎂 4.0毫克430.0毫克制備(1)與(3)研制。將該研制物加入(2)及(4)的混合物中，劇烈攪拌。
此粉末混合物以膠囊裝填機裝入0號硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1．下通式的經(jīng)取代的吲哚滿酮、其異構(gòu)體及其鹽， 其中X是一氧或硫原子，R1是一氫原子，C1-4-烷氧基羰基，或C2-4-烷?；?，R2是一羧基，或C1-4-烷氧基-羰基，或選擇性地經(jīng)一或二個C1-3-烷基取代的氨基羰基，取代基可相同或不同，R3是一氫原子，或C1-6-烷基，它可在涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的2位置經(jīng)一氟，氯或溴原子，羥基，C1-3-烷氧基，C1-3-烷基亞磺?；?，C1-3-烷基亞硫?；?，C1-3-烷基磺酰基，苯基亞磺?；交鶃喠蝓；?，苯基磺?；?，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，C2-5-烷酰基氨基，或N-(C1-3-烷基氨基)-C2-5-烷?；被〈琑4是一氫原子，C1-6-烷基，或可選擇性地經(jīng)C1-3-烷基取代的C5-7-環(huán)烷基，其中在涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的3或4位置的亞甲基可經(jīng)一選擇性經(jīng)一C1-3-烷基取代的亞氨基取代，一苯基或萘基，它可經(jīng)下列取代一氟，氯，溴或碘原子，一甲氧基，可選擇性經(jīng)1至3個氟原子取代，一C2-3-烷氧基，可在2或3位置經(jīng)一C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，或5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，上述烷基氨基及二烷基氨基中烷基可另外經(jīng)一苯基取代，三氟甲基，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，C2-5-烷?；被琋-(C1-3-烷基)-C2-5-烷?；被?，C1-5-烷基磺?；被?，N-(C1-3-烷基)-C1-5-烷基磺?；被?，苯基磺酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-苯基磺?；被?，氨基磺?；?，C1-3-烷基氨基磺酰基，或二-(C1-3-烷基)-氨基磺?；?，上述烷基氨基及二烷基氨基中烷基可另外經(jīng)一苯基取代，一羰基，它經(jīng)一羥基，C1-3-烷氧基，氨基，C1-3-烷基氨基，或N-(C1-5-烷基)-C1-3-烷基氨基取代，其中，上述基中的烷基可另經(jīng)一羧基，C1-3-烷氧基羰基，或苯基取代，或在2或3位置經(jīng)二-(C1-3-烷基)-氨基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，或5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，一C1-3-烷基，經(jīng)一氨基，C1-7-烷基氨基，C5-7-環(huán)氧基氨基，C5-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基氨基，或苯基-C1-3-烷基氨基取代，在氨基的氮原子上可另經(jīng)一C1-3-烷基取代，其中氫原子可完全或部分由氟原子替代，經(jīng)C5-7-環(huán)烷基，C2-4-烯基，或C1-4-烷基取代，上述各情況中C1-4-烷基取代基可另經(jīng)一氰基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，吡啶基，咪唑基，苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxo1e)，或苯基一，二，或三取代，其中苯基可經(jīng)氟，氯，或溴原子，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，或硝基取代，取代基可相同或不同，或可在2,3或4位置經(jīng)一羥基取代，一C1-3-烷基，其可經(jīng)一羥基，羧基，硫代嗎啉基，1-氧基-硫代嗎啉基，1,1-二氧基-硫代嗎啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，或N-苯基-哌嗪基取代，經(jīng)一個5至7員環(huán)亞烯基亞氨基，或4至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，其中上述5至7員環(huán)亞烷基亞氨基可經(jīng)一或二個C1-3烷基，經(jīng)一C5-7-環(huán)烷基或苯基，經(jīng)一C1-3-烷基，C5-7-環(huán)烷基，苯基，羧基，或C1-4-烷氧基-羰基，及經(jīng)一羥基取代，上述次環(huán)亞烷基亞氨基中鄰接氮原子的亞甲基可以一羰基替代，一C1-3-烷基，它經(jīng)一個5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，其中，上述5至7員環(huán)亞烷基亞氨基中可通過二個相鄰碳原子稠合有一個必要時被氟，氯或溴原子或甲基或甲氧基一或二取代的苯基，(其中取代基可相同或不同)，或選擇性經(jīng)一氟，氯，溴，或碘原子，或甲基，甲氧基，或氨基取代的噁唑基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，或嘧啶基，上述經(jīng)單取代的苯基可經(jīng)一氟，氯，或溴原子，或甲基，甲氧基，或硝基取代，是一個5員雜芳基，它含有一亞氨基，一氧原子或硫原子或一亞氨基，一氧原子或硫原子及一或二個氮原子，或是一個6員雜芳基，含有一，二，或三個氮原子，其中，上述5及6員雜芳基可另經(jīng)一氯或溴原子或甲基取代，或在上述5或6員雜芳基上可經(jīng)二個鄰接的碳原子稠合一個苯環(huán)，及R5是一氫原子或C1-3-烷基。存在的羧基，氨基，或亞氨基可經(jīng)在活體內(nèi)可裂解的基取代。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的經(jīng)取代的吲哚滿酮，其異構(gòu)物及其鹽，其中X是一氧原子，R1是一氫原子，R2一氨基羰基，R3是一氫原子，或C1-4-烷基，它可在涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的2位置經(jīng)一氯或溴原子或苯基磺酰基取代，R4是一氫原子，C1-3-烷基，選擇性經(jīng)一甲基取代的環(huán)戊基，或環(huán)己基，在環(huán)戊基及環(huán)己基中涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的3或4位置的亞甲基可經(jīng)一選擇性經(jīng)一甲基取代的亞氨基替代，是一苯基，它可經(jīng)下列取代一氟，氯，溴或碘原子，一選擇性經(jīng)1至3個氟原子取代的甲氧基，一C2-3-烷氧基，它可在2或3位置經(jīng)甲基氨基，二甲基氨基，或5至7員亞環(huán)烷基亞氨基取代，其中上述氨基中甲基可另經(jīng)一苯基取代，三氟甲基，氨基，C2-5-烷?；被?，N-(C1-3-烷基)-C2-5-烷酰基氨基，C1-5-烷基磺?；被?，N(C1-3-烷基)-C1-5-烷基磺酰基氨基，苯基磺?；被?，N-(C1-3-烷基)-苯基磺?；被虬被酋；渲猩鲜鐾榛被岸榛被型榛闪斫?jīng)一苯基取代，一羰基，其經(jīng)一羥基，C1-3-烷氧基，氨基，C1-3-烷基氨基，或N-(C1-5-烷基)-C1-3-烷基氨基取代，其中，上述基中的烷基還可經(jīng)一羧基，C1-3-烷氧基羰基，或苯基取代，或2或3位置經(jīng)二-(C1-3-烷基)-氨基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，或5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，一C1-3-烷基，經(jīng)一氨基，C1-7-烷基氨基，C5-7-環(huán)烷基氨基，C5-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基氨基，或苯基-C1-3-烷基氨基取代，氨基的氮原子可另經(jīng)一C1-3-烷基取代，其中氫原子可完全或部分由氟原子替代，經(jīng)C5-7-環(huán)烷基，C2-4-烯基，或C1-4-烷基取代，上述各情況中C1-4-烷基取代基可另經(jīng)一氰基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，吡啶基，咪唑基、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxole)，或苯基取代，其中苯基可經(jīng)一氟，氯，或溴原子，或甲基，甲氧基，氰基，三氟甲基，或硝基單取代，或經(jīng)氟，氯，或溴原子，或甲基，或甲氧基二或三取代，取代基可相同或不同，或可在2,3或4位置經(jīng)一羥基取代，一C1-3-烷基，它可經(jīng)一羥基，羧基，硫代嗎啉基，1-氧基-硫代嗎啉基，1,1-二氧基-硫代嗎啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，或N-苯基-哌嗪基取代，經(jīng)一個5至7員環(huán)亞烯基亞氨基，或4至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，其中上述5至7員環(huán)亞烷基亞氨基可經(jīng)一或二個C1-3-烷基，經(jīng)一環(huán)己基或苯基，經(jīng)一C1-3-烷基，環(huán)己基，苯基，羧基，或C1-4-烷氧基-羰基，及經(jīng)一羥基取代，并上述環(huán)亞烷基亞氨基中鄰接氮原子的亞甲基可以一羰基替代，一C1-3-烷基，其經(jīng)一個5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，其中，在上述5-7環(huán)的環(huán)亞烷基亞氨基通過2個鄰接的碳原子可稠合一個選擇性經(jīng)氟，氯或溴原子或甲基或甲氧基一或二取代，其中取代基可相同或不同的苯基，或一選擇性被一氨基取代的吡嗪基，或噻唑基，上述經(jīng)單取代的苯基可經(jīng)一氟，氯，或溴原子，或甲基，甲氧基，或硝基取代，是一選擇性地經(jīng)一氯或溴原子或甲基取代的吡啶基，是一選擇性經(jīng)一甲基取代的噁唑基，異噁唑基，咪唑基，或噻唑基，可經(jīng)二個鄰接的碳原子和苯環(huán)稠合，及R5是一氫原子或C1-3-烷基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式Ⅰ的經(jīng)取代的吲哚滿酮，其異構(gòu)物及其鹽，其中R5在5位置。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的經(jīng)取代的吲哚滿酮，其異構(gòu)物及其鹽，其中X是一氧原子，R1是一氫原子，R2在5位置，是一氨基羰基，R3是一氫原子，或C1-4-烷基，它可在末端經(jīng)一氯或溴原子或苯基磺?；〈琑4是一氫原子，C1-3-烷基，或選擇性經(jīng)一甲基取代的環(huán)戊基，或環(huán)己基，在環(huán)己基中涉及R3-C(R4NR5)=基的碳原子的4位置的亞甲基可選擇性經(jīng)一甲基取代的亞氨基替代，是一苯基，經(jīng)下列取代一氟，氯，溴或碘原子，一甲基或乙基，在各情況下可經(jīng)一C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，硫代嗎啉基，1-氧基-硫代嗎啉基，1,1-二氧基-硫代嗎啉基，N-苯基-哌嗪基，5至6員環(huán)亞烯基亞氨基，或5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，其中上述5至7員環(huán)亞烷基亞氨基可經(jīng)一或二個甲基，經(jīng)一環(huán)己基或苯基，經(jīng)一甲基，環(huán)己基，或苯基，及經(jīng)一羥基取代，或一甲基或乙基，其可經(jīng)一個5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代的苯基取代，另外一在上述環(huán)亞烷基亞氨基上經(jīng)二個鄰接的碳原子稠合有一苯環(huán)，一甲基或乙基，它經(jīng)一氨基，甲基氨基，或乙基氨基取代，它各在氨基的氮原子另經(jīng)一苯甲基或苯乙基取代，其中上述基中的苯基可經(jīng)一氟，氯，或溴原子，或經(jīng)一甲基，甲氧基，氰基，三氟甲基，或硝基單取代，或經(jīng)氟，氯，或溴原子，或經(jīng)甲基，或甲氧基二或三取代，各取代基可相同或不同，上述經(jīng)單取代的苯基可另經(jīng)一氟，氯，或溴原子，或一甲基，甲氧基，或硝基取代，及R5是一氫原子或C1-4-烷基。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的經(jīng)取代的吲哚滿酮，其異構(gòu)物及其鹽，其中X是一氧原子，R1是一氫原子，R2在5位置，是一氨基羰基，R3是一氫原子或C1-4-烷基，R4是一苯基，它可經(jīng)下列取代一氟，氯，溴或碘原子，一甲基或乙基，在各情況下可經(jīng)一C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，硫代嗎啉基，1-氧基-硫代嗎啉基，1,1-二氧基-硫代嗎啉基，N-苯基-哌嗪基，5至6員環(huán)亞烯基亞氨基，或5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代，其中上述5至7員環(huán)亞烷基亞氨基可經(jīng)一或二個甲基，經(jīng)一環(huán)己基或苯基，經(jīng)一甲基，環(huán)己基，或苯基，及經(jīng)一羥基取代，或一甲基或乙基，它可經(jīng)一個在4位置經(jīng)一個5至7員環(huán)亞烷基亞氨基取代的苯基取代，另外經(jīng)二個鄰接的碳原子在上述亞環(huán)亞烷基亞胺基上稠合一苯環(huán)，一甲基或乙基，它經(jīng)一氨基，甲基氨基，或乙基氨基取代，其各在氨基的氮原子可另經(jīng)一苯甲基取代，其中苯基可經(jīng)一氟，氯，或溴原子，或經(jīng)一甲基，甲氧基，氰基，三氟甲基，或硝基單取代，經(jīng)甲基或甲氧基二取代，或經(jīng)甲基或甲氧基三取代，各取代基可相同或不同，上述經(jīng)一取代的苯基可經(jīng)一氟，氯，或溴原子，或一甲基，甲氧基，或硝基取代，及R5是一氫原子或C1-4-烷基。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的經(jīng)取代的吲哚滿酮，其異構(gòu)物及其鹽，是下列(a)3-Z-[1-(4-哌啶基甲基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(b)3-Z-[1-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(c)3-Z-[1-(4-哌啶基甲基-苯基氨基)-1-丁基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(d)3-Z-[1-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(e)3-Z-(1-苯基氨基-亞甲基)-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(f)3-Z-[1-(4-(N-苯甲基-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(g)3-Z-[1-(4-(N-(4-氯苯甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(h)3-Z-[1-(4-(N-苯甲基-N-乙基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(i)3-Z-[1-(4-(N-苯甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(j)3-Z-[1-(4-(N-苯甲基-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(k)3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基-甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，(l)3-Z-[1-(4-哌啶基甲基-3-硝基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮，及(m)3-Z-[1-(4-甲基-3-硝基-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮
7．3-Z-[1-(4-(N-苯甲基-N-甲基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮及其鹽。
8．3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-四氫-苯并(d)氮雜-3-基甲基)-苯基氨基)-1-甲基-亞甲基]-5-酰氨基-2-吲哚滿酮及鹽。
9．根據(jù)權(quán)利要求1至8的化合物的生理可接受的鹽。
10．藥物組合物，它含有權(quán)利要求1至8中任一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求9的鹽及選擇性地一或多種惰性載劑和/或稀釋劑。
11．根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求9的鹽的用途，它用于制備一種適于治療過量或異常細胞增生的藥物組合物。
12．一種制備權(quán)利要求10的藥物組合物的方法，其特征在于，根據(jù)權(quán)利要求1至8中的任一項的化合物或權(quán)利要求9的鹽以非化學(xué)方法加入一或多種惰性載劑和/或稀釋劑中。
13．一種制備權(quán)利要求1至9的化合物的方法，其特征在于，a．通式Ⅱ的化合物和通式(Ⅲ)的胺反應(yīng) 式(Ⅱ)中X及R3如權(quán)利要求1至8中所定義，R2′具有權(quán)利要求1至8中R2的意義，R6是一氫原子或一內(nèi)酰胺基的氮原子的保護基，其中R2′或R6基中之一也可以是一個選擇性經(jīng)一間隔基形成的連接在一固相的鍵，另一R2′或R6基如上述定義，及Z1表鹵素原子，羥基，烷氧基，或芳烷氧基， 式(Ⅲ)中R4及R5如權(quán)利要求1至8中定義，若需要，然后裂解內(nèi)酰胺基的氮原子所用的任何保護基，或?qū)⑺玫幕衔镉晒滔嗔呀?，或b．為制備通式Ⅰ中R2是權(quán)利要求1至8項中所述氨基羰基之一的化合物將通式(Ⅳ)的化合以通式(Ⅴ)的胺進行酰氨化 式(Ⅳ)中R1和R3到R5如權(quán)利要求1至6中所定義，或其反應(yīng)性衍生物，H-(R7NR8) (Ⅴ)式(Ⅴ)中R7及R8可相同或不同，是氫原子或C1-3-烷基，然后，若需要，將所得的含有一烷氧基羰基的通式Ⅰ化合物由水解轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的羧基化合物，或?qū)⑺玫暮幸话被蛲榘被耐ㄊ舰窕衔锟赏ㄟ^烷基化或還原烷基化而轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的烷氨基或二烷氨基化合物，或?qū)⑺玫暮幸话被蛲榘被耐ㄊ舰窕衔锿ㄟ^酰化轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的?；衔?，或?qū)⑺玫暮幸霍然耐ㄊ舰窕衔锿ㄟ^酯化或酰氨化而轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的酯或氨基羰基化合物，或?qū)⑺玫暮幸幌趸耐ㄊ舰窕衔锿ㄟ^還原而轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的氨基化合物，或若需要，裂解反應(yīng)期間保護反應(yīng)性基的任何保護基，或?qū)⑺玫耐ㄊ舰窕衔锝馕龀蔀槠淞Ⅲw異構(gòu)物，或?qū)⑺玫耐ㄊ舰窕衔镆詿o機的或有機的酸或堿轉(zhuǎn)化為其鹽，特別是轉(zhuǎn)化為藥物上用的其生理上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于下通式的取代的吲哚滿酮,其中R
文檔編號C07D209/34GK1303374SQ99806884
公開日2001年7月11日 申請日期1999年5月28日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月4日
發(fā)明者阿明·赫克爾, 雷納·沃爾特, 沃爾夫?qū)じ窭谞? 雅各布斯·C·A·范米爾, 諾伯特·里德曼 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪公司