專利名稱：用于治療抑郁癥的n－芳氧基乙基胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療受5-羥色胺影響的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致的疾病的化合物。更準(zhǔn)確地說(shuō)，本發(fā)明涉及用于治療此類疾病的N-芳氧基乙基胺衍生物。
本發(fā)明涉及新的一類對(duì)5-HT1A自身受體起作用和與5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白一起起作用的分子。因此，這類化合物有可能用于抑郁癥以及其它5-羥色胺紊亂的治療。
美國(guó)專利第3,371,098號(hào)公開(kāi)了用作鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥藥和止痛藥的仲和叔吲哚基乙胺。
美國(guó)專利第5,436,264號(hào)公開(kāi)了作為α-1-腎上腺素能受體拮抗劑用于治療心血管疾病的下式N-芳氧基烷基色胺樣化合物 EP0722941A2公開(kāi)了用于治療抑郁癥和其它通常使用5-羥色胺攝入抑制劑的疾病的下式的一系列雜-氧烷胺化合物的制備方法 日本專利號(hào)05255302和09040648公開(kāi)了以下化合物，據(jù)報(bào)導(dǎo)該化合物可用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的疾病如焦慮癥和抑郁癥 美國(guó)專利第5,468,767號(hào)公開(kāi)了用于治療與5-羥色胺能神經(jīng)傳遞功能異常有關(guān)疾病(包括抑郁癥)的下式的一系列取代的吲哚 發(fā)明概述本發(fā)明化合物是由式Ⅰ表示的N-芳氧基乙基胺或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2各獨(dú)立是氫、鹵素、CF3、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、MeSO2或可一起形成5-7元的碳環(huán)或雜環(huán)；R3是烷氧基、鹵素、氫或氨基甲酰基；R4是氫、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R5是氫、低級(jí)烷基或鹵素；R6是氫、低級(jí)烷基或苯基；R7是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、CN、CF3或羥基；和X是(CH2)n，其中n是0-3。本發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式Ⅰ的那些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2各獨(dú)立是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素或一起可形成5-7元的碳環(huán)或雜環(huán)，例如含有1、2或3個(gè)相同或不同選自O(shè)、N或S的雜原子的雜環(huán)；R3是烷氧基、鹵素、氫或氨基甲?；籖4是氫或羥基；R5是氫；R6是氫或低級(jí)烷基；R7是鹵素或CN；和X是(CH2)n，其中n是0-3。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物選自下列化合物1．[(順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺；2．[(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺；3．[(1,4-順式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺；4．[(1,4-反式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺；5．[(順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-胺；6．[(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-胺；7．[(順式)-4-(1H-吲哚-3-基)-環(huán)乙基]-[2-(2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-胺；8．[(反式)-4-(1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-胺；9．[2-(2,3)-二氫-苯并[1,4]二氧芑(dioxin)-5-基氧基-乙基]-[(1,4-順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺；10．[2-(2,3)-二氫-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺；11．[2-(2,3)-二氫-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基-乙基]-[(1,4-順式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺；12．[2-(2,3)-二氫-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)已基]-胺；13．[2-(6-氟代苯并二氫吡喃-8-基氧基)-乙基]-[(1,4-順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺；14．[2-(6-氟代苯并二氫吡喃-8-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺；15．3{(1,4-順式)-4-[2-(6-氟代苯并二氫吡喃-8-基氧基)-乙氨基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈；16．3{(1,4-順式)-4-[2-(6-氟代苯并二氫吡喃-8-基氧基)-乙氨基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈；17．3{(1,4-反式)-4-[2-(6-氟代苯并二氫吡喃-8-基氧基}-乙氨基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；18．3{(1,4-順式)-4-[2-(5-氟代-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基氧基)乙氨基]-環(huán)己基]}-1H-吲哚-5-腈；19．3{(1,4-反式)-4-[2-(5-氟代-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基氧基)乙氨基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈；20．[2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基]-[(1,4-順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺；21．[2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺；22．[2-(6-氯代-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)已基]-胺；23．[2-(6-氯代-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺；24．[(1,4-順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(4-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺；25．[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(4-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺；26．[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基甲基]-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺；27．3-(4-{[2-(甲氧基-苯氧基)-乙氨基]-甲基}-環(huán)已基)-1H-吲哚-5-腈；28．(1,4-順式)-[2-(4,5-二氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)已基]-胺；29．(1,4-反式)-[2-(4,5-二氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺；30．[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(5-氟代-4-甲基磺?；?2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺；和31．(1,4)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-1-{[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙氨基]-甲基}-環(huán)己醇。
這里所用術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”和“低級(jí)烷氧基”意指包括含有1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指包括氟、氯、溴和碘。
式1化合物可有利地以其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式使用。這類鹽(可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備)可用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸，例如富馬酸、馬來(lái)酸、苯甲酸、抗壞血酸、撲酸(pamoic)、琥珀酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、環(huán)己基氨基磺酸、磷酸和硝酸形成。
本發(fā)明化合物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的方法制備。然而，本發(fā)明化合物可有利地根據(jù)以下方案1-12中任何一個(gè)制備。在該方案中，在下文中例示的中間體化合物在括弧中標(biāo)出。對(duì)方案1-12中每個(gè)產(chǎn)生的化合物參照以下合適的實(shí)施例來(lái)確定。
方案1
方案2 方案3
方案4 方案5
方案6
方案7
方案8
方案9 方案10
方案11
方案12 現(xiàn)在，通過(guò)參照下列、非限制性的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。
中間體14-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯-縮乙二醇(ethylene ketal)(1a)將5-氟代吲哚(4.96g,0.036mol)、1,4-環(huán)己二酮單縮乙二醇(7.17g,0.046mol)和氫氧化鉀(6g,0.043mol)在70ml甲醇中加熱至回流6小時(shí)。冷卻該反應(yīng)物，經(jīng)過(guò)濾分離產(chǎn)物，用水洗滌得到8.59g(86％)的產(chǎn)物，為白色固體mp153-155℃。
4-(6-氟代-1H-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯-縮乙二醇(1b)用以上(1a)中描述的方法，通過(guò)由6-氟代吲哚(5.14 g,38mmol)代替5-氟代吲哚制備該化合物，得到收率為96.3％(10g)的白色固體mp196-197℃。C16H16FNO2的元素分析計(jì)算值C,70.32；H,5.90；N,5.13實(shí)測(cè)值C,70.62；H,5.91；N,5.08
4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯-縮乙二醇(1d)用以上(1a)中描述的方法，通過(guò)由5-氰基吲哚(29.98g,0.21mol)代替5-氟代吲哚制備該化合物，收率為50％(29.32g)為白色固體mp158-160℃。
4-(1H-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯-縮乙二醇(1d)將吲哚(4.69g,40mmol)、1,4-環(huán)己二酮單縮乙二醇(6.3g,40mmol)和氫氧化鉀(13.2g,60mmol)在70mL甲醇中加熱至回流6小時(shí)。冷卻該反應(yīng)物，經(jīng)過(guò)濾分離產(chǎn)物，用水洗滌得到9.1g(89％)的產(chǎn)物MSm/e(M+)。
中間體24-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮縮乙二醇(2a)將溶于乙醇(200ml)中的4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯-縮乙二醇(8.5g)和10％披鈀碳(2.72g)的混合物氫化5小時(shí)。濾去催化劑，真空下除去溶劑。層析(甲醇-二氯甲烷)得到7.55g(82％)的產(chǎn)物，為白色固體mp183-185℃。
4-(6-氟代-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮縮乙二醇(2b)用以上(2a)中描述的方法，通過(guò)由4-(6-氟代-1H-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯異構(gòu)體縮乙二醇(9.54g)代替4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯-縮乙二醇制備該化合物，收率為60％(5.83 g)的白色固體mp158-159℃。C16H18FNO2的元素分析計(jì)算值C,69.80；H,6.59；N,5.09實(shí)測(cè)值C,69.74；H,6.48；N,5.13
4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮縮乙二醇(2c)用以上(2a)中描述的方法，通過(guò)由4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯-縮乙二醇(54.6g)代替4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-環(huán)已-3-烯-異構(gòu)體縮乙二醇制備該化合物，收率為95％(52.12g)的白色固體mp153-155℃。
4-(1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮縮乙二醇(2d)將溶于乙醇(700ml)中的4-(1H-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯-縮乙二醇(8.0g,31.3mmol)和10％披鈀碳(1.3g)的混合物氫化過(guò)夜。過(guò)濾出催化劑，真空下除去溶劑，得到8.01g(99％)的產(chǎn)物，為白色固體MSm/e(M+)。
中間體34-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(3a)將溶于2L(1∶1)四氫呋喃-鹽酸(1N)中的4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮縮乙二醇(2.8g,10mmol)的溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。真空下蒸發(fā)溶劑。將粗制的產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，用1N的氫氧化鈉(3×150ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。層析(40％乙酸乙酯-己烷)得到2.1g(91％)的產(chǎn)物，為黃色固體mp112-114℃。
4-(6-氟代-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(3b)用以上(3a)中描述的方法，通過(guò)由4-(6-氟代-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮縮乙二醇(5.4g)代替4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮縮乙二醇制備該化合物，收率為99％(19.3g)的白色固體mp102-105℃。C14H14NOF的元素分析計(jì)算值C,72.71；H,6.10；N,6.06實(shí)測(cè)值C,72.77；H,5.98；N,5.96
4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(3c)用以上(3a)中描述的方法，通過(guò)由4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮縮乙二醇(6g)代替4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮縮乙二醇制備該化合物，收率為81％(4.0g)的白色固體mp162.5-164℃。C15H14N2O的元素分析計(jì)算值C,75.61；H,5.92；N,11.76實(shí)測(cè)值C,75.82；H,6.06；N,11.724-(1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(3d)將溶于200ml(1∶1)四氫呋喃-鹽酸(1N)中的4-(1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮縮乙二醇(2.57g,10mmol)溶液，在室溫下攪拌16小時(shí)。真空下蒸發(fā)溶劑。將粗制的產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，用1N的氫氧化鈉(3×150ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。層析(40％乙酸乙酯-己烷)得到1.9g(89％)的產(chǎn)物。
中間體44-(5-氰基-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯-縮乙二醇在室溫下，向溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的氫化鈉(60％,1.74,0.073mol)懸浮液中加入4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯-異構(gòu)體縮乙二醇(9.9g,0.035mol)。在室溫下攪拌該混合物30分鐘，然后，在室溫下加入甲基碘(9ml,0.14mol)。攪拌該反應(yīng)物1小時(shí)，然后用水(50ml)猝滅。用二氟甲烷(3×150ml)和水(3×150ml)萃取該混合物。經(jīng)硫酸鎂干燥該有機(jī)層并過(guò)濾。真空下除去溶劑。層析(5％甲醇-二氯甲烷)得到2.54g的產(chǎn)物，為淺黃色固體mp65-67℃。C18H18N2O2的元素分析計(jì)算值C,73.45；H,6.16；N,9.52實(shí)測(cè)值C,73.17；H,6.24；N,9.43
中間體54-(5-氰基-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮縮乙二醇將溶于乙醇-四氫呋喃(200:80ml)中的4-(5-氰基-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己-3-烯-異構(gòu)體縮乙二醇(3.77g,)和10％披鈀碳(0.99g)的混合物氫化5小時(shí)。濾出催化劑，真空下除去溶劑，得到白色粉末(用乙醇-己烷(1∶1)洗滌并在真空下干燥4小時(shí))(2.75g):mp 170-172℃。C18H20N2O2的元素分析計(jì)算值C,72.95；H,6.80；N,9.45實(shí)測(cè)值C,72.79；H,6.82；N,9.35中間體64-(5-氰基-1-甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮將溶于150ml(1∶1)四氫呋喃-鹽酸(1N)中的4-(5-氰基-1甲基-3-吲哚基)-環(huán)己酮縮乙二醇(5.5g)的溶液在室溫下攪拌16小時(shí)，然后向該溶液中加入碳酸氫鈉溶液(4.49g)。用二氯甲烷(3×100ml)萃取該混合物并用鹽水(3×150ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層并過(guò)濾。除去溶劑得到淺棕色固體，將其在乙酸乙酯-己烷(1∶1)中沸騰。冷卻該混合物至室溫并收集固體，真空下干燥(2.06g):mp150-152℃。C15H15N2O的元素分析計(jì)算值C,76.16；H,6.39；N,11.10實(shí)測(cè)值C,75.84；H,6.34；N,10.92中間體72-(2-甲氧基-苯氧基)乙腈在室溫下，向溶于N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的氫化鈉(2.4g,60mmol)懸浮液中加入愈創(chuàng)木酚(6.3g,50mmol)。在室溫下攪拌該混合物40分鐘。向以上反應(yīng)混合物中加入溴乙腈(7ml,100mmol)。攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后用水猝滅。用乙醚(3×150ml)萃取該混合物，用水(3×150ml)和鹽水(3×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾該有機(jī)層。層析(20％乙酸乙酯-己烷)得到7.0g(86％)的產(chǎn)物，為澄清的油MSm/e(M+)。
中間體82-(2-甲氧基-苯氧基)乙胺向溶于無(wú)水乙醚(100ml)中的2-(2-甲氧基-苯氧基)乙腈(5g,31mmol)溶液中分批加入氫化鋰鋁(1.6g,40mmol)。加熱該反應(yīng)混合物至回流3小時(shí)，然后冷卻至0℃。用1N的鹽酸猝滅該反應(yīng)物并用水稀釋(pH=1，水層)。用乙酸乙酯(3×150ml)萃取該混合物，用50％氫氧化鈉中和至pH＞10，用額外的乙酸乙酯(3×100ml)再萃取一次。用鹽水(3×150ml)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空除去溶劑得到2.85g(56％)的油狀產(chǎn)物MSEIm/e167(M+)。
中間體112-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)乙基氯將溶于2-丁酮(60ml)中的根據(jù)Mancini等在Synth.Comm19:2001(1989)中公開(kāi)的方法制備的5-氟代-2-甲氧基苯酚(4.34g,31mmol)、1-溴代-2-乙基氯(8.9ml,107mmol)和碳酸鉀(14.8g,106mmol)溶液回流24小時(shí)。將該混合物倒入水(150ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)萃取并用鹽水(3×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空除去溶劑。層析(20％乙酸乙酯-己烷)得到4.8g(76％)的產(chǎn)物，為澄清的油。C9H10FCLO2的元素分析計(jì)算值C,52.83；H,4.93實(shí)測(cè)值C,52.79；H,4.75
中間體122-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)乙基疊氮化物將溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(60ml)中2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)乙基氯(4.0g,19mmol)和疊氮化鈉(2.6g,39mmol)溶液在60℃下攪拌18小時(shí)。將該混合物倒入水(150ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)萃取并用水(3×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥該有機(jī)層，過(guò)濾，真空下除去溶劑。層析(20％乙酸乙酯-己烷)得到3.8g(92％)的產(chǎn)物，為澄清的油。C9H10FN3O2的元素分析計(jì)算值C,51.18；H,4.77；N,19.90實(shí)測(cè)值C,51.35；H,4.71；N,20.06中間體132-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)乙胺將溶于四氫呋喃(80ml)和水(1.5ml)中的2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)乙基疊氮化物(3.97g,0.019mol)和三苯膦(5.95g,0.023mol)的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。真空下除去溶劑。層析(乙酸乙酯，然后用25-50％甲醇-乙酸乙酯加氫氧化銨)除去三苯膦和氧化三苯膦，得到3.14g(90％)的產(chǎn)物，為澄清的油。MSEIm/e185(M+)。
中間體142-(1H-吲哚-4-基氧基)乙腈在室溫下，向溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的4-羥基吲哚(3g,22.5mmol)的溶液中加入氫化鈉(60％,1.08g,27mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)物40分鐘，然后加入溴乙腈(3.13ml,45mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)物過(guò)夜，用水猝滅。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取該混合物，然后用鹽水(3×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥該有機(jī)層并過(guò)濾，真空下除去溶劑。層析(30％乙酸乙酯-己烷)得到3.75g(90％)油狀產(chǎn)物。
中間體152-(1H-吲哚-4-基氧基)乙胺在室溫下，向溶于無(wú)水乙醚(30ml)中的2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙腈(0.9g,5.2mmol)的溶液中加入氫化鋰鋁(95％,0.21g,5.2mmol)。將該反應(yīng)物回流2小時(shí)，加入另外相當(dāng)量的氫化鋰鋁(0.21g,5.2mmol)。再回流該反應(yīng)物2小時(shí)，然后用1N的氫氧化鈉和水猝滅。通過(guò)過(guò)濾除去固體，濃縮濾液并溶解于甲醇和水中。向以上混合物中加入2N的鹽酸直至pH＜3，然后用乙醚萃取。向以上水層加入氫氧化鈉直至pH＞9，用異丙醇-二氯甲烷(1∶3)萃取該混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。真空下除去溶劑，得到0.3g(33％)的產(chǎn)物，為棕色固體。mp:123-125℃；MSEIm/e177(M+)。
中間體165-羥基-(2,3)-二氫苯并[1,4]二氧芑將溶于2-丁酮(600ml)中的連苯三酚(5g,0.04mol)和碳酸鉀(1.82g,0.013mol)加入到所得到的產(chǎn)物中。在回流下攪拌該混合物，同時(shí)緩慢滴加1,2-二溴乙烷(2.48g,1.14ml,0.013mol)。攪拌該反應(yīng)物過(guò)夜，然后冷卻至室溫。將該混合物倒入水(100ml)中并用二氯甲烷(200ml)萃取。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥該有機(jī)層，過(guò)濾，真空下除去溶劑。層析(5％甲醇-二氯甲烷)得到2.74g(45％)的產(chǎn)物，為澄清的油；MSEIm/e152(M+)。
中間體175-(2-氯代乙氧基)-(2,3)-二氫苯并[1,4]二氧芑向溶于四氫呋喃(50ml)中的5-羥基苯并二氧芑(1.0g,6.5mmol)和2-氯乙醇(0.79g,9.9mmol)、三苯膦(2.6g,9.9mmol)溶液中緩慢加入偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(2.0g,9.8mmol)。2小時(shí)后，加入另外1.5eq三苯膦、DIAD和2-氯乙醇，攪拌該混合物另外2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水(100ml)中，用二氯甲烷(100ml)萃取。分離并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空除去溶劑。層析(20％乙酸乙酯-己烷)得到1.7g(76％)的產(chǎn)物，為白色固體；mp70.5-72.5℃。C10H11ClO3的元素分析計(jì)算值C,55.96；H,5.17實(shí)測(cè)值C,55.57；H,5.20中間體182-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)乙基疊氮化物將溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的5-(2-氯代乙氧基-(2,3)-二氫苯并[1,4]二氧芑(4.6g,0.02mol)和疊氮化鈉(2.78g,0.043mol)的溶液在60℃下攪拌18小時(shí)。將該混合物倒入水(200ml)中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。并用水(3×150ml)洗滌該有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空下除去溶劑。層析(20％乙酸乙酯-己烷)得到3.43g(72％)的產(chǎn)物，為澄清的油。MSFABm/e221(M+)。
中間體192-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)乙胺將溶于四氫呋喃(50ml)和水(2ml)中的2-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)乙基疊氮化物(3.43g,0.016mol)和三苯膦(6.3g,0.023mol)的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。真空下除去溶劑。層析(30％甲醇-二氯甲烷加氫氧化銨)得到1.93g(62％)的產(chǎn)物，為黃色的油MSFABm/e196(M+H)+
中間體206-氟代苯并二氫吡喃將溶于濃鹽酸(20ml)和乙醇(30ml)中的6-氟代-4-氧代-苯并二氫吡喃(2g,12mmol)和10％披鈀碳(1g)的混合物氫化20小時(shí)。濾出催化劑，真空下除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用1NNaOH(6×200ml)和水(3×150ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空下除去溶劑。層析(20％乙酸乙酯-己烷)得到1.41g(77％)的產(chǎn)物，為澄清的油MSEIm/e152(M+)。
中間體216-氟代苯并二氫吡喃-8-甲醛在0℃下，向溶于無(wú)水二氯甲烷(20ml)中的6-氟代苯并二氫吡喃(0.7g,4.6mmol)溶液中緩慢加入TiCl4(1.57g,8.3mmol)和α,α’-二氯甲基甲醚(0.53g,4.6mmol)。使反應(yīng)物緩慢達(dá)到室溫并攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入冰水中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取，用飽和的碳酸鈉(5×150ml)和鹽水(3×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空除去溶劑。收集粗制的固體并在真空下干燥得到0.75g(90％)的產(chǎn)物，為黃色固體mp55-57℃。C10H9FO2的元素分析計(jì)算值C,66.66；H,5.04實(shí)測(cè)值C,66.64；H,4.78中間體226-氟代-8-羥基苯并二氫吡喃在0℃下，向溶于無(wú)水二氯甲烷(60ml)中的6-氟代苯并二氫吡喃-8-甲醛(8.6g,48mmol)、3-t-丁基-4-羥基-5-甲基苯基硫化物(100mg)的溶液中分次加入3-氯代過(guò)苯甲酸(mCPBA)(12.4g,70mmol)。將該反應(yīng)混合物回流16小時(shí)。通過(guò)加入10％亞硫酸鈉使過(guò)量的mCBPA失效。過(guò)濾出苯甲酸，用二氯甲烷(3×150ml)萃取濾液并用水(3×150ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾，真空除去溶劑。將粗制的產(chǎn)物(10.2g,52mmol)溶解于乙醇-水(200ml,1∶1)中。在0℃下，向以上溶液中加入氫氧化鈉(6.2g,160mmol)。30分鐘后，移去冰浴，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)乙醇，用濃鹽酸中和殘余物，用二氯甲烷(3×150ml)萃取并用飽和的碳酸氫鈉(2×100ml)和鹽水(2×100ml)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空下除去溶劑。層析(25％乙酸乙酯-己烷)得到6.9g(79％)的產(chǎn)物，為白色固體mp62-63℃。C9H9FO2的元素分析計(jì)算值C,64.28；H,5.39實(shí)測(cè)值C,64.31；H,5.27中間體232-(6-氟代苯并二氫吡喃-8-基氧基)乙基氯將溶于2-丁酮(60ml)中的6-氟代苯并二氫吡喃-8-甲醛(5.5g,33mmol)、1-溴代-2-乙基氯(16.4g,114mmol)和碳酸鉀(16g,114mmol)的溶液回流24小時(shí)。將該混合物倒入水(150ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)萃取并用鹽水(3×100ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空下除去溶劑。層析(20％乙酸乙酯-己烷)得到5.74g的產(chǎn)物，為白色固體mp89-90℃。C11H12FClO2的元素分析計(jì)算值C,57.28；H,5.24實(shí)測(cè)值C,57.15；H,5.69中間體242-(6-氟代苯并二氫吡喃-8-基氧基)乙基疊氮化物將溶于無(wú)水N,N-二-甲基甲酰胺(60ml)中2-(6-氟代苯并二氫吡喃-8-基氧基)乙基氯(4.13g,0.018mol)和疊氮化鈉(2.33g,0.036mol)的溶液在60℃下攪拌18小時(shí)。將該混合物倒入水(150ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)萃取并用水(3×100ml)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空下除去溶劑。層析(20％乙酸乙酯-己烷)得到4.12g(97％)的產(chǎn)物，為澄清的油。C11H12FN3O2的元素分析計(jì)算值C,55.69；H,5.10；N,17.71實(shí)測(cè)值C,55.44；H,4.97；N,17.88中間體252-(6-氟代苯并二氫吡喃-8-基氧基)乙胺將溶于四氫呋喃(80ml)和水(1.5ml)中的2-(6-氟代苯并二氫吡喃-8-基氧基)乙基疊氮化物(4.12g,0.017mol)和三苯膦(6.83g,0.026mol)中的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。真空下除去溶劑。層析(乙酸乙酯)除去三苯膦和氧化三苯膦(40％甲醇-二氯甲烷加氫氧化銨)得到3.45g(94％)的產(chǎn)物，為白色固體mp68-70℃。C11H14FNO2的元素分析計(jì)算值C,62.55；H,6.68；N,6.63實(shí)測(cè)值C,62.18；H,6.54；N,6.63中間體262-(4-氟代苯氧基)-乙醛縮二乙醇在0℃下，向溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的氫化鈉(5.4g,0.134mol)的混懸液中加入4-氟苯酚(10g,0.089mol)。氫氣放出停止后，加入溴代乙醛縮二乙醇(16ml,0.11mol)。將該反應(yīng)物于160-170℃下加熱18小時(shí)。將該混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取，用1N的氫氧化鈉(3×100ml)和鹽水(3×100ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空除去溶劑。層析(25％乙酸乙酯-己烷)得到16.36g(80％)的產(chǎn)物，為澄清的油MSEIm/e228(M+)。
中間體275-氟代苯并呋喃向含有多磷酸(7.9g,0.035mol)的苯(200ml)混合物中加入2-(4-氟代-苯氧基)-乙醛縮二乙醇(8g,0.035mol)。劇烈拌該混合物，同時(shí)加熱至回流2.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并從多磷酸中傾析出。真空除去溶劑。層析(5％乙酸乙酯-己烷)得到3.4g(45％)的產(chǎn)物，為澄清的油1H NMR(CDCl3or DMSO-d6)δ6.74(dd,1H,J=2.0,0.6Hz),7.01(td,1H,J=9,2.7Hz),7.25(dd,1H,J=8.4,2.7Hz),7.43(dd,1H,J=9,3.9Hz),7.65(d,1H,J=1.8Hz)。
中間體285-氟代-2,3-二氫苯并呋喃將溶于乙酸(25ml)中的5-氟代苯并呋喃和10％的披鈀碳的溶液在50psi下氫化12小時(shí)。通過(guò)硅藻土濾出催化劑，用二氯甲烷(200ml)洗滌該硅藻土。用1N的NaOH(3×100ml)和鹽水(3×100ml)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空除去溶劑得到2.59g(85％)的產(chǎn)物，為澄清的油1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.12ppm(t,2H,J=8.7Hz),4.58(t,2H,J=8.7Hz),6.68(dd,1H,J=8.7,4.2Hz),6.79(tm,1H,J=8.7Hz),6.89(dm,1H,J=8.1Hz)。
中間體295-氟代-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醛在0℃下，向溶于無(wú)水二氯甲烷(40ml)中的5-氟代-2,3-二氫苯并呋喃(7g,0.051mol)溶液中加入氯化肽(Ⅳ)(9.5ml,0.087mol)，隨后加入α,α，-二氯甲基甲醚(4.6ml,0.051mol)。使反應(yīng)物緩慢達(dá)到室溫并攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物緩慢傾入冰水中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取，用飽和的碳酸鈉(5×100ml)和鹽水(3×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。層析(25％乙酸乙酯-己烷)得到3.29g(39％)的產(chǎn)物，為白色固體mp103-104℃。C9H7FO2的元素分析計(jì)算值C,65.06；H,4.75實(shí)測(cè)值C,65.01；H,4.03中間體305-氟代-7-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃在0℃下，向溶于無(wú)水二氯甲烷(40ml)中的5-氟代-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醛(3.29g,20mmol)和3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基硫化物(100mg)溶液中分次加入3-氯代過(guò)苯甲酸(mCPBA)(8.5g,30mmol)。將該反應(yīng)混合物回流16小時(shí)。加入10％的亞硫酸鈉使過(guò)量的mCPBA失效。過(guò)濾出苯甲酸，用二氯甲烷(3×100ml)萃取濾液并用水(3×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。真空下除去溶劑，將粗制的產(chǎn)物溶于乙醇-水(100ml,1∶1)中。在0℃，向以上溶液中加入氫氧化鈉(2.11g,53mmol)。30分鐘后，移去冰浴，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)乙醇，用濃鹽酸中和殘余物，用二氯甲烷(3×100ml)萃取并用飽和的碳酸氫鈉(2×100ml)和鹽水(2×100ml)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾并在真空下除去溶劑。層析(30％乙酸乙酯-己烷)得到1.62g(50％)的產(chǎn)物，為白色固體mp102.5-103.5℃。C8H7FO2的元素分析計(jì)算值C,62.34；H,4.58實(shí)測(cè)值C,62.19；H,4.59中間體312-(5-氟代-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基氧基)乙基氯將溶解于2-丁酮(40ml)中的5-氟代-7-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃(1.6g,10mmol)、1-溴代-2-乙基氯(7.8g,55mmol)和碳酸鉀(2.2g,16mmol)的溶液回流24小時(shí)。將該混合物倒入水(150ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)萃取并用鹽水(3×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空下除去溶劑。層析(25％乙酸乙酯-己烷)得到2.10g產(chǎn)物，為白色固體mp72.5-74.5℃。C10H10FClO2的元素分析計(jì)算值C,55.44；H,4.65實(shí)測(cè)值C,55.37；H,4.58中間體322-(5-氟代-2,3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)-乙基疊氮化物將溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中的2-(5-氟代-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基氧基)乙基氯(2.05g,9.4mmol)和疊氮化鈉(1.23g,19mol)的溶液在60℃下攪拌24小時(shí)。將該混合物倒入水(100ml)中，用二氯甲烷(3×150)萃取并用水(3×100ml)冼滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空下除去溶劑。層析(20％乙酸乙酯-己烷)得到2.0g(95％)產(chǎn)物，為澄清的油MSESIm/e241[M+1]+。
中間體332-(5-氟代-2,3-二氫呋喃-7-基氧基)乙胺將溶于四氫呋喃(50ml)中的2-(5-氟代-2,3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)乙基疊氮化物(1.98g,89mmol)和三苯膦(2.8g,10.6mmol)的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。真空下除去溶劑。層析(乙酸乙酯)除去三苯膦和氧化三苯膦(40％甲醇-二氯甲烷加氫氧化銨)得到2.0g(100％)產(chǎn)物，為澄清的油MSESIm/e198[M+1]+。
中間體344-氟代-2-甲氧基苯乙酮將溶于無(wú)水二甲亞砜(20ml)中的4-氟代-2-羥基苯乙酮(1g,6.5mmol)、甲基碘(0.4ml)和碳酸鉀(1.34g,9.7mmol)的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物倒入水(100ml)中并用二氟甲烷(3×100ml)萃取。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾。真空下除去溶劑得到1.1g(100％)產(chǎn)物，為淺黃色固體mp50-51.5℃。C9H9FO2的元素分析計(jì)算值C,64.28；H,5.39實(shí)測(cè)值C,64.22；H,5.49中間體364-氟代-2-甲氧基苯酚在惰性氣氛下，用5分鐘向溶于二氯甲烷(300ml)中的4-氟代-2-甲氧基苯乙酮(16.8g,0.1mol)和3-叔-丁基-4-羥基-5-甲基苯基硫化物(200mg)的冷卻的(0℃)溶液中分次加入3-氯代過(guò)苯甲酸(m-CPBA)(37g,0.15mol)。將該混合物回流14小時(shí)。將該溶液冷卻至0℃，通過(guò)與10％亞硫酸鈉的水溶液劇烈攪拌20分鐘使過(guò)量的m-CPBA失效。分離有機(jī)層，然后用等容積的水(3×150ml)、5％的碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空下除去溶劑，得到黃色的油。將該黃色的油溶于200ml乙醇-水(1∶1)中。在0℃，在惰性氣氛下加入氫氧化鈉(0.3mol)。0.5小時(shí)后，移去冰浴，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在真空下蒸發(fā)溶劑，隨后用濃鹽酸中和沉淀出油，用二氯甲烷(150ml)萃取該油。有機(jī)層用等體積的水(3×150ml)和鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。真空下除去溶劑。層析(25％乙酸乙酯-己烷)得到10.0g(71％)的產(chǎn)物，為淺黃色的油MSEIm/e142(M+)。
中間體372-(2-甲氧基-4-氟代苯氧基)-乙醛縮二乙醇在0℃下，向溶于無(wú)水N,N-二甲基-甲酰胺(100ml)中的氫化鈉(5.4g,0.13mol)的混懸液中加入4-氟代-2-甲氧基苯酚(12.05g,0.085mol)。當(dāng)H2釋放停止后加入溴代-乙醛縮二乙醇(14.66ml,0.1mol)。將該反應(yīng)物于160-170℃加熱18小時(shí)。將該混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取并用1N的氫氧化鈉(3×100ml)和鹽水(3×100ml)順序洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。真空下除去溶劑。層析(25％乙酸乙酯-己烷)得到21.48g(98％)的產(chǎn)物，為黃色的油MSEIm/e258(M+)。
中間體385-氟代-7-甲氧基-苯并呋喃向含有多磷酸(40g)的二甲苯(100ml)的混合液中加入2-(2-甲氧基-4-氟代-苯氧基)-乙醛縮二乙醇(10g)。攪拌該混合物并加熱至回流0.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并從多磷酸中傾出。真空下除去溶劑。層析(25％乙酸乙酯-己烷)得到1.74g(15％)的產(chǎn)物，為黃色的油MSEI m/e 166(M+)。
中間體395-氟代-7-羥基苯并呋喃在100ml的園底燒瓶中，將5-氟代-7-甲氧基苯并呋喃(2.16g,13mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷(25ml)中。將該燒瓶放置在-78℃下的丙酮-冰浴中。該燒瓶裝備空氣冷凝器。通過(guò)空氣冷凝器小心加入溶于二氯甲烷中的三溴化硼溶液(1M,19.5ml)至該攪拌的溶液中。將該反應(yīng)物保持在-78℃下6小時(shí)，然后，在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)加入水(20ml)猝滅該反應(yīng)物并用乙醚稀釋。真空下除去溶劑。層析(25％乙酸乙酯-己烷)得到1.4g(71％)的產(chǎn)物，為黃色的油MSEI152m/e(M+)。
中間體402-(5-氟代-苯并呋喃7-基氧基)-乙基氯向溶于四氫呋喃(50ml)中的5-氟代-7-羥基苯并呋喃(1.4g,9.2mmol)、三苯膦(6g,23mmol)和2-氯乙醇(1.53ml,23mmol)的溶液中緩慢加入偶氮羧酸二異丙酯(4.5ml,23mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)物2小時(shí)，真空下除去四氫呋喃。層析(25％乙酸乙酯-己烷)得到1.76g(89％)的產(chǎn)物，為黃色的油MSEI 214 m/e(M+)。
中間體412-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基疊氮化物將溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)乙基氯(4.6g,0.02mmol)和疊氮化鈉(2.78g,0.043mol)的溶液在60℃下攪拌18小時(shí)。將該混合物倒入水(200ml)中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。用水(3×150ml)冼滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空下除去溶劑。層析(20％乙酸乙酯-己烷)得到3.43g(72％)產(chǎn)物，為澄清的油MSFAB m/e 221[M+]。
中間體422-(5-氟代-苯并呋喃7-基氧基)-乙基胺向溶于四氫呋喃(50ml)和水(2ml)中的2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基疊氮化物(0.82g,3.7mol)和三苯膦(1.17g,4.4mmol)的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。真空下除去溶劑。層析(30％甲醇-二氯甲烷加氫氧化銨)得到0.55g(73％)的產(chǎn)物，為黃色的油MSESI196m/e(M+H)+。
中間體432-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺將含有2-氨基-3-硝基苯酚(32.0g,0.208mol)、1,2-二氯乙烷(260.0g,2.65mol)、碳酸鉀(35.0g,0.252mol)和2-丁酮(750ml)的淤漿回流24小時(shí)。冷卻該混合物，過(guò)濾并用乙酸乙酯洗滌固體。將該濾液濃縮為油狀殘余物，將該殘余物溶解于乙酸乙酯(500ml)中。用1N的氫氧化鈉(250ml)、水(500ml)和鹽水(2×500ml)順序洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。濃縮過(guò)濾的溶液并用己烷研磨殘余物得到37.8g(84.6％)的產(chǎn)物，為橙色的固體mp71-73℃；MSEIm/e216(M+)。C8H9ClN2O3的元素分析計(jì)算值C,44.36；H,4.19；N,12.93實(shí)測(cè)值C,44.45；H,4.02；N,12.97中間體442-(2-氯代-乙氧基)-4-氟代-6-硝基-苯胺將2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺(30.0g,0.14mol)、N-氯代琥珀酰亞胺和乙腈(1.3L)的溶液回流4小時(shí)。在真空下濃縮該混合物，用乙酸乙酯(500ml)稀釋殘余物。用水(2×250ml)和鹽水(250ml)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空下除去溶劑得到橙色固體殘余物。從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶得到33.5g(95.3％)的產(chǎn)物，為橙色的固體mp109-110℃；MS(EI)250/252/254 m/e(M+)。C8H8Cl2N2O3的元素分析計(jì)算值C,38.27；H,3.21；N,11.16實(shí)測(cè)值C,38.15；H,3.10；N,10.96中間體452-(2-疊氮基-乙氧基)-4-氯代-6-硝基-苯胺將溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中的2-(2-氯代-乙氧基)-4-氯代-6-硝基-苯胺(3.07g,12.2mmol)和疊氮化鈉(1.59g,24.4mmol)的溶液于60℃加熱18小時(shí)。將該反應(yīng)物倒入水(150ml)中并用乙醚(2×100ml)萃取。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空下除去溶劑得到橙色的固體。用乙醚(5ml)洗滌該固體得到橙色結(jié)晶固體mp113-114℃。C8H8N5O2Cl的元素分析計(jì)算值C,37.298；H,3.13,；N,27.19實(shí)測(cè)值C,37.60；H,2.94；N,26.98中間體462-(2-氨基-乙氧基)-4-氯代-6-硝基-苯胺將溶于四氫呋喃(80ml)和水(2ml)中的2-(2-疊氮基-乙基氧)-4-氯代-6-硝基-苯胺(1.9g,7.36mmol)和三苯膦(2.27g,8.65mmol)的溶液在室溫下攪拌24小時(shí)。真空下除去溶劑，用二氯甲烷(30ml)洗滌固體，得到橙色固體mp156-157℃。C8H10N3O3的元素分析計(jì)算值C,41.48；H,4.35.；N,18.19實(shí)測(cè)值C,40.01；H,4.05；N,16.82中間體472-{2-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基氨基]-乙氧基}-4-氯代-6-硝基-苯胺將溶于1,2-二氯乙烷(80ml)中的2-(2-氨基-乙氧基)-4-氯代-6-硝基-苯胺(0.8g,3.45mmol)、4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.82g,3.56mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(1.05g,4.96mmol)和乙酸(0.62g)的溶液在室溫下攪拌24小時(shí)。用1N的氫氧化鈉(20ml)猝滅該反應(yīng)物，用二氯甲烷(3×100ml)萃取并用鹽水(3×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。層析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.78g(85％純度)的產(chǎn)物MS(EI)m/e(M+)。
中間體483-{2-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基氨基]-乙氧基}-苯-5-氯代-1,2-二胺向溶于甲醇(40ml)中的2-{2-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)乙氨基]-乙氧基}-4-氯代-6-硝基-苯胺(0.78g,1.7mmol)和阮內(nèi)鎳(0.76g)的溶液中緩慢加入一水化肼(1.1ml)。將該反應(yīng)物回流0.5小時(shí)。濾出催化劑，真空下除去溶劑。層析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.56g(90％)的產(chǎn)物，為淺黃色的泡沫MSESIm/e417(M+H)+。
中間體492-(4-氟代-苯氧基)-乙基氯向溶于四氫呋喃(100ml)中的4-氟苯酚(5.6g,50mmol)、三苯膦(19.7g,75mmol)和2-氯乙醇(5.03ml,75mmol)的溶液中緩慢加入偶氮二羧酸二乙酯(11.8ml,75mmol)。在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)，真空除去四氫呋喃。層析(5％乙酸乙酯-己烷)得到6.5g(75％)的油狀產(chǎn)物1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.80(2H,t,J=5.92Hz),4.19(2H,t,J=5.96Hz),6.85-6.88(2H,m)；6.95-7.00(2H,m)。
中間體502-(2-氯代-乙氧基)-5-氟代-甲醛在0℃下，向溶于無(wú)水二氟甲烷(20ml)中的2-(4-氟代-苯氧基)-乙基氯(5.23g,30mmol)的溶液中緩慢加入TiCl4(5.61g,51mmol)和α,α，-二氟甲基甲醚(2.77g,30mmol)。使該反應(yīng)物緩慢升至室溫并攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入冰水中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取，用飽和的碳酸鈉(5×150ml)和鹽水(3×100ml)順序洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空下除去溶劑。層析(20％乙酸乙酯-己烷)得到5.5g(59％)的油狀產(chǎn)物MS(EI)202/204m/e(M+)。
中間體512-(4-氟代-2-羥基-苯氧基)乙基疊氮化物在0℃下，向溶于無(wú)水二氯甲烷(60ml)中的2-(2-氯代-乙氧基)-5-氟代-甲醛(6.0g,29.6mmol)、3-t-丁基-4-羥基-5-甲基苯基硫化物(100mg)的溶液中分批加入3-氯代過(guò)苯甲酸(mCPBA)(10.9g)。將該反應(yīng)混合物回流16小時(shí)。通過(guò)加入10％的亞硫酸鈉使多余的mCBPA無(wú)效。濾出苯甲酸，用二氯甲烷(3×150ml)萃取濾液并用水(3×150ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。真空下除去溶劑，得到粗制的產(chǎn)物4.8g(22mmol)，將其溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中。向以上溶液中加入疊氮化鈉(4.3g,66mmol)。于60℃加熱該混合物18小時(shí)。將該反應(yīng)物倒入水(150ml)中并用乙醚(2×100ml)萃取。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，真空下除去溶劑。層析(20％乙酸乙酯-己烷)得到0.8g的油狀產(chǎn)物。
中間體522-(4-氟代-2-甲氧基-苯氧基)乙胺向溶于二噁烷(15ml)中的2-(4-氟代-2-羥基-苯氧基)乙基疊氮化物(0.8g,4.06mmol)、三苯膦(3.2g,12.2mmol)和甲醇(0.5ml,12.2mmol)的溶液中緩慢加入偶氮二羧酸二乙酯(1.9ml,12.2mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)物2小時(shí)。真空下除去溶劑。層析(20％乙酸乙酯-己烷)得到0.6g(70％)的油狀產(chǎn)物，將該產(chǎn)物溶于四氫呋喃(15ml)和水(0.06ml)中。向以上溶液中加入三苯膦(1.04g,2.8mmol)，在室溫下攪拌該混合物18小時(shí)。真空下除去溶劑。層析(90％乙酸乙酯-甲醇加氫氧化銨)得到0.43g(80％)的產(chǎn)物，為澄清的油MS(EI)185m/e(M+)。
中間體53a3-[4-(甲氧基亞甲基)環(huán)己基]-5-氟代-1H-吲哚在-78℃下，向溶于四氫呋喃(26ml)中的(甲氧基甲基)氯化三苯鏻懸浮液中加入n-丁基鋰(5.2ml,13mmol)。在78℃下攪拌該混合物20分鐘，然后，加入4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(1.5g,6.5mmol)。加入后，溫?zé)嵩摲磻?yīng)混合物至-10℃并攪拌2小時(shí)，用飽和的氯化銨猝滅該混合物，用乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。層析(25％乙酸乙酯-己烷)得到0.61g(36％)的產(chǎn)物，為澄清的油MS(EI)259m/e(M+)。
中間體53b3-[4-(甲氧基亞甲基)環(huán)己基]-5-氰基-1H-吲哚以上述(53a)的方法，用4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮(3c)制備以上化合物，得到產(chǎn)率為30％(2.8g)的產(chǎn)物，為白色的固體MS(+ESI)267m/e(M+H)+中間體54a順式-和反式-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己烷甲醛在室溫下，向溶于甲醇(3ml)中的3-[4-(甲氧基亞甲基)環(huán)己基]-5-氟代-1H-吲哚的溶液中加入1N HCl(40ml)。回流該混合物30分鐘，而形成油狀沉淀。向以上混合液中加入丙酮(10ml)，再回流該混合物30分鐘并冷卻至室溫。用乙酸乙酯萃取該混合物，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空下除去溶劑得到0.4g標(biāo)題化合物。
中間體54b順式-和反式-4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己烷甲醛以中間體(54a)中描述的方法，用中間體53b制備該化合物，得到收率為6％(0.15g)的產(chǎn)物。
中間體55,562-甲氧基-4,5-二氟代-苯酚(55)2-甲氧基-4-甲硫基-5-氟代-苯酚(56)向溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的1,2-二氟代-4,5-二甲氧基苯(2.61g,15mmol)的溶液中加入硫代甲醇鈉(95％,1.11g,15mmol)?；亓髟摲磻?yīng)物3小時(shí)并冷卻至室溫。將該混合物倒入200ml冰水中并用2N的HCl中和。用乙醚(2×100ml)萃取該含水層，用水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾。真空下除去溶劑得到兩個(gè)標(biāo)題產(chǎn)物的混合物。
中間體57,621,2-二氟代-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-苯(57)1-氟代-2-甲硫基-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-苯(62)向溶于四氫呋喃(15ml)中的2-甲氧基-4,5-二氟代-苯酚(中間體55)和2-甲氧基-4-甲硫基-5-氟代-苯酚(中間體56)(0.66g)、三苯膦(2.16g)和2-氯乙醇(0.55ml)的混合物的溶液中緩慢加入偶氮二羧酸二乙酯(1.3ml)。在室溫下攪拌該反應(yīng)物2小時(shí)。真空下除去四氫呋喃。層析(10％乙酸乙酯-己烷)得到0.31g的1,2-二氟代-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-苯(中間體57)，為白色的固體mp51-52℃；MSEIm/e222(M+)和0.1g的1-氟代-2-甲硫基-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-苯(中間體62)，為白色固體mp58-60℃；MSEIm/e250(M+)。
中間體582-(2-甲氧基-4,5-二氟代-苯氧基)乙基疊氮化物向溶于N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中的1,2-二氟代-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-苯(0.77g,3.46mmol)的溶液中加入疊氮化鈉(0.67g,10.4mmol)。于60℃加熱該混合物18小時(shí)。將該反應(yīng)物倒入水(150ml)中，用乙醚(2×100ml)萃取。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空下除去溶劑。層析(20％乙酸乙酯-己烷)得到0.69g油狀產(chǎn)物。
中間體592-(2-甲氧基-4,5-二氟代-苯氧基)乙胺將溶于含水(0.08ml)的四氫呋喃(15ml)中的2-(2-甲氧基-4,5-二氟代-苯氧基)-乙基疊氮化物(0.69g,3.46mmol)和三苯膦(1.27g,4.84mmol)的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。真空下除去溶劑。用乙酸乙酯層析除去氧化三苯膦，隨后用乙酸乙酯-甲醇-氫氧化銨8.5∶1.5∶0.5洗脫，得到0.53g產(chǎn)物，為白色固體mp44-46℃；MSEIm/e203(M+)。
中間體60(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基-芐胺將溶于1,2-二氯乙烷(30 ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(2.31g,mmol)、芐胺(1.1g,10mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(3.1g,14mmol)和乙酸(0.57ml)中的溶液，在室溫下攪拌4小時(shí)。用1N的氫氧化鈉(10ml)猝滅該反應(yīng)物，用二氯甲烷(3×60ml)萃取并用鹽水(3×60ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。層析(乙酸乙酯-己烷-甲醇-氫氧化銨50∶50∶5∶0.5)得到0.51g(16％)產(chǎn)物，為白色固體mp131-133℃。MSEIm/e322(M+)。
中間體61(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基-胺將溶于乙醇(30ml)中的(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基-芐胺(0.24g,0.74mmol)和10％披鈀碳(0.1g)的混合物氫化過(guò)夜。過(guò)濾出催化劑并在真空下除去溶劑。層析(乙酸乙酯-甲醇-氫氧化銨9∶1∶0.1)得到0.17g(100％)產(chǎn)物，為白色固體mp198-200℃。MSEIm/e232(M+)。
中間體631-氟代-2-甲基磺?；?4-甲氧基-5-(2-氯代-乙氧基)-苯向溶于四氫呋喃(20ml)中的1-氟代-2-甲硫基-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-苯溶液中加入3-氯代過(guò)苯甲酸(mCPBA)(1.07g)。在室溫下攪拌該混合物過(guò)夜并用Na2S2O5猝滅。用乙酸乙酯稀釋該混合物并用碳酸氫鈉和水洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。層析(30％乙酸乙酯-己烷)得到0.19g產(chǎn)物，為白色固體mp85-87℃；MSEIm/e282(M+)。
中間體645-氟代-3-(1-氧雜-螺[2,5]辛-6-基)-1H-吲哚在室溫下，向在四氫呋喃(15ml)中的碘化三甲基氧化锍(1.3g,6mmol)的懸浮液中加入氫化鈉(60％,24g,6mmol)?；亓髟摲磻?yīng)混合物物1小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，隨后向以上溶液中加入溶于四氫呋喃(5ml)中的4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-環(huán)己酮。在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)后，用氯化銨猝滅該混合物并用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。層析(30％乙酸乙酯-已烷)得到0.45g(92％)產(chǎn)物，為白色固體mp108-110℃；MSEIm/e245(M+)。
實(shí)施例1a[(順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)已基]-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺將溶于1,2-二氯乙烷(8ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.38g,1.6mmol)、[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺(0.27g,1.6mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.5g,2.2mmol)和乙酸(0.06ml,1.8mmol)的溶液，在室溫下攪拌4小時(shí)。用1N氫氧化鈉(10ml)猝滅該反應(yīng)物，用二氯甲烷(3×60ml)萃取并用鹽水(3×60ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。層析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.43g(71％)的產(chǎn)物，為白色固體。
在乙酸乙酯中制備鹽酸鹽mp186-188℃。C23H27FN2O2.HCl.0.06C4H8O2的元素分析計(jì)算值C,65.80；H,6.77；N,6.60實(shí)測(cè)值C,65.59；H,6.69；N,6.44實(shí)施例1b[(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺如順式異構(gòu)體(實(shí)施例1a)，同時(shí)分離反式化合物，得到收率為19％(0.115g)的白色固體。
在異丙醇中制備富馬酸鹽mp228-230℃。C23H26F2N2O2.0.5C4H4O4的元素分析計(jì)算值C,67.47；H,6.68；N,6.29實(shí)測(cè)值C,67.22；H,6.53；N,6.14實(shí)施例2a[(1,4-順式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺將溶于1,2-二氯乙烷(20ml)中的4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.62g,2.7mmol)、[2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺(0.5g,2.7mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.86g,4mmol)和乙酸(0.32g,5.4mmol)的溶液，在室溫下攪拌16小時(shí)。用1N氫氧化鈉(20ml)猝滅該反應(yīng)物，用二氟甲烷(3×100ml)萃取并用鹽水(3×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。層析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.75g(73％)的產(chǎn)物，為澄清的油。
在乙醇中制備草酸鹽mp145-146.5℃。C23H26F2N2O2.HCl.0.5H2O的元素分析計(jì)算值C,61.95；H,6.33；N,6.28實(shí)測(cè)值C,62.02；H,6.28；N,5.87實(shí)施例2b[(1,4-反式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺如順式異構(gòu)體，同時(shí)分離反式化合物，得到收率為14％(0.15g)澄清的油。
在乙醇中制備草酸鹽mp162-164℃。C23H26F2N2O2.1.5C2H2O4的元素分析計(jì)算值C,58.31；H,5.46；N,5.23實(shí)測(cè)值C,58.58；H,5.27；N,5.33實(shí)施例3a[(順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)已基]-[2-(2-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺將溶于1,2-二氯乙烷(17ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.87g,3.75mmol)、[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(0.66g,3.75mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(1.17g,5.25mmol)和乙酸(0.22ml,3.75mmol)的溶液，在室溫下攪拌5小時(shí)。用1N氫氧化鈉(10ml)猝滅該反應(yīng)物，用二氯甲烷(3×60ml)萃取并用鹽水(3×60ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。層析(2％甲醇-乙酸乙酯加0.2％氫氧化銨)得到0.71g(48％)的固體產(chǎn)物mp74-76℃。
在乙醇中制備富馬酸鹽mp148-150℃。C24H26FN3O.0.5C4H4O4.0.5C3H8O的元素分析計(jì)算值C,68.23；H,6.77；N,8.68實(shí)測(cè)值C,68.07；H,6.75；N,8.43
實(shí)施例3b[(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(2-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺如順式異構(gòu)體(實(shí)施例3a)，同時(shí)分離反式化合物，得到收率為11％(0.16g)的白色固體mp78-80℃。
在異丙醇中制備富馬酸鹽mp245℃(分解)。C24H26FN3O.0.5C4H4O4的元素分析計(jì)算值C,68.78；H,6.33；N,9.25實(shí)測(cè)值C,68.66；H,6.31；N,9.04實(shí)施例3c[(順式)-4-(1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(2-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺將溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中的4-(1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.42g,1.99mmol)、[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(1.99mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.62g,2.79mmol)和乙酸(0.11ml,1.99mmol)的溶液，在室溫下攪拌5小時(shí)。用1N氫氧化鈉(10ml)猝滅該反應(yīng)物，用二氯甲烷(3×60ml)萃取并用鹽水(3×60ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。層析(甲醇-乙酸乙酯-己烷-氫氧化銨5∶5∶0.5∶0.1)得到0.11g的產(chǎn)物。
在乙酸乙酯中制備鹽酸鹽mp157℃(分解)。C24H27N3OHCl的元素分析計(jì)算值C,66.65；H,7.11；N,9.72實(shí)測(cè)值C,66.91；H,6.89；N,9.52
實(shí)施例3d[(反式)-4-(1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(2-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺如順式異構(gòu)體(實(shí)施例3c)，同時(shí)分離反式化合物，得到收率為14％(0.12g)的產(chǎn)物。
在乙酸乙酯中制備鹽酸鹽mp249℃(分解)。C24H27N3O.HCl的元素分析計(jì)算值C,68.80；H,6.98；N,10.03實(shí)測(cè)值C,68.74；H,6.88；N,10.03實(shí)施例4a[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)-乙基]-[(1,4-順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺將溶于1,2-二氟乙烷(50ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.78g,3.4mmol)、[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)]-乙基-胺(0.66g,3.4mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(1.08g,5mmol)和乙酸(0.3g,5.1mmol)的溶液，在室溫下攪拌4小時(shí)。用1N氫氧化鈉(20ml)猝滅該反應(yīng)物，用二氟甲烷(3×100ml)萃取并用鹽水(3×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。層析(10％甲醇-乙酸乙酯加0.2％氫氧化銨)得到0.67g(48％)的產(chǎn)物，為澄清的油。
在乙醇中制備草酸鹽mp193-194℃。C24H27FN2O3.C2H2O4元素分析計(jì)算值C,62.35；H,5.84；N,5.59實(shí)測(cè)值C,62.09；H,5.86；N,5.41
實(shí)施例4b[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺如順式異構(gòu)體(實(shí)施例4a)，同時(shí)分離反式化合物，得到收率為12％(0.16g)澄清的油。
在乙醇中制備草酸鹽mp197.5-199.5℃。C24H27FN2O3.C2H2O4.0.5H2O的元素分析計(jì)算值C,61.29；H,5.94；N,5.50實(shí)測(cè)值C,61.47；H,5.87；N,5.22實(shí)施例4c[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)-乙基]-[(1,4-順式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺將溶于1,2-二氯乙烷(30ml)中的4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.71g,3.1mmol)、[2-(2,3)-二氫-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)]-乙基-胺(0.6g,3.1mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.98g,4.6mmo1)和乙酸(0.37g,6.1mmol)的溶液，在室溫下攪拌4小時(shí)。用1N氫氧化鈉(20ml)猝滅該反應(yīng)物，用二氯甲烷(3×100ml)萃取并用鹽水(3×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。層析(10％甲醇-乙酸乙酯加0.2％氫氧化銨)得到0.83g(58％)的產(chǎn)物，為澄清的油。
在乙醇中制備草酸鹽mp179-180℃。C24H27FN2O3.C2H2O4元素分析計(jì)算值C,62.35；H,5.84；N,5.59實(shí)測(cè)值C,62.22；H,5.89；N,5.46
實(shí)施例4d[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(6-氟代-1 H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺如順式異構(gòu)體(實(shí)施例4c)，同時(shí)分離反式化合物，得到收率為17％(0.24g)澄清的油。
在乙醇中制備草酸鹽mp180-181.5℃。C24H27FN2O3.C2H2O4.0.25H2O的元素分析計(jì)算值C,61.34；H,6.26；N,5.26實(shí)測(cè)值C,61.06；H,6.31；N,5.01實(shí)施例5a[2-(6-氟代-苯并二氫呋喃-8-基氧基)-乙基]-[(1,4-順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺將溶于1,2-二氯乙烷(20ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.46g,2.4mmol)、2-(6-氟代苯并二氫呋喃-8-基氧基)-乙胺(0.5g,2.4mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.75g,3.6mmol)和乙酸(0.28g,4.7mmol)的溶液，在室溫下攪拌16小時(shí)。用1N氫氧化鈉(20ml)猝滅該反應(yīng)物，用二氯甲烷(3×100ml)萃取并用鹽水(3×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。層析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.65g(64％)的產(chǎn)物，為澄清的油。
在乙醇中制備鹽酸鹽mp142-143℃。C23H26F2N2O2.HCl元素分析計(jì)算值C,64.86；H,6.31；N,6.05實(shí)測(cè)值C,65.32；H,6.30；N,6.06
實(shí)施例5b[2-(6-氟代-苯并二氫呋喃-8-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺如順式異構(gòu)體(實(shí)施例5a)，同時(shí)分離反式化合物，得到收率為19％(0.19g)澄清的油。
在乙醇中制備草酸鹽mp172-174℃。C25H28F2N2O2.C2H2O4.0.5H2O的元素分析計(jì)算值C,61.70；H,5.95；N,5.33實(shí)測(cè)值C,61.38；H,6.10；N,5.15實(shí)施例5c3-{(1,4-順式)-4-[2-(6-氟代-苯并二氫呋喃-8-基氧基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈用以上實(shí)施例5a描述的方法，用4-(5-氰基-1-甲基-3-吲哚)-環(huán)己酮(0.6g,2.8mmol)取代4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮，制備該化合物，得到收率為38％(0.41g)澄清的油。
在乙醇中制備草酸鹽mp190-191℃。C27H30FN3O2.C2H2O4的元素分析計(jì)算值C,64.79；H,6.00；N,7.82實(shí)測(cè)值C,64.70；H,6.02；N,7.60實(shí)施例5d3-{(1,4-順式)-4-[2-(6-氟代-苯并二氫呋喃-8-基氧基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈如順式異構(gòu)體(實(shí)施例5c)，同時(shí)分離反式化合物，得到收率為13％(0.14g)澄清的油。
在乙醇中制備草酸鹽mp199-213℃。C27H30FN3O2.C2H2O4.0.5H2O的元素分析計(jì)算值C,63.72；H,6.09；N,7.69實(shí)測(cè)值C,63.72；H,5.80；N,8.24實(shí)施例5e3-{(1,4-順式)-4-[2-(6-氟代-苯并二氫呋喃-8-基氧基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈用以上實(shí)施例5a描述的方法，用4-(5-氰基-3-吲哚)-環(huán)己酮(0.32g,1.3mmol)取代4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮，制備該化合物，得到收率為44％(0.25g)的產(chǎn)物。
在乙醇中制備草酸鹽mp217-219℃。C26H28FN3O2.C2H2O4的元素分析計(jì)算值C,64.20；H,5.77；N,8.02實(shí)測(cè)值C,64.00；H,6.17；N,7.87實(shí)施例5f3-{(1,4-反式)-4-[2-(6-氟代-苯并二氫呋喃-8-基氧基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈如順式異構(gòu)體(實(shí)施例5e)，同時(shí)分離反式化合物，得到收率為25％(0.14g)的白色固體mp129-131℃。在乙醇中制備草酸鹽mp88-90℃。C26H28FN3O2.C2H2O4.0.25C2H6O.H2O的元素分析計(jì)算值C,61.89；H,6.16；N,7.60實(shí)測(cè)值C,62.17；H,6.19；N,7.31實(shí)施例6a3-{(1,4-順式)-4-[2-(5-氟代-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基氨基]環(huán)己基]}-1H-吲哚-5-腈將溶于1,2-二氯乙烷(20ml)中的4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.6g,2.5mmol)、2-(5-氟代-2,3-二氫呋喃-7-基氧基)乙胺(0.5g,2.5mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.81g,3.8mmol)和乙酸(0.30g,5.1mmol)的溶液，在室溫下攪拌16小時(shí)。用1N氫氧化鈉(20ml)猝滅該反應(yīng)物，用二氯甲烷(3×100ml)萃取并用鹽水(3×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。層析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.6g(56％)的產(chǎn)物，為白色固體mp152.5-154℃。
在乙醇中制備草酸鹽mp179-180.5℃。C25H26FN3O2.C2H2O4元素分析計(jì)算值C,63.61；H,5.54；N,8.24實(shí)測(cè)值C,63.38；H,5.50；N,8.26實(shí)施例6b3-{(1,4-反式)-4-[2-(5-氟代-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基氧基)乙基氨基]-環(huán)己基]}-1H-吲哚-5-腈如順式異構(gòu)體(實(shí)施例6a)，同時(shí)分離反式化合物，得到收率為27％(0.29g)的白色固體mp190-190.5℃。
在乙醇中制備草酸鹽mp172-174℃。C25H26FN3O2.C2H2O4.0.5H2O的元素分析計(jì)算值C,62.54；H,5.64；N,8.01實(shí)測(cè)值C,62.38；H,5.65；N,7.97實(shí)施例7a[2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基]-[(1,4-順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺將溶于1,2-二氯乙烷(20ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.72g,3.1mmol)、2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)乙胺(0.55g,2.82mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.84g,3.94mmol)和乙酸(0.18g,2.82mmol)的溶液，在室溫下攪拌16小時(shí)。用0.5N氫氧化鈉(100ml)猝滅該反應(yīng)物，用二氯甲烷(2×100ml)萃取并用鹽水(2×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層并過(guò)濾。真空下除去溶劑，1小時(shí)后出現(xiàn)結(jié)晶。用乙醚(80ml)研磨該產(chǎn)物得到0.27g產(chǎn)物。濃縮母液并用乙醚稀釋，得到另外0.2g的產(chǎn)物。
在乙醇中制備草酸鹽mp173-174℃。C24H24F2N2O2.C2H2O4的元素分析計(jì)算值C,63.61；H,5.54；N,8.24實(shí)測(cè)值C,63.38；H,5.50；N,8.26實(shí)施例7b[2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺通過(guò)從實(shí)施例7a中留下的殘余物中層析(3∶5∶3丙酮-甲醇-己烷)分離反式化合物，得到0.17g的玻璃狀產(chǎn)物。
在乙醇中制備草酸鹽mp221-223℃。C24H24F2N2O2.C2H2O4的元素分析計(jì)算值C,62.40；H,5.24；N,5.60實(shí)測(cè)值C,62.98；H,5.28；N,5.36實(shí)施例8a[2-(6-氯代-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺將溶于甲酸(15ml)中的[2-(2,3-二氨基-5-氟代-苯氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺(0.25g)的溶液回流3小時(shí)。將該混合物倒入1N氫氧化鈉中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取并用1N的氫氧化鈉(3×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。層析(10％甲醇-二氯甲烷加氫氧化銨)得到0.14g(39％)的產(chǎn)物，為澄清的油。
在異丙醇中制備草酸鹽mp162-165℃。C23H24ClFN4O.C2H2O4.0.25H2O的元素分析計(jì)算值C,53.03；H,4.70；N,9.16實(shí)測(cè)值C,52.87；H,4.58；N,9.54實(shí)施例8b[2-(6-氯代-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺將溶于乙酸(15ml)中的[2-(2,3-二氨基-5-氟代-苯氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺(0.15g)的溶液回流18小時(shí)。將該混合物倒入飽和的碳酸氫鈉中并用二氯甲烷(2×150ml)萃取。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層并過(guò)濾。層析(7％甲醇-二氯甲烷加1％氫氧化銨)得到0.10g的產(chǎn)物，為黃色固體mp185-187℃。
在乙醇中制備草酸鹽mp204-205.5℃。C24H26ClFN4O.2C2H2O4的元素分析計(jì)算值C,54.15；H,4.87；N,9.02實(shí)測(cè)值C,53.94；H,5.21；N,8.87實(shí)施例9a[(1,4-順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)已基]-[2-(4-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺將溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.41g,1.78mmol)、2-(4-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙胺(0.33g,1.78mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.56g,2.49mmol)和乙酸(0.1ml)的溶液，在室溫下攪拌16小時(shí)。用0.5N氫氧化鈉(100ml)猝滅該反應(yīng)物，用二氯甲烷(2×100ml)萃取并用鹽水(2×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層并過(guò)濾。真空下除去溶劑。層析(2％甲醇-乙酸乙酯加0.2％氫氧化銨)得到0.4g(56％)的產(chǎn)物。為白色泡沫。
在乙酸乙酯中制備鹽酸鹽mp150-l52℃。C23H26F2N2O2.HCl的元素分析計(jì)算值C,62.58；H,6.28；N,6.35實(shí)測(cè)值C,62.72；H,6.34；N,6.27實(shí)施例9b[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(4-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺如順式異構(gòu)體(實(shí)施例9a)，同時(shí)分離反式化合物，得到收率為15％(0.11g)的白色泡沫。
在乙酸乙酯中制備鹽酸鹽mp188-190℃。C23H26F2N2O2.HCl的元素分析計(jì)算值C,62.58；H,6.28；N,6.35實(shí)測(cè)值C,62.83；H,6.18；N,6.22實(shí)施例10a[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基甲基]-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺將溶于1,2-二氯乙烷(5ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己烷甲醛(0.25g,1.02mmol)、2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙胺(0.17g,1.02mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.32g,1.4mmol)和乙酸(0.06ml)的溶液，在室溫下攪拌16小時(shí)。用0.5N氫氧化鈉(100ml)猝滅該反應(yīng)物，用二氯甲烷(2×100ml)萃取并用鹽水(2×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層并過(guò)濾。真空下除去溶劑。層析(2％甲醇-乙酸乙酯加0.2％氫氧化銨)得到0.1g(25％)的產(chǎn)物。
在乙酸乙酯中制備鹽酸鹽mp157-159℃。C24H29FN2O2.HCl的元素分析計(jì)算值C,65.22；H,7.07；N,6.34
實(shí)測(cè)值C,65.10；H,6.84；N,6.25實(shí)施例10b3-(4-{[2-(甲氧基-苯氧基)-乙基氨基]-甲基}-環(huán)己基)-1H-吲哚-5-腈用4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)環(huán)己烷甲醛，以上述相似的方式制備化合物，得到收率為50％(0.08g)的產(chǎn)物。
在乙酸乙酯中制備鹽酸鹽mp50℃(分解)。C25H29N3O2.HCl的元素分析計(jì)算值C,63.68；H,7.16；N,8.91實(shí)測(cè)值C,63.66；H,6.80；N,8.73實(shí)施例11a(1,4-順式)-[2-(4,5-二氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺將溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己酮(0.41g,1.78mmol)、2-(2-甲氧基-4,5-二氟代-苯氧基)-乙胺(0.36g,1.78mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.56g,2.49mmol)和乙酸(0.1ml)的溶液，在室溫下攪拌16小時(shí)。用0.5N氫氧化鈉(100ml)猝滅該反應(yīng)物，用二氯甲烷(2×100ml)萃取并用鹽水(2×100ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層并過(guò)濾。真空下除去溶劑。層析(2％甲醇-乙酸乙酯加0.2％氫氧化銨)得到0.38g(41％)的產(chǎn)物。
在乙酸乙酯中制備鹽酸鹽mp98-100℃。C23H25F3N2O2.HCl的元素分析計(jì)算值C,58.97；H,5.92；N,5.98實(shí)測(cè)值C,58.76；H,5.84；N,5.79
實(shí)施例11b(1,4-反式)-[2-(4,5-二氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺如順式異構(gòu)體(實(shí)施例11a)，同時(shí)分離反式化合物，得到收率為16％(0.15g)的產(chǎn)物。
在乙酸乙酯中制備鹽酸鹽mp225-227℃。C23H25F3N2O2.HCl的元素分析計(jì)算值C,57.32；H,6.07；N,5.81實(shí)測(cè)值C,57.91；H,55.94；N,5.72實(shí)施例12[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(5-氟代-4-甲磺?；?2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺將溶于無(wú)水二甲亞砜(10ml)中的1-氟代-2-甲磺?；?4-甲氧基-5-(2-氯代-乙氧基)-苯(0.14g,0.5mmol)、(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基-胺(0.11g,0.5mmol)和三乙胺(0.28ml)的溶液，在90℃下攪拌12小時(shí)。將該混合物倒入水(100ml)中并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。用水(3×100ml)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾，真空下除去溶劑。層析(7％甲醇-二氯甲烷)得到0.05g的油狀產(chǎn)物。
在乙酸乙酯中制備鹽酸鹽mp128-130℃。C24H28F2N2O4.HCl的元素分析計(jì)算值C,51.89；H,6.08；N,5.04實(shí)測(cè)值C,51.66；H,5.91；N,4.82實(shí)施例13(1,4)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-1-{[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基氨基]-甲基-}-環(huán)己醇將溶于四氯呋喃(10ml)中的2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙胺(0.17g,1mmol)、5-氟代-3-(1-氧雜-螺[2,5]辛-6-基)-1H-吲哚(0.245g,1mmol)的溶液回流過(guò)夜，然后將溶于10ml甲醇中的10％對(duì)甲苯磺酸加入以上混合液中。回流該混合物24小時(shí)并冷至室溫。真空下除去溶劑并用1N的氫氧化鈉中和殘余物(pH=9)。用亞甲基-異丙醇萃取該混合物。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過(guò)濾。層析(乙醇-己烷-乙醇-氫氧化銨7∶3∶0.1∶0.01)得到0.19g(44％)的產(chǎn)物，為白色固體。
在乙酸乙酯中制備鹽酸鹽mp160℃(分解)。C25H28FN3O2.HCl的元素分析計(jì)算值C,60.23；H,6.77；N,8.43實(shí)測(cè)值C,60.11；H,6.38；N,8.17本化合物的活性通過(guò)下列標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)方法證實(shí)。
來(lái)自人類基因庫(kù)的人類5-HT1A受體亞型的PCR克隆此前已經(jīng)由Chanda等，Mol.Pharmacol.,43:516(1993)描述。一種穩(wěn)定的、表達(dá)人類5-HT1A受體亞型的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞系(5-HT1A.CHO細(xì)胞)用于該研究的整個(gè)過(guò)程中。將細(xì)胞保持在補(bǔ)充有10％的胎牛血清、非必需氨基酸和青霉素/鏈霉素的DMEM中。
在收獲膜用于結(jié)合研究之前，使細(xì)胞作為單層生長(zhǎng)至95-100％融合。將細(xì)胞從培養(yǎng)板中輕輕刮下，轉(zhuǎn)移至離心試管中，通過(guò)在緩沖液(50mM Tris；pH7.5)中離心(2000rpm10分鐘，4℃)洗滌兩次。將所得到的沉淀分為等份，于-80℃下放置。在測(cè)定日，將細(xì)胞在冰上融化，重新懸浮在緩沖液中。用[3H]8-OH-DPAT作為放射配體進(jìn)行研究。該結(jié)合測(cè)定在最后總體積為250μL緩沖液的96孔微量滴定板上進(jìn)行。使用7個(gè)濃度的末作標(biāo)記的藥物和1.5nM終濃度的配體進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)。在10μM5HT存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。通過(guò)使用[3H]8-OH-DPAT在0.3-30nM的濃度范圍內(nèi)進(jìn)行飽和分析。在室溫下孵育30分鐘后，通過(guò)加入冰凍的緩沖液終止反應(yīng)并使用M-96Brandel細(xì)胞收獲器(Gaithersburg,MD)，通過(guò)在0.5％聚乙烯亞胺中預(yù)浸30分鐘的GF/B濾膜快速過(guò)濾。
使用與Cheetham等，Neuropharmacol.32:737,(1993)類似的方案測(cè)定化合物對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力。簡(jiǎn)單地說(shuō)，由雄性Sprague-Dawley大鼠制備的前皮層膜與3H-氟苯哌苯醚(0.1nM)在25℃孵育60分鐘。所有試管也含有媒介物、試驗(yàn)化合物(1-8個(gè)濃度)或飽和濃度的氟苯氧丙胺(10μM)以便確定特異性結(jié)合。通過(guò)加入冰冷的Tris緩沖液來(lái)終止反應(yīng)，隨后用TomTech過(guò)濾裝置快速過(guò)濾(以便使結(jié)合的3H氟苯哌苯醚與游離的3H氟苯哌苯醚分離)。用Wallac 1205 Beta Plate計(jì)數(shù)器定量結(jié)合的放射活性。使用非線性回歸分析確定IC50值，用Cheng和Prusoff,Biochem.Pharmacol.,22:3099,(1973)所公開(kāi)的方法將其轉(zhuǎn)換成Ki值；Ki=IC50/((放射配體濃度)/(1+KD))。-GTPγS結(jié)合測(cè)定與由Lazareno和Birdsall,Br.j.pharmacol.,109:1120,(1993)使用的測(cè)定類似。簡(jiǎn)單地說(shuō)，將克隆受體膜片段的5-HT1A(用于5-HT1A受體結(jié)合測(cè)定)儲(chǔ)存在-70℃下直至需要時(shí)。當(dāng)需要時(shí)，將該膜迅速解凍，在40,000xg下離心10分鐘并在4℃下重新懸浮在測(cè)試緩沖液(25mMHEPES、3mMMgCl2、100mMNaCl、1mM EDTA、10uM GDP、500 mM DTT,pH8.0)中10分鐘。然后，將這些膜在媒介物、試驗(yàn)化合物(1-8個(gè)濃度)或過(guò)量的8-OH-DPAT存在下，與[35S]GTPgS(1nM)一起在30℃下孵育30分鐘以便確定最大激動(dòng)劑響應(yīng)。通過(guò)加入冰冷的Tyis緩沖液終止所有反應(yīng)，隨后用TomTech過(guò)濾裝置迅速過(guò)濾，以便將結(jié)合的[35S]GTPgS與游離的[35S]GTPgS分離。激動(dòng)劑產(chǎn)生結(jié)合[35S]GTPgS量的增加，而拮抗劑不產(chǎn)生結(jié)合方面的增加。計(jì)數(shù)結(jié)合放射活性并如上分析。
通過(guò)將所述細(xì)胞與含有25mMHEPES、5mM茶堿和10μM的優(yōu)降靈的DMEM一起在37℃孵育20分鐘來(lái)進(jìn)行下列測(cè)試。通過(guò)用毛喉素(1μM最終濃度)處理所述細(xì)胞，隨后立即用試驗(yàn)化合物(6個(gè)濃度)在37℃再處理細(xì)胞10分鐘來(lái)評(píng)估其功能活性。在分離實(shí)驗(yàn)中，在加入10nM8-OH-DPAT和毛喉素之前將6個(gè)濃度的拮抗劑預(yù)孵育20分鐘。通過(guò)除去介質(zhì)和加入0.5ml冰冷的測(cè)試緩沖液終止所述反應(yīng)。在通過(guò)cAMP SPA測(cè)試(Amersham)以評(píng)估cAMP形成以前平板在-20℃下儲(chǔ)存。
相應(yīng)以上實(shí)施例1-13制備的化合物來(lái)檢測(cè)所述化合物。所述方法的測(cè)試結(jié)果列在表1中。
表1實(shí)施例5-HT1A ST GTPγSED50cAMPED50編號(hào) (Ki,nM) (Ki,mM,) (EMax％) (EMax)1a306.96.76 -- --1b22.4 6.48 43.0(80%) 9.8(92％)2a996.21.19 ----2b47.8 0.42 (0％) (0％)3a146.826 ----3b1.08 2.50 60.5(62％)5.2(90％)4a484.418.0 ----4b18.9 1.12 --(61%)4c353.26.37 ----4d16.7 0.21 (74.8%) --5a49％于1000nM 13.0 ----5b19.4 1.52 137(22％) 0％5c47％于1000nM 0.53 ----5d24.0 21.35 --234(0％)5e384.62.74 -- --5f10.1 2.6346.0(30％) 8.1(0％)6a49％于1000nM 1.07 ----6b23.521.53 ----7a145.8-- ----7b18.80-- ----8a12.7 1.6 (0％) --8b18.9 0.52 --(0％)9a16％于10nM 1.76 (45％) --9b78.3 3.28 583(39.5％) --10a 26.8 7.33 92.7(60％) --10b 7％于10nM1.53 -- --11a 0％于10nM1.70 0 --11b 24.9 0.70 0 --120％于10nM0.47 0 --13257.321 31(85％)--
通過(guò)以上給出的結(jié)果證實(shí)，本發(fā)明組合物對(duì)5HTIA受體具有活性并一般通過(guò)抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)而提高5-羥色胺的水平。因此，本發(fā)明化合物可用于與5-羥色胺濃度不足有關(guān)疾病的治療。
本發(fā)明化合物可口服或胃腸外給藥，可單獨(dú)或與常規(guī)的藥用載體混合給藥。使用固體載體可包括一或多種物質(zhì)，它們可以用作調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑(g1idants)、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或包囊材料。對(duì)于散劑，載體是細(xì)碎的固體(與細(xì)碎的活性成分混合)。對(duì)于片劑，活性成份與具有必需的可壓縮性的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌?，并壓制成所需的形狀和大小。散劑和片劑最好含高?9％的活性成分。任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的固體載體可用于本發(fā)明的化合物。特別合適的固體載體包括，例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點(diǎn)的蠟和離子交換樹(shù)脂。
制備本發(fā)明化合物的溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑中可以使用液體載體。本發(fā)明化合物可溶解或懸浮于藥學(xué)上可接受的液體載體例如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合體或藥學(xué)上可接受的油或脂肪中。該液體載體可含有其它合適的藥用添加劑例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。用于口服和胃腸外給藥的合適的液體載體的實(shí)例包括水(尤其含有如上所述的添加劑例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇和多元醇，例如甘油)和它們的衍生物和油(例如分級(jí)椰子油和花生油)。對(duì)于胃腸外給藥，載體也可是油性酯例如油酸乙酯和十四酸異丙酯。無(wú)菌液體載體用于制備胃腸外給藥的組合物。
為無(wú)菌溶液或懸浮液的液體藥用組合物可通過(guò)例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用。無(wú)菌溶液也可以靜脈內(nèi)給藥。用于口服給藥的組合物可以是液體或固體組合物形式。
含有本發(fā)明化合物的藥用組合物優(yōu)選為單位劑量形式例如片劑或膠囊。在這些劑型中，該組合物可再分為含有適量的本發(fā)明化合物的單位劑量。該單位劑量形式是包裝的組合物例如包裝的散劑、管制瓶、安瓿、預(yù)先充滿的注射器或含有液體的香囊?；蛘?，所述單位劑量形式可以是例如單獨(dú)的膠囊或片劑或者是合適數(shù)量的以包裝形式的任何這類組合物。
給予本發(fā)明化合物的治療有效量和劑量方案取決于多種因素，包括患者體重、年齡、性別和醫(yī)療狀況、疾病的嚴(yán)重程度、給藥的途徑和次數(shù)以及使用的具體化合物等，從而變化很大。但是可以確信，所述藥用組合物可以含有本發(fā)明化合物的范圍在約0.1至約2000mg，優(yōu)選在約0.5至約500mg，更優(yōu)選在約1至約100mg?；钚曰衔锏挠?jì)劃日劑量為約0.01至約100mg/kg體重。該日劑量可方便地每天分二至四次給藥。
在不違背本發(fā)明和其相應(yīng)的精神和基本特性的情況下，本發(fā)明可以其它特定的形式表現(xiàn)，表明的本發(fā)明范圍應(yīng)參照附帶的權(quán)利要求書，而不是以上的說(shuō)明書。
權(quán)利要求
1．下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2各獨(dú)立為氫、鹵素、CF3、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、MeSO2或一起可形成5-7元的碳環(huán)或雜環(huán)；R3是烷氧基、鹵素、氫或氨基甲?；?；R4是氫、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R5是氫、低級(jí)烷基或鹵素；R6是氫、低級(jí)烷基或苯基；R7是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、CN、CF3或羥基；和X是(CH2)n，其中n是0-3。
2．權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2各獨(dú)立是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素或一起可形成5-7元的碳環(huán)或雜環(huán)；R3是烷氧基、鹵素、氫或氨基甲?；籖4是氫或羥基；R5是氫；R6是氫或低級(jí)烷基；R7是鹵素或CN；和X是(CH2)n，其中n是0-3。
3．權(quán)利要求1的化合物，為[(順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
4．權(quán)利要求1的化合物，為[(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
5．權(quán)利要求1的化合物，為[(1,4-順式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
6．權(quán)利要求1的化合物，為[(1,4-反式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
7．權(quán)利要求1的化合物，為[(順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-胺。
8．權(quán)利要求1的化合物，為[(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-胺。
9．權(quán)利要求1的化合物，為[(順式)-4-(1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-胺。
10．權(quán)利要求1的化合物，為[(反式)-4-(1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-胺。
11．權(quán)利要求1的化合物，為[2-(2,3)-二氫-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基-乙基]-[(1,4-順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺。
12．權(quán)利要求1的化合物，為[2-(2,3)-二氫-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺。
13．權(quán)利要求1的化合物，為[2-(2,3)-二氫-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基-乙基]-[(1,4-順式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺。
14．權(quán)利要求1的化合物，為[2-(2,3)-二氫-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基-乙基]-[(1,4-反式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺。
15．權(quán)利要求1的化合物，為[2-(6-氟代苯并二氫吡喃-8-基氧基)-乙基]-[(1,4-順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺。
16．權(quán)利要求1的化合物，為[2-(6-氟代苯并二氫吡喃-8-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺。
17．權(quán)利要求1的化合物，為3-{(1,4-順式)-4-[2-(6-氟代苯并二氫吡喃-8-基氧基)-乙氨基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈。
18．權(quán)利要求1的化合物，為3-{(1,4-順式)-4-[2-(6-氟代苯并二氫吡喃-8-基氧基)-乙氨基]-環(huán)己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈。
19．權(quán)利要求1的化合物，為3-{(1,4-反式)-4-[2-(6-氟代苯并二氫吡喃-8-基氧基)-乙氨基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈。
20．權(quán)利要求1的化合物，為3-{(1,4-順式)-4-[2-(5-氟代-2,3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)-乙氨基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈。
21．權(quán)利要求1的化合物，為3-{(1,4-反式)-4-[2-(5-氟代-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基氧基)-乙氨基]-環(huán)己基}-1H-吲哚-5-腈。
22．權(quán)利要求1的化合物，為[2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基]-[(1,4順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺。
23．權(quán)利要求1的化合物，為[2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1 H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺。
24．權(quán)利要求1的化合物，為[2-(6-氯代-1H-苯并咪唑基-4-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺。
25．權(quán)利要求1的化合物，為[2-(6-氯代-2-甲基-1H-苯并咪唑基-4-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺。
26．權(quán)利要求1的化合物，為[(1,4-順式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(4-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
27．權(quán)利要求1的化合物，為[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(4-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
28．權(quán)利要求1的化合物，為[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基甲]-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
29．權(quán)利要求1的化合物，為3-(4-{[2-甲氧基-苯氧基)-乙氨基]-甲基}-環(huán)己基)-1H-吲哚-5-腈。
30．權(quán)利要求1的化合物，為(1,4-順式)-[2-(4,5-二-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺。
31．權(quán)利要求1的化合物，為(1,4-反式)-[2-(4,5-二氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-[1-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-環(huán)己基]-胺。
32．權(quán)利要求1的化合物，為[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-引哚-3-基)-環(huán)己基]-[2-(5-氟代-4-甲磺酰基-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
33．權(quán)利要求1的化合物，為(1,4)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-1-{[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙氨基]-甲基}-環(huán)己醇。
34．含有下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物 其中R1和R2各獨(dú)立為氫、鹵素、CF3、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、MeSO2或一起可形成5-7元的碳環(huán)或雜環(huán)；R3是烷氧基、鹵素、氫或氨基甲?；?；R4是氫、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R5是氫、低級(jí)烷基或鹵素；R6是氫、低級(jí)烷基或苯基；R7是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、CN、CF3或羥基；和X是(CH2)n，其中n是0-3。
35．緩解需要治療的患者的抑郁癥的方法，包括給予該患者抗抑郁有效量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2各獨(dú)立是氫、鹵素、CF3、低級(jí)烷級(jí)、低級(jí)烷氧基、MeSO2或一起可形成5-7元的碳環(huán)或雜環(huán)；R3是烷氧基、鹵素、氫或氨基甲?；?；R4是氫、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R5是氫、低級(jí)烷基或鹵素；R6是氫、低級(jí)烷基或苯基；R7是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、CN、CF3或羥基；和X是(CH2)n，其中n是0-3。
全文摘要
提供可有效治療受5－羧色胺影響的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,該化合物具有式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu),其中:R
文檔編號(hào)C07D209/14GK1303373SQ99806893
公開(kāi)日2001年7月11日 申請(qǐng)日期1999年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月8日
發(fā)明者R·E·穆肖, 周大卉, 周萍 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司