專利名稱：通過抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶治療寄生蟲病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療瘧疾的方法、化合物和藥用組合物。具體為該組合物含有用作專一抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的抑制劑的化合物。本發(fā)明化合物用于治療由這些蛋白酶活性誘發(fā)的疾病，尤其是寄生蟲病。特別是，本發(fā)明涉及通過抑制falcipain治療瘧疾的方法。
背景技術(shù)：
2億8千萬以上的人感染惡性瘧原蟲(最烈性人體瘧疾病原體)，據(jù)估計(jì)它使每年1百萬以上的人死亡(Gibbons,A.Science 1992,256,1135；Walsh,J.A.Ann.N.Y.Acad Sci.1989,569,1135)。惡性瘧原蟲寄生蟲在宿主紅細(xì)胞內(nèi)具有48小時(shí)的生活周期，這是造成惡性瘧疾所有臨床特征的原因。在該周期內(nèi)，紅細(xì)胞被裂殖子侵染，然后細(xì)胞內(nèi)寄生蟲從環(huán)狀體時(shí)期進(jìn)化為代謝活性更高的滋養(yǎng)體，無性分裂，變成裂殖體，最后使宿主紅細(xì)胞破裂，釋放出子代裂殖子進(jìn)行侵染其它的紅細(xì)胞再從新開始該循環(huán)。在滋養(yǎng)體階段，宿主紅細(xì)胞中的血紅蛋白被降解用作寄生蟲主要的氨基酸來源。
Rosenthal及合作者已從瘧疾寄生蟲中鑒別出可誘發(fā)血紅蛋白降解的28kD滋養(yǎng)體半胱氨酸蛋白酶(TCP或falcipain)(Rosenthal,P.J.；McKerrow,J.H.；Aikawa,M.；Nagasawa,H.；Leech,J.H.J.Clin.Invest.1988,82,1560)，并且它只表達(dá)在滋養(yǎng)體階段(Rosenthal,P.J.；Kim,J.H.；McKerrow,J.H.；Leech,J.H.J.Exp.Med.1987,166,816)。抑制該酶能阻斷血紅蛋白的降解并殺死培養(yǎng)的寄生蟲(Rosenthal,P.J.；Wollish,W.S.；Palmer,J.T.；Rasnick,D.J.J.Clin.Invest.1991,88,1467；Li,R.；Kenyon,G.L.；Cohen,F.E；Chen,X.；Gong,B.；Dominguez,J.N.；Davidson,E.；Kurzban,G.；Miller,R.E.；Nuzum,E.O；Rosenthal,P.J.；McKerrow,J.H.J.Med.Chem.1995,38,5031)。在由P.vinckei(類似鼠瘧疾寄生蟲)感染的小鼠模型中，用半胱氨酸蛋白酶抑制劑治療，80％的動(dòng)物具有達(dá)到長(zhǎng)期的治愈作用(＞75天)(Rosenthal,P.J.；Lee,G.K.；Smith,R.E.J.Clin.Invest.1993,91,1052)。因此，falcipain的選擇性抑制劑可以是有效的抗瘧治療劑，其或者與喹啉衍生藥物合用或者作為喹啉衍生藥物的替代物。
除惡性瘧原蟲外，其它寄生蟲也可在它們生活周期中利用半胱氨酸蛋白酶。這些寄生蟲包括克氏錐蟲、布氏錐蟲[錐蟲病(非洲睡眠病、Chagas病)]、墨西哥利什曼原蟲、pifanoi利什曼原蟲、碩大利什曼原蟲(利什曼病)、曼氏血吸蟲(血吸蟲病)、旋盤尾絲蟲[盤尾絲蟲病(河盲癥)]、彭氏絲蟲、溶組織內(nèi)阿米巴蟲、腸蘭佰氏鞭毛蟲、蠕蟲、捻轉(zhuǎn)血矛線蟲和肝片吸蟲、以及蠕蟲類迭宮絳蟲、毛線蟲、板口線蟲和蛔蟲以及原生動(dòng)物類隱孢子蟲、艾美球蟲、弓形蟲和納歸蟲(McKerrow,J.H.(1995)的Perspect,Drug Dis.Des.第2版；Craik,C.S.,Debouck,C.,第437-444頁；Robertson,C.D.,Coombs,G.H.,North,M.J.,Mottram,J.C.(1996)的Perspect,Drug Dis.Des.第6版，McKerrow,J.H.和James,M.N.G.，第99-118頁)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些化合物是蛋白酶抑制劑，特別是falcipain的抑制劑，這些化合物能用于治療由半胱氨酸蛋白酶引起的疾病，尤其是瘧疾。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供蛋白酶抑制劑，如半胱氨酸蛋白酶抑制劑。尤其是，本發(fā)明涉及能抑制半胱氨酸蛋白酶，特別是木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物。本發(fā)明化合物可用于治療疾病，尤其是寄生蟲病，它通過改變這些蛋白酶的活性進(jìn)行治療上的變化。特別是，本發(fā)明涉及通過抑制falcipain治療瘧疾的方法。
因此，第一方面，本發(fā)明提供用一種或多種下列化合物治療其中可通過抑制蛋白酶(如半胱氨酸蛋白酶)改變?cè)摷膊〔±韺W(xué)的疾病的方法2-[N-(N-芐氧基羰基甘氨?；?]-2’-[N’-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?]碳酰肼；(3RS)-1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰基)-3-[N-(4-苯氧基苯甲?；?氨基]吡咯烷-4-酮；(1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；?]酰肼；l-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰氨基)-3-(2-芐氧基苯磺酰基)氨基-丙-2-酮；N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；(1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；1-[N-(4-嗎啉代氨基甲酰基)-L-亮氨酰氨基]-3-(4-苯氧基苯磺?；?氨基-丙-2-酮；N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-吡嗪羰基-L-亮氨?；?酰肼；N-[N-(1-芐基-5-甲基咪唑-4-基羰基)-L-亮氨?；鵠-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼；(3RS)-3-[N-(3-芐氧基苯甲酰基)-L-亮氨酰氨基]四氫呋喃-4-酮；N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]-3-[N-(2-噻吩羰基)-L-亮氨酰氨基]丙-2-酮；(3S)-3-[N-(苯并噻唑-6-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-酮；N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-L-b-環(huán)丙基丙氨?；鵠酰肼；1-[N-(苯并噁唑-5-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-3-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮；1-[N-[4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯甲?；鵠-L-亮氨酰氨基]-3-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮；和N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-[5-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯并呋喃-2-基羰基]-L-b-環(huán)丙基丙氨?；鵠酰肼。
尤其是，這些化合物可用于通過抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶治療疾病(尤其寄生蟲病)的本發(fā)明的方法中。特別是，本發(fā)明提供通過使用這些化合物抑制falcipain來治療瘧疾的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供通過給予需要此種治療的患者(優(yōu)選動(dòng)物，更優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人)一或多個(gè)下列化合物，來治療疾病(尤其寄生蟲病)的方法，它通過改變半胱氨酸蛋白酶的活性進(jìn)行治療上變化。 2-[N-(N-芐氧基羰基甘氨酰基)]-2’-[N’-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?]碳酰肼； (3RS)-1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?-3-[N-(4-苯氧基苯甲?；?氨基]吡咯烷-4-酮； (1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；?]酰肼； 1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰氨基)-3-(2-芐氧基苯磺酰基)氨基-丙-2-酮； N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； (1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； 1-[N-(4-嗎啉代氨基甲?；?-L-亮氨酰氨基]-3-(4-苯氧基苯磺酰基)氨基-丙-2-酮； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-吡嗪羰基-L-亮氨?；?酰肼； N-[N-(1-芐基-5-甲基咪唑-4-基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼； (3RS)-3-[N-(3-芐氧基苯甲?；?-L-亮氨酰氨基]四氫呋喃-4-酮； N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’[N-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼； 1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]-3-[N-(2-噻吩羰基)-L-亮氨酰氨基]丙-2-酮； (3S)-3-[N-(苯并噻唑-6-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-酮； N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-L-b-環(huán)丙基丙氨?；鵠酰肼； 1-[N-(苯并噁唑-5-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-3-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮； 1-[N-[4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯甲酰基]-L-亮氨酰氨基]-3-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮；和 N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-[5-[2-(N,N-二-甲氨基)乙氧基]苯并呋喃-2-基羰基]-L-b-環(huán)丙基丙氨酰基]酰肼。
尤其是，本發(fā)明方法提供通過給予需要此種治療的患者(優(yōu)選動(dòng)物，更優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人)一個(gè)或多個(gè)以上所列的化合物，通過抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶來治療疾病(尤其寄生蟲病)。
已知的可利用其生活周期中的半胱氨酸蛋白酶的寄生蟲包括克氏錐蟲、布氏錐蟲[錐蟲病(非洲睡眠病、Chagas病)]、墨西哥利什曼原蟲、pifanoi利什曼原蟲、碩大利什曼原蟲(利什曼病)、曼氏血吸蟲(血吸蟲病)、旋盤尾絲蟲[盤尾絲蟲病(河盲癥)]、彭氏絲蟲、溶組織內(nèi)阿米巴蟲、腸蘭佰氏鞭毛蟲、蠕蟲、捻轉(zhuǎn)血矛線蟲和肝片吸蟲、以及蠕蟲類迭宮絳蟲、毛線蟲、板口線蟲和蛔蟲以及原生動(dòng)物類隱孢子蟲、艾美球蟲、弓形蟲和納歸蟲。本發(fā)明方法提供通過給予需要此種治療的患者(優(yōu)選動(dòng)物，更優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人)一個(gè)或多個(gè)以上所列的化合物，通過抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶來治療由這些寄生蟲感染引起的疾病。
更特別的是，本發(fā)明提供通過給予需要此種治療的患者(優(yōu)選動(dòng)物，更優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人)一個(gè)或多個(gè)以上所列的化合物，通過抑制falcipain來治療由惡性瘧原蟲感染引起的瘧疾的方法。
本發(fā)明方法可通過單獨(dú)給予以上所列的化合物或者與其它治療上有效的化合物結(jié)合應(yīng)用來進(jìn)行。
此處某些基團(tuán)采用縮寫形式。t-Bu指叔丁基，Boc指叔丁氧基羰基，F(xiàn)moc指芴基甲氧基羰基，Ph指苯基，Cbz指芐氧基羰基。
本發(fā)明包括本發(fā)明方法中所用的以上所列化合物的所有酯、水合物、溶劑化物、復(fù)合物和前藥。前藥是能在體內(nèi)釋放出活性母體藥物的任何共價(jià)鍵合的化合物。如果本發(fā)明化合物中存在手性中心或其它形式的異構(gòu)中心，這些異構(gòu)體的所有形式，包括對(duì)映體和非對(duì)映體，也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)?？蓪⒑惺中灾行牡陌l(fā)明化合物用作外消旋混合物、富含對(duì)映體的混合物，或者可用熟知的技術(shù)將外消旋混合物拆分，還可單獨(dú)應(yīng)用單一的對(duì)映體。在其中化合物具有不飽和碳-碳雙鍵的情況下，順式(Z)和反式(E)異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在其中化合物存在互變異構(gòu)體形式的情況下，如酮-烯醇互變異構(gòu)體，無論是以平衡或一種形式為主導(dǎo)的形式存在，每種互變異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
合成方法以下合成草案指本說明書中和本合成方案中所確定的中間體化合物和終產(chǎn)物。應(yīng)用以下實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明化合物的制備，但是是按照制備本發(fā)明半胱氨酸蛋白酶抑制化合物的通用原則來公開所述化學(xué)反應(yīng)。對(duì)于本發(fā)明公開范圍內(nèi)所包括的每一個(gè)化合物，有時(shí)不能應(yīng)用于該反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員很容易識(shí)別出所出現(xiàn)的這些化合物。在所有這些情況下，這些反應(yīng)或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所知的一般修飾成功地進(jìn)行(即通過適當(dāng)保護(hù)干擾基團(tuán)，通過變成其它的常用試劑)，或者通過常規(guī)改變反應(yīng)條件成功地進(jìn)行。另外，本發(fā)明所公開的其它反應(yīng)或者其它常用反應(yīng)也適于制備本發(fā)明對(duì)應(yīng)的化合物。在所有的制備方法中，所有起始原料都是已知或者易于用已知原料制備的化合物；所有溫度均為攝氏溫度；除非另有說明，所有份數(shù)和百分率都以重量計(jì)。
試劑從供貨商處購買，如Aldrich Chemical Company、TCI、Sigma、Lancaster Synthesis、Bionet、Fluka、Maybridge或Bachem，除另有說明外，試劑使用時(shí)不經(jīng)進(jìn)一步的純化。除另有說明外，所有溶劑可用本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員易知的標(biāo)準(zhǔn)方法純化。原料可從市售獲得或者可按標(biāo)準(zhǔn)參考書中的常規(guī)方法制備，參考書如Compendium of Organic Synthetic Methods,Ⅰ-Ⅳ卷(Wiley-Interscience出版)。
本發(fā)明形成酰胺鍵的偶合方法通常在本領(lǐng)域是熟知的。肽合成的方法一般可見Bodansky等的THE PRACTICE OF PEPTIDESYNTHESIS,Springer-Verlag,Berlin,1984；E.Gross和J.Meienhofer,THE PEPTIDES，第1卷，第1-284頁(1979)；和J.M.Stewart和J.D.Young,SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS，第2版，PierceChemical Co.,Rockford,Ⅲ.,1984，它們一般進(jìn)行技術(shù)說明，并結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
制備本發(fā)明化合物的合成方法一般采用保護(hù)基來保護(hù)反應(yīng)官能團(tuán)或者將不需要的副反應(yīng)降低到最小。這些保護(hù)基一般見Green,T.WPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,John Wiley &Sons,New York(1981)中所述。術(shù)語“氨基保護(hù)基”一般是指本領(lǐng)域所熟悉的Boc、乙?；?、苯甲?；?、Fmoc和Cbz基團(tuán)及其衍生物。氨基保護(hù)基的保護(hù)和脫保護(hù)以及用其它基團(tuán)置換的方法是眾所周知的。
本發(fā)明方法中所用的以上所提的化合物的酸加成鹽可以按標(biāo)準(zhǔn)方法，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校迷撃阁w化合物和酸，如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸或甲磺酸來制備。
本發(fā)明所述的某些化合物含有一或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可產(chǎn)生對(duì)映體、非對(duì)映體以及其它立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明包括所有的可能的立體異構(gòu)體及其外消旋體和光學(xué)純的形式。光學(xué)活性(R)和(S)異構(gòu)體可用手性合成子、手性試劑制備，或者可用常用的技術(shù)拆分。當(dāng)本發(fā)明化合物含有烯雙鍵時(shí)，其包括E和Z幾何異構(gòu)體。
方案1 a)H2NNH2·H2O,MeOH；b)Cl2CO,PhMe；c)R2CO2H,EDC·HCl,1-HOBT,DMF。
在質(zhì)子溶劑(如甲醇或乙醇)中，將1-方案1用水合肼處理得到2-方案1，在甲苯中將后者用光氣處理得到3-方案1。在質(zhì)子溶劑(如甲醇或乙醇)中，將該物質(zhì)用水合肼處理得到4-方案1。在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，將4-方案1用羧酸(如N-芐氧基羰基甘氨酸)和肽偶合劑(如EDC·HCl/1-HOBT)處理得到5-方案1。
方案2 a)Boc2O,CH2Cl2；b)m-CPBA,CH2Cl2；c)NaN3,NH4Cl,MeOH/H2O；d)H2,10％Pd/C,MeOH；e)R1CO2H,EDC·HCl,1-HOBT,DMF；f)HCl R2CO2H,EDC·HCl,1-HOBT,DMF；h)Jones試劑，丙酮。
在二氯甲烷中，將1-方案2用碳酸氫二叔丁基酯處理得到2-方案2，在二氯甲烷中將后者用間氯過苯甲酸處理得到3-方案2。在甲醇/水中，將該物質(zhì)用疊氮化鈉和氯化銨處理得到4-方案2，再在甲醇中，在10％鈀-碳的存在下用氫氣處理得到5-方案2。在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，將該物質(zhì)用羧酸(如4-苯氧基苯甲酸)和肽偶合劑(如EDC.HCl/1-HOBT)處理得到6-方案2，在乙酸乙酯中將其用HCl氣處理得到7-方案2。在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，將7-方案2用羧酸(如N-芐氧基羰基-L-亮氨酸)和肽偶合劑(如EDC·HCl/1-HOBT)處理得到8-方案2，在丙酮中將其用Jones試劑處理得到9-方案2。
方案3 a)i-BuOCOCl,NMM,NH3,THF；b)Lawesson氏試劑，THF；c)ⅰ.EtO2CCOCH2Br；ⅱ.TFAA,Py,CH2Cl2；d)H2NNH2·H2O,EtOH；e)R1CO2H,EDC·HCl,1-HOBT,DMF。
在THF中，通過用氯甲酸異丁基酯、N-甲基嗎啉和氨處理，將1-方案3轉(zhuǎn)化成2-方案3。在THF中，將2-方案3用Lawesson氏試劑處理得到硫代酰胺3-方案3。將該物質(zhì)通過與酮酯縮合轉(zhuǎn)化為噻唑，接著在二氯甲烷中，用三氟乙酸酐和吡啶處理得到4-方案3，再用肼單水合物處理轉(zhuǎn)化成5-方案3。在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，將5-方案3用羧酸(如N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸或N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸)和肽偶合劑(如EDC·HCl/1-HOBT)處理得到6-方案2。
方案4 a)R1CO2H,EDC·MeI,1-HOBT,DMF；b)R2SO2Cl,N-甲基嗎啉，DMF或R2CO2H,EDC·MeI,1-HOBT,DMF；c)Jones試劑，丙酮或Dess-Martin試劑，CH2Cl2；d)R1=N-芐氧基羰基-氨基酸，H2,10％Pd/C,EtOH；R1=N-叔丁氧基羰基-氨基酸，TFA,CH2Cl2；e)R4CO2H,EDC·MeI,1-HOBT,DMF。
在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，將1-方案4用羧酸(如N-芐氧基羰基-L-亮氨酸或N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸)和肽偶合劑(如EDC·HCl/1-HOBT,EDC·MeI/1-HOBT或HBTU)處理得到2-方案4，在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，將后者用磺酰氯(如2-芐氧基苯磺酰氯或4-苯氧基苯磺酰氯)和N-甲基嗎啉處理得到3-方案4。另外，在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，將2-方案4用羧酸(如3-(2-吡啶基)苯乙酸)和肽偶合劑(如EDC·HCl/1-HOBT,EDC·MeI/1-HOBT或HBTU)處理得到3-方案4。然后將3-方案4在丙酮中用Jones試劑或者在二氯甲烷中用Dess-Martin試劑處理得到4-方案4。當(dāng)R1CO是N-芐氧基羰基-氨基酸時(shí)，在乙醇中，在10％鈀-碳的存在下，將3-方案4用氫氣處理得到5-方案4。另外，當(dāng)R1CO是N-叔丁氧基羰基-氨基酸時(shí)，在二氯甲烷中，將3-方案4用三氟乙酸處理得到5-方案4。在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，將5-方案4用氨基甲酰氯(如4-嗎啉甲酰氯)和叔胺堿(如N-甲基嗎啉)處理得到6-方案4。另外，在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，將5-方案4用羧酸(如噻吩-2-羧酸、苯并噁唑-5-羧酸或4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯甲酸)和肽偶合劑(如EDC·HCl/1-HOBT,EDC·MeI/1-HOBT或HBTU)處理得到6-方案4。在二氯甲烷中，將6-方案4用Dess-Martin試劑處理得到7-方案4。
方案5 a)硫脲，EtOH；b)ⅰ.NaNO2,16％HBr水溶液；ⅱ.CuBr,16％HBr水溶液；ⅲ.HBr(催化)，EtOH；c)ArB(OH)2,Pd(PPh3)4,CsF,DME；d)H2NNH2·H2O,EtOH；e)R1CO2H,EDC·HCl,1-HOBT,DMF；f)R1CO2H=N-叔丁氧基羰基-氨基酸，TFA,CH2Cl2；g)R3CO2H,EDC·HCl,1-HOBT,DMF。
在回流的乙醇中，將溴代丙酮酸乙酯(1-方案5)用硫脲處理得到2-方案5，將后者連續(xù)用亞硝酸鈉和溴化亞銅(Ⅰ)的16％HBr水溶液處理，再在乙醇中，將該產(chǎn)物與催化量的HBr加熱得到3-方案5。在回流DME中，將該物質(zhì)用芳基硼酸(如2-芐氧基苯基硼酸或1-萘基硼酸)、四(三苯膦)鈀(0)和氟化銫處理得到4-方案5。在乙醇中，將4-方案5用水合肼處理得到5-方案5，再在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，將5-方案5用羧酸(如N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸、N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸或N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸)和肽偶合劑(如EDC·HCl/1-HOBT)處理得到6-方案5。當(dāng)R1CO是N-叔丁氧基羰基-氨基酸時(shí)，在二氯甲烷中，將6-方案5用三氟乙酸處理得到7-方案5，在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，將后者用羧酸(如吡嗪羧酸或1-芐基-5-甲基咪唑-4-羧酸)和肽偶合劑(如EDC·HCl/1-HOBT)處理得到8-方案5。
方案6 a)NaN3,NH4Cl,MeOH/水；b)H2,10％Pd/C,EtOH；c)BocNHCH(R1)CO2H,Me3COCl,N,N-二異丙基乙胺，CH2Cl2；d)TFA,CH2Cl2；e)R2CO2H,(EtO)2POCN,Et3N,CH2Cl2；f)Dess-Martin試劑，CH2Cl2。
在甲醇/水中，將1-方案6用疊氮化鈉和氯化銨處理得到2-方案6，在乙醇中，在10％鈀-碳的存在下，將后者用氫氣處理得到3-方案6。在非質(zhì)子溶劑(如二氯甲烷)中，將3-方案6用N-叔丁氧基羰基氨基酸、新戊酰氯和叔胺堿(如N,N-二異丙基胺)得到4-方案6，再在二氯甲烷中用三氟乙酸處理得到5-方案6。在非質(zhì)子溶劑(如DMF或二氯甲烷)中，將5-方案6用羧酸(如3-芐氧基苯甲酸)和肽偶合劑(如EDC·HCl/1-HOBT、EDC·MeI/1-HOBT、HBTU或氰基膦酸二乙酯)處理得到6-方案6，再在二氯甲烷中用Dess-Martin試劑處理得到7-方案6。
方案7 a)ⅰ.R1NH2,CH2Cl2；ⅱ.Na(OAc)3BH；b)PhCONCS,CHCl3；c)K2CO3,MeOH,H2O；d)EtO2CCOCH2Br,EtOH；e)H2NNH2·H2O,EtOH；f)R3CO2H,EDC·HCl,1-HOBT,DMF；g)R3CO2H=N-叔丁氧基羰基-氨基酸，TFA,CH2Cl2；h)R5CO2H,EDC·HCl,1-HOBT,DMF。
在非質(zhì)子溶劑(如二氯甲烷)中，將醛(1-方案7)用伯胺(如環(huán)丙胺)處理，接著用還原劑(如三乙酰氧基硼氫化鈉)處理得到2-方案7，再在氯仿中用異硫氰酸苯甲酰酯處理得到3-方案7。在甲醇/水中，將3-方案7用碳酸鉀處理得到4-方案7，再在回流乙醇中，用溴代丙酮酸乙酯處理得到5-方案7，接著在乙醇中用水合肼處理得到6-方案7。在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，將6-方案7用羧酸(如N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸)和肽偶合劑(如EDC·HCl/1-HOBT)處理得到7-方案7。當(dāng)R3CO是N-叔丁氧基羰基-氨基酸時(shí)，在二氯甲烷中，將7-方案7用三氟乙酸處理得到8-方案7，在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，將后者用羧酸(如5-甲基-2-苯基噁唑-4-甲酸、7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸或5-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯并呋喃-2-羧酸)和肽偶合劑(如EDC·HCl/1-HOBT)處理得到9-方案7。
方案8 a)ⅰ.氯甲酸異丁基酯，N-甲基嗎啉，THF；ⅱ.CH2N2,Et2O；ⅲ.30％HBr/HOAc；b)NaN3,KF,DMF；c)NaBH4,MeOH；d)1,3-丙二硫醇，Et3N,MeOH；e)R2CO2H,EDC·MeI,1-HOBT,DMF；f)H2,10％Pd/C,EtOH；g)BocNHCH(R3)CO2H,HBTU,DMF；h)HCl,二氧六環(huán)，CH2Cl2；i)R4CO2H,HBTU,DMF；j)Dess-Martin試劑，CH2Cl2。
將1-方案8在THF中用氯甲酸異丁基酯和N-甲基嗎啉、在乙醚中用重氮甲烷、以及在乙酸中用30％HBr順次處理得到2-方案8，再在DMF中將后者用疊氮化鈉和氟化鉀處理得到3-方案8。在甲醇中，將3-方案8用硼氫化鈉處理得到4-方案8，再在甲醇中，將后者用1,3-丙二硫醇和三乙胺處理得到5-方案8。在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，將5-方案8用羧酸(如3-(2-吡啶基)苯基乙酸)和肽偶合劑(如EDC·HCl/1-HOBT、EDC·MeI/1-HOBT或HBTU)處理得到6-方案8，再在乙醇中，在10％鈀-碳的存在下用氫氣處理得到7-方案8。在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，將7-方案8用N-叔丁氧基羰基氨基酸(如N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸)和肽偶合劑(如EDC·HCl/1-HOBT、EDC·MeI/1-HOBT或HBTU)處理得到8-方案8，再在二氧六環(huán)/二氯甲烷中用HCl處理得到9-方案8。在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，將9-方案8用羧酸(如苯并噻唑-6-羧酸)和肽偶合劑(如EDC·HCl/1-HOBT、EDC·MeI/1-HOBT或HBTU)處理得到10-方案8，再在二氯甲烷中用Dess-Martin試劑處理得到11-方案8。
本發(fā)明還提供藥用組合物，它包含一個(gè)或多個(gè)下列化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑2-[N-(N-芐氧基羰基甘氨?；?]-2’-[N’-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?]碳酰肼；(3RS)-1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?-3-[N-(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]吡咯烷-4-酮；(1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基)]酰肼；1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰氨基)-3-(2-芐氧基苯磺?；?氨基-丙-2-酮；N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；(1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；1-[N-(4-嗎啉代氨基甲酰基)-L-亮氨酰氨基]-3-(4-苯氧基苯磺?；?氨基-丙-2-酮；N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-吡嗪羰基-L-亮氨?；?酰肼；N-[N-(1-芐基-5-甲基咪唑-4-基羰基)-L-亮氨?；鵠-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼；(3RS)-3-[N-(3-芐氧基苯甲酰基)-L-亮氨酰氨基]四氫呋喃-4-酮；N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]-3-[N-(2-噻吩羰基)-L-亮氨酰氨基]丙-2-酮；(3S)-3-[N-(苯并噻唑-6-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-酮；N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-L-b-環(huán)丙基丙氨?；鵠酰肼；1-[N-(苯并噁唑-5-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-3-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮；1-[N-[4-[2-N,N-二甲氨基)乙氧基]苯甲酰基]-L-亮氨酰氨基]-3-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮；和N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-[5-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯并呋喃-2-基羰基]-L-b-環(huán)丙基丙氨?；鵠酰肼。
因此，可用以上所列的化合物制備藥物?？蓪匆陨纤鲋苽涞囊陨纤谢衔锏乃幱媒M合物制成供胃腸外給藥的溶液或冷凍干燥粉末制劑。可在使用前，通過加入適當(dāng)?shù)南♂寗┗蚱渌乃帉W(xué)上可接受的載體，重組粉末制劑。液體制劑可以是緩沖、等滲、水溶性溶液。適當(dāng)稀釋劑的實(shí)例為生理等滲鹽水溶液、標(biāo)準(zhǔn)的5％葡萄糖水溶液或者緩沖的乙酸鈉或乙酸銨溶液。這些制劑特別適于胃腸外給藥，但也可供口服給藥或者裝于定量吸入器或噴霧器中供噴注給藥?？砂匆蠹尤胭x形劑，如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥基纖維素、阿拉伯樹膠、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化鈉或檸檬酸鈉。
另外，可將這些化合物包囊、壓片或制成乳劑或糖漿劑以供口服給藥。可加入藥學(xué)上可接受的固體或液體載體以改進(jìn)或穩(wěn)定該組合物或者易于制備該組合物。固體載體包括淀粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏粉、硬脂酸鎂或硬脂酸、滑石粉、果膠、阿拉伯樹膠、瓊脂或明膠。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水和水。該載體還包括緩釋物質(zhì)，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯本身或與蠟的混合物?？勺兓腆w載體的量，但優(yōu)選每單位劑量在約20mg至約1g之間。藥用制劑可按照常用的藥學(xué)技術(shù)制備，包括研磨、混合、制粒和壓制，必要時(shí)壓成片型；或者研磨、混合并填充成硬明膠膠囊形式。當(dāng)使用液體載體時(shí)，劑型可以是糖漿劑、酏劑、乳劑或水溶性或非水溶性的混懸劑的形式?？蓪⑦@些液體制劑直接給藥或者填充入軟明膠膠囊中。
對(duì)于直腸給藥，還可將本發(fā)明化合物與賦形劑(如可可脂、甘油、明膠或聚乙二醇)混合，然后壓模制成栓劑。
根據(jù)本發(fā)明，給予有效量的一或多個(gè)以上所列的化合物以抑制與特定癥狀或疾病有關(guān)的蛋白酶。當(dāng)然，該劑量將根據(jù)所給予化合物的類型而改變。例如，對(duì)于急性治療，優(yōu)選胃腸外給予有效量的本發(fā)明化合物。雖然肌內(nèi)注射也有效，但最有效的是靜脈注射本發(fā)明化合物的5％葡萄糖水溶液或生理鹽水溶液，或者帶有適當(dāng)賦形劑的類似制劑。一般地，胃腸外給藥的劑量大約為0.01-100mg/kg；優(yōu)選在0.1-20mg/kg，這種方式能保持血漿中藥物的濃度在能抑制蛋白酶(如falcipain)的有效濃度上。每日給予本發(fā)明化合物1-4次的水平以達(dá)到每日的總劑量約為0.4-400mg/kg/日。對(duì)于所給予治療上有效的本發(fā)明化合物的準(zhǔn)確量以及本發(fā)明化合物的最佳給藥途徑，很容易由本領(lǐng)域一般技術(shù)人員根據(jù)比較該試劑的血液水平與所需要達(dá)到治療效果的濃度來確定。
該化合物可以以前藥形式給藥，前藥是一般被設(shè)計(jì)成能增強(qiáng)吸收并在體內(nèi)能斷裂形成有效成分的化合物。有效的水平還可通過給予該化合物的藥學(xué)活性的代謝物或生物同構(gòu)體實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明化合物的前藥可通過任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽洹?br> 還可以以口服的方式給予患者本發(fā)明化合物，而使藥物的濃度足以抑制半胱氨酸蛋白酶(特別是falcipain)或者達(dá)到本文所公開的任何其它治療指標(biāo)。一般地，根據(jù)患者的癥狀，含有該化合物的藥用組合物的口服給藥劑量約在0.1-50mg/lg之間?？诜┝?jī)?yōu)選約為0.1-50mg/kg，每日1-2次。
根據(jù)本發(fā)明給予本發(fā)明化合物時(shí)，沒有不能接受的毒副作用。
可用一些生物試驗(yàn)中的一種對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，來確定需要具有所要求藥理效果的化合物的濃度。例如，提供了確定惡性瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶催化活性試驗(yàn)以及確定本發(fā)明化合物抑制半胱氨酸蛋白酶的量的試驗(yàn)。
所有惡性瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶試驗(yàn)都用滋養(yǎng)體提取物進(jìn)行(Rosenthal,P.J.等，J.Clin.Invest.1991,88,1467-1472)。測(cè)定動(dòng)力常數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)條件使用熒光肽底物，Cbz-Phe-Arg-AMC(Bachem)，在pH5.5的含有5mM半胱氨酸的100mM乙酸鈉中測(cè)定。實(shí)驗(yàn)中儲(chǔ)備底物溶液用10mM的DMSO溶液制備，最終底物濃度為10μM。最終DMSO濃度為2％，最終體積為100μL。所有實(shí)驗(yàn)都在室溫下行。在形成AMC產(chǎn)物后，在20-30分鐘內(nèi)繪制產(chǎn)物進(jìn)程曲線。
用該進(jìn)程曲線方法評(píng)估潛在的抑制劑。試驗(yàn)在各種濃度的試驗(yàn)化合物的存在下進(jìn)行。通過向抑制劑和底物的緩沖溶液中加入酶啟動(dòng)反應(yīng)。依據(jù)抑制劑存在下該進(jìn)程曲線的形狀而定，根據(jù)兩個(gè)方法中的一個(gè)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)于進(jìn)程曲線是線性的化合物，根據(jù)方程(1)(Brandt等，Biochemistry,1989,28,140)來計(jì)算表觀抑制常數(shù)(ki,app):
v=VmA/[ka(I+I/ki,app)+A](1)其中v是反應(yīng)速度，Vm是最大反應(yīng)速度，A是底物濃度，ka是Michaelis常數(shù)，I是抑制劑濃度。
對(duì)于進(jìn)程曲線顯示出是依據(jù)抑制時(shí)間而向下的曲線特征的化合物，根據(jù)方程(2)分析得出的單個(gè)數(shù)據(jù)計(jì)算出kobs[AMC]=vsst+(v0-vss)[I-exp(-kobst)]kobs(2)其中[AMC]是隨t時(shí)間形成的產(chǎn)物濃度，v0是初始反應(yīng)速度，vss是最終穩(wěn)態(tài)速率。然后分析kobs值(抑制劑濃度線性函數(shù)項(xiàng))以產(chǎn)生描述依據(jù)時(shí)間的抑制的表觀二級(jí)速率常數(shù)(kobs/抑制劑濃度或kobs/[I])。該動(dòng)力學(xué)處理的完整討論已被詳盡說明(Morrison等，Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol,Biol.,1988,61,201)。
下表Ⅰ中列出根據(jù)以上所述的方法所收集的本發(fā)明化合物的示例抑制數(shù)據(jù)。
表Ⅰ化合物 Ki(nM)2-[N-(N-芐氧基羰基甘氨?；?]-2’-[N’-(N-芐氧基羰基- 9.5L-亮氨?；?]碳酰肼；(3RS)-1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?-3-[N-(4-苯氧基 15苯甲?；?氨基]吡咯烷-4-酮；(1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-55基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；?]酰肼；1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰氨基)-3-(2-芐氧基苯磺酰 54基)氨基-丙-2-酮；N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基41甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；(1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-75基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；1-[N-(4-嗎啉代氨基甲?；?-L-亮氨酰氨基]-3-(4-苯氧 130基苯磺?；?氨基-丙-2-酮；N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基18羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-吡嗪羰基-28L-亮氨?；?酰肼；N-[N-(1-芐基-5-甲基咪唑-4-基羰基)-L-亮氨?；鵠-N’-35[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼；(3RS)-3-[N-(3-芐氧基苯甲?；?-L-亮氨酰氨基]四氫呋 230喃-4-酮；N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]- 38N’-[N-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基羰基)-L-亮氨基]酰肼；1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]-3-[N-(2-噻吩羰基)-L-亮 94氨酰氨基]丙-2-酮；(3S)-3-[N-(苯并噻唑-6-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-1-[3-(2- 81吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-酮；N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]- 550N’-[N-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-L-b-環(huán)丙基丙氨?；鵠酰肼；1-[N-(苯并噁唑-5-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-3-[3-(2-吡啶 47基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮；1-[N-[4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯甲?；鵠-L-亮氨酰77氨基]-3-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮；和N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]- 22N’-[N-[5-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯并呋喃-2-基羰基]-L-b-環(huán)丙基丙氨酰基]酰肼。
表Ⅰ中數(shù)據(jù)表明本發(fā)明化合物是惡性瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶的有效抑制劑，因此，如果根據(jù)本發(fā)明方法給予該化合物，可以有效治療動(dòng)物(尤其哺乳動(dòng)物，特別人)的瘧疾和其它以上所提到的寄生蟲病。
實(shí)施例在下列合成實(shí)施例中，除另有說明外，所有的原料都從市售獲得。未經(jīng)詳細(xì)描述，確信本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠應(yīng)用以上的說明最大程度的利用本發(fā)明。這些實(shí)施例僅供說明本發(fā)明之用，并不限定本快速層析采用硅膠60(Merck Art 9385)進(jìn)行。1H NMR(300MHz)光譜在CDCl3中測(cè)定，采用Varian 300儀器，用Varian UNITYplus300操作軟件進(jìn)行測(cè)定?；瘜W(xué)位移是以四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)記錄在每百萬分之一(ppm)低場(chǎng)的部分，偶合常數(shù)用赫茲表示。采用以下縮寫表示自旋多重性br=寬峰，s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，cm=復(fù)雜多重峰。紅外(IR)光譜用Perkin-Elmer 1600系列FTIR光譜儀測(cè)定，以波數(shù)(cm-1)己錄。
實(shí)施例1制備2-[N-(N-芐氧基羰基甘氨?；?]-2’[N’-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?]碳酰肼a)N-芐氧基羰基-L-亮氨酸甲酯向攪拌的L-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(2.0g,11.0mmol)的1,4-二-氧六環(huán)(20mL)溶液中加入Na2CO3(12.1ml,2M水溶液)，接著加入氯甲酸芐酯(1.96g,11.5mmol)。室溫下將該混合液攪拌4小時(shí)，然后在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮得到無色油狀的標(biāo)題化合物(3.1g,100％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)d7.34(m,5H),5.27(d,1H),5.12(s,2H),4.41(s,2H),3.75(s,3H),1.65(m,3H),0.96(m,6H)。b) N-芐氧基羰基-L-亮氨酸基酰肼向攪拌的實(shí)施例1(a)化合物(3.1g,11.0mmol)的15mL甲醇溶液中加入酰肼水合物(5.9g,118mmol)。室溫下將該溶液攪拌16小時(shí)，然后濃縮得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(3.1g,100％)。MS(ESI):280.2(M+H)+。c)(1S)-1-芐氧基羰基氨基-3-甲基-1-(1,3,4-噁二唑-2-酮-5-基)丁烷向攪拌的實(shí)施例1(b)化合物(3.0g,10.8mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入光氣(56mL,1.93M的甲苯液)。將該溶液加熱回流4小時(shí)，然后濃縮得到灰黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(3.15g,96％)。MS(ESI):306.1(M+H)+。d)2-[N-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼按照實(shí)施例1(b)的方法，但用(1S)-1-芐氧基羰基氨基-3-甲基-1-(1,3,4-噁二唑-2-酮-5-基)丁烷代替N-芐氧基羰基-L-亮氨酸甲酯，制備標(biāo)題化合物，其為白色泡沫狀物(0.097g,60％)。MS(ESI):338.2(M+H)+。e)2-[N-(N-芐氧基羰基甘氨?；?]-2’-[N’-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼向?qū)嵤├?(d)化合物(0.2g,0.593mmol)、N-芐氧基羰基甘氨酸(0.137g,0.653mmol)和1-羥基苯并三唑(0.016g,0.119mmol)的DMF(6mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.125g,0.653mmol)。室溫下攪拌16小時(shí)后，將該溶液用乙酸乙酯稀釋，順次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。殘留物經(jīng)柱層析(硅膠；二氯甲烷/甲醇)得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.204g,65％)。MS(ESI):529.2(M+H+)。
實(shí)施例2制備(3RS)-1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?-3-[N-(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]吡咯烷-4-酮a)1-叔丁氧基羰基-3-吡咯啉向室溫下的3-吡咯啉(5.0g,72.35mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入碳酸氫二叔丁基酯(16.58g,75.97mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液。將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)，真空濃縮得到標(biāo)題化合物，不經(jīng)純化直接用于下一步驟中。1H NMR(200MHz,CD3OD)d 5.12(m,2H),3.92(m,4H),1.38(s,9H)。b)1-叔丁氧基羰基-3,4-環(huán)氧吡咯烷向?qū)嵤├?(a)化合物(5.0g,29.5mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入NaHCO3(9.03g,118.2mmol)和間氯過苯甲酸(15.29g,88.6mmol)。將該反應(yīng)室溫下攪拌過夜，然后濃縮，用石油醚過濾。將石油醚層用飽和K2CO3(2x)、水和飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮得到澄清無色油狀物。該油狀物經(jīng)柱層析(4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物，直接用于下一步驟。1H NMR(200MHz,CDCl3)3.85-3.20(m,6H),1.43(s,9H)。c)反-3-疊氮基-1-叔丁氧基羰基-4-羥基吡咯烷向攪拌的實(shí)施例2(b)化合物(2.03g,10.96mmol)的甲烷∶水(18mL的8∶1溶液)溶液中加入氯化銨(2.5g,10.96mmol)和疊氮鈉(3.56g,54.8mmol)。在60℃下，將該反應(yīng)加熱過夜，然后用石油醚稀釋，用pH4緩沖液、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮得到2.12g標(biāo)題化合物，不經(jīng)純化直接用于下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.21(brs,1H),3.92(brs,1H),3.71-3.30(m,4H),1.43(s,9H)。d)反-3-氨基-1-叔丁氧基羰基-4-羥基吡咯烷向?qū)嵤├?(c)化合物(210mg,0.92mmol)的CH3OH(10mL)溶液中加入10％的Pd-C。將該混合物在氫氣下攪拌直至TLC分析表明原料完全消失。將該反應(yīng)通過硅藻土墊用CH2Cl2過濾，濃縮得到202mg標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步驟。e)反-(3RS,4RS)-1-叔丁氧基羰基-4-羥基-3-[N-(4-苯氧基苯甲?；?氨基]吡咯烷按照實(shí)施例1(e)的方法，但用反-3-氨基-1-叔丁氧基羰基-4-羥基吡咯烷代替2-[N-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?]碳酰肼并用4-苯氧基苯甲酸代替N-芐氧基羰基甘氨酸，制備標(biāo)題化合物并進(jìn)行下一步反應(yīng)。f)反-(3RS,4RS)-4-羥基-3-[N-(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]吡咯烷鹽酸鹽向?qū)嵤├?(e)化合物(228mg,0.57mmol)的干燥EtOAc(5.0mL)溶液中通入HCl氣體約5分鐘。攪拌該反應(yīng)直至TLC分析表明完全消耗掉原料。然后真空濃縮該反應(yīng)得到168mg(88％)標(biāo)題化合物，將其用于下一步驟。g)反-(3RS,4RS)-1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰基)-4-羥基-3-[N-(4-苯氧基苯甲?；?氨基]吡咯烷按照實(shí)施例1(e)的方法，但用反-(3RS,4RS)-4-羥基-3-[N-(4-苯氧基苯甲?；?氨基]吡咯烷鹽酸鹽代替2-[N-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼并用N-芐氧基羰基-L-亮氨酸代替N-芐氧基羰基甘氨酸，制備標(biāo)題化合物。MS(ESI):546.3(M+H)+,568.2(M+Na)+。h)(3RS)-1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰基)-3-[N-(4-苯氧基苯甲?；?氨基]吡咯烷-4-酮向0℃下的實(shí)施例2(g)化合物(150mg)的丙酮(5mL)溶液中滴加Jones試劑直至溶液保持棕色。將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，攪拌大約18小時(shí)，然后用異丙醇猝滅該反應(yīng)，用EtOAc稀釋，依次用飽和K2CO3、水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)柱層析(2∶1 EtOAc∶己烷)得到49mg標(biāo)題化合物。MS(ESI):544.2(M+H)+。
實(shí)施例3制備(1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；?]酰肼a)N-芐氧基羰基-L-亮氨酰胺向冷卻至-40℃下攪拌的N-芐氧基羰基-L-亮氨酸(4.6g,17.3mmol)的THF溶液中加入N-甲基嗎啉(3.68g,36.4mmol；4.0mL)和氯甲酸異丁基酯(2.37g,17.3mmol；2.25mL)。攪拌15分鐘后，向該溶液中通入氨5分鐘。將該溶液溫?zé)嶂潦覝?，蒸發(fā)，將殘留物溶于乙酸乙酯中，用0.1N HCl洗滌，再用飽和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干得到白色固體的標(biāo)題化合物(4.58g,100％)。b)N-芐氧基羰基-L-亮氨酸硫代酰胺室溫下，將實(shí)施例化合物3(a)(4.58g,17.3mmol)和Lawesson氏試劑(4.21g,10.4mmol)的THF溶液攪拌16小時(shí)。將該溶液濃縮，殘留物經(jīng)在230-400目硅膠上快速層析，用1∶3 EtOAc/己烷洗脫得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(3.74g,77％)。c)(1S)-1-芐氧基羰基氨基-1-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷將實(shí)施例化合物3(b)(2.20g,7.83mmol)溶于丙酮(35mL)中，冷卻至-10℃，加入溴代丙酮酸乙酯(1.68g,8.62mmol,1.08mL)。攪拌1小時(shí)后，將該溶液倒入二氯甲烷/水中，然后倒入飽和NaHCO3水溶液中。水層用二氯甲烷萃取，再將合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷中，冷卻至-20℃，加入吡啶(1.36g,17.2mmol,1.39mL)和三氟乙酸酐(1.81g,8.62mmol,1.22mL)。攪拌1小時(shí)后，將該溶液用飽和NaHCO3水溶液和飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。殘留物經(jīng)在90g的230-400目硅膠上快速層析，用1∶3 EtOAc/己烷洗脫得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(2.36g,80％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)d 8.08(s,1H),7.38(m,5H),5.42(s,3H),5.23-5.07(m,3H),4.42(q,2H),2.01-1.62(m,3H),1.41(t,3H),0.99(d,6H)。d)(1S)-1-芐氧基羰基氨基-1-(4-肼基羰基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷將實(shí)施例化合物3(c)(2.16g,5.73mmol)溶于乙醇(60mL)中，加入水合肼(2.87g,57.3mmol,2.8mL)，在75℃下，將該溶液攪拌1小時(shí)。將該溶液冷卻，蒸發(fā)至干得到淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物，(2.01g,97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.35(bs,1H),8.03(s,1H),7.37(m,5H),5.29(d,1H),5.14-5.09(m,3H),4.07(bs,2H),1.92-1.82(m,1H),1.79-1.66(m,2H),1.00(d,6H)。e)α-[-異氰酸基(isocyanato)-L-亮氨酸甲酯將L-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(25g,0.14mol)溶于二氯甲烷(450mL)中，冷卻至0℃，加入吡啶(43.5g,0.55mol,44.5mL)，再慢慢加入1.93M光氣的甲苯溶液(0.18mol,92.7mL)。在0℃下攪拌2小時(shí)后,將該混合液倒入0.5N HCl(1400mL)和冰(900mL)中。將有機(jī)層用0.5NHCl(1400mL)和冰(900mL)洗滌。水層用二氯甲烷(450mL)提取，將合并的有機(jī)層用飽和鹽水(1400mL)和冰(900mL)洗滌，隨后干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。將殘留物蒸餾(56-58℃；0.78mmHg)得到無色液體的標(biāo)題化合物(20.4g,86％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)d 4.04(dd,1H),3.82(s,3H),1.92-1.72(m,1H),1.69-1.62(m,2H),0.96(d,3H),0.94(d,3H)。f)N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯將實(shí)施例化合物3(e)(5.5g,32.3mmol)和2-吡啶基甲醇(3.5g,32.3mmol)的甲苯(35mL)溶液加熱回流24小時(shí)。將該溶液濃縮，殘留物經(jīng)在60g的230-400目硅膠上快速層析，用己烷中30％的乙酸乙酯洗脫得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(8.06g,89％)。MS(ESI):281.2(M+H)+。g)N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸向攪拌的實(shí)施例化合物3(f)(745mg,2.6mmol)的THF(3mL)溶液中加入3mL的水，然后加入LiOH·H2O(120mg,2.86mmol)。將該混合物攪拌30分鐘，然后濃縮。將殘留物再溶于水(4mL)中，加入3N HCl(0.95mL)。將該溶液冷凍干燥得到白色固體(680mg,94％)。MS(ESI):267.2(M+H)+。h)(1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基)]酰肼按照實(shí)施例1(e)的方法，但用(1S)-1-芐氧基羰基氨基-1-(4-肼基羰基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷代替2-[N-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼并用N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-芐氧基羰基甘氨酸，制備白色固體的標(biāo)題化合物。(125mg,65％),MS(ESI):611.2(M+H)+。
實(shí)施例4制備1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰氨基)-3-(2-芐氧基苯磺酰基)氨基-丙-2-酮a)1-氨基-3-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰氨基)丙-2-醇將1,3-二氨基-丙-2-醇(6.75g,75mmol)溶于DMF(100mL)中。然后加入1-羥基苯并三唑水合物(11.0g,81.5mmol)、N-芐氧基羰基-L-亮氨酸(20g,75.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺甲碘化物(15.5g,81.2mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后真空除去DMF，將該反應(yīng)混合物用乙醚(150mL)和MeOH(90mL)稀釋。然后加入1M HCl乙醚液(1M,100mL)，形成膠漿，再用乙醚(200mL)提取。真空濃縮合并的有機(jī)相，然后層析(硅膠；1∶10∶89三氟乙酸∶MeOH∶二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物。MS(ESI):338.3(M+H+)。b)2-芐氧基苯磺酰氯將碘的小結(jié)晶加入到鎂粉(0.63g,26.25mmol)和2-芐氧基溴苯(Friesen,Richard W.；Sturino,Claudio F.；J.Org.Chem.55；9；1990；2572-2574,6.0g,22.8mmol)的THF(20mL)淤漿中，然后加熱回流1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至0℃，加入SO2Cl2(3.5ml,43.6mmol)，室溫下將該反應(yīng)攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)用冰水猝滅，用乙醚提取。將合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得到固體，不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。1H NMR(CDCl3)d 8.0-6.8(9H,m),5.35(3H,s)。c)1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰氨基)-3-(2-芐氧基苯磺?；?氨基-丙-2-醇將實(shí)施例化合物4(a)(0.4g,1mmol)溶于DMF(4mL)中，加入N-甲基嗎啉(0.3g,0.35mL,3mmol)。然后加入實(shí)施例化合物4(b)(0.28g,1mmol)，將該反應(yīng)攪拌4小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，然后經(jīng)在硅膠上層析得到標(biāo)題化合物。MS(ESI):584.2(M+H)+。d)1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰氨基)-3-(2-芐氧基苯磺?；?氨基-丙-2-酮按照實(shí)施例2(h)的方法，但用1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰氨基)-3-(2-芐氧基苯磺?；?氨基-丙-2-醇代替反-(3RS,4RS)-1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?-4-羥基-3-[N-(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]吡咯烷，制備白色固體的標(biāo)題化合物(35mg,70％)。MS(ESI):582.5(M+H)+。
實(shí)施例5制備N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼a)2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯氫溴酸鹽向攪拌的硫脲(6.0g,78.8mmol)的乙醇(80mL)混懸液中加入溴代丙酮酸乙酯(15.4g,78.8mmol)。在45℃，將得到的溶液加熱23小時(shí)。將該溶液冷卻至0℃24小時(shí)，然后過濾收集晶體，用冷乙醇洗滌得到標(biāo)題化合物(15.8g,79％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 7.70(s,1H),4.41(q,2H),1.38(t,3H)。b)2-溴噻唑-4-羧酸乙酯向冷卻至0℃的、攪拌的實(shí)施例化合物5(a)(12.15g,4.8mmol)的16％HBr水溶液(150mL)混懸液中滴加入亞硝酸鈉(3.44g,49.8mmol)的水溶液(6mL)。攪拌35分鐘后，加入溴化亞銅(Ⅰ)(7.83g,54.6mmol)和16％HBr水溶液(60mL)，在70℃，將該混合液加熱1小時(shí)。將該混合液過濾，濾液用NaCl飽和，然后用乙酸乙酯提取(2×170mL)。將合并的提取液干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。將該殘留物與第一次過濾收集的固體合并，在乙醇(500mL)中加熱回流5分鐘，然后過濾。向該濾液中加入1.5mL的48％HBr水溶液，再將該溶液加熱回流16小時(shí)，然后濃縮。將該殘留物在飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，活性炭脫色，過濾，濃縮得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(7.46g,75％)。MS(ESI):236.0(M+H)+。c)2-芐氧基苯基硼酸向-78℃的、攪拌的2-芐氧基溴苯化合物(15.2g,57.8mmol)的THF(100mL)溶液中滴加入正丁基鋰(23.1mL,2.5M的已烷液，57.8mmol)。在-78℃下，將該混合液攪拌25分鐘，通過套管加入到-78℃下攪拌的硼酸三異丙基酯(54.4g,289mmol)的THF(100mL)溶液中。溫?zé)嶂潦覝睾?，攪?小時(shí)，將該混合液倒入3N HCl(100mL)中，用乙酸乙酯(3×200mL)提取。合并有機(jī)層，順次用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。該殘留物經(jīng)柱層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純化得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(6.9g,30.3mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.90(d,1H),7.42(m,6H),7.07(t,1H),7.02(d,1H),6.05(s,2H),5.16(s,2H)。d)2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯向攪拌的實(shí)施例化合物5(b)(4.0g,16.9mmol)、實(shí)施例化合物5(d)(4.29g,18.8mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.65g,0.57mmol)的二甲氧基乙烷(60mL)溶液中加入氟化銫(8.58g,56.5mmol),在85℃下，將該混合液加熱16小時(shí)。加入四(三苯膦)鈀(O)(0.65g,0.57mmol)，在85℃下，繼續(xù)加熱5小時(shí)。將該混合液用水(60mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×120mL)提取。將合并的提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。該殘留物經(jīng)在180g的230-400目硅膠上快速層析，用15％乙酸乙酯的己烷液洗脫純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(3.22g,56％)。MS(ESI):340.3(M+H)+。e)2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-羰基酰肼按照實(shí)施例3(d)的方法，但用2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯代替(1S)-1-芐氧基羰基氨基-1-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷，制備白色固體的標(biāo)題化合物。MS(ESI):326.2(M+H)+。f)N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼按照實(shí)施例3(e)-3(h)的方法，但用3-吡啶基甲醇代替步驟(f)中的2-吡啶基甲醇，用N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸以及用2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基酰肼代替步驟(h)中的(1S)-1-芐氧基羰基氨基-1-(4-肼基羰基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷，制備白色固體的標(biāo)題化合物(93.8mg,53％)。MS(ESI):574.3(M+H)+。
實(shí)施例6制備(1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼按照實(shí)施例3(a)-3(h)的方法，但用3-吡啶基甲醇代替2-吡啶基甲醇(f)，制備白色固體的標(biāo)題化合物(63mg,42％)。MS(ESI):611.5(M+H)+。
實(shí)施例7制備1-[N-(4-嗎啉代氨基甲?；?-L-亮氨酰氨基]-3-(4-苯氧基苯磺?；?氨基-丙-2-酮a)1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰氨基)-3-(4-苯氧基苯磺酰基)氨基-丙-2-醇按照實(shí)施例4(a)-4(c)的方法，但用4-苯氧基溴苯代替步驟(a)中的2-芐氧基溴苯，制備標(biāo)題化合物。MS(ESI):570.1(M+H+)。b)1-(L-亮氨酰氨基)-3-(4-苯氧基苯磺?；?氨基丙-2-醇在通入氫氣下，將實(shí)施例化合物7(a)(5.0g,8.79mmol)和10％Pd/C(1.03g)的EtOH(140ml)溶液攪拌4小時(shí)。通過Celite過濾該反應(yīng)混合物，濃縮，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。MS(ESI):436(M+H)+。c)1-[N-(4-嗎啉代氨基甲?；?-L-亮氨酰氨基]-3-(4-苯氧基苯磺?；?氨基-丙-2-醇將實(shí)施例化合物7(b)(0.24g,0.5mmol)、N-甲基嗎啉(0.15g,0.16mL,1.5mmol)和嗎啉-4-甲酰氯(J.Chem.Soc.1947；307,313；0.076g,0.5mmol)的DMF(3ml)反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后濃縮。層析(硅膠，4∶1 EtOAc∶已烷)得到標(biāo)題化合物。MS(ESI):549.4(M+H)+。d)1-[N-(4-嗎啉代氨基甲?；?-L-亮氨酰氨基]-3-(4-苯氧基苯磺?；?氨基-丙-2-酮按照實(shí)施例2(h)的方法，但用1-[N-(4-嗎啉代氨基甲?；?-L-亮氨酰氨基]-3-(4-苯氧基苯磺酰基)氨基-丙-2-醇代替反-(3RS,4RS)-1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?-4-羥基-3-[N-(4-苯氧基苯甲?；?氨基]吡咯烷，制備標(biāo)題化合物。MS(ESI):547.3(M+H)+。
實(shí)施例8制備N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼按照實(shí)施例5(a)-5(b)和5(d)-5(f)的方法，但用1-萘基硼酸代替步驟(d)中的2-芐氧基苯基硼酸并且用4-吡啶基甲醇代替步驟(f)中的3-吡啶基甲醇，制備白色固體的標(biāo)題化合物(0.094g,58％)。MS(ESI):518.4(M+H)+實(shí)施例9制備N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-吡嗪羰基-L-亮氨?；?酰肼a)N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨?；?酰肼按照實(shí)施例5(a)-5(f)的方法，但用N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸代替步驟(f)中的N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制備白色固體的標(biāo)題化合物(1.015g,94％)。MS(ESI):539.1(M+H)+。b)N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(L-亮氨?；?酰肼向攪拌的實(shí)施例化合物9(a)(1.012g,1.88mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加三氟乙酸(2mL)。室溫下攪拌2小時(shí)后，將該溶液濃縮，殘留物溶于乙酸乙酯中。將該溶液順次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.766g,93％)。MS(ESI):439.3(M+H)+。c)N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-吡嗪羰基-L-亮氨?；?酰肼按照實(shí)施例1(e)的方法，但用N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(L-亮氨酰基)酰肼代替2-[N-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?]碳酰肼并用吡嗪羧酸代替N-芐氧基羰基甘氨酸，制備白色固體的標(biāo)題化合物(0.146g,94％)。MS(ESI):545.4(M+H)+。
實(shí)施例10制備N-[N-(1-芐基-5-甲基咪唑-4-基羰基)-L-亮氨?；鵠-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼a)N-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨?；?-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼按照實(shí)施例5(a)-5(b)和5(d)-5(f)的方法，但用1-萘基硼酸代替步驟(d)中的2-芐氧基苯基硼酸并且用N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸代替步驟(f)中的N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制備白色固體的標(biāo)題化合物(2.2g,96％)。MS(ESI):483.2(M+H)+。b)N-[N-(1-芐基-5-甲基咪唑-4-基羰基)-L-亮氨?；鵠-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼按照實(shí)施例9(b)-9(c)的方法，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨?；?-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼代替步驟(b)中的N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼并且用1-芐基-5-甲基咪唑-4-羧酸代替步驟(c)中的吡嗪羧酸，制備白色固體的標(biāo)題化合物(0.115g,75％)。MS(ESI):581.1(M+H)+。
實(shí)施例11制備(3RS)-3-[N-(3-芐氧基苯甲?；?-L-亮氨酰氨基]四氫呋喃-4-酮a)反-3-疊氮基-4-羥基四氫呋喃將3,4-環(huán)氧四氫呋喃(9g,105mmol)加入到攪拌的疊氮鈉(27g,415mmol)和氯化銨(9g,159mmol)的甲醇水溶液(95％,200mL)中。在75℃下，將該反應(yīng)加熱并攪拌20小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻，過濾，減壓蒸發(fā)。將殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯提取，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)得到無色油狀物的標(biāo)題化合物(10g,74％)。1H NMR d(CDCl3)4.32(m,1H),4.09(dd,1H,J=4.8,9.9Hz),3.99(dd,1H,J=4.3,10.1Hz),3.94(m,1H),3.81(dd,1H,J=2.1,9.9Hz),3.73(dd,1H,J=1.8,10.1Hz),2.72(d,1H,J=4.6Hz)。b)反-3-氨基-4-羥基四氫呋喃鹽酸鹽通氫氣(35psi)下，將實(shí)施例化合物11(a)(10g,77mmol)和10％Pd-C(1g)的乙醇(150mL)混合物攪拌12小時(shí)。將該混合物過濾，用100ml的乙醇化HCl處理，經(jīng)減壓蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物，其為棕色固體(10.5g,97％收率)。m.p.132℃。1H NMR d(d6DMSO)8.37(s,3H),4.13(m,1H),3.84(dd,1H,J=4.9,14.3),3.76(dd,1H,J=5.5,10.0Hz),3.58(dd,1H,J=2.7,10.0Hz),3.34(m,3H)。c)反-(3RS,4RS)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰氨基]-4-羥基四氫呋喃將三甲基乙酰氯(3.5ml,29mmol)加入到攪拌的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸(7.3g,31mmol)和N,N-二異丙基乙胺(9ml,52mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中。1小時(shí)后，加入實(shí)施例化合物11(b)(4g,28mmol)，將該混合物攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物倒入水中，用二氯甲烷提取。將合并的有機(jī)層用0.5N HCl、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾。減壓蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，其為黃色泡沫狀物(5g,44％)。1H NMR d(CDCl3)8.08(d,0.5H,J=4.8Hz),7.89(d,0.5H,J=7.4Hz),6.20(d,0.5H,J=8.3Hz),6.09(d,0.5H,J=8.7Hz),4.81(d,1H,J=16.0Hz),4.40(m,2H),4.20(m,2H),3.77(m,2H),1.60(m,3H),1.50(s,9H),0.92(m,6H)。d)反-(3RS,4RS)-3-(L-亮氨酰氨基)-4-羥基四氫呋喃三氟乙酸鹽按照實(shí)施例9(b)的方法，但用反-(3RS)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰氨基]-4-羥基四氫呋喃代替N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨?；?酰肼，制備標(biāo)題化合物，其為白色漿狀物(2.6g,100％)。1H NMR d(MeOD)4.18(m,2H),4.08(m,2H),3.97(m,2H),3.86(表觀t,2H,J=7.1Hz),3.69(dd,2H,J=1.6,7.4Hz),1.68(m,3H),0.99(d,6H,J=2.1Hz)。e)3-芐氧基苯甲酸甲酯向NaH(0.395g,9.87mmol,60％礦油中)的DMF(20mL)混懸液加入到3-羥基苯甲酸甲酯(1.0g,6.58mmol)。室溫下攪拌15分鐘后，加入芐基溴(1.1g,6.58mmol)。室溫下攪拌3小時(shí)后，將該溶液在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用水(2×75mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，隨后干燥(MgSO4)，過濾，濃縮得到標(biāo)題化合物，其為灰白色固體(1.013g,4.2mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.67(m,2H),7.48-7.34(m,6H),7.19(m,1H),5.12(s,2H),3.95(s,3H)。f)3-芐氧基苯甲酸向?qū)嵤├衔?1(e)(0.400g,1.65mmol)的THF(2mL)和水(2mL)溶液中加入氫氧化鋰單水合物(0.076g,1.82mmol)。回流下攪拌5小時(shí)后，將該溶液在乙酸乙酯和3N HCl之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮得到白色固體(0.355g,1.56mmol)。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 7.58(m,2H),7.36-7.24(m,6H),7.10(m,1H),5.04(s,2H)。g)反-(3RS,4RS)-3-[N-(3-芐氧基苯甲酰基)-L-亮氨酰氨基]-4-羥基四氫呋喃將實(shí)施例化合物11(f)(251mg,1.0mmol)加入到攪拌的實(shí)施例化合物11(d)(329mg,1.0mmol)、氰基膦酸二乙酯(0.16ml,1.0mmol)和三乙胺(0.3ml,2.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后用乙醚稀釋。將有機(jī)層用1N鹽酸、碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，隨后干燥(MgSO4)，過濾。蒸發(fā)溶劑得到無色油狀的標(biāo)題化合物(302mg,71％)。1H NMR d(CDCl3)8.17(d,0.5H,J=5.1Hz),8.03(d,0.5H,J=7.5Hz),7.87(d,0.5H,J=7.8Hz),7.56(d,0.5H,J=7.5Hz),7.46-6.80(m,9H),5.08(表觀d,2H,J=10.1Hz),5.07-4.70(m,1H),4.45(brs,1H),4.17(brs,1H),4.12-3.80(m,4H),3.70-3.50(m,4H),1.81-1.62(m,3H),0.93-0.88(m,6H)。MS(ESI):425(M+H)+。h)(3RS)-3-[N-(3-芐氧基苯甲?；?-L-亮氨酰氨基]四氫呋喃-4-酮將Dress-Martin全碘烷(periodinane)(500mg,1.2mmol)加入到攪拌的實(shí)施例化合物11(g)(280mg,0.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。1小時(shí)后，加入乙醚，接著加入硫代硫酸鈉(570mg,3.6mmol)。再經(jīng)15分鐘后，將該反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾。蒸發(fā)溶劑得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(270mg,93％)。1H NMR d(CDCl3)7.92(d,0.5H,J=6.7Hz),7.83(d,0.5H,J=6.7Hz),7.48-7.04(m,10H),5.04(表觀d,2H,J=4.2Hz),4.99-4.81(m,1H),4.48-3.68(m,5H),1.81-1.62(m,3H),0.93-0.84(m,6H)。MS(ESI):423(M+H)+。
實(shí)施例12制備N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基裝基]-N’-[N-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼a)N-環(huán)丙基異丁基胺將環(huán)丙胺(12.0mL,173mmol)和異丁醛(15.8mL,173mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，室溫下攪拌1小時(shí)。隨后將該溶液冷卻至0℃，將三乙酰氧基硼氫化鈉(73g,346mmol)與400mL二氯甲烷一起加入。將該反應(yīng)混合液攪拌4小時(shí)，然后用碳酸氫鈉(5％水溶液)洗滌。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮得到無色液體的標(biāo)題化合物(14.0g,71％)。MS(ESI):113.7(M+H)+。b)N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)-N’-苯甲酰硫脲將實(shí)施例化合物12(a)(14.0g,123mmol)溶于氯仿(100mL)中，加入苯甲?；惲蚯杷狨?20g,123mmol,18mL)。室溫下攪拌45分鐘后，濃縮該溶液得到黃色固體的標(biāo)題化合物(29g,85％)。MS(ESI):257.1(M+H)+。c)N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)硫脲將實(shí)施例化合物12(b)(29g,105mmol)溶于甲醇(100mL)和水(100mL)中，加入碳酸鉀(43g,315mmol)，將該溶液加熱回流過夜。濃縮該反應(yīng)混合液，再溶于乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉、水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮得到黃色固體的標(biāo)題化合物(13.42g,75％)。MS(ESI):172.9(M+H)+。d)2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-羧酸乙酯加熱下，將實(shí)施例化合物12(c)(13.42g,77.7mmol)溶于乙醇(30mL)中。將該溶液冷卻至室溫，加入溴代丙酮酸乙酯(9.7mL,77.7mmol)。將該反應(yīng)混合液加熱回流30分鐘，然后濃縮將殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將水相用乙酸乙酯提取，將合并的有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮得到黃色油狀物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脫標(biāo)題化合物，其為黃色油狀物(9.9g,48％)。MS(ESI):269.4(M+H)+。e)2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基酰肼按照實(shí)施例3(d)的方法，但用2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-羧酸乙酯代替(1S)-1-芐氧基羰基氨基-1-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷，制備白色固體的標(biāo)題化合物(7.5g,80％)。MS(ESI):255.2(M+H)+。f)N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨?；?-N’-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼按照實(shí)施例1(e)的方法，但用2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基酰肼代替2-[N-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼并用N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸代替N-芐氧基羰基甘氨酸，制備標(biāo)題化合物，其為白色固體(7.5g,(100％))。MS(ESI):468.3(M+H)+。g)N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼按照實(shí)施例9(b)-9(c)的方法，但用N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替步驟(b)的N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨?；?酰肼并用5-甲基-2-苯基噁唑-4-羧酸代替步驟(c)的吡嗪羧酸，制備標(biāo)題化合物，其為白色固體(340mg)。MS(ESI):553.4(M+H)+。
實(shí)施例13制備1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]-3-[N-(2-噻吩羰基)-L-亮氨酰氨基]丙-2-酮a)3-(三氟甲基磺酰氧基)苯乙酸甲酯向通氬氣的、烘箱干燥的、裝有氫化鈉(2.54g,60％礦油中的分散液，63.5mmol)的燒瓶中加入無水戊烷(20mL)。將該漿狀物攪拌5分鐘，放置，除去大部分戊烷，加入無水THF(40mL)。向該懸浮液中加入3-羥基苯乙酸甲酯(9.99g,60.1mmol)的無水THF(20mL)溶液，室溫下將該反應(yīng)攪拌20分鐘。然后向該混合物中加入N-苯基三氟甲基磺酰亞胺(22.53g,63.1mmol)的無水THF(40mL)溶液，室溫下攪拌該反應(yīng)液直至TLC分析表明原料完全消耗掉(1.5小時(shí))。加入H2O(10mL)猝滅該反應(yīng)，濃縮至原體積的一半，然后用CHCl3(200mL)稀釋，用H2O洗滌。將水層用新鮮CHCl3(50mL)洗滌，將合并的有機(jī)層用10％Na2CO3、水和飽和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。殘留物經(jīng)柱層析(硅膠，5∶95 EtOAc∶己烷，然后10∶90 EtOAc∶己烷)得到17.47g標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.42(m,1H), 7.31-7.19(m,3H),3.72(s,3H),3.68(s,2H)。b)3-(2-吡啶基)苯乙酸甲酯向?qū)嵤├衔?3(a)(6.86g,23.0mmol)的無水二氧六環(huán)(100mL)溶液中加入2-吡啶基三丁基錫烷(8.89g,24.1mmol)、LiCl(2.94g,69.3mmol)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(一些結(jié)晶)和Pd(PPh3)4(632.1mg,0.55mmol)。將該反應(yīng)用箔紙避光保護(hù)并加熱回流過夜。將該反應(yīng)冷卻至室溫，濃縮。殘留物經(jīng)柱層析(硅膠，1∶3 EtOAc∶己烷，然后1∶2EtOAc∶己烷)得到3.85g標(biāo)題化合物。MS(ESI):228.1(M+H)+。c)3-(2-吡啶基)苯乙酸向?qū)嵤├衔?3(b)(3.8g,16.7mmol)的THF(50mL)溶液中加入LiOH·H2O(780.2mg,18.6mmol)的水(10mL)溶液。室溫下放置該反應(yīng)液直至TLC分析表明原料完全消耗掉(2小時(shí))。將該反應(yīng)混合液濃縮除去THF，然后加入1N HCl中和至pH7，用鹽水(50mL)稀釋，用CHCl3(100mL)洗滌。通過加入1N NaOH將水層再調(diào)節(jié)至pH7，用新鮮CHCl3(100mL)洗滌。再將該過程重復(fù)一次，將有機(jī)層合并，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮得到3.79g標(biāo)題化合物。MS(ESI):214.3(M+H)+。d)1-[N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰氨基]-3[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-醇將1,3-二氨基丙-2-醇(5.61g,22.5mmol)溶于DMF(36mL)中。然后加入1-羥基苯并三唑水合物(3.34g,24.75mmol)、N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸(5.61g,22.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺甲碘化物(4.73g,24.75mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。加入實(shí)施例化合物13(c)(1.68g,7.875mmol)，接著加入1-羥基苯并三唑水合物(1.276g,9.45mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺甲碘化物(1.81g,9.45mmol)，再將該反應(yīng)攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)混合液真空濃縮，然后經(jīng)硅膠層析得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(1.70g,43％)。MS(ESI):499.3(M+H+)。e)1-L-亮氨酰氨基-3[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-醇三氟乙酸鹽按照實(shí)施例9(b)的方法，但用1-[N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰氨基]-3[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-醇代替N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨?；?酰肼，制備標(biāo)題化合物，不用進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。MS(ESI):399.2(M+H)+。f)1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]-3-[N-(2-噻吩羰基)-L-亮氨酰氨基]丙-2-醇將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺甲碘化物(0.138g,0.722mmol)加入到實(shí)施例化合物13(e)(0.6mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.23g,0.315mL,1.81mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.097g,0.722mmol)和2-噻吩羧酸(0.077g,0.6mmol)的DMF(10mL)溶液中。將該反應(yīng)混合液攪拌過夜，然后用飽和鹽水/EtOAc洗滌。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，經(jīng)硅膠層析得到標(biāo)題化合物，其為白色泡沫狀物(0.15g,49％)。MS(ESI):509.3(M+H+)。g)1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]-3-[N-(2-噻吩羰基)-L-亮氨酰氨基]丙-2-酮按照實(shí)施例11(h)的方法，但用1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]-3-[N-(2-噻吩羰基)-L-亮氨酰氨基]丙-2-醇代替反-(3RS,4RS)-3-[N-(3-芐氧基苯甲?；?-L-亮氨酰氨基]-4-羥基四氫呋喃，制備標(biāo)題化合物，其為白色固體(70mg,64％)。MS(ESI):507.4(M+H)+。
實(shí)施例14制備(3S)-3-[N-(苯并噻唑-6-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-酮a)N-芐氧基羰基-L-丙氨?；寮谆獙⒙燃姿岙惗□?2.90g,21.2mmol,2.74mL)滴加到-40℃下的N-芐氧基羰基-L-丙氨酸(4.7g,21.2mmol)和N-甲基嗎啉(2.14g,21.2mmol,2.32mL)的THF(40mL)溶液中。將該反應(yīng)攪拌15分鐘，然后過濾，用乙醚洗滌。加入用12g的1-甲基-3-硝基-亞硝基-胍和36ml的40％KOH的乙醚(300mL)制備的重氮甲烷，將該反應(yīng)置于冰箱中(0℃)過夜。向該粗品反應(yīng)混合物中滴加30％HBr/AcOH(14mL)，攪拌5分鐘。將該溶液用檸檬酸水溶液(2×50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3×150mL)、飽和鹽水(100mL)順次洗滌。將合并的有機(jī)液干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮得到固體的標(biāo)題化合物，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。MS(ESI):360.3(M+H+)。b)N-芐氧基羰基-L-丙氨酰基疊氮基甲基酮將實(shí)施例化合物14(a)(1.5g,5mmol)溶于DMF(10mL)中，然后加入疊氮化鈉(0.39g,6mmol)和氟化鉀(0.58g,7.5mmol),將該反應(yīng)攪拌過夜。將該反應(yīng)在EtOAc和水之間分配，然后將合并的有機(jī)提取液干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，再經(jīng)層析(2-5％ MeOH，二氯甲烷，硅膠)得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(0.5g,38％)。IR(薄膜法)2106.4cm-1。c)(3S)-1-疊氮基-3-芐氧基羰基氨基丁-2-醇將實(shí)施例化合物14(b)(0.5g,1.9mmol)溶于MeOH(10mL)中，在10℃下，加入硼氫化鈉(0.144g,3.8mmol)，將該反應(yīng)攪拌15分鐘。將該反應(yīng)用水(10mL)猝滅，再用EtOAc(25mL)提取。將合并的有機(jī)提取液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮得到標(biāo)題化合物，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)(0.5g,100％)。d)(3S)-1-氨基-3-芐氧基羰基氨基丁-2-醇將實(shí)施例化合物14(c)(0.5g,1.9mmol)溶于MeOH(7.5mL)和三乙胺(0.72g,7.1mmol,1.0mL)，加入1,3-丙二硫醇(1.08g,10mmol,1.07mL)，將該反應(yīng)混合液攪拌過夜，真空濃縮，然后將該白色固體用己烷洗滌得到標(biāo)題化合物，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。MS(ESI):239.3(M+H+)。e)(3S)-3-芐氧基羰基氨基-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-醇將實(shí)施例化合物14(d)(0.452g,1.9mmol)和實(shí)施例化合物13(c)(0.4g,1.9mmol)溶于DMF(15mL)中，加入1-羥基苯并三唑水合物(0.27g,2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺甲碘化物(0.38g,2mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。將該反應(yīng)在EtOAc和1N NaOH之間分配，將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮得到標(biāo)題化合物(0.33g,40％)。MS(ESI):434.2(M+H+)。f)(3S)-3-氨基-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-醇按照實(shí)施例7(b)的方法，但用(3S)-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]-3-芐氧基羰基氨基丁-2-醇代替1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰氨基)-3-(4-苯氧基苯磺?；?氨基-丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。MS(ESI):300.3(M+H)+。g)(3S)-3-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰氨基-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-醇將實(shí)施例化合物14(f)(0.28g,0.75mmol)溶于DMF(10mL)中。加入HBTU(0.3g,0.8mmol)、N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸(0.2g,0.8mmol)和N-甲基嗎啉(0.34g,3.37mmol,0.37mL)，將該反應(yīng)混合液攪拌過夜。真空濃縮該反應(yīng)混合物，然后經(jīng)硅膠層析得到標(biāo)題化合物，其為白色固體。MS(ESI):513.2(M+H)+。h)(3S)-3-(L-亮氨酰氨基)-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-醇將實(shí)施例化合物14(g)(2.0g,3.9mmol)溶于二氯甲烷(140mL)和4M HCl的二氧六環(huán)(85mL)中，室溫下攪拌2小時(shí)。加入甲苯(100mL)，將該反應(yīng)混合液真空濃縮得到標(biāo)題化合物，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。MS(ESI):413.2(M+H)+。i)(3S)-3-(苯并噻唑-6-基羰基-L-亮氨酰氨基)-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-醇按照實(shí)施例14(g)的方法，但用(3S)-3-(L-亮氨酰氨基)-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-醇代替(3S)-3-氨基-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-醇并用苯并噻唑-6-羧酸代替N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸，制備標(biāo)題化合物，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。MS(ESI):574.3(M+H)+。j)(3S)-3-[N-(苯并噻唑-6-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-酮按照實(shí)施例11(h)的方法，但用(3S)-3-(苯并噻唑-6-基羰基-L-亮氨酰氨基)-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-醇代替反-(3RS,4RS)-3-[N-(3-芐氧基苯甲酰基)-L-亮氨酰氨基]-4-羥基四氫呋喃，制備標(biāo)題化合物，其為白色固體(30.1mg,20％)。MS(ESI):572.3(M+H)+。
實(shí)施例15制備N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-L-b-環(huán)丙基丙氨?；鵠酰肼a)(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-4-戊烯酸向0℃、攪拌下的(S)-2-氨基-4-戊烯酸(6.0g,52.2mmol)的1,4-二氧六環(huán)(105mL)、水(53mL)和1N NaOH(53mL)溶液中加入碳酸氫二叔丁酯(12.5g,57.4mmol)。在0℃下，將該反應(yīng)攪拌2小時(shí)后，將該混合液濃縮，殘留物溶于水(75mL)中。加入一層乙酸乙酯，將水層用0.3N KHSO4酸化至pH3。將水層用乙酸乙酯(2x)提取，將有機(jī)層合并，用水(2x)洗滌，隨后干燥(MgSO4)，過濾，濃縮得到標(biāo)題化合物，其為無色油狀物(10.6g,95％)。MS(ESI):214.0(M+H+)。b)(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)丙基丙酸甲酯將實(shí)施例化合物15(a)(10.6g,49.5mmol)的乙醚(500mL)溶液冷卻至0℃。同時(shí)，偶爾振搖下，向1-甲基-3-硝基-亞硝基-胍(36g,247mmol)的乙醚(500mL)混懸液中慢慢加入40％NaOH(700mL)。加入NaOH后，將該混合物在0℃下放置20分鐘。然后除去水層，振搖下向該酸性溶液中滴加該有機(jī)層。當(dāng)?shù)渭油瓿珊?，?℃下，將該溶液攪拌20分鐘。20分鐘后，加入乙酸鈀(1.0g,4.4mmol)，將得到的混合物再攪拌15分鐘。然后濃縮該混合物，殘留物重復(fù)所述步驟得到標(biāo)題化合物，其為褐色油狀物(9.8g,82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 5.17(d,1H),4.38(m,1H),3.72(s,3H),1.62(t,2H),1.42(s,9H),0.68(m,1H),0.42(m,2H),0.08(m,2H)。c)(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)丙基丙酸向攪拌的實(shí)施例化合物15(b)(7.5g,30.6mmol)的THF(40mL)和水(40mL)溶液中，加入氫氧化鋰單水合物(1.4g,33.7mmol)。加熱回流16小時(shí)后，濃縮該溶液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用1N HCl洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮得到標(biāo)題化合物，其為褐色油狀物(5.9g,85％)。MS(ESI):252.2(M+Na)+。d)N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-L-b-環(huán)丙基丙氨?；鵠酰肼按照實(shí)施例12(f)-12(g)的方法，但用(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)丙基丙酸代替步驟(f)中的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替步驟(g)中的5-甲基-2-苯基噁唑-4-羧酸，制備標(biāo)題化合物，其為白色固體(0.120g,74％)。MS(ESI):540.3(M+H+)。
實(shí)施例16制備1-[N-(苯并噁唑-5-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-3-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮按照實(shí)施例13(a)-13(g)的方法，但用苯并噁唑-5-羧酸代替步驟(f)中的噻吩-2-羧酸，制備標(biāo)題化合物。MS(ESI):542(M+H)+。
實(shí)施例17制備1-[N-[4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯甲?；鵠-L-亮氨酰氨基]-3-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮按照實(shí)施例13(a)-13(g)的方法，但用4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯甲酸(J.Med.Chem.27；8；1984；1057-1066)代替步驟(f)中的噻吩-2-羧酸，制備標(biāo)題化合物。MS(ESI):588(M+H)+。
實(shí)施例18制備N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-[5-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯并呋喃-2-基羰基]-L-b-環(huán)丙基丙氨酰基]酰肼a)5-羥基苯并呋喃-2-羧酸乙酯向0℃下的氯化鋁(6.3g,47.7mmol)和乙硫醇(4.5g,72.9mmol,5.4mL)的混合液中加入5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(3.0g,13.6mmol)。室溫下攪拌16小時(shí)后，將該混合物倒入水中，用3N HCl酸化，再用二氯甲烷(2x)提取。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。殘留物經(jīng)柱層析(硅膠乙酸乙酯/己烷)純化得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(2.2g,77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.53(s,1H),7.30-7.18(m,2H),7.02(d,1H),5.26(sb,1H),4.43(q,2H),1.41(t,3H)。b)5-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯并呋喃-2-羧酸乙酯向0℃、攪拌下的實(shí)施例化合物18(a)(0.20g,0.971mmol)、N,N-二甲基乙醇胺(0.122g,1.26mmol,0.127mL)和三苯基膦(0.331g,1.26mmol)的THF(3mL)溶液中滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(0.254g,12.6mmol,0.248mL)。室溫下攪拌16小時(shí)后，將該溶液濃縮，殘留物經(jīng)柱層析(硅膠乙酸乙酯/己烷)純化得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(0.161g,60％)。MS(ESI):278.2(M+H+)。c)5-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯并呋喃-2-羧酸按照實(shí)施例15(c)的方法，但用5-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)丙基丙酸甲酯，制備標(biāo)題化合物，其為白色固體(0.139g,96％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d)d 7.37(m,1H),7.12(m,2H),6.99(m,1H),4.31(t,2H),3.55(t,2H),2.96(s,6H)。d)N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-[5-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯并呋喃-2-基羰基]-L-b-環(huán)丙基丙氨酰基]酰肼按照實(shí)施例12(f)-12(g)的方法，但用(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)丙基丙酸代替步驟(f)中的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用5-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯并呋喃-2-羧酸代替步驟(g)中的5-甲基-2-苯基噁唑-4-羧酸，制備標(biāo)題化合物，其為白色固體(0.131g,73％)。MS(ESI):597.3(M+H+)。
以上說明和實(shí)施例全面公開了如何制備和應(yīng)用本發(fā)明的化合物。但是，本發(fā)明并不限于以上所述的具體實(shí)施方案，而是包括以下權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有改變。本文中所引用的各種參考的期刊、專利和其它出版物都包括該技術(shù)領(lǐng)域的現(xiàn)狀，并將其全部?jī)?nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
權(quán)利要求
1．應(yīng)用選自以下的化合物制備用于抑制半胱氨酸蛋白酶的藥物2-[N-(N-芐氧基羰基甘氨酰基)]-2’-[N’-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?]碳酰肼；(3RS)-1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?-3-[N-(4-苯氧基苯甲?；?氨基]吡咯烷-4-酮；(1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；?]酰肼；1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰氨基)-3-(2-芐氧基苯磺?；?氨基-丙-2-酮；N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；(1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；1-[N-(4-嗎啉代氨基甲?；?-L-亮氨酰氨基]-3-(4-苯氧基苯磺?；?氨基-丙-2-酮；N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-比啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-吡嗪羰基-L-亮氨?；?酰肼；N-[N-(1-芐基-5-甲基咪唑-4-基羰基)-L-亮氨?；鵠-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼；(3RS)-3-[N-(3-芐氧基苯甲酰基)-L-亮氨酰氨基]四氫呋喃-4-酮；N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]-3-[N-(2-噻吩羰基)-L-亮氨酰氨基]丙-2-酮；(3S)-3-[N-(苯并噻唑-6-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-酮；N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-L-b-環(huán)丙基丙氨?；鵠酰肼；1-[N-(苯并噁唑-5-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-3-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮；1-[N-[4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯甲?；鵠-L-亮氨酰氨基]-3-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮；和N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-[5-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯并呋喃-2-基羰基]-L-β-環(huán)丙基丙氨?；鵠酰肼。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該半胱氨酸蛋白酶是falcipain。
3．應(yīng)用選自以下的化合物制備用于治療由寄生蟲感染引起的疾病的藥物，寄生蟲選自惡性瘧原蟲、克氏錐蟲、布氏錐蟲、墨西哥利什曼原蟲、pifanoi利什曼原蟲、碩大利什曼原蟲、曼氏血吸蟲、旋盤尾絲蟲、彭氏絲蟲、溶組織內(nèi)阿米巴蟲、腸蘭佰氏鞭毛蟲、蠕蟲、捻轉(zhuǎn)血矛線蟲和肝片吸蟲、蠕蟲類迭宮絳蟲、毛線蟲、板口線蟲和蛔蟲以及原生動(dòng)物類隱孢子蟲、艾美球蟲、弓形蟲和納歸蟲，2-[N-(N-芐氧基羰基甘氨?；?]-2’-[N’-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?]碳酰肼；(3RS)-1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?-3-[N-(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]吡咯烷-4-酮；(1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；?]酰肼；1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰氨基)-3-(2-芐氧基苯磺酰基)氨基-丙-2-酮；N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；(1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；1-[N-(4-嗎啉代氨基甲?；?-L-亮氨酰氨基]-3-(4-苯氧基苯磺?；?氨基-丙-2-酮；N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-吡嗪羰基-L-亮氨?；?酰肼；N-[N-(1-芐基-5-甲基咪唑-4-基羰基)-L-亮氨?；鵠-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼；(3RS)-3-[N-(3-芐氧基苯甲?；?-L-亮氨酰氨基]四氫呋喃-4-酮；N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]-3-[N-(2-噻吩羰基)-L-亮氨酰氨基]丙-2-酮；(3S)-3-[N-(苯并噻唑-6-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-酮；N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-L-b-環(huán)丙基丙氨?；鵠酰肼；1-[N-(苯并噁唑-5-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-3-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮；1-[N-[4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯甲?；鵠-L-亮氨酰氨基]-3-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮；和N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-[5-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯并呋喃-2-基羰基]-L-β-環(huán)丙基丙氨?；鵠酰肼。
4．根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中該疾病選自瘧疾、錐蟲病(非洲睡眠病、Chagas病)、利什曼原蟲病、血吸蟲病、盤尾絲蟲病(河盲癥)和賈第蟲病。
5．應(yīng)用選自以下的化合物制備用于治療瘧疾的藥物2-[N-(N-芐氧基羰基甘氨?；?]-2’-[N’-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?]碳酰肼；(3RS)-1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?-3-[N-(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]吡咯烷-4-酮；(1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；?]酰肼；1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰氨基)-3-(2-芐氧基苯磺酰基)氨基-丙-2-酮；N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；(1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；1-[N-(4-嗎啉代氨基甲酰基)-L-亮氨酰氨基]-3-(4-苯氧基苯磺?；?氨基-丙-2-酮；N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-吡嗪羰基-L-亮氨酰基)酰肼；N-[N-(1-芐基-5-甲基咪唑-4-基羰基)-L-亮氨?；鵠-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼；(3RS)-3-[N-(3-芐氧基苯甲?；?-L-亮氨酰氨基]四氫呋喃-4-酮；N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]-3-[N-(2-噻吩羰基)-L-亮氨酰氨基]丙-2-酮；(3S)-3-[N-(苯并噻唑-6-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-酮；N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-L-b-環(huán)丙基丙氨?；鵠酰肼；1-[N-(苯并噁唑-5-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-3-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮；1-[N-[4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯甲?；鵠-L-亮氨酰氨基]-3-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮；和N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-[5-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯并呋喃-2-基羰基]-L-β-環(huán)丙基丙氨?；鵠酰肼。
6．藥用組合物，它包括選自以下的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑2-[N-(N-芐氧基羰基甘氨酰基)]-2’-[N’-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?]碳酰肼；(3RS)-1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨?；?-3-[N-(4-苯氧基苯甲?；?氨基]吡咯烷-4-酮；(1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基)]酰肼；1-(N-芐氧基羰基-L-亮氨酰氨基)-3-(2-芐氧基苯磺酰基)氨基-丙-2-酮；N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；(1S)-N-[2-[1-(N-芐氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；1-[N-(4-嗎啉代氨基甲?；?-L-亮氨酰氨基]-3-(4-苯氧基苯磺酰基)氨基-丙-2-酮；N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-[2-(2-芐氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-吡嗪羰基-L-亮氨酰基)酰肼；N-[N-(1-芐基-5-甲基咪唑-4-基羰基)-L-亮氨?；鵠-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼；(3RS)-3-[N-(3-芐氧基苯甲?；?-L-亮氨酰氨基]四氫呋喃-4-酮；N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基羰基)-L-亮氨?；鵠酰肼；1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]-3-[N-(2-噻吩羰基)-L-亮氨酰氨基]丙-2-酮；(3S)-3-[N-(苯并噻唑-6-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丁-2-酮；N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-L-b-環(huán)丙基丙氨?；鵠酰肼；1-[N-(苯并噁唑-5-基羰基)-L-亮氨酰氨基]-3-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮；1-[N-[4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯甲酰基]-L-亮氨酰氨基]-3-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰氨基]丙-2-酮；和N-[2-[N-環(huán)丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-[5-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯并呋喃-2-基羰基]-L-β-環(huán)丙基丙氨酰基]酰肼。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制蛋白酶(如半胱氨酸蛋白酶)的化合物和藥用組合物。尤其是,本發(fā)明涉及抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物和藥用組合物。本發(fā)明化合物和藥用組合物可用于治療由這些蛋白酶引起的疾病,尤其是寄生蟲病。特別是,本發(fā)明涉及通過抑制半胱氨酸蛋白酶falcipain治療瘧疾的方法。
文檔編號(hào)C07C281/06GK1304447SQ99807012
公開日2001年7月18日 申請(qǐng)日期1999年4月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月9日
發(fā)明者S·K·托姆普遜, D·F·維貝爾, T·A·托馬斯?jié)煽? D·G·圖 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司