取代的磺酰胺化合物的制作方法
【專利說明】取代的磺酰胺化合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及取代的磺酰胺化合物，其制備，含有它們的藥物組合物和它們作為瞬 時(shí)受體電位（TRP)通道拮抗劑的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] TRP通道是一類在多種人（或其它動(dòng)物）細(xì)胞類型的質(zhì)膜上發(fā)現(xiàn)的離子通道。存 在至少28種已知的人TRP通道，基于序列同源性和功能，其分成很多家族或組。TRPA1是非 選擇性陽離子傳導(dǎo)通道，其通過鈉、鉀和鈣流調(diào)節(jié)膜電位。已經(jīng)顯示TRPA1在人背根神經(jīng)節(jié) 神經(jīng)元和外周感覺神經(jīng)中高度表達(dá)。在人中，TRPA1被很多反應(yīng)性化合物比如丙烯醛，異硫 氰酸烯丙酯，臭氧以及非反應(yīng)性化合物比如煙堿和薄荷醇激活并且因此被認(rèn)為充當(dāng)'化學(xué) 傳感器'。
[0004] 許多已知TRPA1激動(dòng)劑是在人和其它動(dòng)物中引起疼痛，刺激和神經(jīng)原性炎癥的刺 激物。因此，將預(yù)期TRPA1拮抗劑或阻斷TRPA1通道激活劑的生物學(xué)效應(yīng)的試劑在疾病比 如哮喘及其惡化，久咳和相關(guān)疾病的治療中會(huì)是有用的，以及在急性和慢性疼痛的治療中 是有用的。近來，也已經(jīng)表明，組織損傷和氧化應(yīng)激的產(chǎn)物，例如4-羥基壬烯醛和相關(guān)化 合物激活TRPA1通道。該發(fā)現(xiàn)提供了小分子TRPA1拮抗劑在與組織損傷、氧化應(yīng)激和支氣 管平滑肌收縮相關(guān)的疾病比如哮喘，慢性阻塞性肺?。–OPD)，職業(yè)性哮喘，和病毒引起的 肺部炎癥的治療中的功效的另外的理論基礎(chǔ)。此外，近期的發(fā)現(xiàn)已將TRPA1通道的激活與 增加的疼痛感受相關(guān)聯(lián)（Kosugi等人，J.Neurosci27，（2007)4443-4451;Kremayer等人， Neuron66(2010)671-680;Wei等人，Pain152(2011)582-591);Wei等人，NeurosciLett 479 (2010) 253-256))，提供了小分子TRPA1抑制劑在治療疼痛疾病方面功效的另外的理論 基礎(chǔ)。
[0005] 發(fā)明概沐
[0006] 本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物，其是式（I)的化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式⑴的化合物： 其中：
X，Y，Z彼此獨(dú)立地是C，CH或N ; R1是未取代的苯基，被鹵素或-CN獨(dú)立地單-或雙-取代的苯基，未取代的五-或六-元 雜芳環(huán)或被低級(jí)烷基，鹵素或鹵代烷基取代的五-或六-元雜芳環(huán)； R2選自由氫，氘，低級(jí)烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，烷氧基，氧雜環(huán)丁烷基，苯基和五或六元 雜芳環(huán)組成的組，其中所述低級(jí)烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，烷氧基或氧雜環(huán)丁烷基任選地被 氘取代，并且其中所述苯基和所述五或六元雜芳環(huán)各自獨(dú)立地任選地被低級(jí)烷基，鹵代烷 基，氣或鹵素取代； R3和各自獨(dú)立地選自由氫；氘；鹵代烷基；環(huán)烷基和低級(jí)烷基組成的組，其中所述 鹵代烷基，環(huán)烷基和低級(jí)烷基任選地被氘，F(xiàn)，Cl，Br，羥基或烷氧基取代；或R3和R Y與它們 連接的碳一起形成任選地被氣，F(xiàn)，Cl，Br，羥基或烷氧基取代的3、4、5或6-元環(huán)烷基； R4是氫或低級(jí)烷基； R5是三氟甲基-苯基，三氟甲基-吡啶基，三氟甲基-噠嗪基，三氟甲基-嘧啶基，氮雜 環(huán)丁烷子基，吡咯烷子基，環(huán)烷基，哌啶子基，吡咯烷子基-嘧啶基，雜環(huán)，雜環(huán)-嘧啶基，雜 環(huán)-吡啶基，雜環(huán)-噠嗪基，雜環(huán)-吡嗪基，環(huán)烷基-嘧啶基，環(huán)烷基-吡啶基，環(huán)烷基-噠 嗪基，環(huán)烷基-吡嗪基或三氟甲基-吡嗪基，其中任意氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷子基，環(huán)烷基， 雜環(huán)和哌啶子基任選地被低級(jí)烷基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基或三氟甲硫基取代；并且 R6是氫，鹵素或烷氧基， 或其藥用鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X，Y和Z彼此獨(dú)立地是C或CH。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X，Y或Z中一個(gè)是N并且其它的彼此獨(dú)立地是 C 或 CH。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X，Y或Z中兩個(gè)是N并且另一個(gè)是C或CH。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是未取代的苯基，吡嗪基，吡啶基或 噻吩基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 1是任選地被氰基，F(xiàn)或Cl取代的苯 基，任選地被F或Cl取代的吡嗪基，任選地被F或Cl取代的吡啶基，任選地被F或Cl取代 的吡唑，或任選地被F或Cl取代的噻吩基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是被F或Cl取代的苯基，被F或Cl 取代的吡嗪基，被F或Cl取代的吡啶基，或被F或Cl取代的噻吩基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是氫。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是甲基，-CH2CF3，乙基，羥基-乙基， 丙基，羥基-丙基，環(huán)丙基，異丙基，甲氧基-乙基，叔丁基，氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基或氧雜環(huán) 丁烷基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是甲基，-CH2CF3，乙基，羥基-乙 基，2-羥基丙基，環(huán)丙基，異丙基，2-甲氧基乙基，叔丁基，甲氧基甲基，氧雜環(huán)丁烷-3-基甲 基，4-氟苯基，或3-氧雜環(huán)丁烷基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3和R Y都是氫。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3或Rf中的一個(gè)是氫并且另一個(gè) 是甲基，叔丁基，環(huán)丙基，-CH 2OH或-CH2OCH30
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 3或R Y中的一個(gè)是氫，氘或甲基， 并且另一個(gè)是氫，甲基，異丙基，環(huán)丙基，羥甲基，甲氧基甲基或氘；或R3和Rf與它們連接的 碳一起形成3-元環(huán)烷基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是氫。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是甲基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1和5-15任一項(xiàng)所述的化合物，其中： 選自：
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 5是三氟甲基-苯基。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是4-三氟甲基-吡啶基，三氟甲 基-噠嗪基，三氟甲基-嘧啶基或三氟甲基-吡嗪基。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 5是三氟甲基苯基，5-三氟甲基吡 啶-2-基，6-三氟甲基吡啶-3-基，6-三氟甲基噠嗪-3-基，2-三氟甲基嘧啶-5-基，5-三氟 甲基吡嗪-2-基，吡咯烷子基，環(huán)丙基，4,4-二氟哌啶子基，4-三氟甲基哌啶子基，2-(2-甲 基吡咯烷子基）嘧啶-5-基，或4-三氟甲基環(huán)己-1-烯。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是氫。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是F或甲氧基。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是鹵素或烷氧基。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1和5-15任一項(xiàng)所述的化合物，其中：

24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是： 2_[(4_氟-苯磺?；?甲基-氨基]-N-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基）-乙酰 胺； (S) -2- [ (4-氟-苯磺酰基）-甲基-氨基]-N- (V -三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基）-丙 酰胺； 2-(4-氟-苯磺酰基氨基）-N-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基）-乙酰胺； (R) -2- [ (4-氟-苯磺?；?甲基-氨基]-N- (V -三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基）-丙 酰胺； (S) -2- [ (4-氟-苯磺?；?甲基-氨基]-3-甲基-N- (V -三氟甲基-聯(lián)苯-3-基 甲基）_ 丁酰胺； (R) -2- [ (4-氟-苯磺?；?甲基-氨基]-3-甲基-N- (V -三氟甲基-聯(lián)苯-3-基 甲基）_ 丁酰胺； 2_[(4_氟-苯磺?；?甲基-氨基]-2-甲基-N-(f -三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲 基）_丙酰胺； 2_[(4_氟-苯磺?；?甲基-氨基]-N-(6-氟-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基）-乙 酰胺； 2-[(4_氟-苯磺?；?甲基-氨基]-N-(2-氟-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基）-乙 酰胺； 2_[(4_氟-苯磺?；?甲基-氨基]-N-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基）-乙酰 胺； 2_[(4_氟-苯磺?；?甲基-氨基]-N-(5-氟-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基）-乙 酰胺； 2_[(4_氟-苯磺?；?甲基-氨基]-N-(4-氟-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基）-乙 酰胺； 2- [ (4-氟-苯橫?；?(2，2，2-二氟-乙基）-氨基]-N- (4'-二氟甲基-聯(lián)苯_3_基 甲基）_乙酰胺； 2-[乙基-(4-氟-苯磺?；?氨基]-N-(6-氟-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基）-乙 酰胺； 2-[乙基-(4-氟-苯磺酰基）-氨基]-N-(5-氟-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基）-乙 酰胺； 2-[乙基-(4-氟-苯磺酰基）-氨基]-N-(4-氟-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基）-乙 酰胺； 2-[乙基-(4-氟-苯磺?；?氨基]-N-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基）-乙酰 胺； 2-[乙基-(4-氟-苯磺?；?氨基]-N-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基）-乙酰 胺； 2_ [ (4-氟-苯磺酰基）-(2-羥基-乙基）-氨基]-N- (4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲 基）-乙酰胺； 2_ [ (4-氟-苯磺酰基）-(2-羥基-丙基）-氨基]-N- (4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲 基）-乙酰胺； 2_[(4_氟-苯磺酰基）-甲基-氨基]-N-[6-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基甲 基]-乙酰胺； 2-[環(huán)丙基-(4-氟-苯磺酰基）-氨基]-N-(f -三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基）-乙 酰胺； 2-[乙基-(4-氟-苯磺?；?氨基]-N-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基）-乙酰 胺； 2-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯磺?；被?N-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基）-乙酰 胺； 2_ [ (5-氯-噻吩-2-磺?；?甲基-氨基]-N- [6- (4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基 甲基]-乙酰胺； 2-[甲基-(噻吩-2-磺酰基）-氨基]-N-[6- (4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基甲 基]-乙酰胺； 2_ [ (4-氟-苯磺酰基）-異丙基-氨基]-N- [6- (4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基甲 基]-乙酰胺； 2-[乙基- (4-氟-苯磺?；?氨基]-N-[6-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基甲 基]-乙酰胺； 2_ [ (4-氟-苯磺?；?(2-甲氧基-乙基）-氨基]-N- [6- (4-三氟甲基-苯基）-嘧 啶-4-基甲基]-乙酰胺； 2_[(4_氟-苯磺?；?(2-羥基-乙基）-氨基]-N-[6-(4-三氟甲基-苯基）-嘧 啶-4-基甲基]-乙酰胺； 2_ [叔丁基-(4-氟-苯磺?；?氨基]-N- [6- (4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基甲 基]-乙酰胺； (S) -2- [ (4-氟-苯磺?；?異丙基-氨基]-N- [6- (4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基 甲基]-丙酰胺； 2_[(4_氟-苯磺酰基）-異丙基-氨基]-N-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基）-乙 酰胺； 2_[(4_氟-苯磺?；?異丙基-氨基]-N-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基）-乙 酰胺； 2_[(4_氟-苯磺?；?異丙基-氨基]-N-(6-氟-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲 基）-乙酰胺； 2_[(4_氟-苯磺?；?異丙基-氨基]-N-(