專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的烷基胺或其鹽的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)含有稠合雜環(huán)的取代的烷基胺或其鹽的方法，該烷基胺可用作生產(chǎn)藥物和農(nóng)業(yè)化學(xué)藥品的中間體。
背景技術(shù)：
已知具有上述用途的含有稠合雜環(huán)的取代的烷基胺有下式所代表的1-(2-苯并噻唑基)烷基胺

已知該化合物的一種合成方法是使2-氨基苯硫酚衍生物與氨基酸-N-羧酸酐進(jìn)行縮合反應(yīng)(參見(jiàn)JP-A-8-325235)。
然而，例如通過(guò)上述常規(guī)方法生產(chǎn)(RS)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的產(chǎn)率很低(34％)，而且2-氨基苯硫酚衍生物作為原料在空氣中不穩(wěn)定，會(huì)發(fā)出氣味，因此工業(yè)上難以操作。
因此，還沒(méi)有提出能高產(chǎn)率地從2-氨基苯硫酚衍生物合成1-(2-苯并噻唑基)烷基胺而且苯硫酚衍生物易于操作的工業(yè)用方法。
在這種現(xiàn)有技術(shù)情況下，完成本發(fā)明的目的是提供一種高產(chǎn)率地從2-氨基苯硫酚衍生物合成1-(2-苯并噻唑基)烷基胺或其鹽而且苯硫酚衍生物易于操作的工業(yè)用方法。
本發(fā)明的公開(kāi)出人意料地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用在空氣中穩(wěn)定的不發(fā)出氣味因而易于工業(yè)操作的2-氨基苯硫酚衍生物的金屬鹽，使它與氨基酸-N-羧酸酐反應(yīng)，然后在酸性條件下使反應(yīng)產(chǎn)物環(huán)化，可以高產(chǎn)率地得到1-(2-苯并噻唑基)烷基胺或其鹽。通過(guò)本發(fā)明人的進(jìn)一步研究而完成了本發(fā)明。
在本發(fā)明中，通過(guò)提供下列發(fā)明[1]-[10]而達(dá)到了上述目的。[1]一種生產(chǎn)下列通式(3)所代表的取代的烷基胺或其鹽的方法

(其中X為H、鹵素原子、烷基、烷氧基、氰基或硝基；n為1-4的整數(shù)；而R1和R2相互獨(dú)立地為H或可以被苯基取代的烷基，并且可以一起形成一個(gè)5-或6-員環(huán))，該方法包括使一種下列通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物的金屬鹽

(其中M為二價(jià)的金屬原子；X如上所定義；而n如上所定義)與下列通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐反應(yīng)

(其中R1和R2如上所定義)，然后使反應(yīng)產(chǎn)物在酸性條件下環(huán)化。[2][1]的生產(chǎn)取代的烷基胺或其鹽的方法，其中使通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽與通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐在酰胺型非質(zhì)子性極性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。[3][1]或[2]的生產(chǎn)取代的烷基胺或其鹽的方法，其中通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物的金屬鹽是Ib或IIb族金屬的鹽。[4][3]的生產(chǎn)取代的烷基胺或其鹽的方法，其中通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物的金屬鹽是鋅鹽。[5][1]或[2]的生產(chǎn)取代的烷基胺或其鹽的方法，其中通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐是DL-丙氨酸-N-羧酸酐、D-丙氨酸-N-羧酸酐或L-丙氨酸-N-羧酸酐。[6][1]或[2]的生產(chǎn)取代的烷基胺或其鹽的方法，其中使通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽與通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐在-50-60℃范圍的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。[7][1]或[2]的生產(chǎn)取代的烷基胺或其鹽的方法，其中使通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽與通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐在-30-10℃范圍的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。[8]下列通式所代表的1-(6-鹵代-2-苯并噻唑基)乙胺的(取代的)苯磺酸鹽

(其中Y為鹵素原子)[9][8]中所述的(取代的)苯磺酸鹽，其中取代的苯磺酸是對(duì)甲苯磺酸。[10][8]或[9]中所述的(取代的)苯磺酸鹽，其中Y是氟原子。
-[10]中所述的1-(6-鹵代-2-苯并噻唑基)乙胺的(取代的)苯磺酸鹽包括純粹是R-構(gòu)型的旋光異構(gòu)體、純粹是S-構(gòu)型的旋光異構(gòu)體、外消旋體和任意比例的不同的旋光活性化合物(R-構(gòu)型和S-構(gòu)型)的混合物。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的最佳方式下面詳細(xì)描述本發(fā)明。
在本發(fā)明的方法中，首先使下列通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽

與通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐反應(yīng)。
在上述反應(yīng)中用作原料的2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽可以是任何通式(1)所代表的化合物，沒(méi)有任何其它限制。式中，M是二價(jià)的金屬原子，該金屬原子的例子為二價(jià)的過(guò)渡金屬原子或堿土金屬原子，例如鋅，銅、鎳、鎂、鈣等。優(yōu)選Ib或IIb族金屬，特別優(yōu)選鋅。
在式(1)中，X為H原子；鹵素原子，包括氯、氟、溴或碘；含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等；烷氧基(-O-烷基)，其中烷基部分是上述的烷基；氰基；或硝基。X鍵合的位點(diǎn)沒(méi)有限制；而n是1-4的整數(shù)，是指與式(1)的芳環(huán)鍵合的X的數(shù)目。
可以提到的具有上述定義的M，X和n并用作上述反應(yīng)的原料的通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽例如為雙(2-氨基苯硫酚)鋅鹽、雙(6-氟-2-氨基苯硫酚)鋅鹽、雙(6-氯-2-氨基苯硫酚)鋅鹽、雙(5-氟-2-氨基苯硫酚)鋅鹽、雙(5-氟-2-氨基苯硫酚)銅鹽、雙(5-氟-2-氨基苯硫酚)鎳鹽、雙(5-氟-2-氨基苯硫酚)鎂鹽、雙(5-氟-2-氨基苯硫酚)鈣鹽、雙(5-溴-2-氨基苯硫酚)鋅鹽、雙(5-氯-2-氨基苯硫酚)鋅鹽、雙(5-甲基-2-氨基苯硫酚)鋅鹽、雙(5-甲氧基-2-氨基苯硫酚)鋅鹽、雙(4-氟-2-氨基苯硫酚)鋅鹽、雙(4-氯-2-氨基苯硫酚)鋅鹽、雙(4-氰基-2-氨基苯硫酚)鋅鹽、雙(4-硝基-2-氨基苯硫酚)鋅鹽、雙(4-甲基-2-氨基苯硫酚)鋅鹽、雙(4，5-二氟-2-氨基苯硫酚)鋅鹽、雙(3-氟-2-氨基苯硫酚)鋅鹽、雙(3-溴-2-氨基苯硫酚)鋅鹽、雙(3-氯-2-氨基苯硫酚)鋅鹽和雙(3-甲基-2-氨基苯硫酚)鋅鹽。工業(yè)上最常用的是鋅鹽，而且就產(chǎn)率來(lái)說(shuō)也優(yōu)選鋅鹽。
對(duì)得到通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽的方法也沒(méi)有任何限制。例如，可以容易地按照J(rèn)P-A-6-145158中所述的方法，通過(guò)用氫氧化鉀水解相應(yīng)的2-氨基苯并噻唑衍生物，然后使水解產(chǎn)物與下列反應(yīng)式中所示的金屬鹽反應(yīng)

(其中M，X和n如上所定義)高產(chǎn)率地生產(chǎn)2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽。
反應(yīng)中所用的另一種原料—下列通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐

可以是通式(2)所代表的任何化合物且沒(méi)有其它限制。在通式(2)所代表的化合物中，氨基酸部分可以是旋光活性的化合物、任意比例的不同的旋光活性化合物的混合物或外消旋體。本發(fā)明方法所得到的取代的烷基胺化合物具有與生產(chǎn)通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐時(shí)用作原料的氨基酸同樣的立體結(jié)構(gòu)和旋光純度。
在式(2)中，R1和R2相互獨(dú)立地為H原子或烷基。烷基可以是含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其具體的例子為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。R1和R2可以一起成為三亞乙基、四亞乙基等，還可以與氨基酸骨架一起形成5-或6-員環(huán)。
作為具有上述定義的R1和R2的可以用作上述反應(yīng)的原料的通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐，可以提到的例子是甘氨酸-N-羧酸酐、DL-丙氨酸-N-羧酸酐、D-丙氨酸-N-羧酸酐、L-丙氨酸-N-羧酸酐、DL-纈氨酸-N-羧酸酐、D-纈氨酸-N-羧酸酐、L-纈氨酸-N-羧酸酐、DL-苯丙氨酸-N-羧酸酐、D-苯丙氨酸-N-羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-羧酸酐、DL-苯甘氨酸-N-羧酸酐、D-苯甘氨酸-N-羧酸酐、L-苯甘氨酸-N-羧酸酐、DL-脯氨酸-N-羧酸酐、D-脯氨酸-N-羧酸酐、L-脯氨酸-N-羧酸酐、DL-丙氨酸-N-甲基-N-羧酸酐、D-丙氨酸-N-甲基-N-羧酸酐和L-丙氨酸-N-甲基-N-羧酸酐。
當(dāng)按照本發(fā)明方法得到的取代的烷基胺或其鹽用作生產(chǎn)后面所述的農(nóng)用或園林用殺真菌劑時(shí)，氨基酸-N-羧酸酐優(yōu)選為DL-丙氨酸-N-羧酸酐、D-丙氨酸-N-羧酸酐、L-丙氨酸-N-羧酸酐。
對(duì)于得到通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐的方法也沒(méi)有特別的限制。例如氨基酸-N-羧酸酐可以很容易地按照J(rèn).Org.Chem.，Vol.53，p.836(1988)中所述的方法，通過(guò)使相應(yīng)的氨基酸衍生物與碳酰氯反應(yīng)來(lái)生產(chǎn)。
在2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽與氨基酸-N-羧酸酐的反應(yīng)中，通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐的使用量?jī)?yōu)選為2.0-2.6摩爾/摩爾通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽。在該反應(yīng)中，氨基酸-N-羧酸酐可以以干態(tài)或濕態(tài)方式使用，例如用在生產(chǎn)中使用反應(yīng)溶劑(如四氫呋喃)或者在重結(jié)晶期間使用有機(jī)溶劑弄濕。
上述反應(yīng)中所用的溶劑可以是非質(zhì)子性極性溶劑。它可以是能溶解通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽而且不與氨基酸-N-羧酸酐反應(yīng)的任何非質(zhì)子性極性溶劑。這種溶劑的具體例子包括酰胺型非質(zhì)子性極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、1，1，3，3-四甲基脲等；含硫的非質(zhì)子性極性溶劑，例如環(huán)丁砜、二甲基亞砜等；和六甲基磷酰三胺。其中優(yōu)選使用酰胺型非質(zhì)子性極性溶劑。
上述溶劑可以單獨(dú)使用或者以?xún)煞N或多種的混合物形式使用。當(dāng)所用溶劑的熔點(diǎn)高于反應(yīng)溫度時(shí)，優(yōu)選使溶劑與(例如)一種酰胺型非質(zhì)子性極性溶劑混合使其在反應(yīng)溫度下成為液體(將在后面描述)，并使用這樣的混合物。溶劑的使用量?jī)?yōu)選為300-20,000mL/摩爾2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽原料。
從產(chǎn)率方面考慮，使用非極性或極性低的溶劑(例如氯代苯)代替上述溶劑并且使用相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行雙相反應(yīng)是不利的，而且事實(shí)上選擇這樣一種反應(yīng)的重要性是很低的(參見(jiàn)比較參考實(shí)施例1和2)。
上述反應(yīng)的溫度為-50-60℃，優(yōu)選為-30-10℃。反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-12小時(shí)。反應(yīng)可以在常壓下進(jìn)行，通過(guò)把通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽與一種溶劑混合，在給定溫度下向混合物中加入通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐，并攪拌混合物來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。通常不需要加壓。
在本發(fā)明的方法中，在上述反應(yīng)之后進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。在通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽與通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐反應(yīng)之后，可以通過(guò)向反應(yīng)混合物中加入一種酸、一種酸的水溶液或酸的水合物來(lái)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。
環(huán)化反應(yīng)中所用的酸可以是無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸。無(wú)機(jī)酸例如可以為鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸和高氯酸。有機(jī)酸例如可以為(取代的)苯磺酸如對(duì)甲苯磺酸、對(duì)氯苯磺酸、苯磺酸、2，4-二氯苯磺酸等；和(取代的)甲磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸等。
酸的使用量可以為0.5-6.0摩爾，優(yōu)選為2.0-5.0摩爾/摩爾通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽。當(dāng)以水溶液形式把酸加入反應(yīng)體系中時(shí)，水的用量可以是0-5,000ml，優(yōu)選為0-1,000ml/摩爾通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽。
環(huán)化反應(yīng)的溫度為-30-60℃，優(yōu)選為-10-10℃。反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-6小時(shí)。反應(yīng)可以在常壓下在給定溫度下進(jìn)行，通過(guò)加入一種酸、一種酸的水溶液或酸的水合物，并且攪拌混合物來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。通常不需要加壓。
在本發(fā)明的方法中，環(huán)化反應(yīng)之后，所要的取代的烷基胺以與環(huán)化反應(yīng)中所用的酸形成的鹽形式存在，因此通過(guò)蒸餾除去溶劑可以取出鹽形式的取代的烷基胺?；蛘撸赡茉诃h(huán)化反應(yīng)之后把堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)的水溶液加入反應(yīng)混合物中，使取代的烷基胺的氨基游離出來(lái)，然后用有機(jī)溶劑萃取，分離出游離形式的取代的烷基胺。
當(dāng)由環(huán)化反應(yīng)中所用的酸形成的取代的烷基胺的鹽可結(jié)晶性低時(shí)，可能把取代的烷基胺的氨基游離出來(lái)，然后用有機(jī)溶劑萃取，然后把游離形式的取代的烷基胺轉(zhuǎn)變?yōu)榕c一種不同于環(huán)化反應(yīng)所用的酸的酸的鹽，取出這種新鹽。
如前面所述，用本發(fā)明的方法得到的取代的烷基胺其立體結(jié)構(gòu)(絕對(duì)構(gòu)型)和旋光純度與用作生產(chǎn)通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐的原料的氨基酸相同。然而，當(dāng)所要的取代的烷基胺是一種旋光活性的混合物時(shí)，優(yōu)選以鹽形式把所要的取代的烷基胺分離出來(lái)，以避免例如后處理中異構(gòu)化引起的旋光純度的降低。從安全性方面考慮，特別優(yōu)選分離具有高結(jié)晶度的(取代的)苯磺酸鹽(例如對(duì)甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽)形式的。因此，由于上述原因和從操作方面考慮，選擇對(duì)甲苯磺酸或苯磺酸為典型代表的(取代的)苯磺酸作為環(huán)化反應(yīng)中所用的酸是有利的。因此，可以生產(chǎn)下列通式(3)所代表的取代的烷基胺或其鹽

(其中X，N，R1和R2如上所定義)。
可以提到的這樣的取代的烷基胺的例子為(2-苯并噻唑基)甲胺、(6-氟-2-苯并噻唑基)甲胺、(RS)-1-(2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(2-苯并噻唑基)乙胺、(S)-1-(2-苯并噻唑基)乙胺、(RS)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺、(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(4-氯-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(5-氯-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(6-氯-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(6-溴-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(4-甲基-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(6-甲基-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(5-氰基-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(5-硝基-2-苯并噻唑基)乙胺、(RS)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙胺、(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙胺、(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙胺、(RS)-1-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙胺、(R)-1-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙胺、(S)-1-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙胺、(RS)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)芐胺、(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)芐胺、(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)芐胺、(RS)-2-(6-氟-2-苯并噻唑基)吡咯烷、(R)-2-(6-氟-2-苯并噻唑基)吡咯烷、(S)-2-(6-氟-2-苯并噻唑基)吡咯烷；其無(wú)機(jī)酸鹽例如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、高氯酸鹽等；及其有機(jī)酸鹽例如對(duì)甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、2，4-二氯苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽等。
在這些化合物中，優(yōu)選下式所代表的1-(6-鹵代-2-苯并噻唑基)乙胺的(取代的)苯磺酸鹽

因?yàn)槿缟纤觯歉叨瓤山Y(jié)晶的，并且特別優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸鹽。在上式中，當(dāng)取代的烷基胺用作生產(chǎn)農(nóng)用或園藝用殺真菌劑的中間體時(shí)，Y(為鹵素原子)優(yōu)選為氟原子。
用本發(fā)明的方法得到的通式(3)所代表的取代的烷基胺是非常有用的生產(chǎn)農(nóng)用或園藝用殺真菌劑的中間體(如后面所述)(JP-A-8-176115)。
以下，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方法作更具體的描述。實(shí)施例1向30ml N，N-二甲基乙酰胺中加入1.75g(0.005mol)雙(5-氟-2-氨基苯硫酚)鋅鹽。在氮?dú)饬髦邪鸦旌衔锢鋮s到-10℃。在該溫度下加入1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐。混合物在-13℃至-10℃下攪拌3小時(shí)。然后在5℃或以下滴入18g 5％的鹽酸水溶液。滴加完畢后，在5℃或以下攪拌1小時(shí)。使用絕對(duì)校正方法，通過(guò)高效液相色譜分析所得的反應(yīng)混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐計(jì)，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的產(chǎn)率為99.1％。在反應(yīng)完成后，加入6g 24％的氫氧化鈉水溶液，使混合物的pH達(dá)到10或更高。過(guò)濾除去不溶物，向?yàn)V液中加入水和甲苯進(jìn)行萃取。所得的甲苯層通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，在真空下濃縮，得到1.91g(0.00973mol)(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺。以D-丙氨酸-N-羧酸酐計(jì)，分離的產(chǎn)率為97.3％。通過(guò)高效液相色譜，使用手性柱測(cè)定的產(chǎn)物的旋光純度為99.8％e.e。順提一句，用于合成D-丙氨酸-N-羧酸酐的D-丙氨酸的旋光純度是99.8％e.e。實(shí)施例2除了用50ml N，N-二甲基甲酰胺代替30ml N，N-二甲基乙酰胺外，按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作。操作完成后，使用絕對(duì)校正方法，通過(guò)高效液相色譜分析反應(yīng)混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐計(jì)，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的產(chǎn)率為95.8％。按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行后處理，得到1.85g(0.00942mol)(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺。分離產(chǎn)率為94.2％。實(shí)施例3除了用15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮代替30ml N，N-二甲基乙酰胺外，按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作。操作完成后，使用絕對(duì)校正方法，通過(guò)高效液相色譜分析反應(yīng)混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐計(jì)，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的產(chǎn)率為92.9％。按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行后處理，得到1.80g(0.00915mol)(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺。分離產(chǎn)率為91.5％。實(shí)施例4除了用20ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)代替30ml N，N-二甲基乙酰胺外，按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作。操作完成后，使用絕對(duì)校正方法，通過(guò)高效液相色譜分析反應(yīng)混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐計(jì)，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的產(chǎn)率為96.1％。實(shí)施例5除了用1.01g(0.01mol)甘氨酸-N-羧酸酐代替1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐外，按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作。按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行后處理，得到1.67g(0.00916mol)(6-氟-2-苯并噻唑基)甲胺。以甘氨酸-N-羧酸酐計(jì)，分離產(chǎn)率為91.6％。實(shí)施例6除了用1.71g(0.005mol)雙(3-甲基-2-氨基苯硫酚)鋅鹽代替1.75g(0.005mol)雙(5-氟-2-氨基苯硫酚)鋅鹽外，按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作。按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行后處理，得到1.81g(0.00941mol)(R)-1-(4-甲基-2-苯并噻唑基)乙胺。以D-丙氨酸-N-羧酸酐計(jì)，分離產(chǎn)率為94.1％。通過(guò)高效液相色譜，使用手性柱測(cè)定的產(chǎn)物的旋光純度為99.8％e.e。順便提一句，用于合成D-丙氨酸-N-羧酸酐的D-丙氨酸的旋光純度是99.8％e.e。實(shí)施例7除了用1.71g(0.005mol)雙(3-甲基-2-氨基苯硫酚)鋅鹽代替1.75g(0.005mol)雙(5-氟-2-氨基苯硫酚)鋅鹽外以及用1.01g(0.01mol)甘氨酸-N-羧酸酐代替1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐外，按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作。按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行后處理，得到1.05g(0.00929mol)(4-甲基-2-苯并噻唑基)乙胺。以D-丙氨酸-N-羧酸酐計(jì)，分離產(chǎn)率為92.9％。實(shí)施例8除了用1.42g(0.01mol)L-纈氨酸-N-羧酸酐代替1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐外，按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作。按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行后處理，得到2.15g(0.00956mol)(S)-1-(6-氟基-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙胺。以L-纈氨酸-N-羧酸酐計(jì)，分離產(chǎn)率為95.6％。通過(guò)高效液相色譜，使用手性柱測(cè)定的產(chǎn)物的旋光純度為99.7％e.e。順便提一句，用于合成L-纈氨酸-N-羧酸酐的L-纈氨酸的旋光純度是99.7％e.e。實(shí)施例9除了用1.42g(0.01mol)L-纈氨酸-N-羧酸酐代替1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐以及用1.71g(0.005mol)雙(3-甲基-2-氨基苯硫酚)鋅鹽代替1.75g(0.005mol)雙(5-氟-2-氨基苯硫酚)鋅鹽外，按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作。按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行后處理，得到2.07g(0.00941mol)(S)-1-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙胺。以L-纈氨酸-N-羧酸酐計(jì)，分離產(chǎn)率為94.1％。實(shí)施例10除了用1.74g(0.005mol)雙(5-氟-2-氨基苯硫酚)銅鹽代替1.75g(0.005mol)雙(5-氟-2-氨基苯硫酚)鋅鹽以及用30ml 1-甲基-2-吡咯烷酮代替30ml N，N-二甲基乙酰胺外，按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作。操作完成后，使用絕對(duì)校正方法，通過(guò)高效液相色譜分析反應(yīng)混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐計(jì)，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的產(chǎn)率為62.5％。實(shí)施例11除了使1.75g(0.005mol)雙(5-氟-2-氨基苯硫酚)鋅鹽與1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐在0℃下進(jìn)行反應(yīng)外，按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作。操作完成后，使用絕對(duì)校正方法，通過(guò)高效液相色譜分析反應(yīng)混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐計(jì)，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的產(chǎn)率為72.0％。實(shí)施例12除了使1.75g(0.005mol)雙(5-氟-2-氨基苯硫酚)鋅鹽與1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐在-30℃下進(jìn)行反應(yīng)外，按照與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作。操作完成后，使用絕對(duì)校正方法，通過(guò)高效液相色譜分析反應(yīng)混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐計(jì)，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的產(chǎn)率為95.7％。實(shí)施例13把69g(0.197mol)雙(5-氟-2-氨基苯硫酚)鋅鹽與700ml N，N-二甲基乙酰胺的混合物冷卻到-10℃，加入40g(0.347mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐。在-10℃下攪拌混合物3小時(shí)。當(dāng)內(nèi)部溫度維持在30℃或以下時(shí)，分小批量加入126g(0.662mol)對(duì)甲苯磺酸一水合物。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，在80℃或以下及真空下除去水和N，N-二甲基乙酰胺。向殘留物中加入700ml熱水和74g(0.389mol)對(duì)甲苯磺酸一水合物。加熱回流混合物直到固體完全溶解，得到均勻的溶液。使溶液靜置并冷卻到室溫，(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺對(duì)甲苯磺酸鹽以白色結(jié)晶沉淀出來(lái)。過(guò)濾收集結(jié)晶并干燥，產(chǎn)量為95g(產(chǎn)率70％)。
熔點(diǎn)242℃(分解了)[α]D25＝+7.09(CH3OH，c＝1.03)。
使上述得到的(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺對(duì)甲苯磺酸鹽與氫氧化鈉水溶液反應(yīng)，把胺釋放出來(lái)，用高效液相色譜(旋光活性柱＝Chiral Cell OD，由Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))處理反應(yīng)混合物。結(jié)果表明，釋出的(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的旋光純度為98％e.e。實(shí)施例14把28.8g(0.082mol)雙(5-氟-2-氨基苯硫酚)鋅鹽溶于400ml N，N-二甲基乙酰胺中。把溶液冷卻到-10℃，加入24.5g(0.213mol)L-丙氨酸-N-羧酸酐。在-10℃下攪拌混合物3小時(shí)。加入72.3g(0.380mol)對(duì)甲苯磺酸一水合物，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后，維持該混合物在80℃或以下，真空下濃縮混合物。向殘留物中加入4g(0.021mol)對(duì)甲苯磺酸一水合物溶于200ml熱水的溶液。加熱攪拌混合物直到固體完全溶解。當(dāng)反應(yīng)物變?yōu)榫鶆虻娜芤簳r(shí)，停止加熱，把反應(yīng)混合物冷卻到室溫。結(jié)果，(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺對(duì)甲苯磺酸鹽以白色結(jié)晶沉淀出來(lái)。過(guò)濾收集結(jié)晶并干燥，產(chǎn)量為52.5g(產(chǎn)率88.6％)。
熔點(diǎn)242℃(分解了)[α]D25＝-6.85(CH3OH，c＝1.007)。
使上述得到的(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺對(duì)甲苯磺酸鹽與氫氧化鈉水溶液反應(yīng)，把胺釋放出來(lái)，用高效液相色譜(旋光活性柱＝Chiral Cell OD，由Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))處理離反應(yīng)混合物。結(jié)果表明，釋出的(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的旋光純度為99.7％e.e。比較參考實(shí)施例1向50ml氯苯中加入1.75g(0.005mol)雙(5-氟-2-氨基苯硫酚)鋅鹽和0.32g(0.001mol)四丁基溴化銨。在氮?dú)饬髦邪鸦旌衔锢鋮s到0℃。在該溫度下加入1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐?；旌衔镌?℃下攪拌3小時(shí)。然后在5℃或以下滴入18g 5％的鹽酸水溶液。滴加完畢后，在5℃或以下攪拌混合物1小時(shí)。使用絕對(duì)校正方法，通過(guò)高效液相色譜分析反應(yīng)混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐計(jì)，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的產(chǎn)率為8.3％。比較參考實(shí)施例2
向50ml氯苯中加入1.75g(0.005mol)雙(5-氟-2-氨基苯硫酚)鋅鹽、0.32g(0.001mol)四丁基溴化銨和1.20g(0.02mol)乙酸。在氮?dú)饬髦邪鸦旌衔锢鋮s到0℃。在該溫度下加入1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐?；旌衔镌?℃下攪拌3小時(shí)。然后在5℃或以下滴入18g 5％的鹽酸水溶液。滴加完畢后，在5℃或以下攪拌混合物1小時(shí)。使用絕對(duì)校正方法，通過(guò)高效液相色譜分析反應(yīng)混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐計(jì)，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的產(chǎn)率為31.4％。參考實(shí)施例1把18.9g(0.093mol)N-異丙氧基羰基-L-纈氨酸溶于500ml甲苯中，把溶液冷卻到-5℃。在-5℃下滴加23.0g(0.233mol)N-甲基嗎啉和12.7g(0.093mol)氯代碳酸異丁基酯。在-5℃下一次性加入17.4g(0.047mol)(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺對(duì)甲苯磺酸鹽。在同樣的溫度下攪拌混合物0.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入300ml水。把混合物加熱到70℃以溶解固體。分離出甲苯層，用熱水洗滌，然后冷卻，有固體沉淀出來(lái)。過(guò)濾收集固體并干燥，得到23.7g(產(chǎn)率70％){(S)-1-[(R)-1-(6-氟苯并噻唑-2-基)乙基氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}氨基甲酸異丙基酯。通過(guò)IR分析和NMR分析并與真實(shí)物質(zhì)比較來(lái)證實(shí)和鑒定所得的化合物的結(jié)構(gòu)。
熔點(diǎn)172-173℃純度99.7％(高效液相色譜)旋光純度99.6％d.e.參考實(shí)施例2把10.2g(0.05mol)N-異丙氧基羰基-D-纈氨酸溶于500ml甲苯中。在-5℃下滴加12.4g(0.0125mol)N-甲基嗎啉和6.8g(0.05mol)氯代碳酸異丁基酯。在-5℃下加入18.3g(0.05mol)(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺對(duì)甲苯磺酸鹽。按照與參考實(shí)施例1同樣的方式進(jìn)行反應(yīng)和后處理，過(guò)濾固體的甲苯懸浮液，收集固體。用索氏提取器抽提固體1星期，濃縮提取液，得到一種固體。固體在甲苯中重結(jié)晶，得到11.6g(產(chǎn)率62.7％){(R)-1-[(R)-1-(6-氟苯并噻唑-2-基)乙基氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}氨基甲酸異丙基酯。通過(guò)IR分析和NMR分析并與真實(shí)物質(zhì)比較來(lái)證實(shí)和鑒定所得的化合物的結(jié)構(gòu)。
熔點(diǎn)244-246℃純度99.5％(高效液相色譜)旋光純度99.2％d.e.參考實(shí)施例3把13.4g(0.066mol)N-異丙氧基羰基-L-纈氨酸溶于250ml甲苯中。加入14.3g(0.144mol)N-甲基嗎啉，然后在-10℃下滴加8.6g(0.063mol)氯代碳酸異丁基酯。加入22g(0.06mol)(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺對(duì)甲苯磺酸鹽。按照與參考實(shí)施例1同樣的方式進(jìn)行反應(yīng)和后處理，在70℃下過(guò)濾固體的甲苯懸浮液，收集固體。用水和甲苯洗滌固體并干燥，得到18.5g(產(chǎn)率81.1％){(S)-1-[(S)-1-(6-氟苯并噻唑-2-基)乙基氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}氨基甲酸異丙基酯。通過(guò)IR分析和NMR分析并與真實(shí)物質(zhì)比較來(lái)證實(shí)和鑒定所得的化合物的結(jié)構(gòu)。
熔點(diǎn)242-245℃純度99.4％(高效液相色譜)旋光純度99.5％d.e.參考實(shí)施例4把13.4g(0.066mol)N-異丙氧基羰基-D-纈氨酸溶于250ml甲苯中。加入14.3g(0.144mol)N-甲基嗎啉，然后在-10℃下滴加8.6g(0.063mol)氯代碳酸異丁基酯。加入22g(0.06mol)(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺對(duì)甲苯磺酸鹽。按照與參考實(shí)施例1同樣的方式進(jìn)行反應(yīng)和后處理，趁熱過(guò)濾熱的甲苯溶液，除去不溶物。冷卻濾液，沉淀出結(jié)晶。過(guò)濾收集結(jié)晶并干燥，得到15.8g(產(chǎn)率69.3％){(R)-1-[(S)-1-(6-氟苯并噻唑-2-基)乙基氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}氨基甲酸異丙基酯。通過(guò)IR分析和NMR分析并與真實(shí)物質(zhì)比較來(lái)證實(shí)和鑒定所得的化合物的結(jié)構(gòu)。
熔點(diǎn)179-180℃
純度100％(高效液相色譜)旋光純度100％d.e.
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供一種以2-氨基苯硫酚衍生物為原料，高產(chǎn)率高可操作性地工業(yè)生產(chǎn)取代的烷基胺[典型地為1-(2-苯并噻唑基)烷基胺]或其鹽的方法。在本發(fā)明的方法中，甚至當(dāng)所要的取代的烷基胺是旋光活性的化合物時(shí)，也可以在不降低所用旋光活性原料的旋光純度的情況下生產(chǎn)目的產(chǎn)物。
本發(fā)明還提供一種取代的烷基胺鹽，該烷基胺鹽可用于生產(chǎn)農(nóng)用或園藝用殺真菌劑的中間體(參見(jiàn)JP-A-8-176115)，而且容易結(jié)晶、穩(wěn)定，例如為1-(6-鹵代-2-苯并噻唑基)乙胺對(duì)甲苯磺酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)下列通式(3)所代表的取代的烷基胺或其鹽的方法
(其中X為H原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、氰基或硝基；n為1-4的整數(shù)；而R1和R2相互獨(dú)立地為H原子或可以被苯基取代的烷基，并且可以一起形成一個(gè)5-或6-員環(huán))，該方法包括使一種下列通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物的金屬鹽
(其中M為二價(jià)的金屬原子；X如上所定義；而n如上所定義)與下列通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐反應(yīng)
(其中R1和R2如上所定義)，然后使反應(yīng)產(chǎn)物在酸性條件下環(huán)化。
2.權(quán)利要求1的生產(chǎn)取代的烷基胺或其鹽的方法，其中使通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽與通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐在酰胺型非質(zhì)子性極性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
3.權(quán)利要求1或2的生產(chǎn)取代的烷基胺或其鹽的方法，其中通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物的金屬鹽是Ib或IIb族金屬的鹽。
4.權(quán)利要求3的生產(chǎn)取代的烷基胺或其鹽的方法，其中通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物的金屬鹽是鋅鹽。
5.權(quán)利要求1或2的生產(chǎn)取代的烷基胺或其鹽的方法，其中通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐是DL-丙氨酸-N-羧酸酐、D-丙氨酸-N-羧酸酐或L-丙氨酸-N-羧酸酐。
6.權(quán)利要求1或2的生產(chǎn)取代的烷基胺或其鹽的方法，其中使通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽與通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐在-50到60℃范圍的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
7.權(quán)利要求1或2的生產(chǎn)取代的烷基胺或其鹽的方法，其中使通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金屬鹽與通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐在-30到10℃范圍的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
8.下列通式所代表的1-(6-鹵代-2-苯并噻唑基)乙胺的(取代的)苯磺酸鹽
(其中Y為鹵素原子)
9.權(quán)利要求8的(取代的)苯磺酸鹽，其中(取代的)苯磺酸是對(duì)甲苯磺酸。
10.權(quán)利要求8或9的(取代的)苯磺酸鹽，其中Y是氟原子。
全文摘要
一種生產(chǎn)通式(3)所代表的取代的烷基胺或其鹽的方法,其特征是使一種通式(1)所代表的2－氨基苯硫酚衍生物的金屬鹽與通式(2)所代表的氨基酸－N－羧酸酐反應(yīng),然后使反應(yīng)產(chǎn)物在酸性條件下環(huán)化。通過(guò)此方法,可以以2－氨基苯硫酚衍生物為原料,高產(chǎn)率且同時(shí)可保持優(yōu)秀的操作性能地工業(yè)生產(chǎn)取代的烷基胺[典型地為1－(2－苯并噻唑基)烷基胺]或其鹽。甚至當(dāng)所要的取代的烷基胺是旋光活性的化合物時(shí),也可以在不降低旋光活性原料的旋光純度的情況下生產(chǎn)目的產(chǎn)物。
文檔編號(hào)C07D277/64GK1278253SQ9881076
公開(kāi)日2000年12月27日 申請(qǐng)日期1998年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月1日
發(fā)明者梅津一登, 谷口周二, 小川真人, 日吉英孝 申請(qǐng)人:伊哈拉化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社