新型結(jié)晶性芳烷基胺化合物及其制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種結(jié)晶性芳烷基胺化合物及其制造方法，所述結(jié)晶性芳烷基胺化合 物對巧敏感受體(CaSR)具有激活作用，作為藥物、特別是甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等的預(yù)防或 治療藥有用。
【背景技術(shù)】
[0002] 同一化合物中可W得到兩種W上晶型的現(xiàn)象被稱為同質(zhì)多晶現(xiàn)象 (polymorphism),各個晶型彼此間稱為多晶型。如果晶型不同，則有時密度、烙點、溶解度、 穩(wěn)定性等物理化學(xué)性質(zhì)不同。
[0003] 因此，對可能成為藥品的化合物的同質(zhì)多晶現(xiàn)象進(jìn)行研究、獲得物理化學(xué)性質(zhì)優(yōu) 異的單晶是有用的。但是，發(fā)現(xiàn)單晶、W及發(fā)現(xiàn)供給單晶的方法并不容易，另外，如果不對所 發(fā)現(xiàn)的單晶的性質(zhì)進(jìn)行評價，則無法了解可能成為藥品的化合物的結(jié)晶是否具備作為藥品 所期望的物理化學(xué)性質(zhì)，因此需要進(jìn)行深入研究。
[0004] 另一方面，專利文獻(xiàn)1中，作為對甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等的預(yù)防或治療有用的芳燒 基胺化合物，例如記載了下式表示的4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基）郵咯燒一1-基）苯 乙酸（W下，也稱為化合物(A))的二鹽酸鹽。
[0005]
[0006] 但是，專利文獻(xiàn)1中，對于化合物(A)的二鹽酸鹽(化合物(A'））的固體狀態(tài)、物理化 學(xué)性質(zhì)及同質(zhì)多晶現(xiàn)象沒有任何記載，也沒有任何啟示。
[0007] 另外，專利文獻(xiàn)1中記載了化合物(A)的二鹽酸鹽(化合物(A'））可W如下所示地制 造。
[000引
[0009]此外，專利文獻(xiàn)1中記載了化合物(B)可W如下所示地制造。
[0010]
[0011]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) [001引專利文獻(xiàn)
[0013] 專利文獻(xiàn)1:國際公開W02005/115975

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明提供一種能用于甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等的預(yù)防或治療的新型結(jié)晶性芳燒 基胺化合物及該化合物的工業(yè)上有利的制造方法。
[0015] 本發(fā)明的發(fā)明人們?yōu)榻鉀Q上述課題而反復(fù)進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，專利文獻(xiàn)1 中記載的化合物(A)的二鹽酸鹽W非晶態(tài)的形式生成，必須對穩(wěn)定性進(jìn)行研究。于是，針對 化合物(A)及其各種鹽的形態(tài)的物性和穩(wěn)定性進(jìn)行了各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，作為原料藥的形 態(tài)，優(yōu)選為游離體的化合物(A)。并且，獲知化合物(A)存在兩種晶型。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)運兩種 結(jié)晶的保存穩(wěn)定性良好，其中，A型結(jié)晶是熱力學(xué)上最穩(wěn)定的結(jié)晶。
[0016] 另一方面，專利文獻(xiàn)1中記載的化合物化）W非對映異構(gòu)體混合物的形式生成，即 使進(jìn)行柱色譜純化也無法容易地將各異構(gòu)體分離。因此，為了制造化合物(B)，必須先將化 合物化)暫時轉(zhuǎn)化為化合物(F)及化合物(F'），然后實行復(fù)雜的柱色譜純化，分離非對映異 構(gòu)體。如上所述，專利文獻(xiàn)1記載的制造方法由于工序數(shù)多、需要柱色譜純化等，不利于W工 業(yè)規(guī)模進(jìn)行制造。
[0017] 于是，針對工業(yè)上有利的制造方法進(jìn)行了各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由于通過W下（1) ~(3)使得立體選擇性良好、及/或雜質(zhì)少，因此，能夠W良好的收率制造目標(biāo)化合物(B)，從 而完成了本發(fā)明：（1)使用光學(xué)活性的化合物(D); (2)作為化合物(D)的徑基的保護(hù)基，使用 2-硝基苯橫酷基而非Ξ氣甲橫酷基、甲橫酷基等；（3)作為用于反應(yīng)的堿，使用特定的堿。
[0018] 旨P，本發(fā)明的主要內(nèi)容如下。
[0019] 1.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)郵咯燒一1-基巧乙酸的結(jié)晶。
[0020] 2.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基川比咯燒一1-基)苯乙酸的A型結(jié)晶，在粉 末X射線衍射光譜中，作為W2目表示的衍射角，在17.3° ±0.2°及22.6° ±0.2°處出現(xiàn)峰。 [0021] 3.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基川比咯燒一1-基)苯乙酸的A型結(jié)晶，在粉 末X射線衍射光譜中，作為W2Θ表示的衍射角，在14.6° ±0.2°、14.8° ± 0.2°、17.3° ±0.2°、 22.6° ±0.2°及24.5° ±0.2°處出現(xiàn)峰。
[002引4.一種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)郵咯燒一1-基)苯乙酸的A型結(jié)晶，在粉 末X射線衍射光譜中，作為W 2目表示的衍射角，在12.7°±0.2°、14.6°±0.2°、14.8°±0.2°、 17.3° ±0.2°、18.6° ±0.2°、19.1° ±0.2°、20.5° ±0.2°、22.6° ±0.2°、24.5° ±0.2° 及 28.1° ±0.2°處出現(xiàn)峰。
[002引5.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)郵咯燒一1-基)苯乙酸的A型結(jié)晶，其粉 末X射線衍射光譜具有圖1表示的圖譜。
[0024] 6.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)郵咯燒一1-基)苯乙酸的A型結(jié)晶，其利 用差示掃描量熱法測定的烙點為174~177°C。
[002引7.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)郵咯燒一1-基)苯乙酸的B型結(jié)晶，在粉 末X射線衍射光譜中，作為W2Θ表示的衍射角，在15.9° ±0.2°及21.4° ±0.2°處出現(xiàn)峰。
[0026] 8.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)郵咯燒一1-基)苯乙酸的B型結(jié)晶，在粉 末X射線衍射光譜中，作為W 2目表示的衍射角，在15.9° ±0.2°、19.7°±0.2°、21.4° ±0.2°、 23.8° ±0.2°及24.3° ±0.2°處出現(xiàn)峰。
[0027] 9.一種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)郵咯燒一1-基)苯乙酸的B型結(jié)晶，在粉 末X射線衍射光譜中，作為W2目表示的衍射角，在12.6° ±0.2°、14.4° ± 0.2°、15.9° ±0.2°、 18.6° ±0.2°、19.1° ±0.2°、19.7° ±0.2°、21.4° ±0.2°、23.8° ±0.2°、24.3° ±0.2° 及 28.0° ±0.2°處出現(xiàn)峰。
[002引10.-種4-(35-(13-(1-糞基）乙氨基）化咯燒一1-基）苯乙酸的6型結(jié)晶，其 粉末X射線衍射光譜具有圖3表示的圖譜。
[0029] 11.一種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基）化咯燒一1-基）苯乙酸的B型結(jié)晶，其 利用差示掃描量熱法測定的烙點為164~167°C。
[0030] 12. -種藥物，其含有上逝~11中任一項所述的結(jié)晶。
[0031] 13. -種藥物組合物，其含有上述1~11中任一項所述的結(jié)晶及藥理學(xué)上允許的載 體。
[00創(chuàng) 14. 一種化SR激動劑，其含有上逝~11中任一項所述的結(jié)晶。
[0033] 15.-種甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的預(yù)防或治療藥，其含有上述1~11中任一項所述的 結(jié)晶。
[0034] 16.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基川比咯燒一1-基)苯乙酸的A型結(jié)晶的制 造方法，其特征在于，將4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)化咯燒一1-基)苯乙酸在適當(dāng)?shù)?溶劑中、在堿的存在下于50~70°C添加酸，進(jìn)行結(jié)晶化。
[0035] 17.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基川比咯燒一1-基)苯乙酸的B型結(jié)晶的制 造方法，其特征在于，將4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)化咯燒一1-基)苯乙酸在適當(dāng)?shù)?溶劑中、在堿的存在下于20~40°C添加酸，快速地進(jìn)行結(jié)晶化。
[0036] 18.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基川比咯燒一1-基)苯乙酸的A型結(jié)晶的制 造方法，其特征在于，在4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)化咯燒一1-基）苯乙酸的B型結(jié) 晶的漿料中接種A型結(jié)晶、于40~70°C結(jié)晶化，或?qū)型結(jié)晶于40~60°C溶解于含有良溶劑 及不良溶劑的溶液后于20~25°C重結(jié)晶。
[0037] 19.-種式(4)表示的化合物或其鹽的制造方法，其特征在于，使式（1)表示的化合 物與2-硝基苯橫酷面化物反應(yīng)，生成式(2)表示的化合物，使式(2)表示的化合物在堿的存 在下與1R-(1-糞基)乙胺反應(yīng)，生成式(3)表示的化合物，將其脫保護(hù)。
[004引20.-種式(7)表示的化合物的結(jié)晶的制造方法，其特征在于，將式(4)表示的化合 物或其鹽根據(jù)需要用堿進(jìn)行處理后，與式巧)表示的化合物在鈕催化劑、堿及配體的存在下 反應(yīng)，由此生成式(6)表示的化合物或其鹽，用堿進(jìn)行水解后，用酸中和。
[0046]
[0047] (式中，化1表示面素，R表示簇酸的保護(hù)基。）
[004引
[0049](式中，R與上述意義相同。）
[0050]
[0051] 21.-種式(7)表示的化合物的結(jié)晶的制造方法，其特征在于，使式（1)表示的化合 物與2-硝基苯橫酷面化物反應(yīng)，生成式(2)表示的化合物，在堿的存在下使式(2)表示的化 合物與1R-(1-糞基）乙胺反應(yīng)，生成式(3)表示的化合物，將其脫保護(hù)，生成式(4)表示的 化合物或其鹽，根據(jù)需要用堿進(jìn)行處理后，與式(5)表示的化合物在鈕催化劑、堿及配體的 存在下反應(yīng)，生成式(6)表示的化合物或其鹽，用堿進(jìn)行水解后，用酸中和。
[0061](式中，R與上述意義相同。）
[0062]
[0063] 22.-種式(6)表示的化合物或其鹽。
[0064]
[006引（式中，R表示簇酸的保護(hù)基。）
[0066] 23.如前述22所述的化合物或其鹽，其中，R為乙基。
[0067] 本發(fā)明的化合物(A)的結(jié)晶(A型結(jié)晶及B型結(jié)晶）是新型的、穩(wěn)定性高的晶型。特別 是，本發(fā)明化合物(A)的結(jié)晶在一定條件下保存時，具有類似物質(zhì)(analogs)的生成少等、保 存穩(wěn)定性高的優(yōu)點，因此是作為原料藥的理想結(jié)晶形態(tài)。
[0068] 另外，本發(fā)明的化合物(A)的結(jié)晶的制造方法是工業(yè)上有利的制造方法，可短 工序且收率良好地制造作為藥物有用的化合物(A)。
【附圖說明】
[0069] 圖1表示化合物(A)的A型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜。
[0070] 圖