一種鹽酸納美芬的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸納美芬的制備方法，改進了鹽酸納美芬的生產(chǎn)工藝，新工藝操作更加簡易，更易于工藝控制，縮短了生產(chǎn)周期，減少了有機溶劑的使用，降低了環(huán)境污染,因此新工藝更加安全可靠，滿足大規(guī)模生產(chǎn)需求。
【專利說明】-種鹽酸納美芬的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸納美芬的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸納美芬用于完全或部分逆轉(zhuǎn)阿片類物質(zhì)效應(yīng)，包括由天然的或合成的阿片類 物質(zhì)引起的呼吸抑制。主要用于已知或疑似阿片類藥物過量或中毒的急救促醒、急性頗腦 與脊髓損傷、腦缺血、腦梗塞等神經(jīng)功能損壞性疾病?；杳?、休克及術(shù)后麻醉催醒、酒精中 毒、戒毒后防復(fù)吸治療等。
[0003] 現(xiàn)在鹽酸納美芬合成過程中，在終止反應(yīng)時，往往使用氯化饋溶液進行，但是該樣 會引入饋鹽雜質(zhì)，廢液不宜處理，而且降低藥物的安全性，而且原有的很多步驟較為繁瑣， 增加了制備的成本。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸納美芬的制備方法，簡化了工藝步驟，而且通過工 藝的改進，減少了饋鹽等雜質(zhì)的引入，提高了藥物的安全性。
[0005] 本發(fā)明通過W下技術(shù)方案實現(xiàn)： 一種鹽酸納美芬的制備方法，包括W下步驟： (1) 、在攬拌下，向反應(yīng)容器中依次加入153mL四氨巧喃、llgH苯基麟漠甲焼、然后加 入34. 5g叔下醇鐘，控制溫度45 + 5 °C，保持此溫度繼續(xù)攬拌30 +5min后，向反應(yīng)容器中滴 加17g納曲麗，其中納曲麗溶解在四氨巧喃溶液中，保持反應(yīng)溫度為40 + 5C，繼續(xù)攬拌反 應(yīng)9±比； (2) 、在步驟（1)反應(yīng)完成后，控制反應(yīng)容器內(nèi)溫度為45 +5C，滴加8. 5mL純化水，保持 此溫度，繼續(xù)攬拌lOmin，得到反應(yīng)液； (3) 、將反應(yīng)液進行減壓抽濾，濾餅使用四氨巧喃洗涂，再過濾，棄去濾餅，將兩次過濾 的濾液進行減壓蒸觸，得到紅褐色類固體狀物； (4) 、向步驟（3)得到的紅褐色類固體中加入H氯甲焼，攬拌使其充分溶解，控制溫度 20 + 5C，滴加濃鹽酸調(diào)抑=3,繼續(xù)攬拌4 + 0.化，然后將溶液進行減壓抽濾，得到濾餅； (5) 、將步驟（4)得到的濾餅使用H氯甲焼洗涂，然后將濾餅使用真空干燥箱干燥，得到 白色固體； (6 )、向步驟（5 )得到的白色固體中加入丙麗和氯化氨己離溶液，控制溫度為45 ± 5 C， 繼續(xù)攬拌2 + 0.化，使其充分溶解，將溶液進行減壓抽濾，得到濾餅； (7) 、將步驟（6)得到的濾餅使用丙麗洗涂，過濾，然后將濾餅使用真空干燥箱烘干，得 到鹽酸納美芬粗品； (8) 、取步驟（7)得到的23g鹽酸納美芬粗品、46. 8ml純化水、0. 234g活性炭，加熱至 70 ± 5C溶解，然后進行減壓抽濾，將濾液使用過濾器進行過濾，然后將濾液中的水蒸出，冷 卻進行析晶，晶體析出后，進行減壓抽濾，得到濾餅，將濾餅使用丙麗和無水己離洗涂，干 燥，得到鹽酸納美芬精制品。
[0006] 優(yōu)選地，步驟（3)中溶液用50mm布氏漏斗減壓抽濾。
[0007] 優(yōu)選地，步驟（3)中減壓蒸觸時的真空度-0. 095Mpa)，加熱溫度不超過45C。
[0008] 優(yōu)選地，步驟（5 )中濾餅在真空干燥箱內(nèi)先冷抽30 ± 5min，然后加熱至40 ± 2C， 在-0. 095Mpa，60±2°C條件下繼續(xù)干燥4 + 0. 5h，至前后兩次稱量差《2%。
[0009] 優(yōu)選地，步驟（1)中17g納曲麗溶解在51ml四氨巧喃溶液中。
[0010] 優(yōu)選地，步驟（6)中丙麗與氯化氨己離溶液按重量比4:1混合。
[0011] 本發(fā)明的有益效果： 1.在制備納美芬粗品的步驟中，原工藝使用20%的氯化饋水溶液終止反應(yīng)，新工藝完 全可W用純化水代替，更改工藝后，減少了無機饋鹽的使用，降低了H廢排放污染，增強了 產(chǎn)品的安全性。
[0012] 2.在制備納美芬粗品的后處理步驟中，原工藝需要萃取分液，減壓濃縮有機相 后，用2M鹽酸調(diào)節(jié)抑=2后，再用有機相洗涂水相，棄去有機相，水相用濃氨水調(diào)節(jié)抑=7-8， 析出固體，過濾，得到納美芬粗品。原工藝后處理操作復(fù)雜繁瑣，生產(chǎn)周期長。新工藝操作 直接將反應(yīng)液過濾掉不溶物后，減壓濃縮有機相后，加入有機溶劑溶解剩余物后，濃鹽酸調(diào) 節(jié)抑=1-2后，攬拌化，過濾，得到鹽酸納美芬粗品。優(yōu)化后的工藝，簡化了操作，節(jié)省了物 料，并且避免了更多的有機溶劑的添加，進一步增強了產(chǎn)品的安全性。
[0013] 3.在制備鹽酸納美芬的工藝中，原工藝存在中間體納美芬的純化步驟，主要操作 為納美芬粗品用有機溶劑己酸己醋重結(jié)晶。通過上述對比研究，我們發(fā)現(xiàn)簡化刪除此步驟 后，得到產(chǎn)品鹽酸納美芬仍符合質(zhì)量標準。
[0014] 綜上，新工藝操作更加簡易，更易于工藝控制，縮短了生產(chǎn)周期，減少了有機溶劑 的使用，降低了環(huán)境污染，因此新工藝更加安全可靠，滿足大規(guī)模生產(chǎn)需求。

【具體實施方式】
[0015] 鹽酸納美芬粗品的制備： 機械攬拌，氮氣保護下向1L干燥潔凈的H 口圓底瓶中依次加入153mL四氨巧喃，llg H苯基麟漠甲焼，分批緩慢加入34. 5g叔下醇鐘，控制溫度45 + 5C，保持此溫度繼續(xù)攬拌 30±5min后，滴加17g納曲麗的四氨巧喃溶液（51ml四氨巧喃溶解)，4±0.化后滴加完畢， 保持溫度40 ± 5°C，繼續(xù)攬拌反應(yīng)9 ±比，高效液相監(jiān)控反應(yīng)終點。
[0016] 反應(yīng)結(jié)束后，控制溫度45 + 5C，滴加8. 5血純化水，30±5min后滴加完畢，保持 此溫度，繼續(xù)攬拌lOmin。溶液用50mm布氏漏斗減壓抽濾，濾餅用21ml四氨巧喃洗涂，棄去 濾餅，濾液用1LH口圓底瓶減壓蒸觸(真空度-0.095Mpa)，加熱溫度不超過45C。溶劑蒸 除完畢后得紅褐色類固體狀物。
[0017] 向ILSD圓底瓶中加入102ml S氯甲焼，攬拌溶解后，控制溫度20±5。滴加濃 鹽酸調(diào)抑=3,15±5min后滴加完畢。繼續(xù)攬拌4 + 0.化，溶液用50mm布氏漏斗減壓過濾， 濾餅用21ml H氯甲焼洗涂，保留濾餅，濾餅用真空干燥箱干燥。濾餅在干燥箱內(nèi)先冷抽 30±5min，然后加熱至40±2°C，在-0. 095Mpa，60±2°C條件下繼續(xù)干燥4 + 0. 5h,至前后兩 次稱量差《2%，得到21. 8g類白色固體，質(zhì)量收率127%±5%。
[001引將上述21.8g類白色固體加入到1LH 口圓底瓶中，再向瓶中加入102ml丙麗， 25. 5ml氯化氨己離溶液，控制溫度45±5°C，繼續(xù)攬拌2 + 0. 5h。溶液用50mm布氏漏斗減壓 抽濾，濾餅用42. 5mL丙麗洗涂，保留濾餅，濾餅用真空干燥箱干燥。濾餅在真空干燥箱(真 空度-0. 095Mpa)內(nèi)抽30±5min后，開始加熱至40±2°C干燥4 + 0. 5h,至前后兩次稱量差 《2%，得20g類白色固體(鹽酸納美芬粗品)，質(zhì)量收率范圍117±5%。
[0019] 鹽酸納美芬質(zhì)量符合其內(nèi)控標準后用于下步鹽酸納美芬原料藥的制備。
[0020] 表1為鹽酸納美芬粗品的制備原料用量及來源。

【權(quán)利要求】
1. 一種鹽酸納美芬的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 、在攪拌下，向反應(yīng)容器中依次加入153mL四氫呋喃、llg三苯基膦溴甲烷、然后加 入34. 5g叔丁醇鉀，控制溫度45 ±5 °C，保持此溫度繼續(xù)攪拌30 ±5min后，向反應(yīng)容器中滴 加17g納曲酮，其中納曲酮溶解在四氫呋喃溶液中，保持反應(yīng)溫度為40±5°C，繼續(xù)攪拌反 應(yīng) 9±lh ; (2) 、在步驟（1)反應(yīng)完成后，控制反應(yīng)容器內(nèi)溫度為45±5°C，滴加8. 5mL純化水，保持 此溫度，繼續(xù)攪拌lOmin，得到反應(yīng)液； (3) 、將反應(yīng)液進行減壓抽濾，濾餅使用四氫呋喃洗滌，再過濾，棄去濾餅，將兩次過濾 的濾液進行減壓蒸餾，得到紅褐色類固體狀物； (4) 、向步驟（3)得到的紅褐色類固體中加入三氯甲烷，攪拌使其充分溶解，控制溫度 20±5°C，滴加濃鹽酸調(diào)pH=3,繼續(xù)攪拌4±0. 5h，然后將溶液進行減壓抽濾，得到濾餅； (5) 、將步驟（4)得到的濾餅使用三氯甲烷洗滌，然后將濾餅使用真空干燥箱干燥，得到 白色固體； (6) 、向步驟（5)得到的白色固體中加入丙酮和氯化氫乙醚溶液，控制溫度為45±5°C， 繼續(xù)攪拌2 ±0. 5h，使其充分溶解，將溶液進行減壓抽濾，得到濾餅； (7) 、將步驟（6)得到的濾餅使用丙酮洗滌，過濾，然后將濾餅使用真空干燥箱烘干，得 到鹽酸納美芬粗品； (8) 、取步驟（7)得到的23g鹽酸納美芬粗品、46. 8ml純化水、0. 234g活性炭，加熱至 70 ± 5°C溶解，然后進行減壓抽濾，將濾液使用過濾器進行過濾，然后將濾液中的水蒸出，冷 卻進行析晶，晶體析出后，進行減壓抽濾，得到濾餅，將濾餅使用丙酮和無水乙醚洗滌，干 燥，得到鹽酸納美芬精制品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸納美芬的制備方法，其特征在于：步驟（3)中溶液用 50mm布氏漏斗減壓抽濾。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸納美芬的制備方法，其特征在于：步驟（3)中減壓蒸 餾時的真空度_〇. 〇95Mpa)，加熱溫度不超過45°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸納美芬的制備方法，其特征在于：步驟（5)中濾餅在 真空干燥箱內(nèi)先冷抽30 ± 5min，然后加熱至40 ± 2 °C，在-0. 095Mpa，60 ± 2 °C條件下繼續(xù)干 燥4±0. 5h,至前后兩次稱量差彡2%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸納美芬的制備方法，其特征在于：步驟（1)中17g納 曲酮溶解在51ml四氫呋喃溶液中。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸納美芬的制備方法，其特征在于：步驟（6)中丙酮與 氯化氫乙醚溶液按重量比4:1混合。
【文檔編號】C07D489/08GK104513251SQ201410699977
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2014年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月28日
【發(fā)明者】周如國 申請人:安徽悅康凱悅制藥有限公司