一種依曲韋林的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種依曲韋林的制備方法。該方法以化合物II和化合物III為初始原料，在堿的作用下發(fā)生嘧啶環(huán)上的親核取代反應(yīng)生成中間體IV；然后中間體IV在堿性條件下與對(duì)氰基苯胺發(fā)生親核取代生成關(guān)鍵中間體V；關(guān)鍵中間體V在微波反應(yīng)器中進(jìn)行氨化生成中間體VI；中間體VI再經(jīng)過溴化生成目標(biāo)產(chǎn)物依曲韋林I。本發(fā)明制備方法反應(yīng)選擇性高，操作簡單，且相比于原來的合成方法大大地縮短了反應(yīng)時(shí)間，減小了能源消耗，提高了反應(yīng)產(chǎn)率，總收率高達(dá)38.5％，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】-種依曲韋林的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到一種依曲韋林的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 依曲韋林巧travirine, R-165335, TMC-125)，化學(xué)名為 4- [6-氨基-5 漠-2- (4-氯 酷氨）嚼巧-4-氧]-3, 5-二甲基予膳，是強(qiáng)生公司的下屬公司Tibotec公司開發(fā)的一種屬 于I型人類免疫缺陷病毒（HIV-1)的非核巧類逆轉(zhuǎn)錄酶（NNRTI)，通過與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的 特異性結(jié)合來破壞逆轉(zhuǎn)錄酶的催化部位進(jìn)而阻斷RNA依賴性及DNA依賴性的DNA聚合酶活 性，從而發(fā)揮抗HIV病毒作用。臨床研究表明，在首次使用NNRTI類藥物的病人中，依曲韋 林顯示出很強(qiáng)的抗病毒活性，且HIV-1感染的患者在口服依曲韋林后有很好的藥物代謝分 布，耐受性良好。依曲韋林于2008年1月18日通過優(yōu)先審批程序獲得FDA批準(zhǔn)，聯(lián)用其他 抗HIV藥物治療已產(chǎn)生耐藥性的艾滋病感染者，為數(shù)W萬計(jì)的HIV感染者及艾滋病患者的 藥物治療提供了新的選擇。
[0003] 目前關(guān)于依曲韋林的合成方法主要分為W下兩種：
[0004] -、W團(tuán)代嚼巧為起始原料的合成路線：
[0005] 該化合物首次公開于國際專利W00027825A1，是W 2, 4, 6- H氯-5-漠嚼巧為起始 原料制備的，其中合成路線為：
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種依曲韋林I的制備方法，其特征在于， I
該方法以化合物II和化合物III為初始原料，在堿的作用下發(fā)生嘧啶環(huán)上的親核取代 反應(yīng)生成中間體IV;
然后，中間體IV在堿性條件下與對(duì)氰基苯胺發(fā)生親核取代生成關(guān)鍵中間體V;
關(guān)鍵中間體V在微波反應(yīng)器中進(jìn)行氨化生成中間體VI;
最后，中間體VI經(jīng)溴化生成目標(biāo)產(chǎn)物依曲韋林I。
2. 按照權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，所述的制備中間體IV的步驟中，所述的堿 是N,N-二異丙基乙胺。
3. 按照權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，所述的制備中間體V的步驟中，所述的堿 性條件是叔丁醇鉀。
4. 按照權(quán)利要求1-3任一所述的制備方法，其特征在于，步驟如下： (1) 起始原料化合物II和化合物III溶解在非質(zhì)子性溶劑中，在堿N，N-二異丙基乙 胺的作用下發(fā)生化合物Π的N-4位親核取代反應(yīng)生成中間體IV;其中，化合物II:化合物 III:N，N-二異丙基乙胺三者的摩爾比為1.0:1.0-1.8:1.3-2. 2,反應(yīng)溶劑為1，4-二氧六 環(huán)、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度為65-85°C; (2) 中間體IV和對(duì)氰基苯胺在堿叔丁醇鉀的作用下，與偶極溶劑中發(fā)生中間體IV的 N-I位親核取代反應(yīng)生成中間體V;其中，化合物IV:對(duì)氰基苯胺：堿叔丁醇鉀的摩爾比為 1. 0:0. 9-1. 2:1. 5-2. 5,反應(yīng)溶劑為N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜， 反應(yīng)溫度為〇_1〇C; (3) 中間體V與氨水加入到偶極溶劑中，反應(yīng)得到中間體VI;其中，反應(yīng)溶劑為 N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜，反應(yīng)溫度100-150°C，反應(yīng)壓力 100-135psi，反應(yīng)時(shí)間 5-35min; (4) 中間體VI與溴素加入到非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行中間體的溴化得到最終產(chǎn)物依曲韋 林I;其中化合物VI與溴化劑的比例為1:1. 2-2,反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或者乙腈， 反應(yīng)溫度為O-KTC。
5. 按照權(quán)利要求4的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述的化合物II:化合物III: 堿N，N-二異丙基乙胺三者摩爾比為I. 0:1. 2-1. 4:1. 6-1. 8 ;反應(yīng)溫度為70-80°C;反應(yīng)溶劑 為1,4-二氧六環(huán)。
6. 按照權(quán)利要求4的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，化合物IV:對(duì)氰基苯胺：堿叔 丁醇鉀的摩爾比為1. 0:1. 0:2. 0 ;反應(yīng)溫度為0-5°C;反應(yīng)溶劑為N-甲基吡咯烷酮。
7. 按照權(quán)利要求4的制備方法，其特征在于，步驟（3)中，反應(yīng)在微波反應(yīng)器中進(jìn)行； 其中所述的反應(yīng)溶劑N-甲基吡咯烷酮；反應(yīng)溫度為120-150°C;壓力為120-135psi;反應(yīng) 時(shí)間為15_30min。
8. 按照權(quán)利要求4的制備方法，其特征在于，步驟（4)中，化合物VI與溴化劑的摩爾比 例為1:1.4-1.6 ;反應(yīng)溶劑為二氯甲烷；反應(yīng)溫度為0-5°C。
【文檔編號(hào)】C07D239/48GK104447573SQ201410699294
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月27日
【發(fā)明者】劉新泳, 康東偉, 展鵬, 方增軍 申請(qǐng)人:山東大學(xué)