鹽酸納美芬二水合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及鹽酸納美芬二水合物、制備鹽酸納美芬二水合物的方法、含鹽酸納美芬二水合物的藥用組合物和包含給予鹽酸納美芬二水合物的治療方法。
【專利說明】鹽酸納美芬二水合物的制備方法
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年12月4日、申請(qǐng)?zhí)枮?00980156373. 5、發(fā)明名稱為"鹽 酸納美芬二水合物"的中國專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及一種新的不吸濕形式的鹽酸納美芬，即鹽酸納美芬二水合物，尤其是 口服劑型，并涉及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 納美芬是一種已知的類阿片受體拮抗劑，其可抑制所給予的類阿片激動(dòng)劑和由類 阿片系統(tǒng)內(nèi)源性產(chǎn)生的激動(dòng)劑兩者的藥理性效應(yīng)。納美芬作為拮抗劑的臨床有效性源于其 快速（并選擇性地）逆轉(zhuǎn)這些阿片類激動(dòng)劑的作用的能力，包括在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系 統(tǒng)中常見的阻抑。
[0004] 納美芬最初被研制用于治療酒精依賴，其中當(dāng)患者認(rèn)為迫切地要飲酒時(shí)，服用 (在喝酒前約1-2小時(shí)）10-40mg的劑量已顯示出很好的效果（Karhuvaara等，Alcohol. Clin. Exp. Res.，（2007)，Vol. 31Νο· 7· ppll79-1187)。另外，還研究出納美芬用于治療其它 成癮癥，如病理性賭博和購物成癮。在這些研究性程序和試驗(yàn)中，已用納美芬例如作為親代 溶液（Revex?)。
[0005] 納美芬是一種結(jié)構(gòu)上類似于阿片制劑拮抗劑納曲酮的阿片制劑衍生物。相對(duì)于納 曲酮，納美芬的優(yōu)點(diǎn)包括較長(zhǎng)的半衰期、較大的口服生物利用度和未發(fā)現(xiàn)劑量依賴性肝毒 性。
[0006] 納美芬和納曲酮的區(qū)別在于在納曲酮的6-位上的酮基被亞甲基（CH2)取代，其大 大增加了對(duì)μ-類阿片受體的結(jié)合親和力。納美芬對(duì)其它類阿片受體（K和δ受體）也 具有高度的親和力，并被認(rèn)為是一種能阻斷所有三種受體的"萬能拮抗劑"。
[0007] 納美芬可根據(jù) Hanh 等（J. Med. Chem.，18, 259-262(1975)、MalIinckrodt (美國 4, 751，307)和Meltzner等（美國專利號(hào)4, 535, 157)所述的方法制備。
[0008] 通過采用以上所提的方法，得到納美芬的游離堿，接著可通過使用常規(guī)方法，將其 轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
[0009] 根據(jù) Brittain (Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients (藥 品和輔料的解析特征）（1996)，V〇124, pp. 351-395)，可將鹽酸納美芬從水重結(jié)晶，得到純的 藥品，其不可避免地包含一水合物晶相。在該相同的綜述中，鹽酸納美芬的一水合物相被描 述為基本上不吸濕的，因?yàn)槠鋬H能吸收最高至1 %的外來水分。
[0010] 本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)：與文獻(xiàn)相反，作為一水合物的鹽酸納美芬具有吸濕性。 [0011] 因此，目前需要提供一種新的、穩(wěn)定的且非吸濕性的納美芬的水合物形式以及制 備它的方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明涉及下式代表的優(yōu)選晶體形式的鹽酸納美芬二水合物。
[0013]

【權(quán)利要求】
1. 一種獲得下式表示的化合物的方法：
其包含步驟： (1) 將鹽酸納美芬（17-(環(huán)丙基甲基）-4, 5-α-環(huán)氧-6-亞甲基嗎啡烷-3, 14-二醇 鹽酸鹽）和例如水的水溶液混合， (2) 任選加熱該混合物， (3) 任選蒸餾該混合物， (4) 攪拌該混合物直至完成轉(zhuǎn)化，和 (5) 分離形成的固體。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中將（4)中的混合物攪拌至少1小時(shí)。
3. 權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的方法，其中步驟（1)中所用的例如水的水溶液的比率范 圍為約0. 9 ml -約4 ml水溶液/鹽酸納美芬（g)，如約I ml -約2 ml水溶液/鹽酸納美 芬（g)，更優(yōu)選I. 5 ml水溶液/鹽酸納美芬（g)。
4. 權(quán)利要求1 - 3中任一項(xiàng)的方法，其中步驟（1)中所用的鹽酸納美芬為水合形式，如 一水合物形式。
5. 權(quán)利要求1 - 3中任一項(xiàng)的方法，其中步驟（1)中所用的鹽酸納美芬為溶劑化形式 或水合形式和溶劑化形式的混合物。
6. 權(quán)利要求1 - 5中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟（2)和/或（3)中進(jìn)行攪拌。
7. 權(quán)利要求1 - 6中任一項(xiàng)的方法，其中步驟（4)中的攪拌在約0°C -約45°C，如 20°C -約 40°C 進(jìn)行。
8. 權(quán)利要求1 - 7中任一項(xiàng)的方法，其中步驟（5)中形成的固體的分離在約0 °C -約 20°C，如約0°C -約5°C進(jìn)行。
9. 一種獲得下式表示的化合物的方法：
其包含步驟： (a)將鹽酸納美芬（17-(環(huán)丙基甲基）-4, 5-a-環(huán)氧-6-亞甲基嗎啡烷-3, 14-二醇 鹽酸鹽）和例如水的水溶液混合， (b)加熱該混合物，得到基本均相的溶液， (C)任選蒸餾（b)中得到的混合物， (d) 冷卻（b)或（c)中得到的溶液，接著加入鹽酸納美芬晶種，和 (e) 分離形成的固體。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中步驟（a)中所用的例如水的水溶液的量的范圍為約0.9 ml -約4 ml水溶液/鹽酸納美芬（g)，如約I ml -約2 ml水溶液/鹽酸納美芬（g)，或 約I. 5 ml水溶液/鹽酸納美芬（g)。
11. 權(quán)利要求9 - 10中任一項(xiàng)的方法，其中進(jìn)行步驟（b)中的加熱以達(dá)到約50°C -約 100 °C的溫度，如約50 °C -約90 °C，或約70 °C -約85°C。
12. 權(quán)利要求9 - 11中任一項(xiàng)的方法，其中將步驟（d)中的溶液冷卻至40 - 50°C之 間的溫度，然后在該溫度加入晶種。
13. 權(quán)利要求9 - 12中任一項(xiàng)的方法，其中步驟（d)中加入的晶種的量為約1/2000 (w/w)鹽酸納美芬晶種/步驟（a)中加入的鹽酸納美芬，如約1/1000 (w/w)鹽酸納美芬晶 種/步驟（a)中加入的鹽酸納美芬或1/200鹽酸納美芬晶種/步驟（a)中加入的鹽酸納美 芬。
14. 權(quán)利要求9 - 13中任一項(xiàng)的方法，其中用于加晶種的納美芬是鹽酸納美芬二水合 物。
15. 權(quán)利要求9 - 14中任一項(xiàng)的方法，其中步驟（d)中加入的晶種通過權(quán)利要求1-8 的方法獲得。
16. 權(quán)利要求9 - 15中任一項(xiàng)的方法，其中將步驟（d)中得到的包含晶種的混合物進(jìn) 一步進(jìn)行以下處理： (d'）用約45分鐘或更長(zhǎng)的時(shí)間，將所述混合物進(jìn)一步冷卻至約0-5°C溫度，并且 (d' '）然后將該混合物在約0-5° C溫度保持約45分鐘或更長(zhǎng)， 之后根據(jù)權(quán)利要求9的步驟（e)分離形成的固體。
17. 權(quán)利要求9 - 16中任一項(xiàng)的方法，其中在權(quán)利要求9的步驟（e)中，將形成的固體 在約0-5° C溫度分離。
18. 權(quán)利要求9 - 17中任一項(xiàng)的方法，其中按本文給定的條件下測(cè)定，得到的化合物 具有下列粒度分布：D90等于或低于400 μ m，D50等于或低于200 μ m，DlO等于或低于50 μ m，D90/D50比率等于或低于2. 5。
19. 權(quán)利要求1 - 8和9-18中任一項(xiàng)的方法，所述方法用于獲得用于藥用組合物中的 下式表示的化合物：
20. 權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的方法，其還包含步驟： (i) 任選蒸餾權(quán)利要求1或9所述方法得到的母液， (ii) 堿化步驟（i)中得到的或權(quán)利要求1或9所述方法得到的母液， (iii) 用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑提取所述混合物， (iv) 加入氯化氫，和 (V)分離形成的固體。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中進(jìn)行步驟（ii)中的堿化直至pH在8-10的范圍。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中進(jìn)行步驟（ii)中的堿化直至pH在8-9的范圍。
23. 權(quán)利要求21 - 22中任一項(xiàng)的方法，其中用氫氧化銨進(jìn)行步驟（ii)中的堿化。
24. 權(quán)利要求21 - 23中任一項(xiàng)的方法，其中提取步驟（iii)中所用的溶劑選自滷代 烴類、醚類、酯類、酮類，更優(yōu)選二氯甲烷、2-甲基-四氫呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮，更優(yōu)選二 氯甲烷。
25. 權(quán)利要求1-8,9-19和20-24中任一項(xiàng)的方法，其中所得到的化合物為至少98%化 學(xué)純，如至少99%化學(xué)純或至少99. 5%化學(xué)純。
【文檔編號(hào)】C07D489/08GK104211707SQ201410323051
【公開日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2008年12月5日
【發(fā)明者】H.洛佩斯德迪戈, C.德法維里, F.A.M.胡伯 申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司, 拜奧泰治療公司