用于合成多酚的新方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于制備外消旋和／或光學(xué)純的表兒茶素、表沒食子兒茶素和如其本身或如其多種官能化衍生物之相關(guān)多酚的合成方法。本
【發(fā)明內(nèi)容】
的主要目的是提供獲得異構(gòu)體純和／或外消旋形式之多酚的新的可用合成方法。
【專利說明】用于合成多酚的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明提供用于制備外消旋和/或光學(xué)純的多酚及其多種官能化衍生物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]多酚類天然產(chǎn)物目前受到重視，這是由于其多種生物活性、其在食物中的普遍存在以及其產(chǎn)生的與人健康的相關(guān)性。多酚類天然產(chǎn)物在其芳香環(huán)上具有一個或數(shù)個羥基并且常常在3位上具有另外的羥基。已經(jīng)在自然中發(fā)現(xiàn)了A環(huán)和B環(huán)的數(shù)種不同的羥基化模式。代表性實例包括:(-)_表阿福豆素((-)-epiafzelechin), (+)_兒茶素、(_)_表兒茶素、(-)_沒食子兒茶素((_)-gallocatechin)、(_) _表沒食子兒茶素、其各自的3_沒食子酸酯以及兩種3-(30-甲基)沒食子酸酯，其在本文中統(tǒng)稱為“兒茶素”。(+)_兒茶素、(_)_兒茶素、(+)_表兒茶素和(_)_表兒茶素是黃燒_3_醇，其中(+)-兒茶素、(-)-表兒茶素最豐富。兒茶素占新鮮茶葉干重的約25%，但是其總含量根據(jù)茶品種和生長條件而廣泛地變化。兒茶素還存在于人飲食中(巧克力、水果、蔬菜和酒中)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)兒茶素在治療下述中的用途:急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome),包括但不限于心肌梗死和心絞痛；其他器官和組織中的急性缺血性事件，包括但不限于腎損傷、腎缺血和主動脈及其分支的疾??；由醫(yī)療干預(yù)導(dǎo)致的損傷，包括但不限于冠狀動脈旁路移植(coronary arterybypass grafting, CABG)手術(shù)和動脈瘤修復(fù)；癌癥；以及代謝疾病，包括但不限于糖尿病。兒茶素的健康益處明顯歸因于抗氧化性質(zhì)、對腸微生物和營養(yǎng)物吸收的作用以及對新陳代謝和代謝酶的作用。
[0003]通過植物提取，然后(如果需要)通過使用色譜法純化單個兒茶素物質(zhì)來獲得作為藥物和營養(yǎng)品制備物的兒茶素。為了確定地證明結(jié)構(gòu)并研究賦予化合物(其從可可和其他來源中純化)的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系，必須使合成制備的確定結(jié)構(gòu)與多酚(如表兒茶素)進(jìn)行比較。合成的單體、二聚體和寡聚體可用于藥理活性的多種體外模型和最終的體內(nèi)模型。
[0004]然而，從純粹合成的角度來看，這樣的分子在控制期望的立體化學(xué)以及未經(jīng)保護(hù)的化合物對酸、堿和氧化劑的敏感性中表現(xiàn)出困難。某些方法可用來合成表兒茶素，但是所述方法和原料非常昂貴或者最終產(chǎn)品具有非常低的產(chǎn)率，導(dǎo)致最終產(chǎn)品非常昂貴。因此，仍需要用于從商業(yè)可得來源大規(guī)模制備表兒茶素和兒茶素單體的高效合成方法。
[0005]發(fā)明目的
[0006]本發(fā)明的目的是提供新的合成方法以獲得異構(gòu)體純(isomerically pure)和/或外消旋形式的多酚。
[0007]發(fā)明概述
[0008]本發(fā)明涉及用于制備作為式(I)之外消旋混合物和對映體純(enantiomericallypure)形式二者的多酚或其衍生物以及它們的可藥用鹽的新合成方法。
[0009]
【權(quán)利要求】
1.用于制備式(I)化合物及其外消旋混合物、對映體、非對映體或可藥用鹽的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟ii的產(chǎn)物為式(IV)化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟ii的產(chǎn)物為式(V)化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟ii的產(chǎn)物為式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟ii的產(chǎn)物為式(VI)化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中步驟(iii)的所述還原劑為手性還原劑，其產(chǎn)生作為單一對映體或?qū)τ丑w富集混合物的式(I)化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的方法，其中所述式(I)化合物為R，R非對映體(式(VII))、S，S非對映體(式(VIII))或其混合物:
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的方法，其中步驟iii實現(xiàn)一個或更多個保護(hù)基的移除。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的方法，其中所述所得式(I)化合物選自(S，S)-表兒茶素、(R，R)-表兒茶素、(S，S)-表兒茶素和(R，R)-表兒茶素的混合物、(S，S)-表沒食子兒茶素、(R，R)-表沒食子兒茶素以及(S，S)-表沒食子兒茶素和(R，R)_表沒食子兒茶素的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的方法，其中通過烷基化、硅烷化或酯化以形成醚、酯、乙酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯、1，2-異亞丙基或1，3-異亞丙基來實現(xiàn)步驟(i)中羥基的保護(hù)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中通過選自以下的烷化劑來進(jìn)行所述烷基化:烯丙基溴、炔丙基溴、芐基溴、2-氟乙基溴、4-硝基芐基溴、4-氯芐基溴、4-甲氧基芐基溴、α -溴-對甲基苯甲腈、肉桂基溴、4-溴巴豆酸甲酯、巴豆基溴、1-溴-2-戊烯、3-溴-1-丙烯基苯基砜、3-溴-1-三甲基甲硅烷基-1-丙炔、3-溴-2-辛炔、1-溴-2- 丁炔、2-皮考基氯、3-皮考基氯、4-皮考基氯、4-溴甲基喹啉、溴乙腈、表氯醇、溴氟甲烷、溴硝基甲烷、溴乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴乙酰胺、2-溴苯乙酮、1-溴-2- 丁酮、溴氯甲烷、溴甲基苯基砜和I，3- 二漠-1-丙稀。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述烷化劑為芐基溴。
13.根據(jù)權(quán)利要求10至12中任一項所述的方法，其中在堿和有機溶劑的存在下進(jìn)行所述烷基化，所述堿選自堿金屬氫化物、二烷基酰胺、雙(三烷基甲硅烷基)酰胺、堿金屬碳酸鹽和堿金屬氫氧化物，所述有機溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二甲基乙酰胺、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、亞砜、二甲基亞砜和N-甲基吡咯烷酮。
14.根據(jù)權(quán)利要求10至13中任一項所述的方法，其中在碳酸鉀的存在下在N，N-二甲基甲酰胺中使所述烷基化在60°C至80°C的溫度下進(jìn)行4至7小時。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的方法，其中使用選自以下的還原劑進(jìn)行步驟ii的所述還原:氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氫化鋁、二異丁基氫化鋁、三烷氧基氫化鋁、鈉汞齊、鋅汞齊和雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的方法，其中在步驟ii中所用的所述還原劑為氫化招鋰或雙(2-甲氧基乙氧基)氫化招鈉。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的方法，其中在選自氯化鋁、氯化鈰、氯化鋅、三氟化硼和碘之一種或更多種另外的路易斯酸的存在下進(jìn)行步驟ii的所述還原。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的方法，其中在選自甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙醚、甲苯和乙腈之溶劑的存在下進(jìn)行步驟ii的所述還原。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項所述的方法，其中在甲基叔丁基醚或四氫呋喃中于-10°C至80°C的溫度下進(jìn)行步驟ii的所述還原。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項所述的方法，其中在氫化催化劑的存在下使用氫氣進(jìn)行所述式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的還原和去保護(hù)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述氫化催化劑選自鉬、鈀、釕、銠和鎳等。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述氫化催化劑為鈀碳。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的方法，其中在選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸或其混合物的溶劑或溶劑混合物的存在下進(jìn)行步驟ii的所述還原。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中在鈀碳和選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合物的溶劑的存在下于25°C至60°C的溫度、4至50psi的壓力下進(jìn)行所述還原和去保護(hù)。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項所述的方法，其包括使所述式(V)化合物轉(zhuǎn)化成所述式(IV)化合物的另外的步驟。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中在酸催化劑的存在下使所述式(V)化合物轉(zhuǎn)化成所述式(IV)化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26 所述的方法，其中所述酸催化劑選自路易斯酸，例如氯化鋁、氯化鈰、氯化鋅、三氟化硼和/或碘。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述酸催化劑為對甲苯磺酸。
29.根據(jù)權(quán)利要求25至28中任一項所述的方法，其中在選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、乙腈和/或乙酸的溶劑的存在下進(jìn)行使所述式(V)化合物轉(zhuǎn)化成所述式(IV)化合物的所述步驟。
30.根據(jù)權(quán)利要求25至29中任一項所述的方法，其中在對甲苯磺酸的存在下和在甲苯的存在下于85°C至90°C的溫度進(jìn)行使所述式(V)化合物轉(zhuǎn)化成所述式(IV)化合物的所述步驟。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項所述的方法，其包括使所述式(VI)化合物轉(zhuǎn)化成所述式(IV)化合物的另外的步驟。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中在還原劑的存在下使所述式(Vl)化合物轉(zhuǎn)化成所述式(IV)化合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述還原劑選自金屬氫化物，其可包括雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁、異丁基氫化鋁、三烷氧基氫化鋁，含有或不含路易斯酸如氯化鋁、氯化鈰、氯化鋅、三氟化硼或碘；合適的還原劑還可包括鈉汞齊、鋅汞齊。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述還原劑為氰基硼氫化鈉。
35.根據(jù)權(quán)利要求31至34中任一項所述的方法，其中在選自甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、乙腈或四氫呋喃的溶劑的存在下進(jìn)行使所述式(VI)化合物轉(zhuǎn)化成所述式(IV)化合物的所述步驟。
36.根據(jù)權(quán)利要求25至29中任一項所述的方法，其中在氰基硼氫化鈉、乙酸和二氯甲烷的存在下于(TC至35°C的溫度進(jìn)行使所述式(VI)化合物轉(zhuǎn)化成所述式(IV)化合物的所述步驟。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一項所述的方法，其包括將所述式(I)化合物拆分成基本上純的立體異構(gòu)體的另外的步驟。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中通過酶拆分、化學(xué)拆分、手性色譜法或手性誘導(dǎo)分級結(jié)晶來拆分所述式(I)化合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中通過手性液相色譜法拆分所述式(I)化合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中通過脂肪酶催化的不對稱轉(zhuǎn)酯化來拆分所述式(I)化合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中通過使相應(yīng)酯的非對映體混合物發(fā)生部分結(jié)晶來拆分所述式(I)化合物，所述相應(yīng)酯通過用光學(xué)純的酸如扁桃酸或酒石酸使式(I)的一個羥基官能化而產(chǎn)生。
42.根據(jù)權(quán)利要求1至41中任一項所述的方法，其中通過包括以下步驟的方法拆分所述式⑴化合物: i.使用一種或更多種非手性保護(hù)基來保護(hù)所述式(I)化合物的除了一個以外的全部羥基； ii.使所述未經(jīng)保護(hù)的羥基與光學(xué)純的酸偶聯(lián)以形成作為兩種非對映體之混合物的酯；ii1.通過分級結(jié)晶或優(yōu)先結(jié)晶使步驟(ii)中形成的所述兩種非對映體分離以獲得光學(xué)純的或非對映體富集的酯； IV.使所述光學(xué)純的或非對映體富集的酯水解以獲得對映體富集的經(jīng)保護(hù)化合物；以及 V.使所述對映體富集的經(jīng)保護(hù)化合物去保護(hù)以得到式(I)化合物。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中在3位發(fā)生步驟V的所述酯化。
44.根據(jù)權(quán)利要求1至43中任一項所述的方法，其中所述式(II)化合物為槲皮素或楊梅黃酮。
45.如權(quán)利要求44中所述的方法，其包括以下步驟: 1.保護(hù)表兒茶素的任意四個羥基； i1.使所述未經(jīng)保護(hù)的羥基與光學(xué)純的酸偶聯(lián)以形成作為兩種非對映體之混合物的酷； ii1.使所述兩種非對映體分離以提供非對映體富集的酯； iv.使所述非對映體富集的酯水解以獲得對映體富集的經(jīng)保護(hù)表兒茶素；以及 V.使所述對映體富集的經(jīng)保護(hù)表兒茶素去保護(hù)以提供作為基本上純的對映體或?qū)τ丑w富集之混合物的表」L茶素。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中步驟i包括選擇性地保護(hù)表兒茶素的5-、7_、3'-和4'-羥基。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中步驟X包括對經(jīng)保護(hù)的表兒茶素的3-羥基進(jìn)行酯化。
48.制備式(I)化合物及其外消旋混合物、對映體、非對映體或可藥用鹽的方法，
49.式(IV)化合物
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中Y為H。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其中HR3、 R4、 R5和R6各自為芐基。
52.式(V)化合物


53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中Y為H。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中HR3、 R4、 R5和R6各自為芐基。
55.式(I)化合物，其通過權(quán)利要求1至48中任一項所述的方法制備。
56.表兒茶素，其通過權(quán)利要求1至48中任一項所述的方法制備。
57.(R，R)-表兒茶素，其通過權(quán)利要求1至48中任一項所述的方法制備。
58.(S，S)-表兒茶素，其通過權(quán)利要求1至48中任一項所述的方法制備。
59.藥物組合物，其包含通過權(quán)利要求1至48中任一項所述的方法制備的式(I)化合物以及可藥用賦形劑。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的組合物，其中所述式(I)化合物為表兒茶素。
61.根據(jù)權(quán)利要求59所述的組合物，其中所述式(I)化合物為(R，R)-表兒茶素。
62.根據(jù)權(quán)利要求59所述的組合物，其中所述式(I)化合物為(S，S)-表兒茶素。
63.營養(yǎng)品組合物，其包含通過權(quán)利要求1至48中任一項所述的方法制備的式(I)化合物以及可藥用賦形劑。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的組合物，其中所述式(I)化合物為表兒茶素。
65.根據(jù)權(quán)利要求63所述的組合物，其中所述式(I)化合物為(R，R)-表兒茶素。
66.根據(jù)權(quán)利要 求63所述的組合物，其中所述式(I)化合物為(S，S)-表兒茶素。
【文檔編號】C07D311/64GK103582635SQ201280010653
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年1月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月27日
【發(fā)明者】松迪普·杜加爾, 迪內(nèi)?！ゑR哈詹, 潘泰利斯·彼得·詹努西斯, 維賈伊·辛格, 卡馬爾·基肖爾·卡普爾 申請人:斯法爾制藥私人有限公司