用于治療自身免疫炎癥的IL17和IFN-γ抑制的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為抗炎劑和免疫調(diào)節(jié)劑的通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
【專利說明】用于治療自身免疫炎癥的I LI 7和IFN-Y抑制
[0001]細(xì)胞因子的IL-17家族與自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)并通常歸責(zé)于自身免疫炎癥的致病癥狀。IL-17的過表達(dá)是諸如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、炎性腸疾病、多發(fā)性硬化和銀屑病的自身免疫疾病的特征(Yao Z等人，J.1mmunol, 155 (12), 1995, 5483-6.Chang S H 等人，Cytokine, 46, 2009, 7-11 ；Hisakata Yamada 等人，Journal of Inf lamm.Res.，3，2010，33_44)。
[0002]IL-17細(xì)胞因子家族包括六個成員，其中IL-17A和IL-17F是最佳表征的。IL-17A和IL-17F以同源二聚體和異源二聚體的形式存在(IL-17AA、IL-17AF、IL-17FF)。IL-17A和 IL-17F 還明確與炎癥相關(guān)(Gaffen S H, Cytokine，43，2008，402-407 ；Torchinsky M B等人，Cell.Mol.Life Sc1.，67，2010，1407-1421)。
[0003]IL-17的分泌主要是由稱為TH-17細(xì)胞的T輔助細(xì)胞的特定亞型導(dǎo)致的。IL-23、TGF^和IL-6表現(xiàn)為導(dǎo)致稚⑶4+T-細(xì)胞轉(zhuǎn)化為TH17細(xì)胞的重要因子。還報道了 TGF3和IL-6有效誘導(dǎo)協(xié)同的TH17分化。IL-17從TH17細(xì)胞分泌的主要轉(zhuǎn)錄因子是RORyt和 STAT3 (Ivanov, I 等人，Celll26，2006，1121-1133)。IL-17 誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子(IL-6、TNF-α 和 IL-1b)以及趨化因子(CXCL1、GCP_2、CXCL8 或 IL_8、CINC、MCP_1)。其增加一氧化氮前列腺素E2和基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生。作為這些事件的結(jié)果，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤、組織損壞和慢性炎癥(PECK A 等人，Clin Immunol.，132 (3)，2009，295-304)。
[0004]在認(rèn)識到IL-17在自身免疫炎癥中的重要性之前，源自THl細(xì)胞的IFN- Y被認(rèn)為是驅(qū)動自身免疫病癥的重要細(xì)胞因子(Takayanagi H等人，Nature, 408, 2000,600-605.Huang W.等人，Arthritis Res.Ther.，5，2002，R49-R59)。IFN-Y 的分泌是 THl 效應(yīng)細(xì)胞譜系的關(guān)鍵特征，并且分泌由轉(zhuǎn)錄因子T-bet和STAT4調(diào)節(jié)(Bluestone JA等人，NatRev Immunol, 11，2009，811-6)。激活的T細(xì)胞的浸潤以及M-CSF、IL-10和TNF的升高支持了這種見解(Yamanda H 等人，Ann.Rheu.Dis., 67, 2008,1299-1304 ；Kotake S 等人，Eur.J.1mmunol,35,2005,3353-3363)。
[0005]最近，建議了更復(fù)雜的情形，其中由與IL-1相配合的IL-23和IL_6誘導(dǎo)的雜交TH17 / THl細(xì)胞分泌IL-17和IFN- Y。這些細(xì)胞受轉(zhuǎn)錄因子ROR Y t和T_bet的控制，證實了這些為THl和TH17細(xì)胞的真雜交(true hydrids)的見解。還說明這些雙生成細(xì)胞是位于 IBD 和 EAE 中的致病物種(Buonocore S 等人，Nature, 464, 2010,1371-5 ；GhoreshiK.等人，Nature，467，2010，967-971)。
[0006]靶向和抑制IL-17和IFN- Y 二者的化合物傾向于治療自身免疫病癥。
[0007]阻斷IL-17信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作為自身免疫疾病的治療處理的有效性已在使用例如針對IL-17A 的單克隆抗體(AIN457、secukinumab ；Ly2439821, ixekizumab ；RG4934)和 / 或針對IL-17受體IL-17RA的單克隆抗體(AMG827，brodalumab)的臨床實驗中得到證實。已經(jīng)報道了治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和葡萄膜炎(Hueber W等人，Sc1.Transl.Med.,2,2010, 52ra72, DO1:10.1126 / scitranslmed.3001107 ；van den Berg W B 等人，Nat.Rev.Rheumatol.，5，2009，549-553)、強(qiáng)直性脊柱炎和脊柱關(guān)節(jié)炎(Song 1-H 等人，Curr.0pin.Rheumatol., 23, 2011, 346-351)的積極效果。Secukinumab目前處于對銀屑病性關(guān)節(jié)炎、、白塞氏病、葡萄膜炎、炎性腸疾病、克羅恩病、多發(fā)性硬化的臨床實驗的研究之中(Kopf M等人，Nat.Rev.Drug Disc., 9, 2010, 703-718 ；Song 1-H 等人，Curr.0pin.Rheumatol.,23，2011, 346-351)。Brodalumab、Ixekizumab和RG4934目前處于對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和/或銀屑病性關(guān)節(jié)炎的臨床實驗中(Kopf M等人，Nat.Rev.Drug Disc.,9,2010,703-718 ；clinicaltrials.gov ；Medicines in development for skin diseases,2011,公布于PhRMA, www.phrma.com)。
[0008]對于阻斷IFN-Y信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作為自身免疫疾病的治療處理，IFN-Y-特異性單克隆抗體AMG811目前處于治療全身性紅斑狼瘡的臨床研究中(KopfM等人，Nat.Rev.DrugDisc.,9,2010,703-718)。
[0009]本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，
【權(quán)利要求】
1.通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 Ar為芳基或雜芳基，其可以被一個或多個取代基R’取代； R1>Z,Y,R>和R”如權(quán)利要求1所定義。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1為芳基或雜芳基，其可以被一個或多個取代基R’取代； Ar為芳基或雜芳基，其可以被一個或多個取代基R’取代； Z、Y、R’和R”如權(quán)利要求1所定義。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1為芳基，其可以被一個或多個取代基R’取代； Ar為芳基或雜芳基，其可以被一個或多個取代基R’取代； Z 為!1、鹵素、-0?”0、州(1?”)2、-0隊-(:的1?”、4 = C(R，)2、-CO2R”、-NR，C02R，，、-CONHR，，、-CON (R”)2、-COSR”、-CSNHR”、-CSN (R”)2、氨基，其可以被一個或多個取代基R’取代； Y、R’和R”如權(quán)利要求1所定義。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1為芳基或雜芳基，其可以被一個或多個取代基R’取代； Ar為芳基或雜芳基，其可以被一個或多個取代基R’取代； Z 為!1、鹵素、-0?”0、州(1?”)2、-0隊-(:的1?”、4 = C(R，)2、-CO2R”、-NR，C02R，，、-CONHR，，、-CON (R”)2、-COSR”、-CSNHR”、-CSN (R”)2、氨基，其可以被一個或多個取代基R’取代；R’獨立地表示H、-C02R”、-SO2N(R”)2、-SO2NHR' _CN、烷基、烷氧基、-OH、羥烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜環(huán)基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、芳烷基或雜芳基； Y和R”如權(quán)利要求1所定義。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1為芳基或雜芳基，其可以被一個或多個取代基R’取代； Ar為芳基或雜芳基，其可以被一個或多個取代基R’取代；
Z 為 H、鹵素、-CR”O(jiān)、-C (S) R’、-C02R”、-NR’ C02R”、-C0NHR”、-CON (R”)2、-C0SR”、_CSNHR”、-CSN (R”)2，其可以被一個或多個取代基R’取代； Y為H、鹵素、鹵代烷基或烷基，其可以被一個或多個取代基R’取代； R，獨立地表示 H、-C02R，，、-C0NHR”、-CR” O、-SO2N(R”)2、-SO2NHR' _CN、烷基、烷氧基、-OH>鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基； R”獨立地表示H、鹵代烷基或烷基，其可以被一個或多個取代基R’取代。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1為芳基，其可以被一個或多個取代基R’取代； Ar為芳基，其可以被一個 或多個取代基R’取代； Z 為 H、鹵代烷基、芳基、雜芳基、C02R”、-CONHR”、-CR” O、-CON (R”)2、COSR”，其可以被一個或多個取代基R’取代； Y為H、鹵素、鹵代烷基或烷基，其可以被一個或多個取代基R’取代； R’獨立地表示H、-C02R”、-C0NHR”、-CR” O、-CN、烷基、烷氧基、-0H、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基； R”獨立地表示H、鹵代烷基或烷基，其可以被一個或多個取代基R’取代。
8.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中: R1選自任選被一個或多個各自選自三氟甲基、氟、氯、溴、硝基、M^-C1-NHCO-Ch-烷基、甲氧基、C1^4-烷基、-SO2NH2或-SO2NH-CV4-烷基的取代基取代的苯基；任選被一個或多個前述苯基的取代基取代的吡啶基；任選被一個或多個前述苯基的取代基取代的嘧啶基；任選被一個取代基-COO-Ch烷基取代的噻吩基1-二氧代-四氫噻吩基、2，2，2-三氟乙基、異丙基、異丁基、2_甲氧基乙基、四氧吡喃_4-基甲基、2-嗎琳乙基、吡淀~2~基甲基和四氫呋喃-2-基甲基； Ar選自苯基和吡啶基，其可以被一個或多個獨立選自氟、甲氧基或氯的取代基取代； Z 選自鹵素、-C(O)雜環(huán)基、C(S)雜環(huán)基、-NH2、-NH-COO-C卜4 烷基、-CN、-C(S)NH2、-C(S)NH-Cn 烷基、_C ⑶ N (C^4 烷基)2、_N = C (-O-Cn 烷基)-。卜4 鹵代烷基、-N = C (-O-C^4 燒基)-C1^ 烷基、-002-(^_4 烷基、-CONH-Ch 烷基、-CONH-芳烷基、-CONH-環(huán)烷基、-CON (C^4 燒基)2、-CON (C^4 烷基)烷基和-COS-Ch 烷基； Y選自H、三氟甲基和甲氧基羰基。
9.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中: R1選自任選被一個或多個各自選自氟、氯、溴、硝基、NH2、-CN,-NHCO-C1^4-烷基、甲氧基、叔丁基、-SO2NH2或-SO2NH-異丙基的取代基取代的苯基；吡啶基；任選被一個或多個選自甲基或三氟甲基的取代基取代的嘧啶基；任選被一個取代基-coo-甲基取代的噻吩基、1，1-二氧代_四氫噻吩基、2，2, 2- 二氟乙基、異丙基、異丁基、2-甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基甲基、2-嗎啉乙基、吡啶-2-基甲基和四氫呋喃-2-基甲基； Ar選自苯基、2，6- 二氣苯基、2_氣_6_氣苯基、2-氣-6-甲氧基苯基、2-氣苯基、2-氣苯基、2，6- 二氯苯基、2，4- 二氯苯基、3-氟吡啶-4-基、3，5- 二氯吡啶_4_基和3，5- 二氟吡啶-4-基； Z選自氯、溴、-C(O)嗎啉基、-C(O)-哌嗪基、烷基-哌嗪基)、-C (O) - (N-芳烷基-哌嗪基)、-C (O)-吡咯烷基、-C (O)-異噁唑烷基、-NH2、-NH-COO-C1^4烷基、_CN、-C(S)NH2、-C(S)NH-Ch 烷基、_N = C(-O-C^4 烷基鹵代烷基、-CO2-C^4烷基、-CONH-CV4烷基、-CONH-(三氟甲基取代的芐基)、-C0NH-C5_7環(huán)烷基、-CONd4烷基)2、-CON (C^4 烷基)烷基和-COS-Ch 烷基； Y選自H、三氟甲基和甲氧基羰基。
10.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中: R1選自苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、4-氣苯基、4_叔丁基苯基、3_氣苯基、3_氣苯基、3_氛基苯基、3_乙酸胺基_苯基、2_乙酰胺基_苯基、3-氨基磺?；?苯基、3-(異丙基氨基)磺?；鵢苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、2，4- 二氟苯基、3，5- 二氟苯基、3，5- 二氯苯基、2，3，5,6-四氟苯基、2-吡啶基；3_吡啶基；4_吡啶基；4_三氟甲基-嘧啶-2-基、2，6-二甲基-嘧啶-4-基、2-甲氧基羰基-噻吩_3-基、1，1- 二氧代_四氧卩Jl吩基、2, 2, 2- 二氣乙基、異丙基、異丁基、2_甲氧基乙基、四氫吡喃-4-基甲基、2-(嗎啉-4-基)-乙基和四氫呋喃-2-基甲基； Ar選自苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2，6- 二氯苯基、2，4- 二氯苯基、3-氣吡唳-4-基和3, 5- 二氣批唳-4-基；
Z選自溴、-C (O)-嗎啉-4-基、-C (O) - (N-甲基-哌嗪-4-基)、-C (O) - (4-[氯芐基]-哌嗪-1-基)、-C (O) -吡咯烷基、-C (O) -異噁唑烷基、-NH2、-NH-COO-甲基、_CN、_C(S)NH2、-C (S) NH-甲基、-N = C (-O-甲基)_ 三氟甲基、-CO2-C1^3 烷基、-CONH-甲基、-CONH-(三氟甲基取代的芐基)、-CONH-環(huán)己基、-CON(甲基)2、-CON(甲基)-0-甲基和-COS-甲基； Y選自H、三氟甲基和甲氧基羰基。
11.如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中所述化合物選自本發(fā)明實施例 1、3、5、10、11、12、14、21、28、32、42、43、48、50、62、63、65、68、84、89、90、95、109、110、112、118、126、128、130、132、136、137、140、145、Β-3、Β-6、Β-9、Β-11、Β-12、Β-13、Β-31、Β-32、B-37、B-38、B-41、B-45、B-47、B-61、B-62、B-64、B-67、B-68、B-69、B-70、B-71、B-75、B-76、B-77、B-78、B-82、B-84、B-89、B-90、B-92、B-95、B-96 和 B-98 的化合物。
12.用作藥物的權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的化合物。
13.用于治療疾病或適應(yīng)癥的權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的化合物，所述疾病或適應(yīng)癥選自銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、自身免疫甲狀腺炎、格雷夫斯病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸疾病、強(qiáng)直性脊柱炎、I型糖尿病、多發(fā)性硬化、腹腔疾病、全身性紅斑狼瘡、葡萄膜炎、白塞氏病、特應(yīng)性皮炎、扁平苔蘚、干燥綜合征、椎間盤突出、痤瘡、移植物抗宿主反應(yīng)、宿主抗移植物反應(yīng)和骨關(guān)節(jié)炎。
14.權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的通式(I)化合物及其藥理學(xué)耐受的鹽在制備用于治療其中抑制白介素-17(IL-17)和/或干擾素-Y (INF- Y )是有益的疾病或治療適應(yīng)癥的藥物中的用途。
15.如權(quán)利要求14所述的用途，其中所述疾病或適應(yīng)癥選自銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、自身免疫甲狀腺炎、格雷夫斯病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸疾病、強(qiáng)直性脊柱炎、I型糖尿病、多發(fā)性硬化、腹腔疾病、全身性紅斑狼瘡、葡萄膜炎、白塞氏病、特應(yīng)性皮炎、扁平苔蘚、干燥綜合征、椎間盤突出、痤瘡、移植物抗宿主反應(yīng)、宿主抗移植物反應(yīng)和 骨關(guān)節(jié)炎。
【文檔編號】C07D413/04GK103476771SQ201280010668
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年1月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月28日
【發(fā)明者】約翰恩·萊班, 斯特凡·塔斯勒, 羅蘭·鮑姆加特納, 韋爾·希博, 卡麗娜·車弗里爾 申請人:4Sc探索有限責(zé)任公司