專利名稱：4,7-二氫四唑[1,5-α]嘧啶類化合物及其衍生物在制備預(yù)防或治療腦出血藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一類化合物的新用途，特別涉及4，7-二氫四唑[1，5-α]嘧啶類化合物及其衍生物在制備治療腦出血藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腦出血是指非外傷性腦實質(zhì)內(nèi)出血，可由多種原因引起。臨床上以內(nèi)囊區(qū)小動脈出血最為常見。出血性血腫(或血塊)可割裂、壓迫附近腦組織，破壞或影響它們的正常功能(運動、感覺、記憶、語言、精神活動等)而出現(xiàn)偏癱、偏身麻木、講話不清等癥狀；出血量大時引起顱內(nèi)壓升高、腦組織移位元甚至腦疝。病殘率、死亡率均較高，是引起人類死亡的主要疾病之一。Rho激酶(ROCKs)屬于AGC家族的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它是第一個被發(fā)現(xiàn)的Rho下游效應(yīng)因子，通過對磷酸化輕鏈的影響調(diào)節(jié)了 RhoA誘導(dǎo)的肌球蛋白細胞骨架的變化。研究發(fā)現(xiàn)，RhoA/ROCK信號通路在許多病理生理過程中過度表達，如動脈粥樣硬化、腦動脈痙攣、腦出血、高血壓、心肌肥大、心臟缺血再灌注損傷、血管重塑等。因此通過阻斷ROCK信號來治療某些存在Rho信號過度激活的疾病成為人們關(guān)注的焦點。ROCK分為ROCK I和ROCK II兩種。ROCK的高度表達或/和高度激活均可導(dǎo)致疾病的發(fā)生，與之相關(guān)的疾病主要包括心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、纖 維化疾病以及腫瘤等。國外許多醫(yī)藥公司和科研機構(gòu)正在開發(fā)新的ROCK抑制劑。目前，雖然有若干ROCK抑制劑已經(jīng)進入I期或II期臨床研究階段(如BA-210)，但已經(jīng)成功上市的ROCK抑制劑僅有一個，即法蘇地爾(Fasudil)，主要用于肺動脈高血壓，而且僅限于日本市場。4，7_ 二氫四唑[1，5_α]嘧啶類化合物是曾被報道作為鈉離子通道抑制劑(blockers)，用于心腦血管疾病和糖尿病的治療，但從未見有關(guān)于用于預(yù)防和治療腦出血疾病的報道Yao，C.Heterocyl.Chem.2008，45，1609 ;Gein，V L Russ.J.0rg.Chem.2010，46，699 ;Zeng，LY J.Comb.Chem.2010，12，35公開了該類化合物的合成方法，也可以購買得到該類化合物，例如Chembridge公司購買得到。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供4，7_ 二氫四唑[1，5_α ]嘧啶類化合物及其衍生物在制備治療腦出血藥物中的應(yīng)用
本發(fā)明人通過實驗發(fā)現(xiàn)，4，7_ 二氫四唑[1，5_α ]嘧啶類化合物及其衍生物具有R0CK1蛋白抑制活性，可用于治療腦出血。其中，4，7_ 二氫四唑[1，5_α]嘧啶類化合物及其衍生物的結(jié)構(gòu)通式為:
權(quán)利要求
1.4，7-二氫四唑[1，5_α]嘧啶類化合物及其藥用衍生物在制備預(yù)防或治療腦出血藥物中的應(yīng)用，所述嘧啶類化合物具有如下通式:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:R1 R3分別為C1-C4烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:C1-C4芳氧基為苯甲氧基、苯乙氧基或苯丙氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:R1和R2為單個或多個取代基，所述取代基為苯基、氯苯基、苯酚基或苯胺基。
5.根據(jù)權(quán)利要求 1所述的應(yīng)用，其特征在于:4，7_二氫四唑[1，5_α]嘧啶類化合物為:
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5任意一項所述的應(yīng)用，其特征在于:所述4,7-二氫四唑[I,5-α]嘧啶類化合物為其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于:4，7_二氫四唑[1，5_α]嘧啶類化合物藥學(xué)上可接受的鹽為其鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、甲基苯磺酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了4,7-二氫四唑[1,5-α]嘧啶類化合物及其衍生物在制備預(yù)防或治療腦出血藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明人通過自有的計算機輔助藥物分子設(shè)計程序，虛擬篩選發(fā)現(xiàn)4,7-二氫四唑[1,5-α]嘧啶類化合物及其衍生物可能具有ROCK1蛋白抑制活性，可用于治療腦出血。通過對篩選得到的化合物進行進一步的生物學(xué)活性測定，發(fā)現(xiàn)其對ROCK1蛋白都具有明顯的抑制活性，在預(yù)防和治療阿托伐他汀誘導(dǎo)斑馬魚腦出血模型中都表現(xiàn)出良好的效果。
文檔編號C07D487/04GK103193780SQ20121012328
公開日2013年7月10日 申請日期2012年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月24日
發(fā)明者余慧東, 侯廷軍, 沈明云, 潘培辰, 李銘源, 黎晌 申請人:廣州融新生物科技有限公司