C4-一甲基三萜系化合物的衍生物及其使用方法
【專利摘要】本文公開了新型C4-一甲基三萜類化合物及其衍生物，包括具有下式(I)的那些化合物：其中變量在本文中定義。還提供了包含所述化合物的藥物組合物、試劑盒和制品。還提供了可用于制備所述化合物的方法和中間體，以及使用所述化合物例如作為抗氧化劑炎癥調(diào)節(jié)劑，及其組合物的方法。
【專利說明】C4-—甲基三萜系化合物的衍生物及其使用方法
[0001]發(fā)明背景
[0002]本申請要求于2011年3月11日提交的美國臨時(shí)申請61 / 452，017的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，該美國臨時(shí)申請的內(nèi)容通過引用合并入本文中。
[0003]1.發(fā)明領(lǐng)域
[0004]本發(fā)明總體涉及生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。更具體地，其涉及用于治療和預(yù)防疾病諸如與氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)的那些疾病的化合物、組合物和方法。
[0005]I1.相關(guān)技術(shù)描述
[0006]天然存在的三萜系化合物——齊墩果酸——的抗炎和抗增殖活性已經(jīng)通過化學(xué)修飾得到改善。例如，已經(jīng)開發(fā)了 2-氰基-3，12- 二氧代齊墩果_1，9 (11)- 二烯-28-酸(CDDO)和相關(guān)化合物(Honda 等人，1997 ;Honda 等人，1998 ;Honda 等人，1999 ;Honda 等人，2000a ；Honda 等人，2000b ；Honda,等人，2002 ；Suh 等人 1998 ；Suh 等人，1999 ；Place等人，2003 ;Liby等人，2005)。目前正在III期臨床試驗(yàn)中評價(jià)甲酯——巴多索隆甲酯(bardoxolone methyl) (CDDO-Me)——對糖尿病腎病和慢性腎病的治療。
[0007]合成的齊墩果酸三萜系化合物的類似物也已被證明是細(xì)胞炎性過程(諸如小鼠巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)型 一氧化氮合酶(iNOS)和0?-2被正^￥的誘導(dǎo))的抑制劑。參見Honda等人(2000a) ;Honda等人(2000b),和Honda等人(2002),它們均通過引用合并入本文中。另一種三萜系化合物的合成衍生物——樺木酸——也已經(jīng)被證明會抑制細(xì)胞炎性過程，但是這些化合物還未被廣泛表征(Honda等人,2006)。這些合成的三職系化合物分子的藥理學(xué)是復(fù)雜的。來源于齊墩果酸的化合物被證明會影響多個(gè)蛋白靶標(biāo)的功能并且因此調(diào)節(jié)與氧化應(yīng)激、細(xì)胞周期控制和炎癥相關(guān)的數(shù)個(gè)重要細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑的活性(例如，Dinkova-Kostova 等人，2005 ；Ahmad 等人，2006 ；Ahmad 等人，2008 ；Liby 等人，2007a)。樣木酸的衍生物盡管顯示相當(dāng)?shù)目寡仔再|(zhì)，但與OA來源的化合物相比在其藥理學(xué)方面似乎也具有顯著的不同(Liby等人，2007b)。考慮到已知的三萜系化合物的衍生物的生物學(xué)活性譜不同，并且鑒于可以用具有強(qiáng)力的抗氧化和抗炎效應(yīng)的化合物治療或預(yù)防的疾病的廣泛多樣性和在此多種疾病內(nèi)所存在的高度的不能滿足的醫(yī)療需求，期望合成可能具有改善的治療一種或多種適應(yīng)癥的生物活性譜的具有多樣結(jié)構(gòu)的新化合物。
[0008]發(fā)明概沭
[0009]本公開提供了新的合成的具有抗炎和/或抗氧化性質(zhì)的三萜系化合物的衍生物，藥物組合物，和它們的制備方法，以及它們的使用方法。
[0010]在一個(gè)方面，提供了下式的化合物:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.下式的化合物:


2.權(quán)利要求1所述的化合物，其進(jìn)一步由下式定義:
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其進(jìn)一步由下式定義:


4.權(quán)利要求3所述的化合物，其進(jìn)一步由下式定義:



5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中碳原子I和2之間的鍵是雙鍵。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中碳原子I和2之間的鍵是單鍵。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-2和5-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中碳原子4和5之間的鍵是單鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-2和5-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中碳原子4和5之間的鍵是雙鍵。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3和5-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中碳原子9和11之間的鍵是雙鍵。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3和5-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中碳原子9和11之間的鍵是單鍵。
11.根據(jù)權(quán)利要求1和5-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X1是氧代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1和5-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X1是氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求1和5-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X1是羥基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1、5-10和12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X2是氧代。
15.根據(jù)權(quán)利要求1和5-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X2是氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是-CN。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是-C(O)Ra，其中Ra是-0H、烷氧基(α-4)、-NH2、烷基氨基(α-4)、或-NH-S (O) 2-烷基(α_4)。
18.權(quán)利要求17所述的化合物，其中Ra是-0Η。
19.權(quán)利要求17所述的化合物，其中Ra是烷氧基(α_4)。
20.權(quán)利要求19所述的化合物，其中Ra是甲氧基。
21.權(quán)利要求19所述的化合物，其中Ra是-ΝΗ2。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是-H。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是鹵代。
24.權(quán)利要求23所述的化合物，其中R1是碘代。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-2、5-7和9-24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是氫。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-2、5-24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2不存在。
27.根據(jù)權(quán)利要求1和5-26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2'是烷基(。<8)。
28.權(quán)利要求27所述的化合物，其中R2'是甲基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1和5-26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2'是氫。
30.根據(jù)權(quán)利要求1、5-16和26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2'是=CH2。
31.根據(jù)權(quán)利要求1和5-30中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是甲基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1和5-31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是氫。
33.根據(jù)權(quán)利要求1和5-31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是甲基。
34.根據(jù)權(quán)利要求1和5-31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是羥基。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是-(CH2)mC(O)R。，其中m是0-6且R。是氫、羥基、氨基、-
36.權(quán)利要求35所述的化合物，其中R。是烷氧基以8)。
37.權(quán)利要求36所述的化合物，其中R。是甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
38.權(quán)利要求35所述的化合物，其中R。是羥基。
39.權(quán)利要求35所述的化合物，其中R。是氨基。
40.權(quán)利要求35所述的化合物，其中R。是烷基氨基(。<8)或取代的烷基氨基(。<8)。
41.權(quán)利要求40所述的化合物，其中R。是甲基氨基、乙基氨基、正丁基氨基或2，2，2-三氟乙基氨基。
42.權(quán)利要求35所述的化合物，其中R。是雜芳基以8)。
43.權(quán)利要求42所述的化合物，其中R。是咪唑基或二甲基咪唑基。
44.權(quán)利要求35所述的化合物，其中R。是-NHOH或_NH0CH3。
45.權(quán)利要求35所述的化合物，其中R。是雜環(huán)烷基(。<8)或取代的雜環(huán)烷基(。<8)。
46.權(quán)利要求45所述的化合物，其中R。是N-吡咯烷基、N-嗎啉基、N-哌啶基或N-氮雜環(huán)丁烷基。
47.權(quán)利要求35所述的化合物，其中R。是-NH-雜環(huán)烷基(。<8)。
48.權(quán)利要求35所述的化合物，其中R。是-NH-酰胺基(。<8)或其取代形式。
49.權(quán)利要求48所述的化合物，其中，R。是-NHNHC(0)H、-NHNHC(O)CH3或-NHNHC(O)CH2OCH3。
50.權(quán)利要求35所述的化合物，其中R。是-NHC(NOH)CH3。
51.根據(jù)權(quán)利要求1-50中任一項(xiàng)所述的化合物，其中m是O。
52.根據(jù)權(quán)利要求1-50中任一項(xiàng)所述的化合物，其中m是2。
53.根據(jù)權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是-烷二基(w8)-Rb。
54.權(quán)利要求53所述的化合物，其中Y是_CH2-Rb。
55.根據(jù)權(quán)利要求53或54所述的化合物，其中Rb是羥基。
56.根據(jù)權(quán)利要求53或54所述的化合物，其中Rb是酰氧基(。<8)或取代的酰氧基(。<8)。
57.權(quán)利要求56所述的化合物，其中Rb是乙酰氧基、三氟乙酰氧基、或-0C(0)CH2NH2。
58.根據(jù)權(quán)利要求53或54所述的化合物，其中Rb是烷氧基(。<8)或取代的烷氧基(。<8)。
59.權(quán)利要求58所述的化合物，其中Rb是甲氧基或氟甲氧基。
60.根據(jù)權(quán)利要求53或54所述的化合物，其中Rb是雜芳基(。<8)。
61.根據(jù)權(quán)利要求53或54所述的化合物，其中Rb是-OC(O)NH-烷基(。<8)、-OC(O)CH2NHC (O) O-叔丁基、或-OCH2-烷硫基 < 8)。
62.根據(jù)權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是-CN。
63.根據(jù)權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是異氰酸酯基。
64.根據(jù)權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是氟基。
65.根據(jù)權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是烷基磺?；被?。<8)或取代的烷基橫酸基氣基
66.權(quán)利要求65所述的化合物，其中Y是-NHS(O) 2CH3或-NHS (O) 2CH2CF3。
67.根據(jù)權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是雜芳基(。<8)。
68.權(quán)利要求67所述的化合物，其中Y是曝二唑基、甲基曙.二唑基或甲氧基甲基PS二唑基。
69.根據(jù)權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是-NHC(O)Re，其中Re是氫、羥(C^8)芳基(C ^ 8) >酰胺基(C^8)烷基氨基(C《8)、二烷基氨基(C ≤ 8)、或這些基團(tuán)中氫、羥基和氨基以外的任一個(gè)的取代形式。
70.權(quán)利要求69所述的化合物，其中Re是氫。
71.權(quán)利要求69所述的化合物，其中Re是氨基。
72.權(quán)利要求69所述的化合物，其中Re是烷基以8)或取代的烷基(。<8)。
73.權(quán)利要求72所述的化合物，其中Re是甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、正己基、I，1-二氣乙基或2，2, 2- 二氣乙基。
74.權(quán)利要求69所述的化合物，其中Re是芳基以8)。
75.權(quán)利要求74所述的化合物，其中Re是苯基。
76.權(quán)利要求69所述的化合物，其中Re是烷氧基以8)。
77.權(quán)利要求76所述的化合物，其中Re是甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
78.權(quán)利要求69所述的化合物，其中Re是烷基氨基(。<8)或二烷基氨基(。<8)。
79.權(quán)利要求78所述的化合物，其中Re是甲基氨基、乙基氨基或二甲基氨基。
80.根據(jù)權(quán)利要求1和5-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是-(CH2)mC(O) R。，其中m是O并且其中R。和R3連在一起且是-O-。
81.根據(jù)權(quán)利要求1和5-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是-(CH2)mC(O)R。，其中m是O并且其中R。和R4連在一起且是-O-。
82.權(quán)利要求1所述的化合物，其進(jìn)一步定義為:

83.一種藥物組合物，其包含: a)根據(jù)權(quán)利要求1-82中任一項(xiàng)所述的化合物；和 b)賦形劑。
84.一種治療和/或預(yù)防需要所述治療或預(yù)防的患者中的疾病或病癥的方法，包括向所述患者施用足以治療和/或預(yù)防所述疾病或病癥的量的根據(jù)權(quán)利要求1-82中任一項(xiàng)所述的化合物。
【文檔編號】C07J63/00GK103619866SQ201280022645
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2012年3月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月11日
【發(fā)明者】埃里克·安德森, 江昕, 麥琳·維斯尼克, 克里斯多?！·班德, 劉曉峰 申請人:里亞塔醫(yī)藥公司