專利名稱：酪氨酸激酶蛋白受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有下列功能的取代雜環(huán)化合物的合成和含有這些化合物的藥物組合都能夠抑制或拮抗一個(gè)酪氨酸激酶的受體家族，原肌球蛋白相關(guān)的激酶(Trk)，特別是神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)的受體-TrkA。這項(xiàng)發(fā)明還涉及這些化合物在治療和/或預(yù)防下列癥狀中的應(yīng)用疼痛，癌癥，血管再狹窄，動(dòng)脈粥樣硬化，牛皮癬，血栓形成，與髓鞘形成障礙型或脫髓鞘病有關(guān)的疾病，失調(diào)或損傷，又或者與神經(jīng)生長(zhǎng)因子TrkA異常活性有關(guān)的疾病或失調(diào)。
背景技術(shù)：
酪氨酸激酶的受體蛋白家族(Trk)有三名家庭成員TrkA，TrkB和TrkC。他們對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子配體具有高親和結(jié)合力，并且調(diào)解由其引起信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些配體的原型成員為神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素3_5(NT 3-5) 0此外， 一個(gè)缺乏酶活性輔助受體，P75，已被確定以低親和力結(jié)合所有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTs)以及調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)。Trks以及它們的配體在中央和周圍神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)中的關(guān)鍵作用已由小鼠基因中斷研究確定。特別需要指出是，TrkA-NGF的相互作用被證明是某些周圍神經(jīng)元參與疼痛信號(hào)調(diào)解的必要條件。據(jù)顯示，TrkA表達(dá)的增加也與胰腺癌的疼痛水平的增加密切相關(guān)(朱等，臨床腫瘤學(xué)雜志，17 :2419- (1999))。在人類骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)生長(zhǎng)因子和TrkA的表達(dá)增加(揚(yáng)諾內(nèi)等人，風(fēng)濕雜志41 :1413-1418(2002)).TrkA (原肌球蛋白-受體激酶A)是一個(gè)細(xì)胞表面的受體激酶。它含有一個(gè)細(xì)胞外的，一個(gè)跨膜的，以及一個(gè)胞質(zhì)激酶區(qū)。一個(gè)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的結(jié)合引起受體齊聚，在激酶結(jié)構(gòu)域的酪氨酸殘基磷酸化，并且激活細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括Ras蛋白-絲裂原活化蛋白激酶(Ras/MAPK)的級(jí)聯(lián)，磷酸酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B (PII-Akt)信號(hào)通路的激活， 以及IP3依賴性的Ca2+的釋放。酪氨酸激酶的活性是通過(guò)這類受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的絕對(duì)必要條件。在神經(jīng)系統(tǒng)以外的多種細(xì)胞中也已發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)生長(zhǎng)因子的受體。例如，在人體單核細(xì)胞，T-和B-淋巴細(xì)胞，以及肥大細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了 TrkA。有幾個(gè)本領(lǐng)域里已知的anti-TrkA抗體或anti_NGF抗體的例子。例如，PCT出版號(hào)W02006/131952，W02005/061540和EP 1181318中披露在炎癥和神經(jīng)性疼痛的動(dòng)物模型中使用anti-TrkA抗體作為有效止痛劑。PCT申請(qǐng)?zhí)朩001/78698，W02004/058184和 W02005/019266披露一種NGF的拮抗劑可以預(yù)防或治療疼痛。PCT申請(qǐng)W02004/096122描述了一種使用anti-NGF抗體和類鴉片止痛劑共同給藥來(lái)治療或預(yù)防的疼痛的方法。PCT申請(qǐng)W02006/137106披露一種使用anti-TrkA抗體和類鴉片止痛劑共同給藥來(lái)治療或預(yù)防的疼痛的方法。此外，使用anti-NGF抗體可以明顯減輕骨疼痛(塞維克，馬等，疼痛雜志115 128-141(2005))ο然而，除抗體以外只有少量已知的TrkA抑制劑，并且只有非常少的(若有)抑制劑對(duì)TrkA激酶顯示高選擇性(包括類似十字孢堿的TrkA抑制劑，CEP-751和CEP-701)。這個(gè)專業(yè)領(lǐng)域里，很少有合成的有機(jī)分子或化合物可作為TrkA或NGF的直接抑制劑或者拮抗劑，特別是在治療或預(yù)防疼痛方面。盡管NGF與TrkA受體的復(fù)合晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)被確定(自然雜志401 :184-188(1996)和254 :411 (1991))，確認(rèn)有效又有特殊選擇性的anti-TrkA或 anti-NGF的小分子有機(jī)化合物仍是很困難的。一個(gè)有效的Trk抑制劑的臨床應(yīng)用很可能不止是疼痛治療。該受體的破壞性及其在某些惡性腫瘤中的信號(hào)通路都被記錄在案。Trk酪氨酸激酶的活躍被認(rèn)為可以促進(jìn)細(xì)胞增殖的機(jī)能不受約束的激活。據(jù)認(rèn)為，單獨(dú)或組合的TrkA，TrkB,或TrkC激酶的抑制劑， 已對(duì)一些最常見(jiàn)的癌癥，如腦癌，黑色素瘤，多發(fā)性骨髓瘤，鱗狀細(xì)胞癌，膀胱癌，胃癌，胰腺癌，乳腺癌，頭部癌，頸部癌，食道癌，前列腺癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌，腎癌，卵巢癌，婦科癌，甲狀腺癌，以及一些血液腫瘤。來(lái)他替尼(CEP-701，Cephalon公司)是幾個(gè)酪氨酸激酶的吲哚并咔唑抑制劑，包括受體Flt-3和TrkA。CEP-701和一個(gè)泛Trk抑制劑CEP-751都已經(jīng)進(jìn)入了急性髓系白血病治療(AML)，胰臟癌和多發(fā)性骨髓瘤(MM)和/或前列腺癌的第二期臨床試驗(yàn)。特別值得注意的是有報(bào)告顯示以下情形與神經(jīng)生長(zhǎng)因子和TrkA受體激酶的表達(dá)異常有關(guān)人類前列腺癌和胰管腺癌的進(jìn)展，并且在急性髓系白血病(AML)，甲狀腺和乳癌中激活Trks染色體重排；以及在結(jié)腸腫瘤中受體點(diǎn)突變被預(yù)測(cè)組成性激活。除了這些激活機(jī)制，有文獻(xiàn)報(bào)告Trk受體和配體在多種腫瘤中被提升，包括多發(fā)性骨髓瘤，黑色素瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，胰腺癌和卵巢癌。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其相應(yīng)的Trk受體亞型已被證明在惡性腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮的多效性反應(yīng)，包括加強(qiáng)腫瘤侵襲和趨藥性，激活細(xì)胞凋亡，刺激克隆生長(zhǎng)， 以及改變細(xì)胞形態(tài)。在以下癌癥中都觀察到這些效應(yīng)前列腺癌，乳腺癌，甲狀腺癌，結(jié)腸癌，惡性黑色素瘤，肺癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，胰腺類癌以及多種兒科和神經(jīng)外胚層來(lái)源的腫瘤， 包括母細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤和髓母細(xì)胞瘤。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其受體亞型通過(guò)自分泌或旁分泌機(jī)制涉及細(xì)胞和周圍的實(shí)質(zhì)和間質(zhì)組織與上述癌癥有牽連?？偟膩?lái)說(shuō)，Trk在多種類型的腫瘤中的致癌特性使調(diào)節(jié)Trk受體信號(hào)成為在不同的腫瘤治療有潛在吸引力的介入點(diǎn)。由于治療的希望與抑制TrkA有關(guān)，而且相對(duì)缺乏有效的及有選擇性的抑制劑，市場(chǎng)非常需要發(fā)現(xiàn)有效的和有特殊亞型選擇性TrkA的抑制劑。特別是可能治療或預(yù)防與 TrkA的活動(dòng)有關(guān)的疾病或失調(diào)的有口服活性的小合成分子。發(fā)明概述本發(fā)明的對(duì)象是一個(gè)系列小合成分子作為NGF受體TrkA抑制劑和/或拮抗劑的使用。可以做為藥劑治療和/或防止與抑制TrkA相關(guān)的疾病，包括疼痛，癌癥，再狹窄，動(dòng)脈粥樣硬化，牛皮癬，血栓形成，或某種與髓鞘形成障礙型或脫髓鞘有關(guān)的疾病，失調(diào)或損傷。一方面，本發(fā)明提供具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物
權(quán)利要求
1.一個(gè)具有結(jié)構(gòu)式(I)的多元環(huán)化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物
其中η是1，2，或3 ；m是 或1 ；A 是 C，N，0，S, NR1, C = CR1 (E 禾口 Z 異構(gòu)體)，C = NR1 (E 禾口 Z 異構(gòu)體)，C (R1R2)，CR1 = CR2-CR1' R2，(E 和 Z 異構(gòu)體)，或 CR1 = CR2-NR1' (E 和 Z 異構(gòu)體)；B 是 C，N，0，S, NR3，或 C (R3R4)；J，K，L，和M各自獨(dú)立是N或CR5 ；Y is 0，S, NR6, or C(R6R7)；R1，R2，R1，，R2，，R3，R4，R5，R6，和R7各自獨(dú)立是氫原子，鹵素，酰基，取代?；檠趸驶?，取代烷氧基羰基，芳氧基羰基，取代芳氧基羰基，-CONR8R9,烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；和R8和R9各自獨(dú)立選自于氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；又或者，當(dāng)R8和R9都不是氫，R8和R9與其連接的氮原子一起形成一個(gè)4元，5元，6元，或7元雜烷環(huán)。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中m=1，n = 2，和A = A4-A/,或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物，符合結(jié)構(gòu)式(IV)
其中A4和Α/各自獨(dú)立是NR1, C = CR1 (E和Z異構(gòu)體)，C = NR1 (E和Z異構(gòu)體)，或 C(R1Ra)；以及^和^’之間的鍵可以是單鍵或雙鍵。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中A/是C= CX4以及A4和A/之間是單鍵，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物，符合結(jié)構(gòu)式(IVd)
其中A4和X4各自獨(dú)立是C (R11R12)或NR11 ；C = X4可以是E或Z異構(gòu)體；和R11和R12各自獨(dú)立選自于氧，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基。
4.權(quán)利要求3所述的化合物包括編號(hào) IUPAC命名.203 (2Z) -2-亞芐基-Λ43- (4-芐基哌啶-1-基)丙基]-4- (4-氟芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺.205 Λ43- (4-芐基哌啶-1-基)丙基]-2-[ (2E) -2- (3-溴-4-甲氧基亞芐基)-3-氧代-2,3-二氫-4/M，4-苯并噻嗪-4-基]乙酰胺.207 4-{ (￡) -[4- (3-氯芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2//-l，4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}-^V-[2- (二丁基氨基)乙基]苯甲酰胺.209 "-[3- (4-芐基呢啶-1-基)丙基]-2-[ (2Z) -2- (3-氯亞芐基)-3-氧代-2，3-二氫-4//-M-苯并噻嗪-4- 乙酰胺.211 (2Z) -2-亞芐基-從{3-[環(huán)己基(甲基)氨基]丙基}-4- (4-氟芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2H- 1,4-苯并噻嗪-6-酰胺.213 (2Z) -2-亞芐基-TV-[3- (4-芐基哌啶-1-基)丙基]-4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2//-1，4-苯并噻嗪-6-酰胺.215 (2Z) -2-亞節(jié)基-AK3-(環(huán)己基甲基氨基)丙基]-4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2/ -1，4-苯并噻嗪-6-酰胺.217 Λ43- (4-芐基哌啶-1-基)丙基]-2-[ (2Ε) -2- (3-溴亞芐基)-3-氧代-2,3-二氫-4//-1,4-苯并噻嗪-4-基]乙酰胺.219 (22) -Ν-[2-(氮雜-1-基)乙基]-2-亞節(jié)基-4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺.221 N-[2- (4-芐基哌啶-1-基)乙基]-4- ( (E) -[4- (2，5-二甲基芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亞_甲基)苯甲酰胺.223 (2Z) -2-亞芐基(2-乙基哌啶-1-基)丙基]-4- (4-氟芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺.225 4- ( (E) -[4- (3-氯芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2丑-1，4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基)-N- (3-[環(huán)己基(甲基)氨基〗丙基)苯甲酰胺.227 (2Z) -N- (氮雜-1-基)丙基]-2-亞芐基-4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2//-1，4-苯并噻嗪-6-酰胺.229 (2Z) -2-亞芐基-4- (4-氟芐基)-N-[3- (3-甲基哌啶-1-基)丙基]-3-氧代-3,4-二氫-IfM，4-苯并噻嗪-6-酰胺.231 N-[2-(氮雜-1-基)乙基]-4- ( (E) -[4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基)苯甲酰胺.233 N- (3-[環(huán)己基(甲基)氨基]丙基)-4- ( (E) -[4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基)苯甲酰胺.235 ^V-P-(氮雜-1-基)乙基-4- ( (E) -[4- (3-氯芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基)苯甲酰胺.237 C2Z) -N- (2-[4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基)-2-[2- (4-甲氧基苯基)-2-氧代亞乙基]-3-氧代-1，2,3，4~四氫喹喔啉-6-酰胺.239 2-[ (2Z) -2- (3-氯亞芐基)-3-氧代-2,3-二氫-4壓 1,4-苯并噻嗪-4-基]-A^ (3-[4- (4-甲編號(hào) IUPAC命名氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基)乙酰胺·241 (2Z) -2-亞芐基-TV- (3-[4- (2，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基)-4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2/ -1，4 -苯并噻嗪-6-酰胺·243 4-{ (E) -[4- (3-氯芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基(1-乙基吡咯-2-基)甲基]苯甲酰胺·245 AMH環(huán)己基(甲基)氨基]丙基)-4- ( (E) -[4- (2-甲基芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基)苯甲酰胺·247 (2Z) -2-亞芐基-Λ43- (3,5-二甲基哌啶-1-基)丙基]-4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺·249 (2Z) -2-亞芐基-A43- (3，5-二甲基哌啶-1-基)丙基]-4- (4-氟芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺·251 Λ/-{3-[芐基(甲基)氨基〗丙基}-4-{ (E) -[4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2丑-1，4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺·253 Ν-[2-(氮雜-1-基)乙基]-2-[ C2E) -2- (3-氯亞芐基)-3-氧代-2,3-二氫-4//-1,4-苯并噻嗪-4-基]乙酷胺·255 2-[ (2E) -2- (3-溴-4-甲氧基亞芐基)-3-氧代-2，3-二氫-4//-1,4-苯并噻嗪-4-基][4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基〗丙基}乙酰胺·257 從{3-[芐基(甲基)氨基]丙基}-2-{ (2Z) -2- (3-氯亞芐基)-3-氧代-2,3-二氫-2//-1，4-苯并噻嗪-4-基}乙酰胺·259 2-[ (2Z) -2- (3-氯亞芐基)-3-氧代-2，3-二氫-4丑-1,4-苯并噻嗪-4-基](2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}乙酰胺·261 ΛΗ2-[丁-2-基(環(huán)己基)氨基]乙基}-4-{ (E) [4- (2-氟芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2//-·1,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺·263 iV-丨2-[環(huán)己基(甲基)氨基]乙基}-4-{ (E) [4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2壓·1，4-苯并噻嗪-2-亞基〗甲基}苯甲酰胺·265 2-[ (2丑)-2- (3-溴亞芐基)-3-氧代-2,3-二氫-4/f-l，4-苯并噻嗪-4-基]-W-{3-[3，5-二甲基哌嗪-1-基I丙基}乙酰胺·267 AM3-[芐基(丁基)氨基；!丙基}-4-{ (E) -[4- (3-氯芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺·269 N-[2-(氮雜-1-基)乙基]-2-[ C2E) -2- (3-溴-4-甲氧基亞芐基)-3-氧代-2,3-二氫-4/7-1,4-苯并噻嗪-4-基]乙酰胺·271 2-[ (2Z) -2- (3-氯亞芐基)-3-氧代-2，3-二氫-4/ -1，4-苯并噻嗪-4-基]-從{3-[4- (4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}乙酰胺·273 2-[ (2Ε) -2- (3-溴亞芐基)-3-氧代-2，3-二氫-4/Μ，4-苯并噻嗪-4-基]-JV-{3-[2-乙基哌嗪-1-基〗丙基丨乙酰胺·275 ^-{3-[4- (5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-4-{ (E) -[4- (2-氟芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺編號(hào) IUPAC命名`277 N-[2- (二丙基氨基)乙基]-4-{ (E) -[4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2//-l，4-苯并噻嗪-2-亞基〗甲基}苯甲酰胺`279 (2Z)善[2-(氮雜小基)乙基]-2-亞節(jié)基-4- (4-氟芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺`281 4-{ (E) -[4- (3-氯芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}-iV-{3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基丨苯甲酰胺`283 2-[ (2Z) -2- (3-氯亞芐基)-3-氧代-2，3-二氫-4丑-1,4-苯并噻嗪-4-基]-ΛΜΗ4- -氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}乙酰胺`285 2-[ (2E) -2- (3-氯亞芐基)-3-氧代-2,3-二氫-4//-1,4-苯并噻嗪-4-基]-iV-{3-[2-乙基哌嗪-1-基]丙基}乙酰胺`287 A43-[4- (5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-4-{ (E) -[4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2/f-l,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺`291 (2Z) -2-亞芐基-ΛΜ3-[3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基〗丙基}-4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺`293 2-[ (2￡) -2- (3-溴-4-甲氧基亞芐基)-3-氧代-2，3-二氫-4//-l，4-苯并噻嗪-4-基]-從{3-[4- (4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}乙酰胺`295 4-{ (E) -[4- (3-氯芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}-JV-[2-(吡咯-1-基)乙基]苯甲酰胺`297 2-[ (2￡) -2- (3-溴亞芐基)-3-氧代-2，3-二氫-4//-1,4-苯并噻嗪-4-基]-A42-[甲基(2-苯乙基)氨基〗乙基}乙酰胺`299 4-{ (E) -[4- (3-氯芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2丑-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}-祝-[3- (3-甲基哌啶-1-基)丙基]苯甲酰胺`301 (2Z) -2-亞芐基-iV- (3-[4- (4-甲氧基苯基)昵嗪-1-基]丙基)-4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2仔-1，4-苯并噻嗪-6-酰胺`303 (2Z) -N- [3-(氮雜-1-基〉丙基]-2-芐基-4- (4-氟芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2丑-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺`305 N-{3-[4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-4-{ (E) -[4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺`307 iV-{3-[4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-4-{ (E) -[4- (3-甲基芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2//-1，4-苯并噻嗪-2-亞_甲基丨苯甲酰胺`309 抓{3-[4- (4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-4-{ (E) -[4- (4-甲基芐基)-3-氧代-3，4-二氫-2i/-l,4·苯并噻嗪-2-亞基]甲基}苯甲酰胺`311 2-[ (2E) -2- (3-氯亞芐基)-3-氧代-2，3-二氫-4//-1,4-苯并噻嗪-4-基]-從[2- (3-甲基哌啶-1-基)丙基]乙酰胺`313 (2E)-2- (4-乙氧基-3-甲氧基亞芐基)-AM3-[4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-4-甲基-3-氧代-3,4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺`315 2-[ (2E) -2- (2-氯亞芐基)-3-氧代-2,3-二氫-4//-1,4-苯并噻嗪-4-基]-iV-[3- (4- (4-編號(hào) IUPAC命名氟苯基)哌嗪-1-基)丙基]乙酰胺\317 (2Z) -N- (3-[4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基)-4-甲基-2- (3-甲基亞芐基)-3-氧代-3，4-ニ氫-2/f-l，4-苯并噻嗪-6-酰胺、319 2-[ (2E) -2- (3-氯亞芐基)-3-氧代-2，3-ニ氫-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基]-從[3- (3,5-ニ甲基哌啶-1-基)丙基]乙酰胺、321 (2E)-ガ-{3-[4- (2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2- (2-甲氧基亞芐基)-4-甲基-3-氧代-3,4-ニ氫-2丑-1ル苯并噻嗪-6-酰胺、323 (2Z) -A43-[4- (4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-4-甲基-2- (2-甲基亞芐基)-3-氧代-3，4-ニ氫-2/Mル苯并噻嗪-6-酰胺、421 4-{ (Z) -[4- (4-氯芐基)-3-氧代-3ルニ氫-2H-1，4-苯并惡嗪-2-亞基]甲基}-ル-甲基苯甲酰胺、423 4-{ (Z) -[4- (4-氯芐基)-3-硫代-3，4-ニ氫-2好-1,4-吡啶并[4,3-ろ][1,4]噁嗪-2-亞基]甲基}-ガ-甲基苯甲酰胺、425 從甲基-4-[ (Z) - (4-甲基-3-氧代-3,4-ニ氫-2//-1,4-苯并惡嗪-2-亞基)甲基]苯甲酰胺、427 Ar-甲基-4-[ (IZ) -1- (4-甲基-3-氧代-3,4-ニ氫-2/M,4-苯并惡嗪-2-亞基)苯乙基]苯甲酰胺、429 が-甲基-4-[ (IZ) -1- (4-甲基-3-氧代-3,4-ニ氫-2丑-1，4-苯并惡嗪-2-亞基)-3-苯丙基]苯甲酰胺、431 Ar-甲基-4-[ (IZ) -1- (4-甲基-3-氧代-3，4-ニ氫喹喔啉-2(1功-亞基)-3-苯丙基]苯甲酰胺、433 TV-甲基-4イ(IZ) -1- (4-甲基-3-氧代-3，4-ニ氫喹喔啉-2(1功-亞基)-2-苯乙基]苯甲酰胺、435 4-{ (Z) -[4-(環(huán)己基甲基)-3-氧代-3，4-ニ氫-2H-1，4-苯并惡嗪-2-亞基]甲基}-N-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺、437 4-{ (Z) -[4-(環(huán)己基甲基)-3-氧代-3,4-ニ氫-卩比啶并[3，4-Z>]吡嗪-2 (IH)-亞基]甲 基}-iV-[2- (2-甲基哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺、439 4-{ (Z) -[1-(環(huán)己基甲基)-2-硫代-1,2-ニ氫-3//--卩比啶并[2，3-み][1，4]噁嗪-3-亞基]甲 基}-A42- (2-甲基哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺 、441 4-{[ (2Z) -1-芐基-2-乙叉-3-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]甲基}-ガ-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺、443 4-{[ (2Z)小芐基-2-乙叉-3-氧代-1，2，3,4-四氫1，5-ニ氮雜萘-4-基]甲基}-ガ-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺、445 4-{[ (3￡) -4-芐基-4-乙叉-2-氧代-3,4-ニ氫 1,6-ニ氮雜萘-1(2H)-基]甲基}-A42-(哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺、447 4-{[ (3￡) -4-芐基-3-乙叉-2-硫代-3，4-ニ氫 1，6-ニ氮雜萘-1(2H)-基]甲基}-A42-(哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺、449 4-{[ (3五)-4-(環(huán)己基甲基)-3-乙叉-2-氧代-3,4-ニ氫喹啉-1(2H-基]甲基}編號(hào) IUPAC命名(哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺·451 (2Z) -2-亞芐基-3-氧代-A43- (2-丙基哌啶-1-基)丙基]-3,4-ニ氫-2//-1,4-苯并惡嗪-6-酰胺·453 4-芐基-iV-[3- (2-乙基哌啶-1-基)丙基ト2-亞胺基-3-氧代-3,4-ニ氫-2//-1,4-苯并噻嗪-6-酰胺·455 4-節(jié)基-ガ-[3- (2-乙基哌啶-1-基)丙基]-2-亞胺基-3-氧代-3,4-ニ氫-2//-1,4-苯并惡嗪-6-酰胺·457 (2Z) -2-亞節(jié)基-A43- (2-乙基哌啶-1-基)丙基]-3-氧代-3,4-ニ氫-2/f-l，4-苯并惡嗪-6-酰胺·459 (3Z) -3-亞芐基-jV-P- (2-乙基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-2,3-ニ氫-1が-吡啶并[2,3-み][1，4]噁嚷-7-酰胺·461 C3Z) -3-亞芐基-抓[3- (2-乙基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-2，3-ニ氫-1//-吡啶并[3,4-み][1,4]噁嗪-7-酰胺·463 C3Z) -3-亞芐基-iV-[3-〔2-乙基哌啶-1-基)丙基;|-2-氧代-2,3-ニ氫-1//-吡啶并[3，4-み][1,4]噻嗪-7-酰胺·465 C2Z) -4-節(jié)基-2-亞乙基-iV-[3- (2-乙基哌啶-1-基)丙基ト3-氧代-3，4-ニ氫-2丑-1，4-苯并噻嗪-6-酰胺·467 C3Z) -1-芐基-2-亞乙基-iV-[3- (2-乙基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-2,3-ニ氫-1//-吡啶并 [2,3-6][1，4]噁嗪-7-酰胺·469 (3Z) -1-(環(huán)己基甲基)-3-亞乙基-AK3- (2-乙基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-2,3-ニ 氫-Ii/-吡啶并[2，3-6][1，4]噁嗪-7-酰胺·471 (3Z) -1-(環(huán)己基甲基)-3-亞乙基-JV-[3-(昵啶-1-基)丙基ト2-硫代-2，3-ニ氫-Ii/-吡 啶并P，3-Z>][1，4]噁嗪-7-酰胺 ·473 (2Z) -4-(環(huán)己基甲基)-2-亞乙基-3-亞氨基-JV-[3-(哌啶小基)丙基]-3，4-ニ氫-2//-·1,4-苯并噻嗪-6-酰胺 ·475 (2Z) -4-芐基-2-亞乙基-3-亞氨基-A43-(哌啶-1-基)丙基]-3,4-ニ氫-2//-1,4-苯并噻 嗪-6-酰胺·477 (3Z) -3-亞節(jié)基-4- (3-氟芐基)-2-氧代-ガ-[3-(哌啶-1-基)丙基]-3，4-ニ氫-2//-l，4-苯并噻嗪-7-酰胺·479 (3Z) -3-亞節(jié)基-4- (4-氟芐基)-が-[3-(哌啶-1-基)丙基]-2-硫代-3,4-ニ氫-2//-1,4-苯并噻嗪-7-酰胺·481 4-{[4- (2-氟芐基)-3-氧代-3,4-ニ氫-2/f-l,4-苯并噻嗪-2-基]甲基}-A43-(吡咯-1-基)丙基]酰胺·483 4-{(Z)-[4- (2-氟芐基)-3-氧代-3，4-ニ氫-2/f-l，4-苯并噻嗪-2-亞基]申基}-TV-甲基苯甲酰胺·485 4-{(の-[4- (2-氟芐基)-3-氧代-3,4-ニ氫-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]甲基}-JV-甲基苯甲酰胺編號(hào) IUPAC命名487 4-{(2Z)-[4- (2-氟芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]氨基甲基苯甲酰胺489 4-{(2￡)-[4- (2-氟芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2//-1,4-苯并噻嗪-2-亞基]氨基}-V-甲基苯甲酰胺或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物。
5.權(quán)利要求2所述的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物， 符合結(jié)構(gòu)式(IVb)
其中R環(huán)是芳香環(huán)，取代芳香環(huán)，單鍵碳環(huán)，取代碳環(huán)，雜烷環(huán)，取代雜烷環(huán)，雜芳香環(huán)， 或取代雜芳香環(huán)。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中R環(huán)是一個(gè)6元環(huán)，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物，符合結(jié)構(gòu)式(IVb.2)
其中A4-U1, U1-U2，U2-U3, U3-X3, A4' -X3,和A4-A4'各自選擇是單鍵或雙鍵； U1, U2，U3,和 X3 各自選擇是 S，0，N，N(R2q)，C(R2q)，或 C(R2°R21)； A4和Α/各自選擇是N，C，或CI^2;R20, R21和妒各自獨(dú)立選自于氫原子，鹵素，?；〈；檠豸驶?，取代烷氧羰基， 芳氧羰基，取代芳氧羰基，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，或雜烷基。
7.權(quán)利要求6所述的化合物包括 編號(hào) IUPAC命名515 iV-{3-[4- (5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-9-氧代-4b，5，6,7，8，8a,9，10-八氫菲-2-甲酰胺517 5-芐基-iV-{3-[4- (5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-氧代-6,6a,7，8，9，10-六氫-5//-吡啶并[l，2-a]喹喔啉-3-甲酰胺519 5-芐基-6-氧代-iV-[3- (4-苯基哌嗪-1-基)丙基]-5，6,7,8,9,10-六氫菲啶-3-甲酰胺521 5- (2-氟芐基)-#-[3- (4-苯基哌嗪-1-基)丙基]-6-硫代-6，8-二氫-5/f-吡啶并[1,2-α]喹喔啉-3-甲酰胺
8.權(quán)利要求6所述的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物， 符合結(jié)構(gòu)式(IVb. 21)
9.權(quán)利要求8所述的化合物包括 編號(hào) IUPAC命名201 從{3-[4- (5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-氧代-6，6a，7，8，9,10-六氫-5斤-吡啶并 [1,2-a]喹喔啉-3-甲酰胺289 iV-{3-[4- (3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-氧代-6,6a,7，8，9，10-六氫-5H-吡啶并[1，2-α]喹喔啉-3-甲酰胺551 從{3-[4- (3-氯苯基)哌嗪-I-基]丙基}-6-氧代-6，8,9，10-四氫-5從吡啶并[l，2-α]喹喔啉-3-甲酰胺553 iV-{3-[4- (5-氯-2-三氟甲基苯基)哌嗪小基]丙基}-5-甲基-6-氧代-6，6a,7，8，9，10-六氫-57/-吡啶并[1，2-到喹喔啉-3-甲酰胺555 Ν-[ (2-[4- (3-氯苯基)哌嗪-1-基〗環(huán)丙基)甲基]-6-氧代-6，63，7，8,9，10-六氫-5//-吡啶并[1，2-α]喹喔啉-3-甲酰胺557 N- (3-[4- (1,3-苯并二惡英-5-基)哌嗪小基]丙基)-6-氧代-6，6a，7，8，9,10-六氫-5丑-吡啶并[1,2-到喹喔啉-3-甲酰胺
10.權(quán)利要求6所述的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物， 符合結(jié)構(gòu)式(IVb. 22)
11.權(quán)利要求10所述的化合物包括 編號(hào) IUPAC命名525 N-{3-[4- (5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-9-氧代-9，10-二氫化菲-2-甲酰胺 527 5- (2-氟芐基)-iV-[3- (4-苯基呢嗪-1-基)丙基]-6-硫代-5,6-二氫化菲啶-3-甲酰胺 529 6-芐基-5-氧代-Λ43- (4-苯基哌嗪-1-基)丙基]-5，6-二氫苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺531 5-芐基-Λφ- (4- (5-氯-2甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基]-6-氧代-5，6-二氫化菲啶-3-甲酰胺
12.權(quán)利要求1所述的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物， 符合結(jié)構(gòu)式(V)
其中六4-)(4，、-父5各自選擇是殿1丄=0 1伍和2異構(gòu)體)丄=殿1，〇=(0)或C(R1Ra)； Z3和\各自選擇是0，S，NR3,或C (R3R4)；又或者，Z3-A4-X4或^C4-A4-A5-X5與其它原子一起形成一個(gè)6或7元環(huán)或取代環(huán)。
13.權(quán)利要求12所述的化合物包括 編號(hào)IUPAC命名801 4-{ (Z) -[5- (2-氟芐基)-4-氧代-4，5-二氫-1,5-苯并硫氮雜卓-2 (3H)-亞基]甲基}-N~[3-(吡咯烷-丨-基)丙基]苯甲酰胺803 4-{ (E) -[5- (2-氟芐基)-4-氧代-4,5-二氫-1,5-苯并硫氮雜卓-2 (3i/)-亞基]甲基}-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺805 4-{ (2Z) -[5- (2-氟芐基)-4-氧代-4,5-二氫-1,5-苯并硫氮雜卓-2 (3H)-亞基]氨基}-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺807 4-{ (2￡) -[5- (2-氟芐基)-4-氧代-4,5-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-2 (3//)-亞基]氨基}-N-[3-(吡略焼-1-基)丙基]苯甲酰胺809 4-{2-[5- (2-氟芐基)-4-氧代-2，3,4,5-四氫-1，5-苯并硫氮雜卓-3-基]乙基}-#-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺
14.權(quán)利要求12所述的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物，符合結(jié)構(gòu)式(Vd)
其中Z3-U4 U4-U5, U5-U6, U6-X4, A4-X4,和Z3-A4各自選擇是雙鍵或單鍵； U4, U5, U6,和 & 是 S，0，N，N (R19)，C (R19)，或 C (R19R20)； Z3和A4各自選擇是N，C或CR21;R19，R20和R21各自獨(dú)立選自于氧，鹵素，?；?，取代?；?，烷氧羰基，取代烷氧羰基，芳氧羰基，取代芳氧羰基，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，或雜烷基。
15.權(quán)利要求14所述的化合物包括 編號(hào) IUPAC命名1131 (7a5,llaS) -N-[2- (4-芐基哌啶-1-基)乙基]-5- (2-氯-5-氟芐基)-6-氧代-6，7Ja,8，9，10,11,11 a-八氫-5好-二苯并司氮雜卓-3-甲酰胺1133 (!2a/ ) -N-[2- (4-芐基哌啶-1-基)乙基]-5- (3-氟芐基)-6-氧代-5,6，7,9,10,11,12，12&八氫吡咯并[1,2-溝[1，4]苯并二氮雜卓-3-甲酰胺1135 (4a/0 -N-[2- (4-芐基哌啶-1-基)乙基]-7- (2-氯芐基)-6-氧代-3,4，4a,5，6，7-六氫噻喃[4,3-溝[1 ]苯并氮雜卓-9-甲酰胺1137 (7αΛ) -Ν-[2- (4-芐基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-6-氧代-5，6，7力,8，9，10,11-八氫吡咯 [1,2- α][1,5]苯并二氮雜卓-3-甲酰胺
16.權(quán)利要求12所述的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物，具有結(jié)構(gòu)式(Vf. 1)
其中X4, X5, U7,和U8各自獨(dú)立是N或CR250
17.權(quán)利要求16所述的化合物包括 編號(hào) IUPAC命名1235 10- (2-氯-5-氟芐基)-11-氧代-Λ42- (4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-10，11-二氫二苯并
硫氮雜卓-8-甲酰胺1237 N-[2- (4-芐基哌啶-1-基)乙基]-6- (3-氟芐基)-5-氧代-5，6-二氫吡咯[2，3-6][1,5]苯并氧氮雜卓-8-甲酰胺1239 Ar-P- (4-(環(huán)戊-1，3-二烯-1-基)哌嗪-1-基)乙基]-5- (5-氟-2甲基芐基)-6-氧代-6，11-二氫-5//-二吡咯卩,2岵:2’，3、][1，4]二氮雜-3-甲酰胺1241 Ar-P- (4-環(huán)己基哌嗪-1-基)乙基]-6-甲基-5，11-二氧代-6,11-二氫-5//-吡咯[4,3-c][l]苯并氮雜-8-甲酰胺1243 N-[2- (4-芐基哌啶-1-基)乙基]-10- (2-氯-5-氟芐基)-11-氧代-10，11-二氫二苯并硫氮雜卓-8-甲酰胺1245 10- (3-氯芐基)-11-氧代-A43- (4-芐基哌嗪-1-基)丙基]-10,11-二氫二苯并[Z^[l，4]硫氮雜卓-8-甲酰胺
18.權(quán)利要求1所述的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物， 具有結(jié)構(gòu)式(VI)
其中A61，A62和A63各自獨(dú)立選擇是C，N，0，S，NR1, C = CR1 (E和Z異構(gòu)體)，C = NR1 (E 和Z異構(gòu)體)，或C(R1Ra)；A61-A62和A62-A63各自獨(dú)立選擇是單鍵或雙鍵。
19.權(quán)利要求18所述的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物，具有結(jié)構(gòu)式(Via)
其中A64是0或S; A65 是 N 或 CR25 ；R66是氫，烷基，或取代烷基。
20.權(quán)利要求19所述的化合物，或其制藥上可接受的鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物，具有結(jié)構(gòu)式(Via. 11)
其中rm是一個(gè)從0到4的整數(shù)；A66 是 NR73 或 CR73R74 ；R72, R73和R74各自獨(dú)立選自于氫原子，鹵素，?；?，取代?；?，烷氧羰基，取代烷氧羰基， 芳氧羰基，取代芳氧羰基，-CONR75R76, S (0) 2NR75R76,烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基， 雜芳基，取代雜芳基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；R75和R76各自獨(dú)立選自于氫原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜芳基，取代雜芳基，取代芳烷基，雜芳烷基，取代雜芳烷基，雜烷基或取代雜烷基；又或者，R75和R76與相連的氮原子一起形成一個(gè)4元，5元，6元，或7元雜烷環(huán)。
21.權(quán)利要求20所述的化合物包括 編號(hào) IUPAC命名(11 5-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3-(4-丙基哌嗪-1-基)-6//-呋喃并[4’,3’,2’:5,10]蒽卩,3-司[1，3]二氧代-6-酮(13 2-[(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)甲基]-5-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-6F-蒽[9，l-6c]呋喃-6-酮(15 4-{[3-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-2-甲基-6-氧代-6//-呋喃并〖4’，3’,2’:5，10]蒽[2，3-妁[1，3]二惡唑-5-基]氨基}苯甲酸(17 5-[(3-乙氧基丙基)氨基]-2-{[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]甲基}-6//-蒽[9，l-6c]呋喃-6-酮(41 5-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3-(4-丙基哌嗪-1-基)-6//-[1,3] 二惡唑并[6，7]蒽[l，9-of]異噁唑-6-酮(43 4-{[3-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-6-氧代-6//-[1，3] 二惡唑并[6,7]蒽[1,9-ciO異噁唑-5-基]氨基}苯甲酸(1001 5-[ (1，4-二惡烷-2-基甲基)氨基]-3- (4-甲基哌嗪-1-基)-6/f-蒽[1，9-α/]異噁唑-6-酮 1003 5-(芐基氨基)-3- (4-甲基哌嗪-1-基)-6丑-蒽[1，9-α/]異噁唑-6-酮(1005 5-[(環(huán)戊-1,3-二烯-1-基甲基)氨基]-3- (4-甲基哌嗪-1-基)-6丑-蒽[1，9<司異噁唑-6-酮(1007 3- (4-甲基哌嗪-1-基)-5-[ (1丑-P比咯-2-基甲基)氨基]-6//-蒽[l，9-of]異噁唑-6-酮編號(hào)IUPAC命名·10093- (4-甲基哌嗪-1-基)-5-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]蒽[1,9-Cif]異噁唑-6-酮·10115-[(羥基甲基)氨基]-3- (4-甲基呢嗪-1-基)-6//-蒽[l，9-c^異噁唑-6-酮·1013A43- (4-甲基哌嗪小基)-6-氧代-6//-蒽[l，9-c<fl異噁唑-5-基]甘氨酸·10155-[2-(呋喃-2-基)乙基]-3- (4-甲基哌嗪-1-基)-6//-蒽[1,9-crf]異噁唑-6-酮·10175-[2- (1，4-二惡烷-2-基)乙基]-3- (4-甲基哌嗪-1-基)-6//-蒽[1,9-α/]異噁唑-6-酮·10195-[2- (1,4-二惡英-2-基)乙基]-3- (4-甲基哌嗪-1-基)-6//-蒽[1,9-c^J 異噁唑-6-酮·7014{[3- (4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-6-氧代-6//-蒽[1，9-刈異噁唑-5-基]氨基}苯甲酸·7033- (4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-5-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-6//-蒽[1，9-α/]異噁唑-6-酮·7055-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3- (4-丙基哌嗪-1-基)-6//-蒽[l，9-cJ]異噁唑-6-酮·707 5-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3- (4- (2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-6//-蒽[1,9-cJ]異噁唑-6-酮·709 3- (4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-5-[ (3-乙氧基丙基)氨基]-6//-蒽[1，9-α/].異噁唑-6-酮·711 5- (丁基氨基)-3- (4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-6//-蒽[,9-c司異噁唑-6-酮·713 5-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3- (4-甲基哌嗪-1-基)-6丑-蒽[1，9-圳異噁唑-6-酮·715 5-(環(huán)己基氨基)-3- (4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-6払蒽[1,9-crf]異噁唑-6-酮·7173-[4- (1，3-苯并二惡唑-5-基甲基)哌嗪小基]-5-[4-(呋喃-2-基裁基)哌嗪-1-基]-6//-蒽[1，9-α ]異噁唑-6-酮·1021甲基4-{[3- (4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-6-氧代-6//-蒽[1,9-α/]異噁唑-5-基]氨基}苯甲酸酯·1023甲基4-{[3-(嗎啉-4-基)-6-氧代-6/ -蒽[1,9-cJ]異噁唑-5-基]氨基}苯甲酸酯·1025甲基4-{[6-氧代-3- (4-丙基哌嗪-1-基)-6i/-蒽[1，9-蚓異噁唑-5- 氨基}苯甲酸酯·1027乙基4-{〖3- (4-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-6//-蒽[1，9-圳異噁唑-5-基]氨基}苯甲酸酯·10295-[ (4-乙氧基苯基)氨基]-3- (4-丙基哌嗪-1-基)-6H-蒽[1,9- /]異噁唑-6-酮·1031 5- (2,3-二氫-1,4-苯并二惡英-6-基氨基]-3- (4-丙基哌嗪-1-基)-6//-蒽[1，9-α/]異噁唑-6-酮·1033 4-{[3- (4- (5-氯-2-甲氧基芐基)哌嗪-1-基)-6-氧代-6丑-蒽[1,9-㈣異噁唑-5-基]氨基}苯甲酸·1035 4-{[3- (4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-6-氧代-6//-蒽[1,9-圳異噁唑-5- 氨基}丁酸·1037 N- (3-{4-[3- (4-氯苯基)丙基]哌嗪-1-基}-6-氧代-6//-蒽[1，9-圳異噁唑-5-基)甘氨酸·1039 3- (4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-5-{[4- (1//-四唑-5-基)苯基]氨基}-67/-蒽[1，9-α(]異噁唑-6-酮·1041 Λ4(4-{[3-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-6-羰基-6丑-蒽[1，9-瀏異噁唑-5-基]氨基}苯基)擴(kuò)?；鵠 乙酰胺編號(hào) IUPAC命名`1043 3- (4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-5-{[4- (1，1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基]氨基}-6//-蒽 [l,9-cd\異噁唑-6-酮`1045 4-({3-[4- (1-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-氧代-6盡蒽[1，9-α/]異噁唑-5-基}氨基)苯甲酸`1047 4-{[3- (4~環(huán)己基哌嗪-1-基)-6-羰基蒽〖,9-c妁異噁唑-5-基]氨基}苯磺酰胺 1049 4-{[3- (1,4'- 二哌啶-Γ-基)-6-幾基-6仔-蒽[l，9-of]異噁唑-5-基]氨基}苯甲酸
22.一個(gè)藥物組合，包括其治療有效劑量，或其鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物；和至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的載體；其中化合物是權(quán)利要求1至21中任何一個(gè)。
23.一種治療病人身上與不規(guī)則TrkA活性有關(guān)的疾病，失調(diào)，癥狀或狀況的方法，包括以權(quán)利要求1至22中任何一個(gè)化合物，或其鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物，的治療有效劑量給藥。
24.含有權(quán)利要求1至22所述化合物的藥物組合可以口服，注射，或倉(cāng)儲(chǔ)式貼劑/植入。
25.—個(gè)藥物組合包括(a)權(quán)利要求1至22中的任一化合物，或其鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物，和(b)至少一個(gè)下列活性劑蛋白激酶A(PKA)抑制劑，cAMP信號(hào)抑制劑， 非類固醇消炎藥物，前列腺素合成抑制劑，局部麻醉劑，抗驚厥藥，抗憂郁藥，阿片受體激動(dòng)劑，抗精神病藥，對(duì)GABAa受體激動(dòng)劑，機(jī)制與TrkA拮抗劑不同的鎮(zhèn)痛或防癌劑，苯并二氮， 巴比妥酸鹽，神經(jīng)留體和一個(gè)吸入麻醉藥，麻醉劑，抗癌藥物，mGluR5受體調(diào)節(jié)劑，以及以上多種的組合。
26.一種治療病人身上與不規(guī)則TrkA活性有關(guān)的疾病，失調(diào)，癥狀或狀況的方法，包括以下列藥物的治療有效劑量給藥(a)權(quán)利要求1至22中的任一化合物，或其鹽，溶劑化物，或生理功能衍生物， 和(b)蛋白激酶A(PKA)抑制劑，cAMP信號(hào)抑制劑，非類固醇消炎藥物，前列腺素合成抑制劑，局部麻醉劑，抗驚厥藥，抗憂郁藥，阿片受體激動(dòng)劑，抗精神病藥，對(duì)GABAA受體激動(dòng)劑，機(jī)制與TrkA拮抗劑不同的鎮(zhèn)痛或防癌劑，苯并二氮，巴比妥酸鹽，神經(jīng)留體和一個(gè)吸入麻醉藥，麻醉劑，抗癌藥物，mGluR5受體調(diào)節(jié)劑，以及以上多種的組合。
27.權(quán)利要求23和沈的方法，其中疾病，失調(diào)，癥狀或狀況是選自下述情形急性疼痛，慢性疼痛，炎癥疼痛，神經(jīng)性疼痛，強(qiáng)直疼痛，持續(xù)疼痛，術(shù)后疼痛，化學(xué)致痛，化療引起的疼痛，癌癥疼痛，藥物引起的疼痛，骨骼疼痛，與酒精引起的痛覺(jué)過(guò)敏，廣義疼痛癥，焦慮， 骨骼肌肉痙攣，抽搐發(fā)作，癲癇，再狹窄，動(dòng)脈粥樣硬化，牛皮癬，血栓引起的疼痛，燒傷，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，心臟疾病，吸煙，炎癥和免疫介導(dǎo)性疾病(包括微生物感染和器官移植)，癌癥(包括乳腺癌，頭頸部癌，前列腺癌和肺癌)，與髓鞘形成障礙或脫髓鞘有關(guān)的疾病，失調(diào)或受傷，以及以上多種的組合。
28.權(quán)利要求27中的方法，其中疾病，失調(diào)，癥狀或狀況是由于或與下列情形有關(guān)灼痛，糖尿病，膠原血管疾病，三叉神經(jīng)痛，脊髓損傷，腦干損傷，丘腦疼痛綜合征，復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征I型/反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良，法布里綜合征，小纖維神經(jīng)病變，癌癥，癌癥化療，慢性酒精中毒，中風(fēng)，膿腫，脫髓鞘疾病，病毒感染，抗病毒治療，艾滋病，艾滋病的治療， 燒傷，曬傷，關(guān)節(jié)炎，結(jié)腸炎，心肌炎，皮炎，肌炎，神經(jīng)炎，粘膜炎，尿道炎，膀胱炎，胃炎，肺炎，膠原血管疾病，外傷，手術(shù)，截肢，毒素，不適當(dāng)使用藥物，藥物依賴，使用或?yàn)E用酒精，使用或?yàn)E用不良物質(zhì)，使用或?yàn)E用藥物，與毒品有關(guān)的影響，(癌細(xì)胞)轉(zhuǎn)移，纖維肌痛，腸易激綜合癥，顳下頌關(guān)節(jié)紊亂，炎癥，免疫異常，或以上多種的組合。
29. —個(gè)包括權(quán)利要求1-21中的任一化合物或權(quán)利要求22，M或25中的藥物組合的工具包。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有下列功能的取代雜環(huán)化合物的合成和含有這些化合物的藥物組合都能夠抑制或拮抗一個(gè)酪氨酸激酶的受體家族，原肌球蛋白相關(guān)的激酶(Trk)，特別是神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)的受體-TrkA。這項(xiàng)發(fā)明還涉及這些化合物在治療和/或預(yù)防下列癥狀中的應(yīng)用疼痛，癌癥，血管再狹窄，動(dòng)脈粥樣硬化，牛皮癬，血栓形成，與髓鞘形成障礙型或脫髓鞘病有關(guān)的疾病，失調(diào)或損傷，又或者與神經(jīng)生長(zhǎng)因子TrkA異?；钚杂嘘P(guān)的疾病或失調(diào)。
文檔編號(hào)C07D403/14GK102292338SQ200980150091
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2009年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月8日
發(fā)明者J·J-Q·吳, L·王 申請(qǐng)人:Vm制藥有限公司