專利名稱：作為Kv1.3鉀通道阻斷劑的螺氮雜環(huán)庚烷-噁唑烷酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物和有機化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明的實施方案涉及并且提供了作為電壓門控性Kvl. 3鉀通道阻斷劑的螺氮雜環(huán)庚烷-噁唑烷酮(1-氧雜_3，8-二氮雜螺[4. 6]十一烷-2-酮)，以及中間體、制劑和方法。
背景技術(shù)：
WO 00/25786 (Merck&Co. ，2000)、 Schmalhofer ·人(Biochemistry,41, 7781-7794，2002)、Baell (Expert Opin. Ther. Patents, 15 (9)，1209—1220，2005)和 Harvey (J. Med. Chem.，49 (4)，1433-1441，2006)均公開了基于苯甲酰氨基亞甲基-環(huán)己基骨架(s caffo Id)的電壓門控性Kvl. 3鉀通道阻斷劑。公開內(nèi)容據(jù)發(fā)現(xiàn)，取代的螺氮雜環(huán)庚烷-噁唑烷酮(1-氧雜-3，8_ 二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮)是新穎的電壓門控性Kvl. 3鉀通道阻斷劑。本發(fā)明涉及式(1)的化合物，或互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或前述任一種的藥理學(xué)上可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.式(1)的化合物，或互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體，或前述任一種的藥理學(xué)上可接受的
2.權(quán)利要求1的化合物，或互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體，或前述任一種的藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R1和&獨立地為氫或甲基，η為0(零)或1，民為氫，m為1或2，且禮選自鹵素、CF3、CN、OCH3或OCF3,或(R4)m與其所連接的苯環(huán)一起形成萘基。
3.權(quán)利要求1的化合物或互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體，或前述任一種的藥理學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自(5S)-8-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3_[(1S)-1-苯基乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4. 6]-十一烷-2-酮，(5R)-8-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3_[(1S)-1-苯基乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4. 6]-十一烷-2-酮，(5R)-8-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3_[(1R)-1-苯基乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4. 6]-十一烷-2-酮，(5S)-8-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3_[(1R)-1-苯基乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4. 6]-十一烷-2-酮，(5S)-8-[3-氰基苯甲?；鵠-3_[(1S)-1-苯基乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4. 6] 十一烷-2-酮，(5R)-8-[3-氰基苯甲酰基]-3_[(1S)-1-苯基乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4. 6] 十一烷-2-酮，(5R)-8-[3-氰基苯甲?；鵠-3_[(1R)-1-苯基乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4. 6] 十一烷-2-酮，(5S)-8-[3-氰基苯甲?；鵠-3_[(1R)-1-苯基乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4. 6] 十一烷-2-酮。
4.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，或其藥理學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為光學(xué)活性的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。
5.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中與噁唑烷酮環(huán)上的氮原子相連的碳原子是(R)或(S)對映異構(gòu)體。
6.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中所述中心季螺-碳原子為(R)或⑶對映異構(gòu)體。
7.式(ν)的化合物，
8.式(vi)的化合物，
9.式(vii)的化合物，3
10.權(quán)利要求9的化合物，所述化合物為
11.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括下述步驟(i)用保護基保護六氫(IH)-氮雜環(huán)庚三烯-4-酮1的氨基，得到式2的酮
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述保護基選自芐氧基羰基(Cbz)或叔丁氧基羰基 (t-Boc)。
13.藥物，所述藥物包含權(quán)利要求1-6中任一項的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求1-11中任一項的化合物用于制備藥物組合物的用途，其中所述藥物組合物用于治療糖尿病、銀屑病、肥胖癥、移植排斥和炎癥性神經(jīng)病，包括T-細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化。
15.藥物組合物，所述組合物包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體，或至少一種藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)，或其兩種或更多種的組合；和藥理學(xué)活性量的至少一種權(quán)利要求1-11中任一項的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為電壓門控性Kv1.3鉀通道阻斷劑的螺氮雜環(huán)庚烷-噁唑烷酮，含有這些化合物的藥物組合物，所述化合物的制備方法，用于其合成的新穎中間體的制備方法，和組合物的制備方法。本發(fā)明還涉及這種化合物和組合物的用途，尤其是將其給予病人以在對糖尿病、銀屑病、肥胖癥、移植排斥和炎癥性神經(jīng)病，包括T*細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化的治療中實現(xiàn)治療效果的用途。所述化合物具有式(1)，其中所述符號具有說明書中給出的含義
文檔編號C07D498/10GK102333782SQ200980149479
公開日2012年1月25日 申請日期2009年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月12日
發(fā)明者E·韋格納, J·H·M·蘭格, K·F·科勒, M·穆利納里奇, P·斯米德, S·努納茲-加西亞 申請人:雅培衛(wèi)生保健產(chǎn)品有限責(zé)任公司