專(zhuān)利名稱(chēng)：作為鉀離子通道打開(kāi)劑的新的吡啶衍生物的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明作為鉀離子通道打開(kāi)劑的新的吡啶衍生物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及新的吡啶和喹啉衍生物，含有他們的藥物組合物，及其在治療涉及離子通道例如鉀通道的病癥中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物可用于治療各種病癥，包括但不限于尿失禁、膀胱活動(dòng)過(guò)度、高血壓、勃起機(jī)能障礙、良性前列腺增生、女性性障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、腸易激綜合征、氣道活動(dòng)過(guò)強(qiáng)、癲癇、中風(fēng)、缺血、阿爾茨海默氏病、帕金森病、心肌損傷、冠狀動(dòng)脈疾病、心絞痛、疼痛、飲食障礙、毛發(fā)損失、脫發(fā)和禿發(fā)。

背景技術(shù)：
離子通道通過(guò)調(diào)節(jié)離子的跨膜運(yùn)動(dòng)而在細(xì)胞功能的穩(wěn)態(tài)中起基本作用。細(xì)胞活動(dòng)可以通過(guò)改變離子通道活性來(lái)影響。這導(dǎo)致膜電位差的改變。鉀通道是一組不同并且普遍存在的離子通道。他們主要調(diào)節(jié)細(xì)胞的休止膜電位以及減弱細(xì)胞的興奮水平。功能KATP通道是一種異八聚體，是由四個(gè)向內(nèi)的精制鉀通道亞單位受體(Kir6.2)和四個(gè)磺酰脲受體(SUR)亞單位裝配成的。有兩個(gè)SUR基因，SUR1和SUR2。SUR1/Kir6.2通道是在胰腺和腦中發(fā)現(xiàn)的。由SUR2基因產(chǎn)生兩個(gè)主要的剪接變體，SUR2A和SUR2B，二者僅在C-末端42個(gè)氨基酸上有所不同。在心臟和骨骼組織中發(fā)現(xiàn)了SUR2A/Kir6.2通道，而在很多組織，包括膀胱的平滑肌中發(fā)現(xiàn)了SUR2B/Kir6.2通道(Aguilar-Bryan，L.；Clement J.P.；Gonzales，G.等人.(1998)“Toward understandingthe assembly and structure of KATP channels”P(pán)hysiol.Rev.8227-245)。有多種疾病或病癥可以用鉀通道打開(kāi)劑來(lái)治療。這些疾病或病癥包括膀胱活動(dòng)過(guò)度、尿失禁、男性勃起機(jī)能障礙、女性性障礙、早產(chǎn)、良性前列腺增生(BPH)、痛經(jīng)、神經(jīng)變性、中風(fēng)、疼痛、冠狀動(dòng)脈疾病、心絞痛、缺血、飲食障礙、腸易激綜合征和脫發(fā)。
尿失禁(UI)是一種可能影響患者整個(gè)生命質(zhì)量的疾病。膀胱活動(dòng)過(guò)度(OAB)是最流行的UI形式，據(jù)報(bào)道，在所有診斷出的UI病例中，流行率從40％提高到70％(Wein，A.J.(2000)“Overactive bladderdefining the disease”Am.J.Manag.Care.6S559-564)。OAB的特征在于以下癥狀尿頻率增加、尿急和無(wú)意識(shí)排尿。OAB的主要原因是突然以及無(wú)意識(shí)收縮的過(guò)度敏感的膀胱。理想的藥物活性劑應(yīng)當(dāng)抑制無(wú)意識(shí)的收縮，同時(shí)保持正常的排尿收縮完整。ATP-敏感性鉀通道打開(kāi)劑(KCO)能夠起這樣的活性劑的作用。ATP-敏感性鉀通道(KATP)在膀胱平滑肌中表達(dá)，并且作為這些細(xì)胞中休止膜電位的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑而起作用。選擇性地打開(kāi)這些通道的化合物超極化細(xì)胞，并且降低細(xì)胞興奮性，導(dǎo)致無(wú)意識(shí)膀胱收縮被抑制，同時(shí)保持正常排尿循環(huán)正常。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽
其中 a是0-1的整數(shù)； L1選自-C(O)-和CH(OH)-； b是0-2的整數(shù)； R1選自鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、烷氧基、氰基、烷基-羰基-、烷氧基-羰基-、甲?；捅交? L2選自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-； 或者，L1和L2一起形成5元含氧環(huán)； R2選自氫、羥基、烷基、三氟甲基、芳基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基； 其中所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基-、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；條件是當(dāng)R2是羥基時(shí)，則L1和L2一起形成5元含氧環(huán)； 進(jìn)一步條件是當(dāng)a是1，L1是-CH(OH)-，b是1，R1是CF3，且L2是CH2時(shí)，則R2不是烷基； 進(jìn)一步條件是當(dāng)a是1，L1是-C(O)-，b是1，R1是烷氧基，且L2是-CH(OH)-時(shí)，則R2不是氫； 進(jìn)一步條件是當(dāng)a是1，L1是-C(O)-，b是0-1的整數(shù)，R1是鹵素、烷氧基、CF3或氨基，且L2是-CH2-時(shí)，則R2不是氫或烷基。
本發(fā)明還涉及式(II)化合物及其可藥用鹽
其中 c是0-2的整數(shù)； R3選自鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、烷氧基、氰基、烷基-羰基-、烷氧基-羰基-、甲?；捅交?； R4選自C1-4烷基； R5選自甲基和三氟甲基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是藥物組合物，其中包含可藥用載體與任何上述化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是藥物組合物，所述組合物是通過(guò)將任何上述化合物與可藥用載體混合而制得的。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是制備藥物組合物的方法，所述方法包括將任何上述化合物與可藥用載體混合。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是在有此需要的個(gè)體中治療通過(guò)離子通道，優(yōu)選鉀離子通道，更優(yōu)選ATP-敏感性鉀離子通道介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括給個(gè)體施用治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是在有此需要的個(gè)體中治療選自下列的病癥的方法尿失禁、膀胱活動(dòng)過(guò)度、高血壓、勃起機(jī)能障礙、良性前列腺增生、女性性障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、腸易激綜合征、氣道活動(dòng)過(guò)強(qiáng)、癲癇、中風(fēng)、缺血、阿爾茨海默氏病、帕金森病、心肌損傷、冠狀動(dòng)脈疾病、心絞痛、疼痛、飲食障礙、毛發(fā)損失、脫發(fā)和禿發(fā)，優(yōu)選尿失禁或膀胱活動(dòng)過(guò)度，所述方法包括給個(gè)體施用治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例是任何上述化合物在制備用于在有此需要的個(gè)體中治療下列病癥的藥物中的應(yīng)用(a)尿失禁，(b)膀胱活動(dòng)過(guò)度，(c)高血壓，(d)勃起機(jī)能障礙，(e)良性前列腺增生，(f)女性性障礙，(g)早產(chǎn)，(h)痛經(jīng)，(i)腸易激綜合征，(j)氣道活動(dòng)過(guò)強(qiáng)，(k)癲癇，(l)中風(fēng)，(m)缺血，(n)阿爾茨海默氏病，(o)帕金森病，(p)心肌損傷，(q)冠狀動(dòng)脈疾病，(r)心絞痛，(s)疼痛，(t)飲食障礙，(u)毛發(fā)損失，(v)脫發(fā)和(w)禿發(fā)。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及式(I)化合物和式(II)化合物
其中a、L1、b、R1、L2、R2、c、R3、R4和R5如本文所定義。本發(fā)明化合物是離子通道打開(kāi)劑，更具體來(lái)說(shuō)，是鉀通道打開(kāi)劑，更具體地，是ATP-敏感性鉀通道打開(kāi)劑。本發(fā)明化合物可用于治療各種病癥，包括但不限于尿失禁、膀胱活動(dòng)過(guò)度、高血壓、勃起機(jī)能障礙、良性前列腺增生、女性性障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、腸易激綜合征、氣道活動(dòng)過(guò)強(qiáng)、癲癇、中風(fēng)、缺血、阿爾茨海默氏病、帕金森病、心肌損傷、冠狀動(dòng)脈疾病、心絞痛、疼痛、飲食障礙、毛發(fā)損失、脫發(fā)和禿發(fā)。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物可用于治療尿失禁或膀胱活動(dòng)過(guò)度。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，a是0。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中a是1。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中b是0。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，b是1-2的整數(shù)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，L1選自-C(O)-和-CH(OH)-。優(yōu)選地，L1是-C(O)-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自鹵素、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、甲?；捅交Ｔ诒景l(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自羥基取代的C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基和甲酰基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自羥基甲基-、氰基、甲氧基和甲?；?。優(yōu)選地，R1是氰基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，L2選自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-。優(yōu)選地，L2是-CH(OH)-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫、羥基、C1-4烷基、三氟甲基、苯基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基；其中所述苯基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基-、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫、羥基、C1-4烷基、三氟甲基、苯基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基；其中所述苯基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基-、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫、羥基、甲基、三氟甲基、苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、二甲基氨基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-氟-苯基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基。
優(yōu)選地，R2選自三氟甲基、苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基和3-氟-4-甲氧基-苯基。更優(yōu)選地，R2選自苯基、3-氟苯基、3，5-二氯苯基、4-甲基苯基和3-氟-4-甲氧基-苯基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(Ir)化合物及其可藥用鹽
其中c、R1和R2如本文所定義。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，L1和L2一起形成5元含氧環(huán)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L1和L2一起形成5元含氧環(huán)，b是0-1的整數(shù)；R1是氰基；且R2選自氫和羥基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選自下列的化合物1-苯基-1，3-二氫-呋喃并[3，4-c]吡啶-3-醇；3-(1，3-二氫-呋喃并[3，4-c]吡啶-1-基)-芐腈；3-(3-羥基-1，3-二氫-呋喃并[3，4-c]吡啶-1-基)-芐腈；及其可藥用鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及3-(1，3-二氫-呋喃并[3，4-c]吡啶-1-基)-芐腈，及其可藥用鹽。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、C1-4烷氧基-羰基-、甲?；捅交?yōu)選地，R3選自氟、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羥基-甲基-、甲基-羰基-、乙氧基-羰基-、甲?；捅交?。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自C1-4烷基。優(yōu)選地，R4是乙基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R5是三氟甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選自下列的式(II)化合物4-(5-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯；4-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯；及其可藥用鹽。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，是選自在下面表1-6中列出的代表性化合物的任何單個(gè)化合物或化合物子集。
本發(fā)明的另外的實(shí)施方案包括這樣的實(shí)施方案，其中選自一個(gè)或多個(gè)本文所定義變量(即a、L1、b、R1、L2、R2、R3、R4和R5)的取代基是獨(dú)立地選擇的，是選自本文所定義的完全列表的任何單獨(dú)的取代基或任何取代基子集。
本發(fā)明的代表性化合物列在下表1-5中。除非另有說(shuō)明，當(dāng)其中所列出的化合物中存在立體異構(gòu)中心時(shí)，化合物是作為立體構(gòu)型的混合物制得的。當(dāng)存在立體異構(gòu)中心時(shí)，S*和R*標(biāo)記是指中心的精確立體構(gòu)型沒(méi)有被確定。
表1式(II)化合物
表2式(I)化合物
表3式(I)化合物
表4式(I)化合物
表5式(Ir)化合物
另外的化合物，例如在本發(fā)明化合物制備中的中間體，列在表6中。
表6

本文所用的“鹵素”是指氯、溴、氟和碘，優(yōu)選氟或氯，更優(yōu)選氟。
除非另有說(shuō)明，本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基”，無(wú)論是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分，包括直鏈和支鏈。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。類(lèi)似地，術(shù)語(yǔ)“C1-4烷基”，無(wú)論是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分，包括含有最高達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈。例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
除非另有說(shuō)明，本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”應(yīng)當(dāng)是指被至少一個(gè)鹵素原子取代，優(yōu)選被至少一個(gè)氟原子取代的如上所定義的任何烷基。合適的實(shí)例包括但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。類(lèi)似地，術(shù)語(yǔ)“氟代烷基”應(yīng)當(dāng)是指被至少一個(gè)氟原子，優(yōu)選被1-3個(gè)氟原子取代的如上所定義的任何烷基。
除非另有說(shuō)明，本文所用術(shù)語(yǔ)“羥基取代的烷基”應(yīng)當(dāng)是指被至少一個(gè)羥基取代的如上所定義的任何烷基。優(yōu)選地，烷基被一個(gè)羥基取代。優(yōu)選地，烷基在末端碳上被羥基取代。合適的實(shí)例包括但不限于-CH2(OH)、-CH2-CH2(OH)、-CH2-CH(OH)-CH2等。
除非另有說(shuō)明，本文所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基”應(yīng)當(dāng)是指上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基團(tuán)。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另有說(shuō)明，本文所用術(shù)語(yǔ)“芳基”應(yīng)當(dāng)是指未取代的碳環(huán)芳基例如苯基、萘基等。
本文所用的標(biāo)記“*”應(yīng)當(dāng)是指存在立體異構(gòu)中心。
當(dāng)特定的基團(tuán)“取代的”(例如烷基、芳基等)，所述基團(tuán)可具有一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選1-5個(gè)取代基，更優(yōu)選1-3個(gè)取代基，最優(yōu)選1-2個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自所列出的取代基。
當(dāng)提及取代基時(shí)，術(shù)語(yǔ)“獨(dú)立地”是指，當(dāng)可能存在一個(gè)以上這樣的取代基時(shí)，這樣的取代基彼此可以是相同或不同的。
為了提供更簡(jiǎn)潔的描述，本文中給出的某些定量描述沒(méi)有用術(shù)語(yǔ)“約”限定。應(yīng)當(dāng)理解，無(wú)論術(shù)語(yǔ)“約”是否明確使用，本文中給出的每一個(gè)量都是指實(shí)際的給出的值，并且還是指這樣給出的值的近似值，基于本領(lǐng)域一般常識(shí)，其可以合理地推斷出來(lái)，包括由于這樣給出的值的實(shí)驗(yàn)和/或測(cè)量條件而帶來(lái)的近似值。
除非另有說(shuō)明，本文所用術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”應(yīng)當(dāng)是指在取代或置換反應(yīng)期間離去的帶電荷或不帶電荷的原子或基團(tuán)。合適的實(shí)例包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。
除非另有說(shuō)明，本文所用術(shù)語(yǔ)“氮保護(hù)基”應(yīng)當(dāng)是指這樣的基團(tuán)，其可連接在氮原子上以保護(hù)所述氮原子不參與反應(yīng)，并且在反應(yīng)之后可以容易地除去。合適的氮保護(hù)基包括但不限于式-C(O)O-R的氨基甲酸酯基團(tuán)，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、芐基、苯基乙基、CH2＝CH-CH2-等；式-C(O)-R’的酰胺基團(tuán)，其中R’是例如甲基、苯基、三氟甲基等；式-SO2-R”的N-磺酰基衍生基團(tuán)，其中R”是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色滿-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合適的氮保護(hù)基可參見(jiàn)教科書(shū)例如T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991。
在整個(gè)公開(kāi)文件中使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法則之下，首先描述指定的側(cè)鏈的末端部分，然后是朝著連接點(diǎn)的相鄰官能度。因此，例如，“苯基-C1-C6烷基-氨基羰基-C1-C6烷基-”取代基是指下式的基團(tuán)
在說(shuō)明書(shū)，特別是反應(yīng)方案和實(shí)施例中使用的縮寫(xiě)如下 本文所用術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”是指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人，其是治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象。
本文所用術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指，能夠在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物或醫(yī)療反應(yīng)的活性化合物或藥物活性劑的量，所述生物或醫(yī)療反應(yīng)是由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床人員所尋找的，包括所治療疾病或病癥的癥狀的減輕。
本文所用術(shù)語(yǔ)“組合物”包括含有特定量的特定組分的產(chǎn)品，以及由特定量的特定組分的組合直接或間接獲得的產(chǎn)品。
當(dāng)本發(fā)明化合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，他們可以因此作為對(duì)映體存在。當(dāng)化合物具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，他們還可以作為非對(duì)映體存在。應(yīng)當(dāng)理解，所有這樣的異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明化合物的某些晶形可以作為多晶型物存在，并且也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，某些化合物可以與水形成溶劑化物(即水合物)或者與常用有機(jī)溶劑形成溶劑化物，并且這樣的溶劑化物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
當(dāng)用于制備本發(fā)明化合物的方法能夠深處立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，這些異構(gòu)體可通過(guò)常規(guī)技術(shù)例如制備色譜法來(lái)分離。本發(fā)明化合物可以以外消旋形式制得，或者單獨(dú)的對(duì)映體可以通過(guò)對(duì)映體特異性合成或通過(guò)拆分來(lái)制得。例如，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將化合物拆分成其單獨(dú)的對(duì)映體，例如通過(guò)與旋光性酸例如(-)-二對(duì)甲苯甲?；?D-酒石酸和/或(+)-二對(duì)甲苯甲?；?L-酒石酸成鹽來(lái)形成非對(duì)映體對(duì)，然后再生出游離堿?？赏ㄟ^(guò)以下方法來(lái)拆分化合物形成非對(duì)映酯或酰胺，然后進(jìn)行色譜分離，并除去手性輔助基團(tuán)?；蛘?，可使用手性HPLC柱來(lái)拆分化合物。
在用于制備本發(fā)明化合物的任何方法期間，可能需要和/或期望將任何所關(guān)心分子上的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)保護(hù)起來(lái)。這可通過(guò)常規(guī)保護(hù)基來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；and T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley & Sons，1991中描述的保護(hù)基?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知方法來(lái)在適宜的隨后階段除去保護(hù)基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，當(dāng)本發(fā)明的反應(yīng)步驟可以在多種溶劑或溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行時(shí)，所述反應(yīng)步驟也可以在合適的溶劑或溶劑系統(tǒng)的混合物中進(jìn)行。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。這樣的前藥通常是化合物的功能衍生物，在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化成所需化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語(yǔ)“給藥”應(yīng)當(dāng)包括用本文具體公開(kāi)的或者用沒(méi)有具體公開(kāi)，但是在對(duì)患者給藥之后可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成具體化合物的化合物治療各種所述病癥。用于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法描述在例如Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
對(duì)于醫(yī)藥應(yīng)用，本發(fā)明化合物的鹽是指無(wú)毒性的“可藥用鹽”。然而，其他鹽可用于制備本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明化合物的合適的可藥用鹽包括酸加成鹽，其可以例如通過(guò)將化合物的溶液與可藥用酸的溶液混合來(lái)形成，所述可藥用酸是例如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物攜帶酸性部分時(shí)，其合適的可藥用鹽可包括堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽；以及與合適的有機(jī)配體形成的鹽例如季銨鹽。因此，代表性的可藥用鹽包括下列鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、glycollylarsanilate、己基間苯二酚鹽、哈胺鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、isothionate、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、triethiodide和戊酸鹽。
可用于制備可藥用鹽的代表性酸和堿包括下列酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、?；被帷⒓憾?、藻酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-glucoronic acid、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(+-)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、(-)-L-蘋(píng)果酸、丙二酸、(+-)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)甲苯磺酸和十一碳烯酸；和堿，包括氨、L-精氨酸、芐乙胺、芐星、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-賴(lài)氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。
其中a是0(L1不存在)，L2是-CH(OH)-，且R2不是氫的式(I)化合物可以根據(jù)反應(yīng)方案1中描述的方法制得。

反應(yīng)方案1 因此，將適當(dāng)取代的式(X)化合物，一種已知化合物或者可通過(guò)已知方法制得的化合物，與適當(dāng)取代的式(XI)化合物，其中M是MgCl、MgBr、MI或Li，一種已知化合物或者可通過(guò)已知方法制得的化合物，在有機(jī)溶劑例如THF、乙醚、二氧雜環(huán)己烷等中反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(XII)化合物。
將式(XII)化合物與適當(dāng)取代的式(XIII)化合物，一種已知化合物或者可通過(guò)已知方法制得的化合物，在催化劑例如Pd(PPh3)4、Pd(CH3CN)2Cl等存在下，在堿例如NaHCO3、K3PO4、Na2CO3、K2CO3等存在下，在有機(jī)溶劑例如甲苯、二氧雜環(huán)己烷、DMF、水等中反應(yīng)，獲得相應(yīng)的式(Ia)化合物。
或者，將適當(dāng)取代的式(X)化合物，一種已知化合物或者可通過(guò)已知方法制得的化合物，與適當(dāng)取代的式(XIII)化合物，一種已知化合物或者可通過(guò)已知方法制得的化合物，在催化劑例如Pd(PPh3)4、Pd(CH3CN)2Cl等存在下，在堿例如NaHCO3、K3PO4、Na2CO3、K2CO3等存在下，在有機(jī)溶劑例如甲苯、二氧雜環(huán)己烷、DMF、水等中反應(yīng)，獲得相應(yīng)的式(XIV)化合物。
將式(XIV)化合物與適當(dāng)取代的式(XI)化合物，其中M是MgCl、MgBr、MI或Li，一種已知化合物或者可通過(guò)已知方法制得的化合物，在有機(jī)溶劑例如THF、乙醚、二氧雜環(huán)己烷等中反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(Ia)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，可根據(jù)已知方法任選將式(Ia)化合物氧化，以獲得其中L2是-C(O)-的式(I)化合物?；蛘?，可根據(jù)已知方法任選將式(Ia)化合物還原，以其中獲得其中L2是-CH2-的式(I)化合物。
其中a是1，L1是-CH(OH)-，且L2是-CH(OH)-，或者L1和L2一起形成5元含氧環(huán)的式(I)化合物可根據(jù)反應(yīng)方案中描繪的方法制得。

反應(yīng)方案2 因此，將適當(dāng)取代的式(XV)化合物，一種已知化合物或者可通過(guò)已知方法制得的化合物，與合適的Mg或Li源例如正丁基鋰、溴化異丙基鎂等，在有機(jī)溶劑例如THF、乙醚、二氧雜環(huán)己烷、己烷等中反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(XVI)化合物，其中M是Mg或Li。式(XVI)化合物優(yōu)選是未分離的。
將式(XVI)化合物與適當(dāng)取代的式(XVII)化合物，一種已知化合物或者可通過(guò)已知方法制得的化合物，在有機(jī)溶劑例如THF、乙醚、二氧雜環(huán)己烷、己烷等中反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(Ib)化合物。
任選將式(Ib)化合物與質(zhì)子酸例如HCl、H2SO4、TFA等在有機(jī)溶劑例如THF、DCM等中反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(Ic)化合物。
或者，其中a是1，L1是-CH(OH)-，且L2是-CH(OH)-的式(I)化合物可根據(jù)反應(yīng)方案3中描述的方法制得。

反應(yīng)方案3 或者，將吡啶-3-甲醛，一種已知化合物，與(CH3)2N-CH2CH2-NCH3Li，一種已知化合物，在約-78℃溫度下反應(yīng)，然后與正丁基鋰在THF中反應(yīng)，加熱至約-42℃，加熱約3小時(shí)，獲得式(XVIII)化合物。式(XVIII)化合物優(yōu)選是不分離的。
將式(XVIII)化合物與適當(dāng)取代的式(XVII)化合物，一種已知化合物或者可通過(guò)已知方法制得的化合物，在有機(jī)溶劑例如THF、二氧雜環(huán)己烷、乙醚等中反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(Id)化合物。
將式(Id)化合物與式(XI)化合物，其中M是MgCl、MgBr、MgI或Li，一種已知化合物或者可通過(guò)已知方法制得的化合物，在有機(jī)溶劑例如THF、二氧雜環(huán)己烷、乙醚等中反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的式(Ib)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，其中L1和L2一起形成5元含氧環(huán)，并且其中R2不是羥基的式(I)化合物可以根據(jù)已知方法，通過(guò)將相應(yīng)的式(Ib)化合物反應(yīng)來(lái)制得。
其中a是1，L1是-C(O)-，且L2是-C(O)-的式(I)化合物可以通過(guò)反應(yīng)方案4中描繪的方法制得。

反應(yīng)方案4 因此，將適當(dāng)取代的式(XV)化合物，-種已知化合物或者可通過(guò)已知方法制得的化合物，與合適的Mg或Li源例如正丁基鋰、溴化異丙基鎂等，在有機(jī)溶劑例如THF、乙醚、二氧雜環(huán)己烷、己烷等中反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(XVI)化合物，其中M是Mg或Li。式(XVI)化合物優(yōu)選是不分離的。
將式(XVI)化合物與適當(dāng)取代的式(XIX)化合物，一種已知化合物或者可通過(guò)已知方法制得的化合物，在有機(jī)溶劑例如THF、二氧雜環(huán)己烷、乙醚、己烷等中反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(Ie)化合物。
或者，其中a是1，L1是-C(O)-，且L2是-C(O)-的式(I)化合物可以根據(jù)反應(yīng)方案5中描繪的方法制得。

反應(yīng)方案5 或者，將吡啶-3-甲醛，一種已知化合物，與(CH3)2N-CH2CH2-NCH3Li，一種已知化合物，在約-78℃溫度下反應(yīng)，然后與正丁基鋰在THF中反應(yīng)，加熱至約-42℃，加熱約3小時(shí)，獲得式(XVIII)化合物。式(XVIII)化合物優(yōu)選是不分離的。
將式(XVIII)化合物與適當(dāng)取代的式(XIX)化合物，一種已知化合物或者可通過(guò)已知方法制得的化合物，在有機(jī)溶劑例如THF、二氧雜環(huán)己烷、乙醚等中反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(XX)化合物。
將式(XX)化合物與適當(dāng)取代的式(XI)化合物，其中M是MgCl、MgBr、MgI或Li，一種已知化合物或者可通過(guò)已知方法制得的化合物，在有機(jī)溶劑例如THF、二氧雜環(huán)己烷、乙醚等中反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的式(Ie)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，其中L2是-C(O)-或-CH2-的式(I)化合物可以根據(jù)已知方法，通過(guò)氧化或還原而由其中L2是-CH(OH)-的相應(yīng)的式(I)化合物制得。
式(II)化合物可以通過(guò)反應(yīng)方案6中描繪的方法制得。

反應(yīng)方案6 因此，將適當(dāng)取代的式(XXX)化合物，一種已知化合物或者可通過(guò)已知方法制得的化合物，與適當(dāng)取代的式(XXXI)化合物，一種已知化合物或者可通過(guò)已知方法制得的化合物，在催化劑例如Pd(PPh3)4、Pd(CH3CN)2Cl等存在下，在堿例如NaHCO3、K3PO4、Na2CO3、K2CO3等存在下，在有機(jī)溶劑例如甲苯、二氧雜環(huán)己烷、乙醚等中反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(II)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步包括包含一種或更多種式(I)和/或式(II)化合物與可藥用載體的藥物組合物。通過(guò)按照常規(guī)藥用混合技術(shù)充分混合一種或更多種化合物與藥用載體可制備包含一種或更多種在本文描述的本發(fā)明化合物作為活性組分的藥物組合物。依要求的給藥途徑(例如口服、胃腸外)而定，載體可采取廣泛種類(lèi)的形式。因此對(duì)于液體口服制劑例如懸浮液、酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油類(lèi)、醇類(lèi)、矯味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑例如粉劑、膠囊劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖類(lèi)、稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服制劑也可用物質(zhì)例如糖類(lèi)包衣或者被腸包衣以調(diào)節(jié)吸收的主要部位。對(duì)于胃腸外給藥，載體通常由無(wú)菌水組成并且可加入其它組分以增加溶解性或起防腐作用。采用與合適添加劑一起的含水載體也可制備可注射懸浮液或溶液。
為了制備本發(fā)明藥物組合物，按照常規(guī)藥用混合技術(shù)，將作為活性組分的一種或更多種本發(fā)明化合物與藥用載體充分混合，依給藥要求的制劑形式例如口服或胃腸外如肌內(nèi)而定，載體可采取廣泛種類(lèi)的形式。在制備以口服劑型存在的組合物中，可使用任何常用的藥用介質(zhì)。因此，對(duì)于液體口服制劑例如懸浮液、酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油類(lèi)、醇類(lèi)、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑例如粉劑、膠囊劑、膠囊形片劑、軟膠囊和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖類(lèi)、稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。因?yàn)樗鼈円子诮o藥，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑型，其中顯然使用固體藥用載體。如果要求，片劑可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)被糖包衣或腸包衣。對(duì)于胃腸外給藥，載體通常包括無(wú)菌水，例如為幫助溶解或用于防腐目的的其它組分可包含在內(nèi)。也可制備注射懸浮液，在這樣的情況下，可使用合適的液體載體、懸浮劑等。本文的藥物組合物每劑量單位例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、茶匙劑(teaspoonful)等將包含傳遞如上描述的有效劑量所需量的活性組分。本發(fā)明藥物組合物每劑量單位例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等將包含約0.01-500mg，并且可以以約0.01-300mg/kg/天，優(yōu)選以約0.05-10.0mg/kg/天，更優(yōu)選約0.05-3.0mg/kg/天的劑量給出。然而，劑量可以變化，取決于患者的需求、所治療病癥的嚴(yán)重性和所使用的化合物?？刹捎妹刻旖o藥或間歇后(post-periodic)給藥。
優(yōu)選這些組合物以單位劑型存在，例如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、無(wú)菌胃腸外溶液或懸浮液、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動(dòng)注射器裝置或栓劑，用于口服胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥或者用于經(jīng)吸入或吹入給藥?；蛘?，組合物可以適合于每周一次或每月一次給藥的形式呈現(xiàn)，例如，活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽可適合于提供用于肌內(nèi)注射的貯庫(kù)制劑。為了制備固體組合物例如片劑，將主要活性成分與藥用載體例如常規(guī)壓片組分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣或樹(shù)膠和其它藥用稀釋劑例如水混合，以形成包含本發(fā)明化合物或它的可藥用鹽的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)說(shuō)這些預(yù)制劑組合物為均勻的時(shí)，意指活性組分均勻分散于整個(gè)組合物中，以使組合物可易于細(xì)分為相等的有效劑量形式例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后該固體預(yù)制劑組合物細(xì)分為以上描述類(lèi)型的包含0.1-約500mg本發(fā)明活性組分的單位劑型。新型組合物的片劑或丸劑可被包衣或者混合以提供得到有利的延長(zhǎng)作用的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量和外劑量組分，后者以覆蓋在前者上的被膜形式存在。兩種組分可通過(guò)腸溶層分開(kāi)，該腸溶層在胃中起抵抗崩解并允許內(nèi)組分完整通過(guò)十二指腸或緩釋的作用。多種材料可用于這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括多種高分子酸和這樣的材料如蟲(chóng)膠、十六烷醇和醋酸纖維素。
其中可包括用于口服或經(jīng)注射給藥的本發(fā)明新型組合物的液體形式包括水性溶液、合適的矯味的糖漿劑、水或油懸浮液和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑以及酏劑和類(lèi)似的藥用介質(zhì)。用于水性懸浮液的合適的分散劑或懸浮劑包括合成和天然樹(shù)膠例如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖苷、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮或明膠。
也可采用包含如在此定義的任何化合物和可藥用載體的藥物組合物實(shí)施治療在本發(fā)明中描述的涉及離子通道，優(yōu)選鉀離子通道，更優(yōu)選ATP-敏感性鉀離子通道的病癥的方法。藥物組合物可包含約0.1mg-500mg，優(yōu)選地為約50-100mg的化合物并且可構(gòu)成為適合于所選擇給藥模式的任何形式。載體包括必要和惰性的藥用賦形劑，包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣。適合于口服給藥的組合物包括固體形式例如丸劑、片劑、膠囊形片劑、膠囊劑(每一種包括速釋、定時(shí)釋放和緩釋制劑)、顆粒劑和粉劑以及液體形式例如溶液、糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮液。用于胃腸外給藥的形式包括無(wú)菌溶液、乳劑和懸浮液。
有利地，本發(fā)明化合物可以以每天單劑量給藥，或者每天總劑量可以以分開(kāi)的每天2、3或4次劑量給藥。另外，本發(fā)明化合物可經(jīng)局部使用合適的鼻內(nèi)用介質(zhì)以鼻內(nèi)形式給藥或者通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的經(jīng)皮貼劑給藥。對(duì)于以經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)的形式給藥，在整個(gè)給藥方案期間，給藥當(dāng)然是連續(xù)的而不是間斷的。
例如，對(duì)于以片劑或膠囊劑的形式口服給藥，活性藥物組分可以與口服、非毒性可藥用的惰性載體例如乙醇、甘油、水等混合。另外，當(dāng)要求或者必要時(shí)，也可向混合物中加入合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠；天然糖類(lèi)例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑；天然和合成樹(shù)膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。
以適當(dāng)矯味的懸浮劑或分散劑例如合成和天然樹(shù)膠如黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等形式制備液體形式。對(duì)于胃腸外給藥，要求無(wú)菌懸浮液和溶液。當(dāng)要求靜脈內(nèi)給藥時(shí)，使用通常包含合適防腐劑的等滲制劑。
本發(fā)明化合物也可以質(zhì)脂體傳遞系統(tǒng)例如小單層囊泡、大單層囊泡和多室囊泡的形式給藥。質(zhì)脂體可自多種磷脂例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿形成。
本發(fā)明化合物也可通過(guò)使用作為化合物分子與其偶聯(lián)的單個(gè)載體的單克隆抗體傳遞。本發(fā)明化合物也可與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥基-乙基天冬酰胺苯酚或用棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴(lài)氨酸。另外，本發(fā)明化合物可偶聯(lián)于一類(lèi)用于達(dá)到藥物控制釋放的可生物降解聚合物例如聚乳酸、聚ε-羥基己內(nèi)酯、聚羥基丁酸(butyeric acid)、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。
本發(fā)明化合物可以任何上述組合物并按照在需要治療涉及離子通道，優(yōu)選涉及鉀離子通道的病癥時(shí)所建立的劑量方案給藥。
前藥的每天劑量可在0.01-1000mg每成人每天的寬范圍內(nèi)變化。對(duì)于口服給藥，組合物優(yōu)選地以包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性組分的片劑形式提供用于對(duì)所治療的患者對(duì)癥調(diào)節(jié)劑量。有效量的藥物通常以約0.01mg/kg-約300mg/kg體重每天的劑量水平提供。優(yōu)選地，范圍為約0.05-約5.0mg/kg體重每天，最優(yōu)選地為約0.05-約3.0mg/kg體重每天。化合物可以每天1-4次的方案給藥。
所給予的最佳劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定并且將根據(jù)所使用的具體化合物、給藥模式、制劑規(guī)格、給藥方式及病癥狀況的發(fā)展而變化。另外，與所治療的具體患者有關(guān)的因素包括患者年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間將導(dǎo)致需要調(diào)整劑量。
闡述以下實(shí)施例以助于理解本發(fā)明并且不打算和不應(yīng)該以任何方式構(gòu)成對(duì)在隨后的權(quán)利要求中闡述的本發(fā)明的限制。
在隨后的實(shí)施例中，一些合成產(chǎn)物可作為已經(jīng)被分離為殘余物得到列舉。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理解術(shù)語(yǔ)“殘余物”不限制其中產(chǎn)物被分離的物理狀態(tài)，并且可包括例如固體、油狀物、泡沫狀物、膠狀物、漿狀物等。
實(shí)施例1 4-三氟甲磺?；趸?7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#15)
在-20℃，將4-羥基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(2.85g，10mmol)懸浮在二氯甲烷(50mL)和吡啶(20mL)的混合物中。然后將該反應(yīng)混合物用三氟甲磺酸酐(1.85mL，11mmol)處理。之后讓該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢?天。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶乙来斡蔑柡土蛩徙~(II)溶液、水(2×200ml)和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮，獲得了4-三氟甲磺?；趸?7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為棕色固體。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)9.78(s，1H)，9.06(s，1H)，8.11(d，J＝8.7Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)； LCMS2.585min，m/z347. 實(shí)施例2 4-(3-氰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#1)
將4-三氟甲磺?；趸?7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(417mg，1mmol)、2-氰基苯基硼酸(162mg，1.1mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(58mg)和磷酸鉀(318mg，1.5mmol)一起在二氧雜環(huán)己烷(5mL)中于80℃加熱過(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣名}水洗滌兩次。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并通過(guò)快速柱純化殘余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-(3-氰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.52(s，1H)，8.53(s，1H)，7.9-7.5(m，6H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)； LCMS4.015min，m/z371(M+1). 實(shí)施例3 4-苯基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#6)
將4-三氟甲磺?；趸?7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、苯基硼酸(65mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環(huán)己烷(5mL)中于80℃加熱過(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣名}水洗滌兩次。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并通過(guò)快速柱純化殘余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-苯基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為無(wú)色油狀物。
實(shí)施例4 4-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#2)
將4-三氟甲磺?；趸?7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、4-甲基-2-甲氧基苯基硼酸(92mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環(huán)己烷(5mL)中于80℃加熱過(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣名}水洗滌兩次。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮，獲得了黃色油狀物，將其通過(guò)快速柱純化，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，然后從乙醚中重結(jié)晶，獲得了4-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為白色粉末。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.54(s，1H)，8.49(s，1H)，8.3-8.1(m，2H)，8.08(s，1H)，7.77(d，J＝10.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.97(s，3H)，2.29(s，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)； LCMS4.091min，m/z434. 實(shí)施例5 4-(3，4-二甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#13)
將4-三氟甲磺?；趸?7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、3，4-二甲基苯基硼酸(82.5mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環(huán)己烷(5mL)中于80℃加熱過(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣名}水洗滌兩次。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并通過(guò)快速柱純化殘余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-(3，4-二甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為淺黃色油狀物。
LCMS4.115min，m/z374(M+1)。
實(shí)施例6 4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#3)
將4-三氟甲磺?；趸?7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、3，5-二(三氟甲基)苯基硼酸(142mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環(huán)己烷(5mL)中于80℃加熱過(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣名}水洗滌兩次。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并通過(guò)快速柱純化殘余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為白色固體。
實(shí)施例7 4-(4-乙氧基羰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#4)
將4-三氟甲磺?；趸?7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、4-乙基羧基苯基硼酸(107mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環(huán)己烷(5mL)中于80℃加熱過(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣名}水洗滌兩次。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，通過(guò)快速柱純化殘余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-(4-乙氧基羰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為黃色色油狀物。
LCMS3.895min，m/z418(M+1). 實(shí)施例8 4-聯(lián)苯-4-基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#5)
將4-三氟甲磺?；趸?7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、4-苯基苯基硼酸(109mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環(huán)己烷(5mL)中于80℃加熱過(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣名}水洗滌兩次。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并通過(guò)快速柱純化殘余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-聯(lián)苯-4-基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為白色固體。
LCMS4.177min，m/z422(M+1). 實(shí)施例9 4-(3-乙酰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#7)
將4-三氟甲磺?；趸?7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、3-乙?；交鹚?90mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環(huán)己烷(5mL)中于80℃加熱過(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣名}水洗滌兩次。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并通過(guò)快速柱純化殘余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-(3-乙?；?苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為無(wú)色油狀物。
LCMS3.894min，m/z388(M+1). 實(shí)施例10 4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#8)
將4-三氟甲磺?；趸?7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、2-氟-5-三氟甲基苯基硼酸(142mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環(huán)己烷(5mL)中于80℃加熱過(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣名}水洗滌兩次。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并通過(guò)快速柱純化殘余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為淺黃色油狀物。
LCMS4.308min，m/z432(M+1). 實(shí)施例11 4-(5-甲?；?2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#9)
將4-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、5-甲?；?2-甲氧基苯基硼酸(100mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環(huán)己烷(5mL)中于80℃加熱過(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣名}水洗滌兩次。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并通過(guò)快速柱純化殘余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-(5-甲?；?2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為黃色固體。
LCMS3.361min；m/z404(M+1). 實(shí)施例12 7-三氟甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#10)
將4-三氟甲磺?；趸?7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(105mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環(huán)己烷(5mL)中于80℃加熱過(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣名}水洗滌兩次。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并通過(guò)快速柱純化殘余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了7-三氟甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-3-甲酸乙酯，為白色固體。
LCMS4.111min，m/z414(M+1). 實(shí)施例13 4-(3-甲?；?苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#11)
將4-三氟甲磺酰基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、3-甲?；交鹚?82.5mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環(huán)己烷(5mL)中于80℃加熱過(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣名}水洗滌兩次。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并通過(guò)快速柱純化殘余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-(3-甲?；?苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為白色固體。
LCMS3.557min，m/z374(M+1). 實(shí)施例14 4-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#14)
4-(5-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(30mg，0.074mmol)溶解在乙醇(1mL)和treated with硼氫化鈉(26mg)inone portion.在室溫?cái)嚢?5分鐘后，將該反應(yīng)混合物用氯化銨水溶液中止反應(yīng).然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，并且將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮。通過(guò)柱色譜法純化化合物的粗產(chǎn)物，用30％乙酸乙酯洗脫，獲得了4-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.46(s，1H)，8.48(s，1H)，7.7-7.4(m，3H)，7.13-7.03(m，2H)，4.71(s，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.68(s，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)； LCMS3.175min，m/z406(M+1). 實(shí)施例15 4-(3-羥基甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#12)
將4-(3-甲酰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(16mg，0.034mmol)溶解在乙醇(1ml)中，用一次性加入的硼氫化鈉(15mg)處理。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，將該反應(yīng)混合物用氯化銨水溶液中止反應(yīng)。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，并且將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮并且通過(guò)柱色譜法純化殘余物，用30％乙酸乙酯洗脫，獲得了4-(3-羥基甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為黃色固體. LCMS3.452min，m/z376(M+1). 實(shí)施例16 4-溴-吡啶-3-甲醛(化合物#60)
本標(biāo)題化合物是按照in J.Org.Chem.1992，57，1593-1597和Tetrahedron Letters，1999，40，4073-4076中描述的方法制得的。
實(shí)施例17 (4-溴-吡啶-3-基)-甲醇(化合物#68)
在0℃，將在乙醇(10ml)中的4-溴-吡啶-3-甲醛(240mg)用硼氫化鈉(139mg)處理30分鐘。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶矣寐然@水溶液和鹽水洗滌，獲得了(4-溴-吡啶-3-基)-甲醇，為白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)10.4(s，1H)，9.01(s，1H)，8.56(d，J＝5.1Hz，1H)，7.63(d，J＝5.1Hz，1H). 實(shí)施例18 3-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-芐腈(ID 50)
向裝有(4-溴-吡啶-3-基)-甲醇(90mg，0.48mmol)、3-氰基苯基硼酸(84.4mg，0.57mmol)和四(三苯基膦)-鈀(0)(28mg)的燒瓶中加入2MNa2CO3(2ml)和甲苯(3ml)。將該反應(yīng)混合物回流過(guò)夜，然后用乙酸乙酯萃取.。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并且通過(guò)柱色譜法純化，獲得了3-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-芐腈，為白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.74(s，1H)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.9-7.2(m，7H)，4.82(s，2H)，3.34(bs，1H)； LCMS2.815min，m/z211(M+1)， 實(shí)施例19 1-(4-溴-吡啶-3-基)-乙醇(化合物#19)
在-78℃，向4-溴-吡啶-3-甲醛(400mg，2.15mmol)在THF(10mL)內(nèi)的溶液中滴加3.0M溴化甲基鎂在THF中的溶液(1.08mL)。15分鐘后，將該反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取，然后通過(guò)快速色譜法純化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了1-(4-溴-吡啶-3-基)-乙醇，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.70(s，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，5.20(q，J＝6.6Hz，1H)，4.22(bs，1H)，1.51(d，J＝6.6Hz，3H)； LCMS1.275min，m/z202(M+1)，204(M+3). 實(shí)施例20 (4-溴-吡啶-3-基)-苯基-甲醇(化合物#62)
在-78℃，向4-溴-吡啶-3-甲醛(400mg，2.15mmol)在THF(10mL)內(nèi)的溶液中滴加3.0M溴化苯基鎂在THF中的溶液(1.08mL)。15分鐘后，將該反應(yīng)用飽和氯化銨溶液中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取，然后通過(guò)快速色譜法純化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了(4-溴-吡啶-3-基)-苯基-甲醇，為淺黃色晶體。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)8.74(s，1H)，8.31(d，J＝5.1Hz，1H)，7.65(d，J＝5.1Hz，1H)，7.4-7.2(m，5H)，6.30(d，J＝4.5Hz，1H)，5.96(d，J＝4.5Hz，1H)； LCMS1.893min，m/z264(M+1)，266(M+3). 實(shí)施例21 1-(4-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙-1-醇(化合物#63)
在-78℃，向4-溴-吡啶-3-甲醛(400mg，2.15mmol)在THF(10ml)內(nèi)的溶液中滴加1.0M溴化異丙基鎂在THF中的溶液(3.23ml)。15分鐘后，將該反應(yīng)用飽和氯化銨溶液中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取，然后通過(guò)快速色譜法純化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了1-(4-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙-1-醇，為淺黃色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.60(s，1H)，8.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.43(d，J＝5.1Hz，1H)，4.85(d，J＝4.8Hz，1H)，3.46(bs，1H)，2.07(m，1H)，0.98(d，J＝2.4Hz，3H)，0.95(d，J＝2.4Hz，3H)； LCMS1.524min，m/z230(M+1)，232(M+3). 實(shí)施例22 3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(化合物#51)
向燒瓶中加入4-溴-吡啶-3-甲醛(186mg，1mmol)、3-氰基苯基硼酸(176mg，1.2mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(58mg，0.05mmol)、磷酸鉀(319mg，1.5mmol)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)。將該反應(yīng)混合物在50℃保持過(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑶乙来斡盟望}水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，獲得了3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-芐腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)10.1(s，1H)，9.20(s，1H)，8.88(d，J＝5.1Hz，1H)，7.9-7.6(m，4H)，7.36(d，J＝5.1Hz，1H)； MSm/z209(M+1)，227(M+H2O+1). 實(shí)施例23 3-[3-(1-羥基-乙基)-吡啶-4-基]-芐腈(化合物#52)
在-78℃，向3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(30mg)在THF(2ml)內(nèi)的溶液中加入3.0M溴化甲基鎂在THF中的溶液(0.144ml)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，獲得了3-[3-(1-羥基-乙基)-吡啶-4-基]-芐腈，為白色泡沫狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.91(s，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，7.8-7.5(m，4H)，7.10(d，J＝5.1Hz，1H)，4.92(m，1H)，2.92(bs，1H)，1.471(d，J＝8.6Hz，3H)； LCMS2.968min，m/z225(M+1). 實(shí)施例24 3-[3-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-芐腈(化合物#19)
在-78℃，向3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(21mg，0.1mmol)在THF(1ml)內(nèi)的溶液中加入3.0M溴化苯基鎂在THF中的溶液(0.1ml)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，獲得了3-[3-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-芐腈，為無(wú)色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.85(s，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-7.0(m，10H)，5.81(d，J＝3.6Hz，1H)，3.36(d，J＝3.Hz，1H)； LCMS2.993min，m/z287(M+1) 實(shí)施例25 4-(5-甲?；?2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-甲醛(化合物#53)
向燒瓶中加入4-溴-吡啶-3-甲醛(93mg，0.5mmol)、5-甲?；?2-甲氧基苯基硼酸(88mg，0.6mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg，0.025mmol)、磷酸鉀(160mg，0.75mmol)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(5ml)。將該反應(yīng)混合物在50℃保持過(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒁来斡盟望}水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，獲得了4-(5-甲?；?2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-甲醛，為黃色固體。
LCMS1.16min，m/z242(M+1). 實(shí)施例26 3-{3-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#20)
在-78℃向3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(50mg，0.24mmol)在THF(2ml)內(nèi)的溶液中加入1.0M溴化4-氟苯基鎂在THF中的溶液(0.5ml)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為無(wú)色油狀物。
LCMS2.207min，m/z305(M+1). 實(shí)施例27 3-{3-[(3-氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#21)
在-78℃向3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(41mg，0.20mmol)在THF(2ml)內(nèi)的溶液中加入1.0M溴化3-氟苯基鎂在THF中的溶液(0.4mL)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(3-氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為無(wú)色油狀物。
LCMS2.517min，m/z305(M+1). 實(shí)施例28 3-{3-[(3-氟-4-甲基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#22)
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-芐腈(41mg，0.20mmol)在THF(2mL)內(nèi)的溶液中加入0.5M溴化3-氟-4-甲基苯基鎂在THF中的溶液(0.8mL)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(3-氟-4-甲基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為無(wú)色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.79(s，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.6(m，9H)，5.77(s，1H)，3.79(bs，1H)，2.22(s，3H)； LCMS2.358min，m/z319(M+1). 實(shí)施例29 3-{3-[(3，4-二氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#23)
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-芐腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)內(nèi)的溶液中加入0.5M溴化3，4-二氟苯基鎂在THF中的溶液(0.6ml)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(3，4-二氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.70(s，1H)，8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.8-6.7(m，8H)，5.30(s，1H)，4.33(bs，1H)； LCMS2.281min，m/z323(M+1). 實(shí)施例30 3-{3-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#24)
在-78℃向3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5mL)內(nèi)的溶液中加入0.5M溴化3，4-二氯苯基鎂在THF中的溶液(0.6mL)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.69(s，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，7.8-6.8(m，8H)，5.80(s，1H)，4.15(bs，1H)； LCMS2.545min，m/z355(M+1). 實(shí)施例31 3-{3-[(3，5-二氯-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#25)
在-78℃向3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5mL)內(nèi)的溶液中加入0.5M溴化3，5-二氯苯基鎂在THF中的溶液(0.6mL)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(3，5-二氯-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為白色晶體。
LCMS2.575min，m/z355(M+1). 實(shí)施例32 3-{3-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#26)
在-78℃向3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)內(nèi)的溶液中加入0.5M溴化4-氯苯基鎂在THF中的溶液(0.6ml)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為白色晶體。
LCMS2.366min，m/z321(M+1). 實(shí)施例33 3-{3-[(4-叔丁基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#27)
在-78℃向3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)內(nèi)的溶液中加入2.0M溴化4-叔丁基苯基鎂在THF中的溶液(0.15ml)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(4-叔丁基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為無(wú)色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.90(s，1H)，8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.9(m，9H)，5.77(s，1H)，3.57(bs，1H)，1.30(s，9H)； LCMS2.733min，m/z343(M+1). 實(shí)施例34 3-{3-[羥基-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#28)
在-78℃向3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)內(nèi)的溶液中加入1.0M溴化2-甲氧基苯基鎂在THF中的溶液(0.3ml)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[羥基-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.79(s，1H)，8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.7(m，9H)，6.06(s，1H)，3.64(s，3H)，3.23(bs，1H)； LCMS2.467min，m/z317(M+1). 實(shí)施例35 3-{3-[羥基-(3-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#29)
在-78℃向3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)內(nèi)的溶液中加入1.0M溴化3-甲氧基苯基鎂在THF中的溶液(0.3ml)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[羥基-(3-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.78(s，1H)，8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.6(m，9H)，5.77(s，1H)，3.96(bs，1H)，3.73(s，3H)； LCMS2.433min，m/z317(M+1). 實(shí)施例36 3-{3-[羥基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#30)
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-芐腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)內(nèi)的溶液中加入0.5M溴化4-甲氧基苯基鎂在THF中的溶液(0.6ml)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[羥基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.88(s，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.7(m，9H)，5.74(s，1H)，3.77(s，3H)，3.68(bs，1H)； LCMS2.402min，m/z317(M+1). 實(shí)施例37 3-{3-[羥基-(2-甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#31)
在-78℃向3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)內(nèi)的溶液中加入2.0M溴化2-甲基苯基鎂在THF中的溶液(0.15ml)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[羥基-(2-甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.64(s，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.7(m，9H)，5.83(s，1H)，3.75(s，1H)，1.80(s，3H)； LCMS2.185min，m/z301(M+1). 實(shí)施例38 3-{3-[羥基-(4-甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#32)
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-芐腈(15mg，0.075mmol)在THF(1ml)內(nèi)的溶液中加入0.5M溴化4-甲基苯基鎂在THF中的溶液(0.3ml)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[羥基-(2-甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為白色晶體。
LCMS2.282min，m/z301(M+1). 實(shí)施例39 3-{3-[羥基-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#33)
在-78℃向3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(15mg，0.075mmol)在THF(1ml)內(nèi)的溶液中加入0.5M溴化2，5-二甲氧基苯基鎂在THF中的溶液(0.3mL)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[羥基-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.77(s，1H)，8.55(d，J＝3.9Hz，1H)，7.7-6.7(m，8H)，6.03(s，1H)，3.75(s，3H)，3.60(s，3H)，3.40(bs，1H)； LCMS2.516min，m/z347(M+1). 實(shí)施例40 3-{3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#37)
在-78℃向3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(15mg，0.075mmol)在THF(1mL)內(nèi)的溶液中加入0.5M溴化3-氟-4-甲氧基苯基鎂在THF中的溶液(0.3mL)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為無(wú)色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.81(s，1H)，8.54(d，J＝3.9Hz，1H)，7.8-6.6(m，8H)，5.76(s，1H)，3.87(s，3H)，3.66(bs，1H)； LCMS2.495min，m/z335(M+1). 實(shí)施例41 3-{3-[(5-氟-2-甲基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#38)
在-78℃向3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(15mg，0.075mmol)在THF(1ml)內(nèi)的溶液中加入0.5M溴化3-氟-5-甲基苯基鎂在THF中的溶液(0.3ml)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(5-氟-2-甲基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.533(s，1H)，8.525(s，1H)，7.8-6.6(m，8H)，5.78(s，1H)，3.69(bs，1H)，1.73(s，3H)； LCMS2.547min，m/z319(M+1). 實(shí)施例42 3-{3-[羥基-(2，4，6-三甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#35)
在-78℃向3-(3-甲酰基-吡啶-4-基)-芐腈(15mg，0.075mmol)在THF(1ml)內(nèi)的溶液中加入0.5M溴化2，4，6-三甲基苯基鎂在THF中的溶液(0.3mL)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[羥基-(2，4，6-三甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.012(s，1H)，8.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.6-6.9(m，5H)，6.66(s，2H)，6.08(s，1H)，2.73(bs，1H)，2.24(s，3H)，1.91(s，6H)； LCMS2.417min，m/z329(M+1). 實(shí)施例43 3-{3-[羥基-(4-甲硫基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#34)
在-78℃向3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(15mg，0.075mmol)在THF(1mL)內(nèi)的溶液中加入0.5M溴化4-甲硫基苯基鎂在THF中的溶液(0.3mL)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[羥基-(4-甲硫基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.814(s，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.6(m，9H)，5.76(s，1H)，3.71(bs，1H)，2.45(s，3H)； LCMS2.591min，m/z；333(M+1). 實(shí)施例44 3-{3-[(5-氟-2-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈(化合物#36)
在-78℃向3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(15mg，0.075mmol)在THF(1ml)內(nèi)的溶液中加入0.5M溴化3-氟-6-甲氧基苯基鎂在THF中的溶液(0.3ml)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(5-氟-2-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-芐腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.75(s，1H)，8.61(d，J＝3.9Hz，1H)，7.8-6.6(m，8H)，6.04(s，1H)，3.63(s，3H)，2.07(bs，1H)； LCMS2.191min，m/z335(M+1). 實(shí)施例45 3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-吡啶-4-基]-芐腈(化合物#39)
在室溫向3-(3-甲?；?吡啶-4-基)-芐腈(31mg，0.15mmol)和氟化銫(23mg)在DMF(2ml)內(nèi)的溶液中加入三甲基-三氟甲基-甲硅烷(0.44mL)。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-吡啶-4-基]-芐腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.92(s，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，7.8-7.2(m，5H)，5.64(s，1H)，5.09(q，J＝6.6Hz，1H)； LCMS2.519min，m/z279(M+1). 實(shí)施例46 3-[羥基-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-甲基]-芐腈(化合物#57)
在-78℃向(4-溴-吡啶-3-基)-甲醇(20mg，0.11mmol)在THF(1mL)內(nèi)的溶液中滴加2.5M正丁基鋰(0.22mL)。15分鐘后，加入3-氰基苯甲醛(69mg)在THF(0.5mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后用氯化銨溶液中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，獲得了3-[羥基-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-甲基]-芐腈，為白色固體。
實(shí)施例47 3-{羥基-[3-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-甲基}-芐腈(化合物#42)
在-78℃向(4-溴-吡啶-3-基)-甲醇(53mg 0.2mmol)在THF(2ml)內(nèi)的溶液中滴加2.5M正丁基鋰(0.24ml，0.6mmol)。15分鐘后，加入3-氰基苯甲醛(79mg)在THF(0.5ml)中的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后用氯化銨溶液中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，獲得了3-{羥基-[3-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-甲基}-芐腈，為白色晶體。
LCMS2.250min，m/z317(M+1). 實(shí)施例48 3-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯甲醛(ID 54)
向燒瓶中加入4-溴-吡啶-3-甲醛(376mg，2mmol)、3-甲?；?6-甲氧基苯基硼酸(432mg，2.4mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(116mg，0.1mmol)、磷酸鉀(638mg，3mmol)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(20mL)。將該反應(yīng)混合物在80℃保持過(guò)夜，然后用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒁来斡盟望}水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，獲得了3-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯甲醛，為黃色色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.90(s，1H)，8.76(s，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.95(dd，1J＝8.4Hz，2J＝2.1Hz，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，7.1(m，2H)，4.52(s，2H)，3.86(s，3H)； LCMS1.834min，m/z244(M+1). 實(shí)施例49 3-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-4-基]-4-甲氧基-苯甲醛(化合物#40)
在室溫將3-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯甲醛(240mg，1mmol)、叔丁基氯二甲基甲硅烷(226mg)和咪唑(102mg)溶解在DMF(2ml)中，然后攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用乙醚稀釋?zhuān)盟礈?次，然后用鹽水洗滌1次。將所得產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法純化，獲得了3-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-4-基]-4-甲氧基-苯甲醛，為無(wú)色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.93(s，1H)，8.80(s，1H)，8.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.95(dd，1J＝8.7Hz，2J＝2.1Hz，1H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11(m，2H)，4.53(bs，2H)，3.86(s，3H)，0.85(s，9H)，-0.05(s，6H)； LCMS2.874min，m/z358(M+1). 實(shí)施例50 {3-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-4-基]-4-甲氧基-苯基}-甲醇(化合物#41)
將3-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-4-基]-4-甲氧基-苯甲醛(160mg)溶解在乙醇(3mL)中，并且用硼氫化鈉(85mg)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂名}水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，獲得了{(lán)3-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-4-基]-4-甲氧基-苯基}-甲醇，為無(wú)色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.80(s，1H)，8.51(d，J＝4.8Hz，1H)，7.95(dd，1J＝8.7Hz，2J＝2.1Hz，1H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.10(d，J＝4.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.59(bs，2H)，3.78(s，3H)，2.70(bs，1H)，0.89(s，9H)，0.00(s，6H)； LCMS2.752min，m/z360(M+1). 實(shí)施例51 1-苯基-1，3-二氫-呋喃并[3，4-c]吡啶-3-醇(化合物#65)
將N，N，N’-三甲基乙烷(1.55ml，12mmol)溶解在THF(30mL)中，并且冷卻至-78℃。然后向該反應(yīng)混合物中加入2.5M正丁基鋰(4.4mL)，攪拌15分鐘，然后加入吡啶-3-甲醛(0.94mL，10mmol)。將該反應(yīng)混合物在-78℃保持15分鐘，然后緩慢地加入正丁基鋰(8mL)，使得溫度總是在-42℃以下。將該反應(yīng)混合物在-42℃攪拌1小時(shí)，然后冷卻至-78℃。將苯甲醛(3mL)緩慢地加到該反應(yīng)混合物內(nèi)，然后攪拌15分鐘。將該反應(yīng)混合物用氯化銨中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并且通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了1-苯基-1，3-二氫-呋喃并[3，4-c]吡啶-3-醇，為黃色固體。
LCMS1.829min，m/z214(M+1). 實(shí)施例52 3-(3-羥基-1，3-二氫-呋喃并[3，4-c]吡啶-1-基)-芐腈(化合物#55)
將N，N，N’-三甲基乙烷(1.55ml，12mmol)溶解在THF(30mL)中，并且冷卻至-78℃。然后向該反應(yīng)混合物中加入2.5M正丁基鋰(4.4mL)，攪拌15分鐘，然后加入吡啶-3-甲醛(0.94mL，10mmol)。將該反應(yīng)混合物在-78℃保持15分鐘，然后緩慢地加入正丁基鋰(8mL)，使得溫度總是在-42℃以下。將該反應(yīng)混合物在-42℃攪拌1小時(shí)，然后冷卻至-78℃，在-78℃，經(jīng)由插管將其轉(zhuǎn)移到3-氰基苯甲醛(23.9g)在THF(5mL)內(nèi)的溶液中，再次攪拌15分鐘。然后將該反應(yīng)混合物用氯化銨水溶液中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并且通過(guò)快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-[(3-甲?；?吡啶-4-基)-羥基-甲基]-芐腈，為黃色固體。
LCMS2.752min，m/z239(M+1). 實(shí)施例53 (3-羥基甲基-吡啶-4-基)-苯基-甲醇(化合物#56)
將1-苯基-1，3-二氫-呋喃并[3，4-c]吡啶-3-醇(50mg)溶解在乙醇(2ml)中，用硼氫化鈉(13mg)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂名}水洗滌.將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，獲得了(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-苯基-甲醇，為無(wú)色泡沫狀物。
LCMS0.614min，m/z216(M+1). 實(shí)施例54 3-[羥基-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-甲基]-芐腈(化合物#57)
將3-(3-羥基-1，3-二氫-呋喃并[3，4-c]吡啶-1-基)-芐腈(110mg)溶解在乙醇(5ml)中，然后用硼氫化鈉(51mg)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂名}水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并將殘余物通過(guò)快速色譜法純化，獲得了3-[羥基-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-甲基]-芐腈，為無(wú)色泡沫狀物。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)8.53(s，1H)，8.49(d，J＝5.4Hz，1H)，7.8-7.4(m，5H)，6.29(d，J＝4.2Hz，1H)，6.04(d，J＝4.2Hz，1H)，5.37(t，J＝5.4Hz，1H)，4.53(m，2H)； LCMS0.544min，m/z241(M+1). 實(shí)施例55 [3-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-苯基-甲酮(化合物#43)
在-78℃向4-苯甲?；?吡啶-3-甲醛(97mg，ol)在THF(5ml)內(nèi)的溶液中加入1.0M溴化苯基鎂在THF中的溶液(0.46ml)，并且將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。然后將該反應(yīng)混合物用氯化銨水溶液中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，通過(guò)制備硅膠TLC來(lái)純化殘余物，用10％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了[3-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-苯基-甲酮，為白色晶體。
LCMS3.107min，m/z290(M+1). 實(shí)施例56 [3-(1-羥基-乙基)-吡啶-4-基]-苯基-甲酮(化合物#59)
在-78℃向4-苯甲?；?吡啶-3-甲醛(114mg，0.54mmol)在THF(3ml)內(nèi)的溶液中加入加入3.0M溴化甲基鎂在THF中的溶液(0.27ml)，并且將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。然后將該反應(yīng)混合物用氯化銨水溶液中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了[3-(1-羥基-乙基)-吡啶-4-基]-苯基-甲酮，為白色晶體。
LCMS2.118min，m/z228(M+1). 實(shí)施例57 {3-[(4-二甲基氨基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮(化合物#44)
在-78℃向4-苯甲?；?吡啶-3-甲醛(62mg，0.29mmol)在THF(3ml)內(nèi)的溶液中加入0.5M溴化4-(N，N-二甲基)鎂在THF中的溶液(0.88ml)，將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。然后將該反應(yīng)混合物用氯化銨水溶液中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了{(lán)3-[(4-二甲基氨基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮，為黃色固體。
LCMS2.195min，m/z333(M+1). 實(shí)施例58 {3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮(化合物#45)
在-78℃向4-苯甲?；?吡啶-3-甲醛(62mg，0.29mmol)在THF(3ml)內(nèi)的溶液中加入0.5M溴化4-(N，N-二甲基)鎂在THF中的溶液(0.88ml)，將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。然后將該反應(yīng)混合物用氯化銨水溶液中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了{(lán)3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮，為白色固體。
LCMS2.353min，m/z338(M+1). 實(shí)施例59 {3-[(2，5-二甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮(化合物#46)
在-78℃向4-苯甲酰基-吡啶-3-甲醛(110mg，0.52mmol)在THF(3ml)內(nèi)的溶液中加入1.0M溴化2，5-二甲氧基鎂在THF中的溶液(1.04ml)，將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。然后將該反應(yīng)混合物用氯化銨水溶液中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了{(lán)3-[(2，5-二甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮，為白色固體。
LCMS2.382min，m/z350(M+1). 實(shí)施例60 {3-[(3-氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮(化合物#47)
在-78℃向4-苯甲?；?吡啶-3-甲醛(80mg，0.38mmol)在THF(3mL)內(nèi)的溶液中加入1.0M溴化3-氟鎂在THF中的溶液(0.76mL)，將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。然后將該反應(yīng)混合物用氯化銨水溶液中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了{(lán)3-[(3-氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮，為白色固體。
LCMS2.458min，m/z308(M+1). 實(shí)施例61 3-[3-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-羰基]-芐腈(化合物#48)
在-78℃向4-苯甲?；?吡啶-3-甲醛(111mg，0.47mmol)在THF(5ml)內(nèi)的溶液中加入1.0M溴化苯基鎂在THF中的溶液(0.47mL)，將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。然后將該反應(yīng)混合物用氯化銨水溶液中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-[3-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-羰基]-芐腈，為白色晶體。
LCMS2.603min，m/z315(M+1). 實(shí)施例62 3-(1，3-二氫-呋喃并[3，4-c]吡啶-1-基)-芐腈(化合物#66)
將3-[羥基-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-甲基]-芐腈(100mg，0.42mmol)和甲苯磺酰氯(96mg，0.50mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，然后將該反應(yīng)混合物用三乙胺(0.09ml，0.65mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?％碳酸氫鈉洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了3-(1，3-二氫-呋喃并[3，4-c]吡啶-1-基)-芐腈，為白色固體。
實(shí)施例63鉀通道分析 從ATCC獲得TE671人成神經(jīng)管細(xì)胞瘤細(xì)胞，并且在補(bǔ)充有10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100U/ml鏈霉素的Dulbecco′s改進(jìn)的Eagle′s培養(yǎng)基(DMEM)中生長(zhǎng)。
在試驗(yàn)前一天，將細(xì)胞以50K/孔鋪在黑色96-孔平板中。在試驗(yàn)當(dāng)天，取出生長(zhǎng)培養(yǎng)基，然后進(jìn)入溶解在100μl FLIPR緩沖液(20mMHEPES，120mM NaCl，2mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，5mMGlucose)和溶解在FLIPR緩沖液中的100μl Membrane Potential AssayDye(Molecular Devices)。將細(xì)胞在室溫培養(yǎng)15-30分鐘。
在熒光成像板讀數(shù)器(FLIPR，Molecular Devices)中于室溫評(píng)估受試化合物對(duì)于KATP通道的作用。在基礎(chǔ)時(shí)間之后，加入50μl 5×在FLIPR緩沖液中制備的受試化合物的貯備液，并且監(jiān)測(cè)熒光變化3分鐘。在讀取之后，加入格列本脲，一種KATP通道阻斷劑至最終濃度為5μtM，以檢查受試化合物作為KATP通道打開(kāi)劑的特異性。觀察由KATP通道打開(kāi)所導(dǎo)致的超極化，表現(xiàn)為熒光強(qiáng)度的下降。根據(jù)上述方法來(lái)測(cè)試本發(fā)明代表性化合物，結(jié)果列在下表7中。
表7 實(shí)施例EXTRA1 作為口服組合物的具體實(shí)施方案，將100mg在實(shí)施例62中制備的化合物與足夠細(xì)分散的乳糖一起配制，以把580-590mg的總量填充到0號(hào)硬明膠膠囊中。
雖然前面的說(shuō)明書(shū)教導(dǎo)了本發(fā)明的原則，并且提供了實(shí)施例來(lái)舉例說(shuō)明，但是應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施包括所有常規(guī)變型、變化和/或改變，并且都在權(quán)利要求書(shū)及其等同定義范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽
其中
a是0-1的整數(shù)；
L1選自-C(O)-和CH(OH)-；
b是0-2的整數(shù)；
R1選自鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、烷氧基、氰基、烷基-羰基-、烷氧基-羰基-、甲酰基和苯基；
L2選自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-；
或者，L1和L2一起形成5元含氧環(huán)；
R2選自氫、羥基、烷基、三氟甲基、芳基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基；
其中所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基-、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
條件是當(dāng)R2是羥基時(shí)，則L1和L2一起形成5元含氧環(huán)；進(jìn)一步條件是當(dāng)a是1，L1是-CH(OH)-，b是1，R1是CF3，且L2是CH2時(shí)，則R2不是烷基；
進(jìn)一步條件是當(dāng)a是1，L1是-C(O)-，b是1，R1是烷氧基，且L2是-CH(OH)-時(shí)，則R2不是氫；
進(jìn)一步條件是當(dāng)a是1，L1是-C(O)-，b是0-1的整數(shù)，R1是鹵素、烷氧基、CF3或氨基，且L2是-CH2-時(shí)，則R2不是氫或烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中
a是0-1的整數(shù)；
L1選自-C(O)-和-CH(OH)-；
b是0-2的整數(shù)；
R1選自鹵素、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、甲酰基和苯基；
L2選自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-；
或者L1和L2一起形成5元含氧環(huán)；
R2選自氫、羥基、C1-4烷基、三氟甲基、苯基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基；
其中所述苯基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基-、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
條件是當(dāng)R2是羥基時(shí)，則L1和L2一起形成5元含氧環(huán)；
進(jìn)一步條件是當(dāng)a是1，L1是-CH(OH)-，b是1，R1是CF3，且L2是CH2時(shí)，則R2不是烷基；
進(jìn)一步條件是當(dāng)a是1，L1是-C(O)-，b是1，R1是C1-4烷氧基，且L2是-CH(OH)-時(shí)，則R2不是氫；
進(jìn)一步條件是當(dāng)a是1，L1是-C(O)-，b是0-1的整數(shù)，R1是鹵素、C1-4烷氧基或CF3，且L2是-CH2-時(shí)，則R2不是氫或C1-4烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中
a是0-1的整數(shù)；
L1選自-C(O)-和-CH(OH)-；
b是0-2的整數(shù)；
R1選自羥基取代的C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基和甲?；?；
L2選自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-；
或者L1和L2一起形成5元含氧環(huán)；
R2選自氫、羥基、C1-4烷基、三氟甲基、苯基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基；
其中所述苯基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基-、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
條件是當(dāng)R2是羥基時(shí)，則L1和L2一起形成5元含氧環(huán)；
進(jìn)一步條件是當(dāng)a是1，L1是-C(O)-，b是1，R1是C1-4烷氧基，且L2是-CH(OH)-時(shí)，則R2不是氫；
進(jìn)一步條件是當(dāng)a是1，L1是-C(O)-，b是0-1的整數(shù)，R1是C1-4烷氧基，且L2是-CH2-時(shí)，則R2不是氫或C1-4烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中
a是0-1的整數(shù)；
L1選自-C(O)-和-CH(OH)-；
b是0-2的整數(shù)；
R1選自羥基甲基-、氰基、甲氧基和甲?；?br> L2選自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-；
或者L1和L2一起形成5元含氧環(huán)；
R2選自氫、羥基、甲基、三氟甲基、苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、二甲基氨基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-氟-苯基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基；
條件是當(dāng)R2是羥基時(shí)，則L1和L2一起形成5元含氧環(huán)；
進(jìn)一步條件是當(dāng)a是1，L1是-C(O)-，b是1，R1是甲氧基，且L2是-CH(OH)-時(shí)，則R2不是氫；
進(jìn)一步條件是當(dāng)a是1，L1是-C(O)-，b是0-1的整數(shù)，R1是甲氧基，且L2是-CH2-時(shí)，則R2不是氫或甲基。
5.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中
a是0-1的整數(shù)；
L1是-C(O)-；
b是0-1的整數(shù)；
R1是氰基；
L2是-CH(OH)-；
R2選自三氟甲基、苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基和3-氟-4-甲氧基-苯基。
6.權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中
a是0-1的整數(shù)；
L1是-C(O)-；
b是0-1的整數(shù)；
R1是氰基；
L2是-CH(OH)-；
R2選自苯基、3-氟苯基、3，5-二氯苯基、4-甲基苯基和3-氟-4-甲氧基-苯基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中L1和L2一起形成5元含氧環(huán)。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中L1和L2一起形成5元含氧環(huán)。
9.權(quán)利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中
b是0-1的整數(shù)；
R1是氰基；
R2選自氫和羥基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物選自3-(1，3-二氫-呋喃并[3，4-c]吡啶-1-基)-芐腈及其可藥用鹽。
11.包含可藥用載體與權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
12.通過(guò)將權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體混合而制得的藥物組合物。
13.制備藥物組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體混合。
14.在有此需要的個(gè)體中治療涉及離子通道的病癥的方法，所述方法包括給個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述離子通道是鉀離子通道。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述離子通道是ATP-敏感性鉀離子通道。
17.權(quán)利要求14的方法，其中所述涉及離子通道的病癥選自尿失禁、膀胱活動(dòng)過(guò)度、高血壓、勃起機(jī)能障礙、良性前列腺增生、女性性障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、腸易激綜合征、氣道活動(dòng)過(guò)強(qiáng)、癲癇、中風(fēng)、缺血、阿爾茨海默氏病、帕金森病、心肌損傷、冠狀動(dòng)脈疾病、心絞痛、疼痛、飲食障礙、毛發(fā)損失、脫發(fā)和禿發(fā)。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述涉及離子通道的病癥選自尿失禁和膀胱活動(dòng)過(guò)度。
19.在有此需要的個(gè)體中治療選自下列的病癥的方法尿失禁、膀胱活動(dòng)過(guò)度、高血壓、勃起機(jī)能障礙、良性前列腺增生、女性性障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、腸易激綜合征、氣道活動(dòng)過(guò)強(qiáng)、癲癇、中風(fēng)、缺血、阿爾茨海默氏病、帕金森病、心肌損傷、冠狀動(dòng)脈疾病、心絞痛、疼痛、飲食障礙、毛發(fā)損失、脫發(fā)和禿發(fā)，所述方法包括給個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求11的組合物。
20.權(quán)利要求1的化合物在制備用于在有此需要的個(gè)體中治療下列病癥的藥物中的應(yīng)用(a)尿失禁，(b)膀胱活動(dòng)過(guò)度，(c)高血壓，(d)勃起機(jī)能障礙，(e)良性前列腺增生，(f)女性性障礙，(g)早產(chǎn)，(h)痛經(jīng)，(i)腸易激綜合征，(j)氣道活動(dòng)過(guò)強(qiáng)，(k)癲癇，(l)中風(fēng)，(m)缺血，(n)阿爾茨海默氏病，(o)帕金森病，(p)心肌損傷，(q)冠狀動(dòng)脈疾病，(r)心絞痛，(s)疼痛，(t)飲食障礙，(u)毛發(fā)損失，(v)脫發(fā)和(w)禿發(fā)。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的吡啶衍生物，含有他們的藥物組合物，及其在治療涉及離子通道例如鉀通道的病癥中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D491/04GK101128428SQ200680006074
公開(kāi)日2008年2月20日 申請(qǐng)日期2006年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月24日
發(fā)明者N·賈因, J·徐, Z·隋 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司