專利名稱：可用作激酶抑制劑的咪唑并噠嗪甲腈的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的可用作蛋白激酶抑制劑的取代的咪唑并噠嗪化合物。本發(fā)明還涉及使用所述化合物治療增殖性疾病和其它類型疾病的方法和含有所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及抑制蛋白激酶的稠合雜環(huán)化合物、含有蛋白激酶抑制化合物的組合物及使用蛋白激酶抑制劑治療疾病的方法，所述疾病的特征在于蛋白激酶的過(guò)表達(dá)或上調(diào)。 蛋白激酶介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。它們通過(guò)影響磷?；扇姿岷塑辙D(zhuǎn)移至參與信號(hào)傳導(dǎo)途徑的蛋白質(zhì)受體來(lái)發(fā)揮上述作用。細(xì)胞外刺激物及其它刺激物通過(guò)多種激酶和途徑而使各種細(xì)胞應(yīng)答在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生。細(xì)胞外刺激物可影響一種或多種涉及細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的細(xì)胞應(yīng)答。多種疾病與通過(guò)由蛋白激酶介導(dǎo)的事件來(lái)觸發(fā)的異常細(xì)胞應(yīng)答相關(guān)。這些疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、神經(jīng)性疾病和神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)或激素相關(guān)疾病。因此，在藥物化學(xué)領(lǐng)域中已進(jìn)行了很多努力以發(fā)現(xiàn)可有效作為治療劑的蛋白激酶抑制劑。絲氨酸/蘇氨酸激酶是一類蛋白激酶，其就未來(lái)小分子抑制劑而言是最有希望的藥物靶標(biāo)。絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑可能用于治療癌癥、糖尿病和各種炎性障礙。作為 Bcr/Abl蛋白激酶抑制劑的GLEEVEC 的成功開(kāi)發(fā)提供了以下進(jìn)一步的證據(jù)包括蛋白激酶CK2在內(nèi)的蛋白激酶就潛在的癌癥治療而言是有效的藥物靶標(biāo)。蛋白激酶CK2(先前稱為酪蛋白激酶II)是高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶。蛋白激酶CK2在真核生物中廣泛分布并具有組成性活性。在哺乳動(dòng)物中，所述酶由于酶催化性亞基的變化而以兩種同工酶形式存在。CK2全酶為雜四聚體復(fù)合物，其包含兩個(gè)催化性α (CK2A1)亞基或α，(CK2A2)亞基及兩個(gè)調(diào)節(jié)性β亞基。含有催化性亞基的CK2復(fù)合物的形成需要調(diào)節(jié)性β亞基的二聚化。CK2與各種細(xì)胞蛋白質(zhì)相互作用并參與細(xì)胞復(fù)制諸如細(xì)胞增殖和分化、細(xì)胞存活和腫瘤發(fā)生。就腫瘤發(fā)生而言， 蛋白激醇 CK2 參與腎臟月中瘤(Stalter et al. ,"Asymmetric expression of protein kinase CK2 subunits in human kidney tumors", Biochem. Biophys. Res. Commun. ,202 141-147(1994))、乳腺月中瘤(Landesman-Bollag et al. ,"protein kinase CK2 in mammary gland tumor i genes is，，，Oncology, 20 :3247_3257 (2001))、月市癌(Daya-Makin et al.， "Activation of a tumor-associated protein kinase(p40TAK)and casein kinase II in human squamous cell carcinomas and adenocarcinomas of the lung，，，Cancer Res., 54 2262-2268(1994))(Faust et al. ,"Antisense oligonucleotides against protein kinase CK2-α inhibit growth of squamous cell carcinoma of the head and neck in vitro ",Head Neck, 22 :341_346 (2000))及前列腺癌(Wang et al. ,"Role ofprotein kinase CK2 in the regulation of tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand-induced apoptosis in prostate cancer cells", Cancer Res. ,66 2242-2249(2006))ο廣泛尋找蛋白激酶抑制劑且已報(bào)道了能夠調(diào)節(jié)蛋白激酶的小分子化合物。例如，Nie 等人(Bioorgainic & Medicinal Chemistry Letters,17 :4191-4195(2007)； 18 :619-623(2008))報(bào)道了作為CK2激酶抑制劑的吡唑并三嗪類化合物及PCT公開(kāi)文本W(wǎng)O 2008/030579報(bào)道了作為IRAK激酶調(diào)節(jié)劑的咪唑并噠嗪類化合物。另外，WO 2007/038314 (2007 年 4 月 5 日公開(kāi))和 WO 2008/0045536 (2008 年 2 月 21 日公開(kāi))公開(kāi)了某些咪唑并噠嗪類化合物，以上兩篇專利申請(qǐng)均轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明受讓人。本發(fā)明涉及新穎類別的被發(fā)現(xiàn)是蛋白激酶(尤其是CK2激酶)的有效抑制劑的咪唑并噠嗪-甲腈類化合物。 這些新穎的化合物可用作具有理想的穩(wěn)定性、生物利用度、治療指數(shù)和毒性值的藥物，這些性質(zhì)對(duì)于本發(fā)明化合物的可藥物性是重要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)-(X)的稠合雜環(huán)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、 溶劑化物或前藥，所述化合物抑制蛋白激酶尤其是蛋白激酶CK2以治療癌癥。本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、溶劑化物或前藥的方法和中間體。本發(fā)明還提供包含藥用載體和至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、溶劑化物或前藥的藥物組合物。本發(fā)明還提供用于抑制蛋白激酶CK2活性的方法，所述方法包括給藥需要所述治療的宿主治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、溶劑化物或前藥。本發(fā)明還提供用于抑制血管發(fā)生或治療癌癥的方法，所述方法包括給藥需要所述治療的宿主治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、溶劑化物或前藥。本發(fā)明還提供用于治療的本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、溶劑化物或前藥。本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、溶劑化物或前藥在制備用于在人類患者中治療癌癥尤其是通過(guò)抑制CK2酶來(lái)接受治療的癌癥的藥物中的用途。本發(fā)明這些和其它特征隨繼續(xù)公開(kāi)而將以擴(kuò)展形式來(lái)描述。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供新穎的可用作治療劑的咪唑并噠嗪類化合物、使用所述新穎化合物的藥物組合物和使用所述化合物的方法。本發(fā)明公開(kāi)了式(I)的化合物，包括其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、 藥用鹽、前藥、水合物或溶劑化物
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，所述化合物具有式(II)
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2選自取代有1-4個(gè)R2a的4至7元單環(huán)或8至12元二環(huán)芳基及取代有0-4個(gè)R2a的 4至7元單環(huán)或7至12元二環(huán)雜芳基；R2a 在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自 H、F、Cl、Br、= O、CN、-ORb, -S(O)pRc, _C( = 0) Rd、-NRaRa, - (CH2) rC ( = 0) NRaRa, -NHC ( = 0) Rd, -NHC ( = 0) ORb, -OC ( = 0) NRaRa, -NHC (= 0)NRaRa、-(CH2)rC( = 0)ORb,-S(0)2NRaRa、-NHS(0)2NRaRa、-NHS(0)2RC、取代有 0-3 個(gè) Re 的 C1^6 烷基、取代有0-3個(gè)Re的-(CH2) r-C3_6碳環(huán)基及取代有0-3個(gè)Re的-(CH2) r-雜環(huán)基；R4 選自 H、取代有 0-5 個(gè) Re 的 CV4 烷基、-(CH2)r0Rb、-(CH2)rS (O)pRc、-(CH2)rC( = 0) Rd、- (CH2) rNRaRa、- (CH2) rC( = 0) NRaRa> _ (CH2) rNRaC( = 0)Rd、 - (CH2) rNRaC( = 0)0Rb、-(CH2) r0C( = 0)NRaRa、-(CH2)rNRaC( = 0)NRaRa、-(CH2)rC( = 0) ORb、-(CH2)rNRaS (0)2RC、取代有 0-3 個(gè)R4a的_ (CH2) r-C3_6環(huán)烷基、取代有0-3個(gè)R4a的-(CH2) r-芳基及取代有0-3個(gè)Re的-(CH2) r-雜環(huán)基；R4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自取代有0-3個(gè)Re的Cp6烷基、-SR。、-S(0)2R。、-S (O)2NRaRa、-N HS (O)2Rc、-ORb、-NRaRa、-NHC ( = 0)Rd、_NHC( = 0) NRaRa、-C ( = 0)0Rb、_C( = 0)Rd、_0C( = 0) Rd、-C( = 0)NRaRa> C3_6環(huán)烷基、雜環(huán)基及芳基。
4.權(quán)利要求3的化合物或其鹽，所述化合物具有式(III)HN'R4NCH(III)其中R2a 在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自 H、F、Cl、Br、= 0、CN、-ORb, -S(O)pRc, _C( = 0) Rd、-NRaRa, - (CH2) rC ( = 0) NRaRa, -NHC ( = 0) Rd, -NHC ( = 0) ORb, -OC ( = 0) NRaRa, -NHC (= 0)NRaRa、-(CH2)rC( = 0)ORb,-S(0)2NRaRa、-NHS(0)2NRaRa、-NHS(0)2RC、取代有 0-3 個(gè) Re 的 C1^4 烷基、取代有0-3個(gè)Re的-(CH2) r-C3_6碳環(huán)基及取代有0-3個(gè)Re的-(CH2) r-雜環(huán)基；R4 選自 H、取代有 0-5 個(gè) Re 的 Cp6 烷基、-(CH2)r0Rb、-(CH2)rNRaRa、取代有 0-3 個(gè) R4a 的-(CH2) r-C3_6環(huán)烷基、取代有0-3個(gè)R4a的-(CH2) r-芳基及取代有0-3個(gè)R4a的-(CH2) r-雜環(huán)基；R4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自取代有0-3個(gè)Re的Cp6烷基、-SR。、-S (O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc^ -ORb、-NRaRa、-NHC ( = 0)Rd、_NHC( = 0) NRaRa、-C ( = 0)0Rb、_C( = 0)Rd、_0C( = 0)Rd、_C(= 0) NRaRa> C3_6環(huán)烷基、雜環(huán)基及芳基；Ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、CN、取代有0-5個(gè)Re的CV6烷基、取代有0-5個(gè)Re的-(CH2) r-C3_10碳環(huán)基及取代有0-5個(gè)Re的-(CH2),-雜環(huán)基；或Ra及Ra與它們所共同連接的氮原子一起形成取代有0-5個(gè)Re的雜環(huán)；Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、取代有0-5個(gè)Re的CV6烷基、取代有0-5個(gè)Re的-(CH2) r-C3-10碳環(huán)基及取代有0-5個(gè)Re的-(CH2),-雜環(huán)基；Rc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自取代有0-5個(gè)Re的CV6烷基、C3_6碳環(huán)基及雜環(huán)基； Rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、取代有0-5個(gè)Re的CV6烷基、取代有0-5個(gè)Re的-(CH2) r-C3-10碳環(huán)基及取代有0-5個(gè)Re的-(CH2),-雜環(huán)基；Re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自取代有0-5個(gè)&的CV6烷基、-(CH2)廠C3_6環(huán)烷基、F、Cl、Br、 CN、NO2, = 0、CO2H, - (CH2) ,OC1^5 烷基、-(CH2) r0H、SH 及-(CH2) rNRfRf ；&在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自η、(^_5烷基及苯基；或與它們所共同連接的氮原子一起形成雜環(huán)；且η在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自0、1、2、3和4。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R4選自H、取代有0-3個(gè)Re的Ch烷基、-(CH2) r0Rb、- (CH2) rNRaRa、取代有0-3個(gè)R4a的 C3_6環(huán)烷基、取代有0-3個(gè)R4a的芳基、取代有0-3個(gè)R4a的4、5或6元非芳族單環(huán)雜環(huán)基及取代有0-3個(gè)R4a的5至6元雜芳基；R4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自取代有0-3個(gè)Re的Cp6烷基、-S (0) 2NRaRa、-NHS (0) 2RC, -ORb 、-NRaRa、-NHC ( = 0) Rd, -NHC ( = 0) NRaRa > "C ( = 0)0Rb、_C( = 0) Rd>-0C( = 0) Rd, -C ( = 0) NRaRa、C3_6環(huán)烷基、雜環(huán)基及芳基；Ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、CN、取代有0-3個(gè)民的Ch烷基及取代有0-3個(gè)民的-(CH2) r-雜環(huán)基；或Ra及Ra與它們所共同連接的氮原子一起形成取代有0-3個(gè)民的單環(huán)雜環(huán)； Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、取代有0-3個(gè)民的Cy烷基及雜環(huán)基； Rc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自取代有0-3個(gè)民的CV4烷基及雜環(huán)基； Rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、取代有0-3個(gè)民的CV4烷基、取代有0-3個(gè)Re的-(CH2) r-C3-10碳環(huán)基及取代有0-3個(gè)民的-(CH2),-雜環(huán)基；Re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自取代有0-4個(gè)&的CV4烷基、F、Cl、Br、CN、NO2, = 0、 CO2H, - (CH2) ,OC1^5 烷基、-(CH2) r0H、SH 及-(CH2) rNRfRf ；&在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H及C"烷基；或與它們所共同連接的氮原子一起形成雜環(huán)。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、CN、= 0、取代有(^？個(gè)民的^^烷基、-O(CH2) 風(fēng)CV4 烷基、-O-(CH2)rOC1^4 烷基、-O(CH2)r-雜環(huán)基、-S (O)2C1^4 烷基、_C( = 0) C1^4 烷基、-NH2、-N (C1^4 烷基)2、-NHCN,-NRa (CH2) ,NRaC1^4 烷基、-NRa (CH2) ,OC1^4 烷基、-NH (CH2) r-雜環(huán)基、-(CH2)rC( = 0)NH2、-C( = 0)ΝΗ-雜環(huán)基、_C( = 0)NH(CH2)rN(C1^4 烷基)2、_C( = 0)-雜環(huán)基、-NHC ( = 0) C1^4 烷基、-NHC ( = 0) OC1^4 烷基、-NHC ( = 0) NHC1^4 烷基、-C( = 0) OC1^4 烷基、-(CH2)rC( = 0)OH、-S(0)2NH2、-S(0)2NH_ 雜環(huán)基、-S(0)2麗卜4 烷基、取代有 0-3 個(gè) Re 的-S (0) 2-雜環(huán)基、-NH2S (0) 2NH2、-NHS (0) 2C^4 烷基、C^4 烷基、CF3、- (CH2) r0H、取代有 0-3 個(gè) Re的C3_6碳環(huán)基、取代有0-3個(gè)民的非芳族雜環(huán)基及取代有0-3個(gè)民的5或6元雜芳基。
7.權(quán)利要求3的化合物，其中 &選自
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R4 選自 H、取代有 0-5 個(gè) Re 的 Ch 烷基、-(CH2)r0Rb、-(CH2)rNRaRa、取代有 0-3 個(gè) R4a 的-(CH2) r-C3_6環(huán)烷基、取代有0-3個(gè)R4a的-(CH2) r-芳基及取代有0-3個(gè)R4a的-(CH2) r-雜環(huán)基。
9.權(quán)利要求2的化合物，其中R2選自取代有1-3個(gè)R2a的苯基及取代有0-3個(gè)R2a的雜芳基； R2a 在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自 H、F、Cl、Br、= 0、CN、-ORb, -S(O)2Rc, _C( = 0) Rd、-NRaRa, - (CH2) rC ( = 0) NRaRa, -NHC ( = 0) Rd, -NHC ( = 0) ORb, -NHC ( = 0) NRaRa, - (CH2) rC( = 0)0Rb、-S (O)2NRaRa、-NHS (O)2NRaRa、-NHS (0) 2R。、取代有 0-3 個(gè) Re 的 C1^4 烷基、取代有 0-3個(gè)Re的非芳族雜環(huán)基及取代有0-3個(gè)Re的雜芳基；R4選自H、取代有0-3個(gè)Re的CV6烷基、-(CH2) ,0Rb、取代有0_3個(gè)R4a的C3_6環(huán)烷基、取代有0-3個(gè)R4a的芳基、取代有0-3個(gè)R4a的-(CH2)^4、5或6元飽和單環(huán)雜環(huán)基及取代有 0-3個(gè)R4a的-(CH2) r-5至6元雜芳基；R4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自取代有0-3個(gè)Re的Ch烷基、-ORb及-C ( = 0) NRaRa ； Ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、CN、取代有0-5個(gè)Re的Ch烷基及取代有0_3個(gè)Re的-(CH2) r-雜環(huán)基；或Ra及Ra與它們所共同連接的氮原子一起形成具有選自N、0和S的1至3個(gè)雜原子且取代有0-3個(gè)Re的雜環(huán)；Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、取代有0-3個(gè)Re的Cy烷基及雜環(huán)基； Rc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為取代有0-3個(gè)Re的CV4烷基； Rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H及取代有0-3個(gè)R6的CV4烷基；Re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自取代有0-4個(gè)Rf的CV4烷基、F、Cl、Br、= 0, -(CH2),OC1^5烷基、-(CH2) r0H 及-(CH2) rNRfRf ；且Rf在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H及C"烷基；或Rf及Rf與它們所共同連接的氮原子一起形成雜環(huán)；r在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自0、1、2和3 ；且 m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自0、1、2和3。
10.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的一種或多種化合物及藥用載體。
11.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的一種或多種化合物及藥用載體和一種或多種其它抗癌藥或細(xì)胞毒性藥物。
12.抑制血管發(fā)生的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳動(dòng)物物種給藥治療有效量的權(quán)利要求1的一種或多種化合物。
13.治療癌癥、牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳動(dòng)物物種給藥治療有效量的權(quán)利要求1的一種或多種化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述癌癥為前列腺癌、胰管腎上腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤和/或急性骨髓性白血病(AML)。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物及其藥用鹽。式(I)的咪唑并噠嗪抑制蛋白激酶活性，從而可用作抗癌藥。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102245609SQ200980149133
公開(kāi)日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2009年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月9日
發(fā)明者何立崎, 安德魯.內(nèi)蒂昂, 布賴恩.芬克, 張麗臺(tái), 趙玉芬, 金崇薰, 阿什維尼庫(kù)馬.加韋, 陳利冰 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司