專利名稱：芳基取代的苯并咪唑類及其作為鈉通道阻滯劑的用途的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體地講，本發(fā)明涉及新的芳基取代的苯并咪唑類，并且發(fā)現(xiàn)這些化合物是鈉(Na+)通道阻滯劑。
相關(guān)技術(shù)現(xiàn)已證實(shí)許多類型的治療用藥物，包括局部麻醉藥諸如利多卡因和丁哌卡因、抗心律失常藥諸如普羅帕酮和胺碘酮，以及抗驚厥藥諸如拉莫三嗪、苯妥英和卡馬西平，均具有共同的作用機(jī)制，即，阻斷或調(diào)節(jié)Na+通道的活性(Catterall，W.A.，Trends Pharmacol，Sci.857-65(1987))。據(jù)信所有這些藥物均是通過干擾Na+離子的快速內(nèi)流而起作用的。
最近證實(shí)，Na+通道阻滯劑例如BW619C89和利法利嗪在全身性和局部缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭芯哂猩窠?jīng)保護(hù)作用，并且已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)(Graham等，J.Pharmacol.Exp.Ther.269854-859(1994)；Brown等，BritishJ.Pharmacol.1151425-1432(1995))。
Na+通道阻滯劑的神經(jīng)保護(hù)活性是由于其可以在缺血過程中通過抑制興奮毒性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放而有效地降低細(xì)胞外谷氨酸的濃度。研究證實(shí)，與谷氨酸受體拮抗劑不同，Na+通道阻滯劑可以預(yù)防對(duì)哺乳動(dòng)物白質(zhì)的缺氧損傷(Stys等，J.Neurosci.12430-439(1992))。因此，它們可對(duì)治療某些類型的中風(fēng)或?qū)τ诎踪|(zhì)束的損傷占主要地位的神經(jīng)元?jiǎng)?chuàng)傷提供益處。
Na+通道阻滯劑的臨床應(yīng)用的另一個(gè)例子是利魯唑。已證實(shí)該藥物可以延長一部分ALS患者的存活時(shí)間(Bensim等，New Engl.J.Med330585-591(1994))，隨后被FDA批準(zhǔn)用于治療ALS。除上述臨床應(yīng)用外，卡馬西平、利多卡因和苯妥英有時(shí)還用于治療神經(jīng)病性疼痛，例如三叉神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病和其它形式的神經(jīng)損傷(Taylor和Meldrum，Trends Pharmacol.Sci.16309-316(1995))，卡馬西平和拉莫三嗪曾被用于治療躁狂抑郁(Denicott等，J.Clin.Psychiatry 5570-76(1994))。此外，基于慢性疼痛和耳鳴之間的許多相似性(Moller，A.R.Am.J.Otol.18577-585(1997)；Tonndorf，J.Hear.Res.28271-275(1987))，有人提出應(yīng)將耳鳴看作是慢性疼痛感覺的一種形式(Simpson，J.J.和Davies，E.W.Tip.2012-18(1999))。確實(shí)，已證實(shí)利多卡因和卡馬西平在治療耳鳴中有效(Majumdar，B.等，Clin.Otolaryngol.8175-180(1983)；Donaldson，I.Laryngol.Otol.95947-951(1981))。
已經(jīng)證實(shí)，在電壓敏感型Na+通道上至少存在5至6個(gè)可與神經(jīng)毒素特異性結(jié)合的位點(diǎn)(Catterall，W.A.，Science 24250-61(1988))。研究還表明，治療性的抗心律失常藥、抗驚厥藥和局部麻醉藥(它們的作用是通過Na+通道介導(dǎo)的)是通過與Na+通道的細(xì)胞內(nèi)一側(cè)相互作用而發(fā)揮其作用，并且可以變構(gòu)抑制與神經(jīng)毒性受體位點(diǎn)2的相互作用(Catterall，W.A.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.1015-43(1980))。
本領(lǐng)域需要作為有效的鈉通道阻滯劑的新的化合物，以用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括疼痛。
發(fā)明概述本發(fā)明一方面涉及式I的新的芳基取代的苯并咪唑類。
本發(fā)明還涉及基于對(duì)式I所示的芳基取代的苯并咪唑類用作鈉(Na+)通道阻滯劑這一發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明的另一方面涉及式I所示的新化合物作為鈉(Na+)通道阻滯劑的用途。
本發(fā)明還涉及通過施用有效量的本文中所描述的式I化合物在鈉通道活性過強(qiáng)的哺乳動(dòng)物中治療對(duì)于阻斷所述鈉通道有反應(yīng)的疾病的方法。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供治療、預(yù)防或改善全身性和局部缺血后的神經(jīng)元損失；治療、預(yù)防或改善疼痛、包括急性和慢性疼痛以及神經(jīng)病性疼痛；治療、預(yù)防或改善驚厥和神經(jīng)變性疾??；治療、預(yù)防或改善躁狂抑郁；用作局部麻醉藥、抗心律失常藥以及治療耳鳴的方法，該方法包括，向需要所述治療或應(yīng)用的哺乳動(dòng)物施用式I的化合物。
此外，在本發(fā)明的一方面還提供了用于治療對(duì)阻斷鈉離子通道有響應(yīng)的疾病的藥物組合物，該藥物組合物含有有效量的式I的化合物和一種或多種可藥用載體或稀釋劑的混合物。
本發(fā)明的其它的實(shí)施方案和優(yōu)點(diǎn)將在以下的描述中進(jìn)行部分闡述并且可以從這些描述中變得顯而易見，或者可以通過實(shí)踐本發(fā)明而理解這些實(shí)施方案和優(yōu)點(diǎn)。通過所附權(quán)利要求中具體指出的要素和組合方式，可以實(shí)現(xiàn)并達(dá)到本發(fā)明的實(shí)施方案和優(yōu)點(diǎn)。
應(yīng)當(dāng)理解，以上的一般描述以及下文中的詳細(xì)描述均只是示例性和說明性的，并不是對(duì)所要求保護(hù)的本發(fā)明的限制。
發(fā)明詳述本發(fā)明的新的化合物為式I的芳基取代的苯并咪唑 或其可藥用鹽或溶劑化物，其中R1選自下列 其中Y為任選被取代的C2-6亞烷基，并且R3和R4為選自氫、烷基、或芳基的相同的或不同的基團(tuán)，或者R3和R4與它們所連接的氮共同形成具有4至5個(gè)碳原子的環(huán)，其中環(huán)任選地含有獨(dú)立地選自氧和NR5的1個(gè)或2個(gè)附加的雜原子，其中R5為氫或烷基，或者所述的環(huán)任選地被烷基或芳基部分取代；(i)吡啶基烷基；以及(ii)哌啶-4-基烷基，其任選地被烷基、芳基或芳烷基取代。
R2選自下列(i)任選被取代的苯氧基苯基；(ii)任選被取代的芐氧基苯基；(iii)任選被取代的苯基硫代苯基；(iv)任選被取代的芐基硫代苯基；(v)任選被取代的苯基氨基苯基；(vi)任選被取代的芐基氨基苯基； 其中，R6和R7獨(dú)立地為鹵素、烷基、烷氧基、或鹵代烷基；并且p和q為0至4的整數(shù)； 其中R8為氫、鹵素、烷基或烷氧基； 其中R9為氫或烷基；以及
(x)萘基；R10選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基和烷氧基烷基，其中R10的任何烷基部分可以任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或羥基取代；并且n為從0至4的整數(shù)，其中當(dāng)n為0時(shí)，R10不存在并且苯并咪唑化合物的苯環(huán)具有四個(gè)與之相連的氫原子，并且當(dāng)R10存在時(shí)，R10替代一個(gè)或多個(gè)苯并咪唑化合物的苯環(huán)上可獲得的氫原子。
優(yōu)選的式I的化合物為其中R2為苯氧基苯基或芐氧基苯基，其中苯氧基或芐氧基部分中的苯基基團(tuán)任選地被烷基、烷氧基、鹵素或鹵代烷基所取代的那些。優(yōu)選的取代基包括一個(gè)至三個(gè)，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)，取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素和C1-4鹵代烷基。在本發(fā)明的該實(shí)施方案中的R2適宜的例子包括(3-苯氧基)苯基、(4-苯氧基)苯基、(3-芐氧基)苯基、或(4-芐氧基)苯基、其中的任一個(gè)任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、以及三氟甲基的基團(tuán)取代。
優(yōu)選的式I的化合物為其中R2任選地被取代苯氧基苯基或任選地被取代的芐氧基苯基的那些；R3和R4連同與它們相連的氮一起，形成哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基；Y為任選被取代的C2-6亞烷基鏈。
優(yōu)選的式I的化合物還為其中R2任選地被取代苯氧基苯基或任選地被取代的芐氧基苯基的那些；R3和R4為獨(dú)立的氫、烷基或芳基；Y為任選被取代的C2-6亞烷基鏈。
優(yōu)選的化合物為式I的那些其中的R2為
其中R6和R7為獨(dú)立的烷基、烷氧基、鹵素或鹵代烷基，并且p和q獨(dú)立地為0-4，優(yōu)選0，1或2。當(dāng)R6和/或R7存在時(shí)，這些基團(tuán)在與其相連的苯基的任何可獲得的位置上取代氫原子。優(yōu)選地，R6和R7為獨(dú)立的C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、或者C1-4鹵代烷基。R6和R7的可用例子包括氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、以及三氟甲基。
此外，優(yōu)選的化合物為式I的那些其中的R2為 其中R8如上文中所定義，并且優(yōu)選為氫或C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基和異丙基。R8在苯環(huán)的任何可獲得的位置上替代氫原子。
此外，優(yōu)選的化合物為式I的那些其中的R2為 其中，R9如上文中所定義，并且優(yōu)選為氫或C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基和異丙基。
優(yōu)選的化合物還可為那些其中的R2為萘基的式I的化合物。
此外，其它優(yōu)選的式I的化合物為其中的當(dāng)R2為苯氧基苯基或芐氧基苯基時(shí)，R2與苯并咪唑在苯氧基苯基或芐氧基苯基的苯基部分的3-或4-位置相連的那些。
優(yōu)選的化合物為式I的那些其中R1為
其中的R3和R4如上文所定義的。
此外，其它優(yōu)選的式I的化合物為其中的R1為-Y-NR3R4的那些，其中Y為任選被取代的C2-6亞烷基并且R3和R4連同與它們相連的氮一起，形成哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基。
其它優(yōu)選的式I的化合物為其中的Y為任選被取代的C2-6亞烷基；并且R3和R4為選自氫、C1-6烷基或C6-10芳基的相同或不同的基團(tuán)的那些。
為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“亞烷基”具有-(CH2)m-，其中m為從1-6的整數(shù)，優(yōu)選2-4。合適的亞烷基鏈包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基和亞己基。亞烷基鏈也可以任選地被取代。
其它優(yōu)選的式I的化合物也為其中R1為吡啶基烷基的那些。
優(yōu)選的式I的化合物為其中的R2為哌啶-4-基烷基，任選地被C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基取代的那些。
術(shù)語“烷基”是指直鏈的或支鏈的C1-10碳鏈，優(yōu)選C1-6碳鏈。適宜的烷基基團(tuán)包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。
術(shù)語“任選地被取代”當(dāng)無另外定義時(shí)指的是用鹵素、鹵代(C1-6)烷基、芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)鏈烯基、芳基(C2-6)炔基、環(huán)烷基(C1-6)烷基、雜環(huán)(C1-6烷基)、羥基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、烷氧基(C1-6)烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰胺基、羥基、巰基、酰氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、碳酰胺基、以及C1-6烷基硫醇替代一個(gè)或多個(gè)與碳原子相連的氫原子。優(yōu)選的“任選被取代烷基”包括芳基和鹵素。
術(shù)語“任選被取代的亞烷基鏈”如果沒有進(jìn)一步說明的話，指的是用一個(gè)或多個(gè)烷基基團(tuán)、芳基基團(tuán)和鹵素原子替代亞烷基的氫。優(yōu)選的“任選被取代的亞烷基鏈”包括烷基基團(tuán)和鹵素原子，優(yōu)選烷基基團(tuán)。
術(shù)語“芳基”如果沒有特別說明的話，指的是C6-14單環(huán)或多環(huán)的芳香環(huán)系。適合的碳環(huán)芳基基團(tuán)選自但不限于苯基、苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯(lián)苯基、亞聯(lián)苯基和芴基基團(tuán)。特別優(yōu)選的碳環(huán)芳基基團(tuán)為苯基和萘基。
可用于本發(fā)明方法的優(yōu)選化合物的例子包括但不限于3-(2-哌啶基乙基)-2-(4-苯氧基苯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(3-(4-叔丁基苯氧基)苯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(3-(3，4-二氯苯氧基)苯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(2，2-二苯基乙烯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(3-苯氧基苯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(N-乙基-3-咔唑基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(3-芐氧基苯基)苯并咪唑；以及3-(2-哌啶基乙基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)苯并咪唑；以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物選自3-(2-哌啶基乙基)-2-(4-苯氧基苯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(3-(4-叔丁基苯氧基)苯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(3-(3，4-二氯苯氧基)苯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(2，2-二苯基乙烯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(3-苯氧基苯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(3-芐氧基苯基)苯并咪唑；以及3-(2-哌啶基乙基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)苯并咪唑；以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
本文所公開的發(fā)明包括了所公開化合物的所有可藥用鹽?？伤幱名}包括但不限于金屬鹽諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿土金屬諸如鈣鹽、鎂鹽等；有機(jī)銨鹽諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等；無機(jī)酸鹽諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；有機(jī)酸鹽諸如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽等；磺酸鹽諸如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽諸如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等。
本文所公開的發(fā)明還包括了所公開化合物的前藥。前藥可以看作是任何共價(jià)結(jié)合的載體，其可以在體內(nèi)釋放出活性母體藥物。
本文所公開的發(fā)明還包括所公開化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。所述產(chǎn)物可以例如通過所給藥的化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等形成，這主要是通過酶催化的過程完成的。因此，本發(fā)明包括通過包含將本發(fā)明化合物與哺乳動(dòng)物接觸一段足以形成其代謝產(chǎn)物的時(shí)間的過程所產(chǎn)生的化合物。這些產(chǎn)物典型地通過如下方法確定制備放射性標(biāo)記的本發(fā)明化合物，將其以可檢測的劑量向動(dòng)物諸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人胃腸外給藥，經(jīng)過足以發(fā)生代謝的時(shí)間后，從尿、血液或其它生物學(xué)樣品中分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。
本文所公開的發(fā)明還包括了一個(gè)或多個(gè)原子被具有不同原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替了的同位素標(biāo)記的化合物?？梢苑謩e摻入到所公開化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些本文所公開的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可以形成對(duì)映體、非對(duì)映體和其它立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明還包括了所有此類可能形式及其外消旋、其拆分了的形式以及它們的混合物。當(dāng)本文所描述的化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對(duì)稱中心時(shí)，除非另外說明，這些化合物意圖包括E和Z幾何異構(gòu)體兩者。所有互變異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
如本文中所應(yīng)用的，術(shù)語“立體異構(gòu)體”是區(qū)別僅在于其原子的空間取向不同的單個(gè)分子的所有異構(gòu)體的通用術(shù)語。其包括對(duì)映體和有一個(gè)以上彼此不互呈鏡像的手性中心的化合物的異構(gòu)體(非對(duì)映體)。
術(shù)語“手性中心”是指連接有四個(gè)不同基團(tuán)的碳原子。
術(shù)語“對(duì)映體”或“對(duì)映體的”是指不能與其鏡像重疊的分子，因此是旋光性的，其中，對(duì)映體使偏振光的平面朝一個(gè)方向旋轉(zhuǎn)，而其鏡像使偏振光的平面朝相反的方向旋轉(zhuǎn)。
術(shù)語“外消旋的”是指等份對(duì)映體的混合物，它是非旋光性的。
術(shù)語“拆分”是指分離、濃集或除去一種分子的兩種對(duì)映體形式之一。短語“對(duì)映體過量”是指其中存在的一種對(duì)映體的濃度大于其鏡像分子濃度的混合物。
式I的苯并咪唑可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。特別地，本發(fā)明的苯并咪唑一般通過下述方法獲得(a)用伯胺與2-氟-1-硝基苯反應(yīng)制備胺取代的硝基苯；(b)在氫和催化劑存在的條件下還原在步驟(a)中獲得的所述胺取代的硝基苯以制備胺取代的苯胺；(c)將在步驟(b)中得到的所述胺取代的苯胺與醛反應(yīng)以制備式I的取代的苯并咪唑。
在該方法中，(a)步驟中的伯胺選自下列 其中Y為任選被取代的C2-6亞烷基；并且R3和R4為相同的或不同的，選自氫、烷基、或芳基，或者R3和R4與它們所連接的氮共同形成具有4至5個(gè)碳原子的環(huán)，該環(huán)任選地含有1個(gè)或2個(gè)選自氧或NR5的附加的雜原子，其中R5為氫或烷基，所述環(huán)任選地被烷基或芳基部分取代；(ii)吡啶烷基胺；以及(iii)任選被取代的哌啶-4-基烷基胺，其中的任選取代基選自烷基、芳基或芳烷基。優(yōu)選地Y、R3、R4如上文所定義。
此外，在該方法中，(c)步驟中的醛具有結(jié)構(gòu)式 其中R2如上文中所定義。
上述步驟(a)和(b)的反應(yīng)時(shí)間，一般在大約14至大約17個(gè)小時(shí)并且產(chǎn)率大于90％。(c)步驟的反應(yīng)時(shí)間為大約45至大約50個(gè)小時(shí)并且產(chǎn)品的產(chǎn)率為大約60至約95％。
步驟(b)的還原反應(yīng)一般在約2至約4atms的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選大約3atms。
制備本發(fā)明的苯并咪唑的一般方法如下述反應(yīng)方案中所示。
試劑/反應(yīng)時(shí)間(a)5％DIEA/DMF，14-17小時(shí)；(b)Pd/C，H2，3atm，MeOH，16小時(shí)；(c)醛，PhNO2，100℃，45-50小時(shí)。
本發(fā)明還涉及治療患有對(duì)阻斷鈉離子通道有響應(yīng)的疾病的哺乳動(dòng)物的方法。本發(fā)明的苯并咪唑化合物可以用于治療人類或者伴侶動(dòng)物，例如狗和貓。用于治療該疾病的特別優(yōu)選的本發(fā)明的苯并咪唑的實(shí)施方案由前文定義的式I所表示。
本發(fā)明的化合物可以通過電生理學(xué)試驗(yàn)在離體的海馬神經(jīng)元中評(píng)估鈉通道阻滯劑活性。還可用大鼠前腦膜和[3H]BTX-B評(píng)估這些化合物與神經(jīng)元電壓依賴性鈉通道的結(jié)合。
鈉通道是一種大的跨膜蛋白，可在多種組織中表達(dá)。它們是電壓敏感型的通道，與許多興奮性細(xì)胞、包括肌肉、神經(jīng)和心臟細(xì)胞中由于響應(yīng)和動(dòng)作電位有關(guān)的去極化而引起的Na+通透性的迅速增加有關(guān)。
本發(fā)明的一個(gè)方面是發(fā)現(xiàn)了本文所描述的化合物作為特異性Na+通道阻滯劑的作用機(jī)制?；趯?duì)該機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，預(yù)期這些化合物可用于治療或預(yù)防由于局部或全身性缺血所引起的神經(jīng)元損失、用于治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病包括ALS、焦慮和癲癇。預(yù)期這些化合物對(duì)于治療、預(yù)防或改善神經(jīng)病性疼痛、手術(shù)疼痛、慢性疼痛和耳鳴同樣有效。預(yù)期該化合物還可用作抗心律失常藥、麻醉藥和抗躁狂抑郁藥。
本發(fā)明涉及式I化合物，該化合物是電壓敏感型鈉通道的阻滯劑。根據(jù)本發(fā)明，這些化合物具有優(yōu)選的鈉通道阻滯特性，在本文所述的電生理學(xué)試驗(yàn)中顯示IC50為約100μM或更低。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物顯示IC50為約10μM或更低。最優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物顯示IC50為約1.0μM或更低?？梢酝ㄟ^如下電生理學(xué)試驗(yàn)和結(jié)合試驗(yàn)測定本發(fā)明的化合物的Na+通道阻滯活性。
體外結(jié)合試驗(yàn)分別按照Yasushi，J Biol.Chem.2616149-6152(1986)和Creveling，Mol.Pharmacol.23350-358(1983)中詳細(xì)描述的方法測定本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)Na+通道的位點(diǎn)1或位點(diǎn)2的能力。用大鼠前腦膜作為Na+通道蛋白的來源。結(jié)合試驗(yàn)在130μM氯化膽堿中進(jìn)行，分別和[3H]石房蛤毒素和[3H]南美蟾毒(作為位點(diǎn)1和位點(diǎn)2的放射性配體)一起在37℃下孵育60分鐘。
體內(nèi)藥理學(xué)可以用一系列抗驚厥的小鼠試驗(yàn)、包括最大電休克癲癇發(fā)作試驗(yàn)(MES)測試本發(fā)明化合物在靜脈內(nèi)、口服或腹膜內(nèi)注射后的體內(nèi)抗驚厥活性。通過用Ugo Basile ECT裝置(7801型)施加電流(50mA，60脈沖/秒，0.8毫秒脈沖寬度，1秒持續(xù)時(shí)間，D.C.，小鼠；99mA，125脈沖/秒，0.8毫秒脈沖寬度，2秒持續(xù)時(shí)間，D.C.，大鼠)在體重為15-20g的雄性NSA小鼠和體重為200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠中誘發(fā)最大電休克癲癇發(fā)作。通過抓住小鼠背面松弛的皮膚限制其運(yùn)動(dòng)，然后在兩個(gè)角膜上輕輕地固定涂有鹽水的角膜電極。使大鼠在臺(tái)頂上自由運(yùn)動(dòng)并使用耳夾電極。施加電流并對(duì)動(dòng)物觀察長達(dá)30秒的時(shí)間，以觀察強(qiáng)直性后肢伸肌反應(yīng)的發(fā)生。將后肢伸展超過身體平面90度定義為強(qiáng)直性癲癇發(fā)作。以量的方式處理結(jié)果。
可以在Hunskaar，S.，O.B.Fasmer和K.Hole，J.Neurosci.Methods 1469-76(1985)中描述的福爾馬林模型中測試化合物抗傷害感受的活性。在所有實(shí)驗(yàn)中均使用雄性的Swiss Webster NIH小鼠(20-30g；Harlan，San Diego，CA)。在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天停止喂食。將小鼠置于有機(jī)玻璃罐內(nèi)至少1小時(shí)以適應(yīng)環(huán)境。在適應(yīng)期后，將小鼠稱重然后腹腔或口服給藥所研究的化合物或適宜體積的載體(10％吐溫80)。腹腔給藥15分鐘以及口服給藥30分鐘后，向小鼠右后爪的背面注射福爾馬林(20μL 5％甲醛的鹽水溶液)。將小鼠轉(zhuǎn)移到有機(jī)玻璃罐內(nèi)，監(jiān)測舔或咬被注射的爪子所用去的時(shí)間量。在注射福爾馬林后，以5分鐘為間隔記錄舔和咬的時(shí)間，共記錄1小時(shí)。所有實(shí)驗(yàn)均在光照周期過程中以盲法進(jìn)行。福爾馬林反應(yīng)的早期以0-5分鐘之間的舔/咬來測定，晚期在15-50分鐘測定。將載體和藥物治療組之間的差異通過單向方差分析(ANOVA)進(jìn)行分析。P值＜0.05被認(rèn)為具有顯著性。由于具有阻斷福爾馬林誘導(dǎo)的舔爪活動(dòng)的急性期和第二期的活性，因此認(rèn)為該化合物對(duì)于急性和慢性疼痛有效。
可在外周神經(jīng)病的Chung模型中測定化合物用于治療慢性疼痛的潛力(抗異常性疼痛和抗痛覺過敏活性)。將重量為200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠用氟烷(1-3％，在70％空氣和30％氧氣的混合物中)麻醉，在麻醉過程中用恒溫毛毯控制其體溫。然后在L5和L6水平上做一個(gè)2cm的背部中線切口并將脊柱旁肌肉群拉回兩側(cè)。然后暴露L5和L6脊神經(jīng)，分離并用6-0絲線縫合線扎緊。進(jìn)行假手術(shù)，暴露對(duì)側(cè)的L5和L6脊神經(jīng)作為陰性對(duì)照。
觸覺異常性疼痛將大鼠轉(zhuǎn)移到升高的有金屬絲網(wǎng)底的試驗(yàn)籠內(nèi)并使其適應(yīng)5至10分鐘。向后爪的足底表面施加一系列的SemmesWeinstein單絲以測定動(dòng)物撤回的閾值。所用的第一個(gè)細(xì)絲的彎曲重量為9.1g(.96對(duì)數(shù)值)，將其施加5次以觀察是否可以引起撤回反應(yīng)。如果動(dòng)物有撤回反應(yīng)，則使用該系列中下一個(gè)最輕的細(xì)絲，施加5次以測定是否可以引起反應(yīng)。用下一個(gè)較小的細(xì)絲重復(fù)該過程直至沒有反應(yīng)，并記錄可以引起反應(yīng)的最輕的細(xì)絲。如果動(dòng)物在開始的9.1g細(xì)絲下沒有撤回反應(yīng)，則隨后使用重量增加的細(xì)絲直至細(xì)絲可以引起反應(yīng)并對(duì)該細(xì)絲進(jìn)行記錄。對(duì)于每一動(dòng)物，在每一時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行3次測量以得出平均的撤回閾值測定值。試驗(yàn)在給藥前和給藥后的1、2、4和24小時(shí)進(jìn)行。觸覺異常性疼痛和機(jī)械痛覺過敏試驗(yàn)并行地進(jìn)行。
機(jī)械痛覺過敏將大鼠轉(zhuǎn)移到升高的有金屬絲網(wǎng)底的試驗(yàn)籠內(nèi)并使其適應(yīng)5至10分鐘。用有些鈍的針接觸后爪的足底表面，使皮膚形成凹陷而不會(huì)穿透皮膚。用針接觸對(duì)照爪時(shí)通?？梢砸鹧杆俚目s回反應(yīng)，其時(shí)間太短，無法用計(jì)時(shí)表計(jì)時(shí)，因此隨意地給出撤回時(shí)間為0.5秒。有神經(jīng)病的動(dòng)物其手術(shù)一側(cè)的爪子對(duì)鈍針顯示過度的撤回反應(yīng)。用10秒的最大撤回時(shí)間作為截止時(shí)間。在每一時(shí)間點(diǎn)對(duì)動(dòng)物兩只爪子的撤回時(shí)間測定3次，在兩次測定之間有5分鐘的恢復(fù)期。用這三次測定值得出對(duì)于每一時(shí)間點(diǎn)的平均撤回時(shí)間。觸覺異常性疼痛和及其痛覺過敏試驗(yàn)并行地進(jìn)行。
可以按照Buchan等(Stroke，補(bǔ)編148-152(1993))和Sheardown等(Eur.J.Pharmacol.236347-353(1993))以及Graham等(J.Pharmacol.Exp.Therap.2761-4(1996))中描述的方法測定化合物在大鼠或沙土鼠中對(duì)于局部和全身性缺血后的神經(jīng)保護(hù)活性。
可以按照Wrathall等(Exp.Neurology 137119-126(1996))和Iwasaki等(J.Neuro Sci.13421-25(1995))中描述的方法測定化合物在創(chuàng)傷性脊髓損傷后的神經(jīng)保護(hù)活性。
電生理學(xué)試驗(yàn)電生理學(xué)試驗(yàn)用于測定本發(fā)明化合物對(duì)于蟾蜍卵母細(xì)胞中表達(dá)的rBIIa/β1鈉通道的效力。
編碼克隆的大鼠腦IIa(rBIIa)和β1型的cDNA的制備用標(biāo)準(zhǔn)方法自行編碼大鼠腦β1亞單位的cDNA克隆，并通過標(biāo)準(zhǔn)方法制備mRNA。編碼rBIIa的mRNA由Dr.A.Golden(UC Irvine)提供。將mRNA稀釋并以每份1μL于-80℃下存放直至用于注射。
卵母細(xì)胞的制備將成熟的雌性有爪蟾蜍按照規(guī)定的程序(Woodward，R.M.等，Mol.Pharmacol.4189-103(1992))用0.15％3-氨基苯甲酸乙酯(MS-222)麻醉(20-40分鐘)。
手術(shù)摘除2至6個(gè)卵巢葉。從卵巢上切下處于V-VI發(fā)育階段的卵母細(xì)胞，卵母細(xì)胞仍被包膜的卵巢組織所包圍。通過用膠原酶處理(0.5mg/mL Sigma I型，或Boehringer Mannheim A型，0.5-1個(gè)小時(shí))使卵母細(xì)胞在手術(shù)的當(dāng)天脫卵泡。將處理過的卵母細(xì)胞漩渦振蕩以使上皮分離，反復(fù)洗滌然后保存在含有88mM NaCl、1mM KCl、0.41mMCacl2、0.33mM Ca(NO3)2、0.82mM MgSO4、2.4mM NaHCO3、5mM HEPES、并且用0.1mg/mL硫酸慶大霉素調(diào)至PH7.4的Barth’s培養(yǎng)液中。
卵母細(xì)胞的微量注射將脫卵泡的卵母細(xì)胞用Nanoject注射系統(tǒng)(Drummond Scientific Co.，Broomall，PA)進(jìn)行微量注射。將注射吸管傾斜以使堵塞減至最小。注射吸管的尖端直徑為15-35μm。將卵母細(xì)胞與大約50nL 1∶10分別編碼rBIIA和β1的cRNAs的混合物一起注射。
電生理學(xué)在含有115mM NaCl、2mM KCl、1.8mM CaCl2、5mM HEPES、PH7.4的青蛙Ringer溶液中記錄膜電流響應(yīng)。用常規(guī)的雙電極電壓鉗(Dagan TEV-200)在注射后的第1至7天進(jìn)行電記錄。記錄室是一個(gè)簡單的重力供料的流通室(體積100-500ml，取決于吸氣機(jī)的調(diào)整)。將卵母細(xì)胞置于記錄室內(nèi)，刺入電極然后用青蛙Ringer溶液連續(xù)灌注(5-15ml/分鐘)。通過浴灌注施用該試驗(yàn)化合物。
引起鈉通道電流的電壓方案對(duì)于完整的卵母細(xì)胞鉗的標(biāo)準(zhǔn)吸持電位為-120mV。通過40毫秒的去極化步驟從-60mV至+50mV以10mV的增量導(dǎo)出標(biāo)準(zhǔn)的電流-電壓關(guān)系。將去極化電壓步驟后測得的最大負(fù)電流作為峰電流。觀察產(chǎn)生最大電流響應(yīng)時(shí)的電壓并將其用于隨后的電壓方案。
其目的是尋找神經(jīng)元鈉通道的狀態(tài)依賴型調(diào)節(jié)劑的化合物。優(yōu)選化合物對(duì)于通道的靜息/閉合狀態(tài)親和力較低，但對(duì)失活狀態(tài)具有高的親和力。采用以下電壓方案來測得化合物對(duì)于失活狀態(tài)的親和力。將卵母細(xì)胞保持在-120mV的吸持電位下。在該膜電壓下，幾乎所有的通道均處于閉合狀態(tài)。然后對(duì)電壓進(jìn)行4秒的去極化，由此產(chǎn)生最大電流。在該去極化結(jié)束時(shí)，幾乎所有的通道均將處于失活狀態(tài)。然后進(jìn)行10毫秒的超極化步驟以使某些通道脫離失活狀態(tài)。用最后的去極化試驗(yàn)脈沖來測試在長時(shí)間去極化后的鈉電流(參見以下的分析)。在施用試驗(yàn)化合物之前和之后測定在該試驗(yàn)脈沖下的鈉電流。用pClamp 8.0軟件獲取數(shù)據(jù)并用clampfit軟件(Axon instruments)進(jìn)行分析。
數(shù)據(jù)分析拮抗劑的表觀抑制常數(shù)(Ki值)用如下方程式從單點(diǎn)抑制數(shù)據(jù)測定(Cheng-Prusoff方程式的廣義形式)(Leff，P.和I.G.Dougall，TiPS 14110-112(1993))。
Ki＝(FR/1-FR)*[藥物] 方程式1其中FR是分?jǐn)?shù)響應(yīng)，其定義為在施用藥物前由最后的去極化試驗(yàn)脈沖所引起的鈉電流除以在藥物存在下測得的鈉電流。[藥物]是所用藥物的濃度。
藥物首先在DMSO中配制濃度為2-10mM的藥物溶液。然后進(jìn)行稀釋以生成一系列0.3μm至10mM的DMSO儲(chǔ)備液，這取決于化合物的效力。通過將儲(chǔ)備液在Ringer溶液中進(jìn)行1000-3000倍的稀釋以制備工作溶液。在這些稀釋液中，DMSO本身只有很小或者沒有可檢測到的對(duì)膜電流響應(yīng)的影響。將藥物的DMSO儲(chǔ)備液在黑暗中于4℃下存放。藥物的Ringer溶液在每天使用時(shí)新鮮配制。
本發(fā)明范圍內(nèi)的組合物包括所有含有可以達(dá)到預(yù)定目的的有效量的本發(fā)明化合物的組合物。雖然個(gè)體需要會(huì)有不同，但確定各成分有效量的最佳范圍是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。通常，可將化合物以每天0.0025至50mg/kg所治療哺乳動(dòng)物的體重或相當(dāng)量的其可藥用鹽的劑量向哺乳動(dòng)物、例如人口服給藥來治療癲癇、神經(jīng)變性疾病、麻醉、心律失常、躁狂抑郁和疼痛。對(duì)于肌肉內(nèi)注射，劑量通常為口服劑量的約一半。
在治療或預(yù)防全身性和局部缺血、腦和脊髓創(chuàng)傷、缺氧、低血糖、癲癇狀態(tài)和手術(shù)中的神經(jīng)元損失的方法中，可將化合物通過靜脈內(nèi)注射以約0.025至約10mg/kg的劑量給藥。
單位口服劑量可以含有從約0.01至約50mg、優(yōu)選約0.1至約10mg化合物。單位劑量可以每天一次或多次以含有約0.1至約10、通常是約0.25至50mg化合物或其溶劑化物的一個(gè)或多個(gè)片劑的形式給藥。
除了以原料化學(xué)品的形式給藥外，還可將本發(fā)明的化合物作為藥物制劑的一部分來給藥，所述藥物制劑含有適宜的可藥用載體，包括有助于將化合物加工成制劑并且可以藥用的賦形劑和輔劑。優(yōu)選地，制劑、特別是可以口服給藥和可以用于優(yōu)選的給藥方式的制劑例如片劑、糖衣丸和膠囊，以及可以直腸給藥的制劑例如栓劑，以及用于通過注射或口服給藥的適宜的溶液劑，含有賦形劑以及約0.01至99％、優(yōu)選約0.25至75％的活性化合物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的無毒可藥用鹽。酸加成鹽通過將特定的本發(fā)明的苯并咪唑的溶液與可藥用的無毒酸例如但不限于乙酸、苯甲酸、碳酸、檸檬酸、二氯乙酸、十二烷基硫酸、2-乙基琥珀酸、富馬酸、glubionic acid、葡糖酸、氫溴酸、鹽酸、3-羥萘甲酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、乙酰丙酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、methanesulfic acid、甲磺酸、硝酸、草酸、磷酸、丙酸、硫酸、氨基磺酸、葡糖二酸、琥珀酸、酒石酸等的溶液混合而形成。堿性胺鹽通過將本發(fā)明的乙內(nèi)酰脲化合物的溶液與如上文所列出的藥學(xué)上可接受的無毒的酸，優(yōu)選鹽酸或碳酸的溶液混合而形成。
本發(fā)明的藥物組合物可以向任何可以體驗(yàn)到本發(fā)明化合物有益效果的動(dòng)物給藥。在這些動(dòng)物中，最重要的是哺乳動(dòng)物、例如人以及伴侶動(dòng)物諸如狗、貓，但本發(fā)明不僅限于此。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過能夠達(dá)到其預(yù)定目的的任何方法給藥。例如，可以通過非胃腸、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)、經(jīng)皮給藥或口腔頰膜給藥?；蛘撸蛲瑫r(shí)地，可以通過口服途徑給藥。給藥劑量取決于受試者的年齡、健康情況和體重、同步治療的種類(如果有的話)、治療頻率和所需效果的本質(zhì)。
本發(fā)明的藥物制劑以本身已知的方式生產(chǎn)，例如，通過常規(guī)的混合、制粒、制備糖衣丸、溶解或冷凍干燥過程來生產(chǎn)。因此，用于口服的藥物制劑可以通過如下方法制得將活性化合物與固體賦形劑混合，選擇性地研磨所形成的混合物，并在加入適當(dāng)?shù)妮o料(如果需要或必需的話)后將顆?；旌衔锛庸さ玫狡瑒┗蛱且峦栊尽?br> 特別地，適宜的賦形劑為，填充劑諸如糖類、例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素制品和/或鈣的磷酸鹽，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑諸如用例如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉制成的淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要的話，可以加入崩解劑，例如上文所提到的淀粉和羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽例如藻酸鈉。輔料為，首選流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或它們的鹽，例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇。如果需要的話，可以對(duì)糖衣丸芯進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌乱缘挚刮敢?。為此，可以使用濃的糖溶液，其中可以任選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。為了生產(chǎn)耐胃液的包衣，可以使用適宜的纖維素制品例如乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的溶液?？梢韵蚱瑒┗蛱且峦璋轮屑尤肴玖匣蛏兀缬糜趨^(qū)分或用于表示活性化合物劑量組合的特征。
可以口服使用的其它藥物制劑包括由明膠制備的推入配合式膠囊以及由明膠和增塑劑例如甘油或山梨醇制備的密封軟膠囊。推入配合式膠囊可以含有顆粒形式的活性化合物，可將其與填充劑諸如乳糖、粘合劑例如淀粉和/或潤滑劑例如滑石或硬脂酸鎂以及任選的穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，優(yōu)選將活性化合物溶解或懸浮在適宜的液體例如脂肪油或液體石蠟中。此外，還可以加入穩(wěn)定劑。
可以直腸使用的可選的藥物制劑包括，例如，栓劑，其由一種或多種活性化合物和栓劑基質(zhì)混合組成。適宜的栓劑基質(zhì)是，例如，天然或合成的甘油三酯或石蠟烴。此外，還可以使用明膠直腸膠囊，其由活性化合物和基質(zhì)混合組成?？蛇x的基質(zhì)材料包括，例如，液體甘油三酯、聚乙二醇或石蠟烴。
用于非胃腸給藥的適宜制劑包括水溶性形式的活性化合物的含水溶液，例如，水溶性鹽的溶液和堿性溶液。此外，還可以給藥適宜的油性注射混懸液形式的活性化合物的混懸液。適宜的親脂性溶劑或載體包括脂肪油，例如，芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如，油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶于PEG-400)。含水注射混懸液可以含有能夠增加混懸液粘度的物質(zhì)，包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖。選擇性地，混懸液中還可以含有穩(wěn)定劑。
以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的方法和組合物的舉例說明，但不構(gòu)成任何限定作用。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的對(duì)臨床治療中經(jīng)常遇到的各種條件和參數(shù)的其它適宜改變和調(diào)整也在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
實(shí)施例12-硝基苯基-氨乙基哌啶(1)向1-(2-氨乙基)哌啶(10.0g，78.0mmol)和2-氟-1-硝基苯(22.0g，156.0mmol)在DMF(250mL)中的溶液加入二異丙基乙胺(12.5mL)并且混合物在室溫下攪拌15個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)得到的混合物倒入CHCl3和水的混合物中。水層用CHCl3萃取并將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)、以及蒸發(fā)，將剩余產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化得到淡黃色固體1(17.6g，91％)。
N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯-1，2-聯(lián)胺(2)向1溶液(1.30g，5.21mmol)在MeOH(75mL)中的溶液加入10％Pd-C(0.130g)。將混合物在室溫下在氫氣氛下在3atm的壓力下攪拌16個(gè)小時(shí)。濾出催化劑并用MeOH洗滌。洗脫液在真空條件下濃縮以獲得粗品2(1.20g)，其為純度＞95％的淺淡黃色的固體。粗品2不用經(jīng)過進(jìn)一步的純化即可用于下一步驟中。
2-取代的-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑(3)向上述粗品2(0.150g，0.685mmol)在硝基苯(2.0mL)中的溶液加入適宜的醛(1.370mmol)并且混合物在100℃下攪拌48小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物直接倒入硅膠柱并且用梯度洗脫法純化(100％己烷，90％己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)從而得到60-85％產(chǎn)量的淡黃色固體3?；厥盏漠a(chǎn)品用柱色譜法純化。
表1本發(fā)明的有代表性的苯并咪唑化合物的結(jié)構(gòu) 每個(gè)化合物1-3a-i的物理數(shù)據(jù)如表2中所示。
表2本發(fā)明的苯并咪唑化合物的質(zhì)子NMR數(shù)據(jù)和質(zhì)譜數(shù)據(jù)
本發(fā)明的化合物采用如上文所述的電生理學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行分析。從電生理學(xué)試驗(yàn)化合物3a-3i中得到的Ki值在180-1790nM之間。這些化合物的Ki值證實(shí)了本發(fā)明的化合物為有效的鈉通道阻滯劑。
實(shí)施例2片劑制備片劑分別含有25.0、50.0和100.0mg的本發(fā)明的化合物(“活性化合物”)，其如下述舉例說明的方法制備含有25-100mg劑量的活性化合物的片劑單位-mg
活性化合物 25.0 50.0 100.00微晶纖維素 37.25 100.0 200.0改性的食物玉米淀粉 37.25 4.25 8.5硬脂酸鎂 0.50 0.75 1.5所有的活性化合物、纖維素以及一部分玉米淀粉混合并制粒成10％的玉米淀粉糊。得到的顆粒被篩選、干燥以及與剩余的玉米淀粉和硬脂酸鎂混合。所得到的顆粒壓制成每片分別含有25.0、50.0和100.0mg活性成分的片劑。
實(shí)施例3靜脈注射溶液制劑本發(fā)明化合物(“活性化合物”)的注射液劑型通過按下述制備活性化合物 0.5-10.0mg枸櫞酸鈉 5-50mg枸櫞酸 1-15mg氯化鈉 1-8mg注射用水(USP)適量至1ml采用上述的用量，將活性化合物在室溫下溶解在事先準(zhǔn)備好的氯化鈉、檸檬酸和檸檬酸鈉的注射用水溶液(USP，見1995年版美國藥典/National Formulary，美國藥典委員會(huì)發(fā)表，Inc.，Rockville，Maryland(1994))中。
以上對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了完整的描述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，可以在廣泛的和等同的條件、制劑和其它參數(shù)范圍內(nèi)完成本發(fā)明而不影響本發(fā)明或其任何實(shí)施方案的范圍。
參照本文所公開的本發(fā)明的說明書和實(shí)例，本發(fā)明的其它實(shí)施方式對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。該說明書和實(shí)施例僅應(yīng)看作是示例性的，本發(fā)明的真正范圍和精神由所附的權(quán)利要求給出。
文中所引用的所有專利和公開文獻(xiàn)均全文引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.具有式I的化合物 或藥學(xué)可接受鹽，或其溶劑化物，其中R1選自下列(i) 其中Y為任選被取代的C2-6亞烷基，并且R3和R4是選自氫、烷基、或芳基的相同的或不同的基團(tuán)，或R3和R4連同與它們相連的氮一起，形成含有4或5個(gè)碳原子的環(huán)，該環(huán)任選的含有1或2個(gè)附加的獨(dú)立選自氧和NR5的雜原子，其中R5為氫或烷基，或所述環(huán)被烷基或芳基部分任選地取代；(ii)吡啶基烷基；和(iii)哌啶-4-基烷基，其任選地被烷基、芳基或芳烷基取代；R2選自下列(i)任選被取代的苯氧基苯基；(ii)任選被取代的芐氧基苯基；(iii)任選被取代的苯基硫代苯基；(iv)任選被取代的芐基硫代苯基；(v)任選被取代的苯基氨基苯基；(vi)任選被取代的芐基氨基苯基；(vii) 其中R6和R7為獨(dú)立的鹵素、烷基、烷氧基或鹵代烷基；并且p和q為0到4的整數(shù)。(viii) 其中R8為氫、鹵素、烷基或烷氧基；(ix) 其中R9為氫或烷基；和(x)萘基；R10選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基和烷氧基烷基，其中R10的任意烷基部分能夠被一個(gè)或多個(gè)鹵素或羥基任選地取代；并且n為0到4的整數(shù)，其中當(dāng)n為0時(shí)，R10不存在并且苯并咪唑化合物的苯環(huán)上連接有四個(gè)氫原子，而當(dāng)R10存在時(shí)，R10替代一個(gè)或多個(gè)苯并咪唑化合物苯環(huán)上可用的氫原子。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-Y-NR3R4并且Y為亞乙基或亞丙基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為任選被取代的苯氧基苯基或任選被取代的芐氧基苯基；R1為-Y-NR3R4；R3和R4連同與之相連的氮一起構(gòu)成含有4或5個(gè)碳原子的環(huán)；Y為任選被取代的C2-6亞烷基鏈。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R3和R4連同與之相連的氮一起構(gòu)成含有5個(gè)碳原子的環(huán)；R1為-Y-NR3R4；Y為任選被取代的C2-6亞烷基鏈。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中R3和R4連同與之相連的氮一起構(gòu)成含有4個(gè)碳原子的環(huán)；R1為-Y-NR3R4；Y為任選被取代的C2-6亞烷基鏈。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1為2-哌啶-1-基乙基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為任選被取代的苯氧基苯基或任選被取代的芐氧基苯基；R1為-Y-NR3R4；R3和R4為獨(dú)立的氫、烷基或芳基；Y為任選被取代的C2-6亞烷基鏈。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為任選被取代的苯氧基苯基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為任選被取代的芐氧基苯基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)R2為苯氧基苯基或芐氧基苯基時(shí)，R2通過苯氧基苯基或芐氧基苯基的苯基部分的3-或4-位置連接到苯并咪唑。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中R1為-Y-NR3R4；Y為任選被取代的C2-6亞烷基并且R3和R4連同與之相連的氮一起構(gòu)成含有4或5個(gè)碳原子的環(huán)。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中R1為-Y-NR3R4；Y為任選被取代的C2-6亞烷基并且R3和R4連同與之相連的氮一起構(gòu)成含有4或5個(gè)碳原子的環(huán)。
13.權(quán)利要求9的化合物，其中R1為-Y-NR3R4；Y為任選被取代的C2-6亞烷基并且R3和R4為選自氫、烷基和芳基的相同或不同的基團(tuán)。
14.權(quán)利要求10的化合物，其中R1為-Y-NR3R4；Y為任選被取代的C2-6亞烷基并且R3和R4為選自氫、烷基和芳香基的相同或不同的基團(tuán)。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R1為
17.權(quán)利要求16的化合物，其中Y為任選被取代的C2-6亞烷基，R3和R4為選自氫、烷基和芳基的相同或不同的基團(tuán)。
18.權(quán)利要求16的組合物，其中Y為任選被取代的C2-6亞烷基，R3和R4連同與之相連的氮一起構(gòu)成含有4或5個(gè)碳原子的環(huán)，其被烷基或芳基部分任選地取代。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中所述環(huán)任選地含有1個(gè)或2個(gè)附加的獨(dú)立選自氧和NR5的雜原子，其中R5為氫或烷基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R1為
22.權(quán)利要求21的化合物，其中Y為任選被取代的C2-6亞烷基，R3和R4為選自氫、烷基和芳基的相同或不同的基團(tuán)。
23.權(quán)利要求21的化合物，其中Y為任選被取代的C2-6亞烷基，R3和R4連同與之相連的氮一起構(gòu)成含有4或5個(gè)碳原子的環(huán)，其被烷基或芳基部分任選地取代。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中所述環(huán)任選地含有1個(gè)或2個(gè)附加的獨(dú)立選自氧和NR5的雜原子，其中R5為氫或烷基。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R1為
27.權(quán)利要求26的化合物，其中Y為任選取代的C2-6亞烷基，R3和R4為選自氫、烷基和芳基的相同或不同的基團(tuán)。
28.權(quán)利要求26的化合物，其中其中Y為任選被取代的C2-6亞烷基，R3和R4連同與之相連的氮一起構(gòu)成含有4或5個(gè)碳原子的環(huán)，其被烷基或芳基部分任選地取代。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中所述環(huán)任選地含有1個(gè)或2個(gè)附加的獨(dú)立選自氧和NR5的雜原子，其中R5為氫或烷基。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為萘基。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中R1為
32.權(quán)利要求31的化合物，其中Y為任選被取代的C2-6亞烷基，R3和R4為選自氫、烷基和芳基的相同或不同的基團(tuán)。
33.權(quán)利要求31的化合物，其中其中Y為任選被取代的C2-6亞烷基，R3和R4連同與之相連的氮一起構(gòu)成含有4或5個(gè)碳原子的環(huán)，其被烷基或芳基部分任選地取代。
34.權(quán)利要求33的化合物，其中所述環(huán)任選含有1個(gè)或2個(gè)附加的獨(dú)立選自氧和NR5的雜原子，其中R5為氫或烷基。
35.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自下列3-(2-哌啶基乙基)-2-(4-苯氧基苯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(3-(4-叔-丁基苯氧基)苯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(3-(3，4-二氯苯氧基)苯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(2，2-二苯基乙烯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(3-苯氧基苯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(N-乙基-咔唑基)苯并咪唑；3-(2-哌啶基乙基)-2-(3-芐氧基苯基)苯并咪唑；和3-(2-哌啶基乙基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)苯并咪唑；
36.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
37.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)所述化合物的方法，其中所述方法包括(a)將伯胺與2-氟-1-硝基苯反應(yīng)制備胺取代的硝基苯；(b)在氫和催化劑存在的條件下還原在步驟(a)中獲得的所述胺取代的硝基苯以制備胺取代的苯胺；并且(c)將步驟(b)中獲得的所述胺取代的苯胺與醛反應(yīng)產(chǎn)生式I所示的取代的苯并咪唑。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述催化劑為金屬催化劑。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述金屬催化劑包含選自Zn、Sn、Fe、Al、Ti和Pd的金屬。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述金屬催化劑為Pd/C。
41.權(quán)利要求37的方法，其中步驟(a)和(b)的反應(yīng)進(jìn)行約14到約17個(gè)小時(shí)。
42.權(quán)利要求37的方法，其中步驟(c)的反應(yīng)進(jìn)行約45到約50個(gè)小時(shí)。
43.權(quán)利要求37的方法，其中步驟(a)在5％的DIEA和DMF存在下進(jìn)行。
44.權(quán)利要求37的方法，其中步驟(b)在甲醇存在下進(jìn)行。
45.權(quán)利要求37的方法，其中步驟(c)在存在硝基苯且溫度為約100℃的條件下進(jìn)行。
46.權(quán)利要求37的方法，其中步驟(a)中所述伯胺選自下列(i)下式的胺 其中Y為任選取代的C2-6亞烷基；并且R3和R4為選自氫、烷基和芳基的相同或不同的基團(tuán)，或者R3和R4連同與之相連的氮一起構(gòu)成含有4或5個(gè)碳原子的環(huán)，該環(huán)任選地含有1個(gè)或2個(gè)附加的獨(dú)立選自氧和NR5的雜原子，其中R5為氫或烷基，或所述環(huán)被烷基或芳基部分任選地取代。(ii)吡啶基烷基胺；和(iii)任選被取代的哌啶-4-基烷基胺，其中任選的取代基選自烷基、芳基和芳烷基。
47.權(quán)利要求37的方法，其中步驟(c)中所述醛具有式 其中R2選自下列(i)任選被取代的苯氧基苯基；(ii)任選被取代的芐氧基苯基；(iii)任選被取代的苯基硫代苯基；(iv)任選被取代的芐基硫代苯基；(v)任選被取代的苯基氨基苯基；(vi)任選被取代的芐基氨基苯基；(vii) 其中R6和R7為獨(dú)立的鹵素、烷基、烷氧基或鹵代烷基；并且p和q為從0到4的整數(shù)；(iii) 其中R8為氫、鹵素、烷基或烷氧基；(ix) 其中R9為氫或烷基；以及(x)萘基。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述伯胺為1-(2-氨基乙基)哌啶。
49.權(quán)利要求46的方法，其中所述伯胺為1，1-二甲基-1，2-乙基二胺。
50.一種治療、預(yù)防或改善哺乳動(dòng)物患有對(duì)阻斷鈉通道有反應(yīng)的疾病的方法，包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述疾病選自神經(jīng)元損傷、神經(jīng)變性疾病、急性或慢性疼痛、抑郁、和糖尿病神經(jīng)病變。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述神經(jīng)元損傷是由于全身或局部缺血而導(dǎo)致的。
53.權(quán)利要求51的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病為肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)。
54.權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物的功能為抗耳鳴劑、抗驚厥劑、抗心律失常藥、局部麻醉藥或抗狂躁抑郁藥。
55.一種治療患有與阻斷鈉通道相關(guān)疾病的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括給該哺乳動(dòng)物施用劑量足以有效治療所述疾病的權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人、狗或貓。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述疾病選自神經(jīng)元損傷；神經(jīng)變性疾病、急性或慢性疼痛、抑郁、和糖尿病神經(jīng)病變。
58.權(quán)利要求57的方法，其中所述神經(jīng)元損傷是由于全身或局部缺血而導(dǎo)致的。
59.權(quán)利要求57的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病為肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)。
60.一種用于治療患有對(duì)阻斷鈉通道有反應(yīng)的疾病或病癥的哺乳動(dòng)物的藥物組合物，其含有劑量足以有效治療所述疾病或癥狀的權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)有效的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。
61.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為(2，2-二甲基)-2-氨基乙基。
62.權(quán)利要求1的化合物，其中n為0。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的芳基取代的苯并咪唑或其可藥用鹽、前藥或溶劑化合物，其中R
文檔編號(hào)C07D235/12GK1671672SQ03818367
公開日2005年9月21日 申請日期2003年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月31日
發(fā)明者Q·孫, X·周, D·J·凱爾 申請人:歐洲凱爾特股份有限公司