專利名稱：：芳基吡啶類化合物及其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及具有防治老年性癡呆作用的6~芳基-3-取代-吡啶酮類衍生物及其制備方法和用途。經(jīng)藥理活性測試，該類化合物具有抑制乙酰膽堿酯酶的活性，可期待作為防治老年性癡呆藥物用途。
背景技術(shù)：
：國內(nèi)外研究提示，隨著年齡的增長，老年性癡呆的發(fā)病率將逐步增高，80歲以上老年人癡呆的發(fā)病率可達(dá)80%。早老性癡呆已成為僅次于心臟病、惡性腫瘤和中風(fēng)的第四位死亡的原因。目前我國60歲以上的老人已達(dá)1.2億，大約有500萬老年性癡呆患者。因此，研究防治老年癡呆藥物乃是當(dāng)前醫(yī)藥界的緊迫課題。因醫(yī)生AloisAlzheimer首次發(fā)現(xiàn)故命名該疾病為Alzheimer'sdisease,簡稱AD，中文稱為阿爾采末癥。老年性癡呆的病因與遺傳、增齡、免疫功能異常、感染、中毒、環(huán)境等因素有關(guān)。其發(fā)病機(jī)制目前還不十分清楚，大量研究表明AD的發(fā)生是各種病因相互作用的結(jié)果，存在各種致病假說，近期占主導(dǎo)地位的主要有淀粉樣肽假說與膽堿能假說。早在二十世紀(jì)六十年代，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)膽堿能在記憶的形成和維護(hù)中起十分重要的作用。1976年Davies和Maloney報道AD患者的膽堿能神經(jīng)元選擇性損失，成為最先發(fā)現(xiàn)特異性神經(jīng)化學(xué)變化的AD研究者。80年代膽堿能缺損的研究集中于皮層神經(jīng)分布中心基底前腦邁內(nèi)特(Meynert)核，并發(fā)現(xiàn)其鄰近區(qū)的結(jié)構(gòu)如蒼蛋白沒有受到漸進(jìn)退化的影響。另外，移植入合成乙酰膽堿(ACh)的修飾細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)上顎基片核損傷引起的記憶和認(rèn)知功能障礙，表明膽堿能系統(tǒng)與AD臨床癥狀存在密切關(guān)系。在1982年Bartus及其合作者提出記憶功能紊亂的膽堿能假說。在膽堿能突觸中，乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶膽堿和乙酰輔酶A反應(yīng)生成乙酰膽堿，儲存于神經(jīng)末端的囊體中；當(dāng)神經(jīng)去極化，ACh從囊體中釋放到突觸的間隙中；通過主動擴(kuò)散到達(dá)間隙的另一側(cè)，鍵合煙堿或蕈毒堿的受體，活化受體而產(chǎn)生信號傳導(dǎo)；鍵合在神經(jīng)元表面的乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿，再生成膽堿。在AD的膽堿能模型中，主要的缺損為乙酰膽堿合成和分泌的紊亂，加之乙酰膽堿分解神經(jīng)遞質(zhì)的分解代謝沒受影響，導(dǎo)致膽堿能突觸間隙乙酰膽堿濃度的大大降低，向大腦皮質(zhì)區(qū)傳導(dǎo)的信號隨之減弱。這個假說得到大量臨床和數(shù)據(jù)的證實(shí)?；贏D發(fā)病機(jī)制的"膽堿能假說"，目前臨床應(yīng)用及處于臨床研究中的抗AD藥物主要是為了提高腦神經(jīng)中的ACh水平，恢復(fù)ACh神經(jīng)傳導(dǎo)，改善病人的記憶、認(rèn)知和行為能力，延緩病情的發(fā)展。其中一類藥物是擬膽堿藥物，主要有乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑和Ml受體激動劑。另一類藥物是促進(jìn)腦神經(jīng)中ACh釋放的藥物，主要包括M2受體拮抗劑、N受體激動劑、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)類似物、腺苷(A1)受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑和鉀、鈣離子通道調(diào)節(jié)劑等。乙酰膽堿酯酶(AChE)又稱為真性或特異性膽堿酯酶，位于神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌、平滑肌、各種腺體和血紅細(xì)胞。ACh在腦中維持一定的水平對人體記憶功能有重要作用。AChE在腦內(nèi)的生理作用是迅速使乙酰膽堿水解并失活。所以，抑制乙酰膽堿酯酶是治療老年性癡呆的常用并最成功的方法之一。雖然目前處于研究或臨床評價的各類藥物較多，老年性癡呆疫苗也在研制中并有希望取得突破，但目前最成功的藥物仍是乙酰膽堿酯酶抑制劑，如美國FDA先后通過的治療AD的四個藥物均為AChE抑制劑。他克林(Tacrine)，化學(xué)名9-氨基-l，2，3，4-四氫-丫啶，是1993年由FDA專門批準(zhǔn)的用于治療早老性癡呆癥的第一個藥物。多奈哌齊(don印ezil，商品名Acriept，化學(xué)名2,3-二氫-5,6-二甲氧基-2-(l-苯基亞甲基哌啶-4-基)亞甲基-lH-l-酮)是美國食品與藥物管理局(FDA)于1996年11月批準(zhǔn)的用于治療AD的第二個藥物。1997年l月在美國上市，1999年IO月在中國上市，目前已經(jīng)在50多個國家使用。多奈哌齊是一種高效，高選擇性，長效的AChE抑制劑。多奈哌齊臨床療效與他克林相似，但它具有劑量小、毒性低、服用方6便、價格低廉等優(yōu)點(diǎn)?？ò屠?rivestigmine，利斯的明)是FDA批準(zhǔn)的第三個用于抗老年癡呆癥的AChE抑制劑。它是一種新型假性不可逆腦內(nèi)乙酰膽堿選擇性抑制劑。對肝臟的不良反應(yīng)要低于前兩者，且耐受性好，無外周抗膽堿酯酶活性。加蘭他敏(Galanthamine)是2001年被FDA批準(zhǔn)的又一個治療AD的AChE抑制劑，它作用時間長、可逆、中樞選擇性強(qiáng)，用于治療輕、中度AD。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明制備得到的6-芳基-3-取代-吡啶酮類衍生物具有一定效果的抑制乙酰膽堿酯酶的活性，從而可期待經(jīng)進(jìn)一步開發(fā)成為防治老年性癡呆藥物用途；由此完成了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種具有抑制乙酰膽堿酯酶活性的化合物。具體而言，本發(fā)明提供了一種具有式(I)所示的6~芳基-3-取代-吡啶酮類衍生物及其可藥用鹽其中，Rt為甲氧基；X選自氧或氮原子；R基團(tuán)選自取代或未取代的六元環(huán)垸烴基，取代或未取代的苯環(huán)，取代或未取代的芳香雜環(huán)，2~3個環(huán)連接或駢合形成的共軛或非共軛的環(huán)狀化合物；或者X與R合并為取代或未取代的五元或六元脂環(huán)，取代或未取代的五元或六元雜環(huán)，取代或未取代的五元或六元芳香環(huán)，取代或未取代的五元或六元芳香雜環(huán)，或2~3個環(huán)連接或駢合形成的共軛或非共軛的取代或未取代的環(huán)狀化合物；用于取代的取代基是含15個碳的烷基，羥基，氨基，鹵素，硝基，氰基，或芐基。本發(fā)明優(yōu)選的式(I)化合物選自I-a.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟節(jié)基)哌嗪式(I)基]甲酮；I-b.{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-二苯甲基哌嗪基)甲酮；I-c.{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]}(1，2，3，4-四氫異喹啉基)甲酮；I-d.1-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)煙酰基]哌啶-4-甲酰胺；I-e.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪基]甲酮；I-f.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-環(huán)己烷基哌嗪基)甲酮；I-g.1-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)煙酰基]-4-(l-哌啶基)哌啶-4-甲酰胺；I-h.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲酮；I-i.2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-TV-(,甲苯基)煙酰胺；I-j.1-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)煙?；鵠-4-哌啶酮縮-1，2誦二乙醇；I-k.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(3，4-二氫吲哚-1-基)甲酮；1-1.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶基]甲酮；I-m.順式-2-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)煙酰胺基]環(huán)己烷甲酸乙酯；I-n.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-乙基哌嗪基)甲酮；I《{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-苯基-1,2,5，6-四氫吡噴基)甲酮；1卞2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-iV-苯基煙酰胺；I~q.{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲酮；I-r.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-二苯甲基哌嗪基)甲酮；工—S.{3_[2_甲氧基_6_"-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲酮；I-t.2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-TV-(2-嗎啉乙基)煙酰胺；I-u.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸(4-甲?；?2-甲氧基)苯酯;I-v.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸(4-甲酰基)苯酯；I-w.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸(4-氟)芐酯；I-義[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸環(huán)戊烷基酯；I-y.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸(環(huán)己-2-烯)基酯；I-2.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸(4-乙酰氧基)丁酯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>制備本發(fā)明涉及的式(I)化合物所采用的合成路線具有以下工藝路線特征利用6-芳基-2-烷氧基-吡啶-3-甲酸(化合物IV)和有機(jī)醇、酚或有機(jī)胺在縮合劑或衍生化試劑的作用下縮合生成化合物II(對甲氧基苯乙酮或間甲氧基苯乙酮)。具體包括當(dāng)形成酰胺鍵時，使用常用的胺?；暮铣煞椒?，羧酸和有機(jī)胺直接在高溫或無機(jī)酸(如濃硫酸、磷酸)或在縮合劑(如DCC、DCC禾CIDMAP、DIC、活性磷酸酯BDP、或BOP)作用下縮合而成，或者把酸衍生為酰卣、混酸酐(有機(jī)或無機(jī)酸如磺酸、磷酸、碳酸酐)、帶吸電子的醇或酚的活性酯、活性硫醇或酚酯、活性酰胺，或者雙活化法被使用。當(dāng)形成酯時，常用的醇或酚的酯化方法被使用，羧酸和醇或酚在高溫或質(zhì)子酸、Lewis酸催化下縮合而成，或者用Vesley法、DCC及其類似物脫水法、偶氮二羧酸二乙酯法，或者把酸衍生為酰卣、混酸酐(有機(jī)或無機(jī)酸如磺酸、磷酸、碳酸酐)、帶吸電子的醇或酚的活性酯、活性硫醇或酚酯、活性酰胺，或者用乙烯酮作為催化劑，或者雙活化法被使用；利用羧酸和有機(jī)醇、酚或有機(jī)胺在縮合劑或衍生化試劑的作用下縮合反應(yīng)在有堿或無堿的條件進(jìn)行，一般的胺?；磻?yīng)溶劑被使用，如水、有水或無水溶劑、質(zhì)子性或非質(zhì)子性溶劑，反應(yīng)中的有機(jī)醇、酚或有機(jī)胺當(dāng)量是酸的0.5~2.5當(dāng)量，根據(jù)反應(yīng)的實(shí)際情況，反應(yīng)時間為幾十分鐘或幾天,一般612小時，反應(yīng)溫度范圍為-70150。C。其中DCC為"二環(huán)己基碳二亞胺"，DMAP為"4-二甲氨基吡啶"，DIC為"N,N-二異丙基碳二亞胺"，BDP為"二苯基磷酸酯"，BOP為"卡特縮合劑"。具體實(shí)施方式下面通過制備例和實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例給出了代表性化合物的合成及相關(guān)結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)以及部分活性數(shù)據(jù)。必須說明，下述實(shí)施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對本發(fā)明進(jìn)行的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。制備例1:起始化合物IIa(對甲氧基苯乙酮)的制備將甲氧基苯(10.8克，0.1摩爾)溶解于150毫升二氯甲烷中，然后加入無水氯化鋅粉末(26.8克，0.20摩爾)，在-15。C下滴加乙酸酐(15.3克，0.15摩爾)；滴加完畢后，反應(yīng)慢慢升到室溫反應(yīng)7小時，然后將反應(yīng)物小心倒入600毫升冰水中，用乙酸乙酯萃取3次；有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮得無色油狀物粗品，經(jīng)過短的硅膠柱層析得起始化合物IIa(對甲氧基苯乙酮)(13.1克，收率87%)。白色固體，熔點(diǎn)3538°C。核磁共振氫譜iH-NMR(400MHz,氖代氯仿，5ppm)2.56(單峰，3H,COC/f3)，3.87(單峰，3H,0卿,6.93(雙峰，2H，/=8.4Hz,H-3，5),7.94(雙峰，2H，《/=8.4Hz,H-2，6)。制備例2:起始化合物lib(間甲氧基苯乙酮)的制備化合物lib將3-羥基苯乙酮(13.6克，0.1摩爾)溶解于150毫升丙酮中，加入碳酸鉀20克(0.15摩爾)及硫酸二甲酯(12.6克，0.1摩爾)；回流反應(yīng)10小時，TLC顯示反應(yīng)完全，過濾，用乙酸乙酯洗濾餅，濃縮得棕黃色油狀物粗品，經(jīng)過短的硅膠柱層析得化合物lib(間甲氧基苯乙酮)，12.1克，收率81%。無色油狀物。制備例3:中間體化合物IIIa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2樂吡啶-2-酮]的制備將金屬鈉(2.76克，120毫摩爾)加入250毫升乙醚中，滴加乙醇1毫升，在冰浴下滴加化合物IIa(對甲氧基苯乙酮)(100毫摩爾)和甲酸乙酯(150毫摩爾)混合物，滴加完畢后，混合物攪拌15分鐘后，升溫到室溫反應(yīng)1小時，減壓蒸除乙醚后，固體混合物加入氰基乙酰胺(12.6克，150毫摩爾)和水(400毫升)?；旌衔锘亓?小時后，冷卻，用醋酸酸化，過濾得黃色的固體，干燥后，初產(chǎn)品從乙醇中重結(jié)晶得到中間體化合物IIIa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮]:收率56%,淡黃色固體；熔點(diǎn)〉250。C;A/(二氯甲垸/甲醇20:1)0.46;核磁共振氫譜iH-NMR(400MHz,氘代二甲基亞砜，Sppm):3.82(單峰MeO-4')，6.69(雙峰，1H,J=7.2Hz,H—5),7.05(雙峰，2H,/=8.4Hz,H-3'，5'),7.79(雙峰，2H，/=8.4Hz，H-2',6')，8.06(雙峰，1H，/=7.2Hz,H4)。制備例4:中間體化合物IIIb[3-氰基-6-(3-甲氧基苯基)-2界吡啶-2-酮]的制備化合物nib與制備例3的方法相同，以中間體化合物IIb為原料，得中間體化合物nib[3-氰基-6-(3-甲氧基苯基)-2/f-吡啶-2-酮]:收率51%,淡黃色固體；熔點(diǎn)〉250。C;//(二氯甲烷/甲醇20:1)0.45。制備例5:中間體化合物IVa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶]的制備中間體化合物IIIa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡徒-2-酮](10毫摩爾)在A^V-二甲基二甲縮醛(DMFDMA)(1.8克，15毫摩爾)的A^V-二甲基甲酰胺(50毫升)溶液加熱回流過夜，混合物到入冰水中。產(chǎn)生黃色的固體沉淀，過濾，用少量的水洗滌濾餅、干燥得粗產(chǎn)品，在乙醇中重結(jié)晶得中間體化合物IVa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶]:收率89%;白色固體；熔點(diǎn)137-138。C;i^(石油醚/乙酸乙酯3:1)0.46;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):3.89(單峰，3H,MeO-4');4=15(單峰，3H，MeO~2),7.02(雙峰，2H，=8.4Hz，H-3',5'),7.36(雙峰,1H，J=8.0Hz,H-5),7.87(雙峰，1H,/=8.0Hz,H"4),8.04(雙峰，2H，>/=8.4Hz，H-2',6')。制備例6:中間體化合物IVb[3-氰基-6-(3-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶]的制備化合物IVb與制備例5的方法相同，以中間體化合物mb為原料，得化合物中間體化合物IVb[3-氰基-6-(3-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶]:收率91%;白色固體；熔點(diǎn)126-128。C;^(石油醚/乙酸乙酯3:1)0.46;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):3.84(單峰，3H，Me03')，4.10(單峰，3H，MeO—2),7.08(雙峰，1H，《/=8.0Hz，H~4')，7.43(三重峰，1H,J=8.0Hz,H-5'),7.697.73(多峰，3H，H-5，2'，6'),8.21(雙峰，1H,/=8.0，H"4)。制備例7:中間體化合物Va[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)卩比啶-3-甲勤的制備在100毫升乙醇中，加入110毫升30%的氫氧化鉀溶液和中間體化合物IVa[3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶]:(IO毫摩爾)，升溫并回流12小時，冷卻至室溫，放置過夜，過濾得2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸鉀鹽，用6N的鹽酸小心中和后，用二氯甲烷萃取(5x150毫升)，合并有機(jī)相，無水氯化鈣干燥，抽濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷，得到中間體化合物Va[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯萄吡啶-3-甲酸]:收率80%;白色固體；熔點(diǎn)；186-187°C;&(二氯甲烷/甲醇25:1)0.42;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz，氘代二甲基亞砜，5ppm):3,83(單峰，3H,Me04')，4.03(單峰，3H,Me0~2),7.06(雙峰，2H，《/=8.4Hz,H—3'，5')，7,58(雙峰，1H，/=7.6Hz,H—5)，8.10-8.17(多重峰，3H，H-4，2'，6');核磁共振碳譜13CNMR(100MHz，氘代二甲基亞砜，Sppm):166.0，161.4,161.1，156.8,142.4,130.0,128,7(x2),114,4(x2),112.1,111.8，55.5，53.5。化合物Va制備例8:中間體化合物Vb[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)卩比啶-3-甲酌的制備與制備例7的方法相同，以中間體化合物IVb為原料，得中間體化合物Vb[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸]:收率86%;白色固體；熔點(diǎn)166168°C;(二氯甲烷/甲醇25:1)0.40。實(shí)施例1:化合物I-a((3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟芐基)哌嗪基]甲酮)的制備將100毫克化合物Va[2-甲氧基-6-(4_甲氧基苯基)卩比啶-3-甲勒溶解在5毫升的氯化亞砜中，升溫至回流反應(yīng)5小時后，減壓除去過量的氯化亞砜后，加無水處理干燥過的15毫升二氯甲烷和0.11毫升三乙胺，攪拌下加入75毫克1-(4-氟芐基)哌嗪，混合物在室溫下反應(yīng)2小時，加入二氯甲烷40毫升稀釋后，用水洗(2x20毫升)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除二氯甲烷，硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇40/1)得到淡黃色固體116毫克，熔點(diǎn)128~129。C(乙醇)分離收率丫=69.4%。A(二氯甲烷/甲醇20/1):0.41;核磁共振氫譜！H-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):2.50(寬單峰，4H,H國4'，6')，3.34(寬單峰，2H,H-3'a,7'a),3.50(單峰，2H，H-8'),3.71(寬單峰，2H,H-3'b,7'b)，3.82(單峰，3H,MeO畫4")，4.05(單峰，3H，MeO-2)，6.98~7,03(多重峰，4H,H國ll'，13'，3"，5〃),7.26~7.34(多重峰，3H,H-5,10',14')，7.65(三重峰，lH,/=8.0Hz，H-4)，7.81&8.00(雙峰,《/=8.8Hz，H-2〃，6〃)；電噴霧質(zhì)譜MS(ESI),m/e:436(M+l)+?；衔颲b化合物I-a根據(jù)與以上制備例及實(shí)施例的類似方法制備得到以下表一所示之式(I)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>其中OMe代表甲氧基(OCH3);下面列出的是表一中各化合物的理化數(shù)據(jù)I國b.{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-二苯甲基哌嗪基)甲酮黃色油，i/(氯仿/甲醇10/1)0.52;核磁共振氫譜iHNMR(400MHz，氖代氯仿Sppm):2.272.56(多重峰，4H,H-4',6')，3.33(寬雙峰，2H,J-20.8Hz，H畫3'b,7'b),3.73~3.86(寬峰，2H，H-3'a,7'a)，3.88(單峰，3H,MeO-3")，4.05(單峰，3H，MeO-2)，4.27(單峰，1H，H-8')，6.96(雙雙峰，1H，/=2.8，8.4Hz，H-4")，7.21(三重峰，2H，/=7.2Hz,H陽12'，18')，7.26~7.41(多重峰，IOH，H-5,10',11'，13',14'，16'，17',19'，20'，5〃)，7.57~7.65(多童峰，3H，H-4,2〃，6〃)。I-c.{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]}(1，2，3，4-四氫異喹啉基)甲酮淡黃色固體，熔點(diǎn)128~129°C(乙醇重結(jié)晶)，i/(氯仿/甲醇10/1)0.56;核磁共振氫譜&NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):2.91(寬單峰，1H，H-10'b),3.00(寬單峰，1H,H國10'a)，3.53(寬單峰，1H，H-ll'b)，3.73(寬單峰，1H，H-ll'a)，3.91(單峰，3H,MeO-3")，4.01(單峰，2H,H國3'),4.08(單峰，3H,MeO-2)，6.93(雙峰，1H:J=7.2Hz，H-4〃)，6.98(雙雙峰，1H,J:2.0，8.0Hz，H-6'),7.14~7.25(多重峰，3H，H腸5',7',8')，7.38~7.45(多重峰，2H，H-5'，5)，7.62~7.73(多重峰，3H，H-4，2〃，6〃)。I-d.1-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)煙酰基]哌啶-4-甲酰胺淡黃色固體，熔點(diǎn)188~189。C(乙醇重結(jié)晶)，i/(氯仿/甲醇10/1)0.56;核磁共振氫譜^NMR(400MHz，氘代氯仿，Sppm):1.62-2.01(多重峰，4H,H-4'，6')，2.43(寬單峰，1H，H-5')，2.90-3.14(寬雙峰，2H，H-3'b，7'b)，3.61(寬單峰，1H，H-3'a,7'a)，3.89(單峰，3H，MeO-3"),4.07(單峰，3H，MeO-2)，4.75(寬雙峰，1H，《/=13.2Hz,H-3'a，7'a)，5.67(單峰，2H，H陽9'),6.97(雙雙峰，1H，/=2.8,8.0Hz,H-4")，7.37~7.89(多重峰，2H，H陽5，5")，7.59~7.63(多重峰，3H，H-4，2"，6")。I-e.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪萄甲酮白色固體，熔點(diǎn)S283。C(乙醇重結(jié)晶)，&(乙酸乙酯/石油醚1/3)0.40;核磁共振氫譜&NMR(400MHz，氘代氯仿，Sppm):2.31-2.52(多重峰，4H，H-4',6')，3.31(寬單峰，2H,H-3'b，7'b)，3.48(單峰，2H,H-8')，3.82(寬單峰，2H，H-3'a,7'a),3.87(單峰，3H，MeO-4"),4.06(單峰，3H，MeO畫2),6.98(雙峰,2H，/=8.4Hz,H-3"，5〃)，7.17(雙峰，1H,J:8.0Hz,H-14')，7.33(雙峰，1H，J=7.6Hz，H-13')，7.39(雙峰，1H,J=7.6Hz，H-5),7.45(單峰，1H,H-10'),7.64(雙峰，1H,J=7.6Hz，H-4)，8.00(雙峰，2H，《/=8.4Hz,H-2"，6〃)。I-f.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-環(huán)己垸基哌嗪基)甲酮白色固體，熔點(diǎn)110113。C(乙醇重結(jié)晶)，i,(乙酸乙酯/石油醚1/3)0.44;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz，氘代氯仿，Sppm):1.08~1.29(多重峰，4H,H-10'b，11'，12'b)，1.62-1.86(多重,，6H,H國9'，10'a,12'a,13'),2.29(寬單峰，1H，H國8')，2.472.63(多重峰，4H，H-4'，6'),3.31(寬雙峰，2H,H-3'b，7'b),3.83(寬單峰，2H，H曙3'a,7'a)，3,87(單峰，3H,MeO-4"),4.06(單峰，3H，MeO-2)，6.99(雙峰,2H,/=8.8Hz，H-3",5")，7.33(雙峰，1H，/=7.6Hz,H-5),7.64(雙峰，1H，/=7.6Hz,H-4),8.00(雙峰，2H，J-8.8Hz,H畫2"，6〃)。I-g.1-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)煙?；鵠-4-(l-哌啶基)哌啶-4畫甲酰胺黃色固體，熔點(diǎn)220。C(分解)(乙醇重結(jié)晶)，i,(氯仿/甲醇10/1)0.25;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz，氖代氯仿，Sppm):1.46-1.95(多重峰，10H,H-4',6',10'12'),2.48(寬單峰，2H,H-9'b,13'b),2.54(寬單峰，2H，H-9'a，13'a)，3.28(寬單峰，1H,H-3T,7'b)，3,83(寬單峰，2H,H-3'a,7'a),3.87(單峰，3H，MeO-4")，4.06(單峰，3H，MeO國2),4.57(寬單峰，1H，H畫3'b，7'b),5.29(寬單峰，1H,H-15七)，6.90(寬單峰，1H,H-15'a),6.99(雙峰，2H,>/=8.8Hz，H-3",5〃)，7.33(雙峰，1H,J=7.6Hz，H-5),7.64(雙峰，1H，J=7.6Hz,H-4),8.01(雙峰，2H，/=8.8Hz,H-2〃，6")。I-h.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲酮白色固體，熔點(diǎn)66~67°C(乙醇重結(jié)晶)，T^(乙酸乙酯/石油醚3/1)0.35;核磁共振氫譜iH-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):3.06(寬單峰，2H,H-4'b,6'b),3.19(寬單峰，2H,H-4'a，'6'a)，3.50(寬單峰，2H，H-3'b,7'b)，3.88(單峰，3H，MeO-4"),3.98(寬單峰，2H，H-3'a,7'a)，4.08(單峰，3H，MeO-2)，6.88~6.92(多重峰，2H，H-9'，13')，6.97~7.01(多重峰，4H，H-10',12',3",5"),7.36(雙峰，1H,>/=7.6Hz，H-5),7.68(雙峰，1H,>/=7.6Hz,H-4),8.02(雙峰，2H,/=9.2Hz,H-2",6")。I-i.2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-iV-(p-甲苯基)煙酰胺淡黃色固體，熔點(diǎn)4344。C(乙醇重結(jié)晶)，A(氯仿/甲醇10/1)0.48;核磁共振氫譜iH-NMR(400MHz,氘代氯仿，5ppm):2.35(s,3H,Me-6')，3.89(單峰，3H，MeO-4")，4.27(單峰，3H,MeO畫2),7.01(雙峰，2H,/=8.4Hz,H-3",5")，7.18(雙峰，2H,J-8.0Hz,H-5',7')，7.50(雙峰，1H,J=8.0Hz，H陽5),7.58(雙峰,2H,J=8.4Hz,H-4',8'),8.08(雙峰，2H，/=8.4Hz，H-2"，6"),8.60(雙峰,1H，/=8.0Hz，H國4)，9.83(單峰，1H,H-2')。I-j.1-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)煙?；鵠-4-哌啶酮縮-l，2-二乙醇黃色油狀物，//(乙酸乙酯/石油醚1/4)0.35;核磁共振氫譜iH-NMR(400MHz，氖代丙酮，5ppm):1.631.81(多重峰，4H，H-4',6'),3.34(寬單峰，1H,H-3'b,7Td),3.47(寬單峰，1H,H-3'b,7'b),3.78(寬單峰，1H,H-3'a,7'a),3.87(單峰，3H,MeO-4"),3.99(雙峰，5H，《/=4.4Hz,H-9'，10'，3'a,7'a)，4.06(單峰，3H,MeO國2)，6.99(雙峰,2H,/=8.8Hz,H畫3",5〃)，7.34(雙峰，1H，/-7.6Hz,H-5)，7.64(雙峰，1H,/=7.6Hz,H陽4),8.01(雙峰，2H，J=8.8Hz,H-2",6")。I腸k.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(3，4-二氫卩引哚-l-基)甲酮淡黃色固體，熔點(diǎn)144-145°C(乙醇重結(jié)晶)，及/(乙酸乙酯/石油醚1/4)0.34;核磁共振氫譜'H-NMR(400MHz,氘代丙酮，Sppm):3.05~3.15(m多重峰，2H，H-4')，3.88(單峰，3H,MeO國4"),3,95(寬單峰，2H,H-3')，4.08(單峰，3H,MeO誦2),7.00(雙峰，2H，J=8.8Hz,H-3",5")，7..08(三重峰，1H，/=7.6Hz,H-7'),7.21-7.29(多重峰,2H，H國6'，8'),7.38(雙峰,1H,片6Hz，H畫5)，7.73(雙峰，1H,片6Hz,H-9'),8.04(雙峰，2H，《/=8.8Hz，H-2",6"),8.33(雙峰，1H，《/=7.6Hz，H-4)。1-1.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶基]甲酮淡黃色固體，熔點(diǎn)114-115°C(乙醇重結(jié)晶)，及y(氯仿/甲醇10/1)0.47;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz，氘代丙酮，5ppm):2.49~2.63(多重峰，2H，H-6')，3.46~3.88(多重峰，2H:21H-7')，3.98(單峰，3H，MeO-4")，4.08(單峰，3H,MeO-2),4.42(寬雙峰，2H，J-12.0Hz，H-3')，5.87(寬單峰，0.5H,H-4'b),6.10(寬單峰，0.5H，H-4'a)，6.99-7.06(多重峰，4H，H-3",5",10',12')，7.33-7.38(多重峰，3H，H-9',13',5)，7.68(雙雙峰，1H,/=3.2，8.0Hz,H曙4)，8.03(雙雙峰，2H，7=3.6,8.8Hz,H-2〃，6〃)。I-m.順式-2-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)煙酰胺基]環(huán)己烷甲酸乙酯白色固體，熔點(diǎn)46~47°C(乙醇重結(jié)晶)，/^(乙酸乙酯/石油醚1/3)0.38;核磁共振氫譜iH-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):1.24(三重峰，3H，J=7.2Hz,H-ll'),1.45~1.76(多重峰，6H,H-5'b，6'，7':8'b)，1.97~2.04(多重峰，2H,H畫5'a,8'a)，2,86(雙峰，1H，/=5.2Hz，H-4')，3.88(單峰，3H，MeO-4"),4.17(q,2H,Hz,H-10')，4.21(單峰，3H，MeO畫2),4,46(多重峰，1H，H-3'),6.99(雙峰，2H,J=8.8Hz,H誦3",5")，7.43(雙峰，1H，《/=8,0Hz,H-5),8.05(雙峰，2H，7=8.8Hz,H國2",6")，8.50(雙峰，1H，《/=8.0Hz，H-4),8.79(單峰，1H，《/=8.8Hz,H國2')。I-n.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-乙基哌嗪基)甲酮黃色固體，熔點(diǎn)79-81°C(乙醇重結(jié)晶)，i^(乙酸乙酯/石油醚3/1)0.45;核磁共振氫譜！H-NMR(400MHz，氖代丙酮，Sppm):1.15(三重峰，3H,7=7.2Hz，H-9'),2.40(四重峰，2H，《/=7.2Hz,H-8')，2.51(寬單峰，4H,H-4'，6')，3.35(寬單峰，2H，H-3',7'),3.83(單峰，3H，MeO國4"),4.04(單峰，3H,MeO-2),7.00(雙峰，2H，/=8.8Hz,H-3"，5"),7.30(雙峰，1H，J=8.0Hz,H-5)，7.65(雙峰，1H，/=8.0Hz，H-4),8.01(雙峰，2H，^8.8Hz，H-2",6〃)。Lo.{3_[2_甲氧基-6_(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-苯基-l，2，5，6-四氫吡啶基)甲酮淡黃色固體，熔點(diǎn)108110。C(乙醇重結(jié)晶)，A(乙酸乙酯/石油醚1/1)0.36;核磁共振氫譜iH-NMR(400MHz,氖代丙酮，5ppm):2.52~2.60(多重峰，2H，H-6'),3.47~3.58(多重峰，2H,H-7')，3.88(單峰，3H,MeO-4")，4.01(單峰，3H，MeO-2),4.44(寬單峰,2H，H-3')，5.93(單峰，0.5H，H畫4'b)，6.1(單峰，0.5H,H-4'a),6.99(雙雙峰，2H,J-2.4，8.8HzH國3"，5〃)，7.28(雙峰，1H,Hz,H-5),7.34-H-4)，8.02(雙峰，2H,/=2.4，8.8Hz,H國2",6")。I-p.2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-TV-苯基煙酰胺淡黃色油狀物，i/(氯仿/甲醇10/1)0.45;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz，氘代氯仿，Sppm):3.89(單峰，3H，MeO-4")，4.29(單峰，3H,MeO-2)，7.01(雙峰，2H，/=8.8Hz,H扁3",5〃)，7.15(三重峰，1H，/=3,2Hz,H-6'，)，7.39(三重峰，2H,J=7.6Hz,H畫5'，7')，7.51(雙峰，1H，/=8.0Hz，H-5),7.71(雙峰,2H,/=7.6Hz,H-4',8'),8.09(雙峰，2H,/=8.8Hz，H畫2〃，6〃)，8.61(雙峰，1H,Hz,H-4)，9"0(單峰，1H,H-2')。I-q.{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲酮白色固體，熔點(diǎn)54~55°C(乙醇重結(jié)晶)，i^(乙酸乙酯/石油醚3/1)0.35;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz，氘代氯仿，Sppm):3.07(寬單峰，2H,H-4'b，6'b)，3.19(寬單峰，2H,H-4'a,6'a),3.48(寬雙峰，2H，聲26Hz,H-3'b，7'b)，3.90(單峰，3H，MeO-3"),3.98(寬單峰，2H，H-3'a,7'a),4.09(單峰，3H，MeO-2),6.89~7.02(多重峰，5H，H-9':10',12',13',3〃)，7.38~7.44(多重峰，2H,H-5，4"),7.6~7.65(多重峰，2H:H國2"，6"),7.71(雙峰，1H，>/=7.6Hz,H-4)。I-r.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-二苯甲基哌嗪基)甲酮白色固體，熔點(diǎn)82~83°C(乙醇重結(jié)晶)，i^(乙酸乙酯/石油醚1/4)0.40;'HNMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):2.28~2.52(多重峰，4H，H-4'，6')，3.35(寬單峰，2H，H-3'b，7'b),3.71~3.86(寬單峰,2H,H-3'a，7'a)，3.86(單峰，3H，MeO-4〃)，4.03(單峰，3H，MeO-2),4.27(單峰，1H，H-8')，6.97(雙峰,2H,J-9.2Hz，H國3",5〃)，7.19(三重峰，2H，7=7.2Hz,H-12'，18')，7.26~7.31(多重峰，5H，H-5,10',14',16',20'),7.42(雙峰，4H,/=7.2Hz，H國ll'，13',17',19')，7.61(雙峰，lH,J-7.6Hz,H國4),7.97(雙峰，2H，/=8.8Hz,H畫2"，6")。I-s.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲酮白色固體，熔點(diǎn)54~55°C(乙醇重結(jié)晶)，i,(乙酸乙酯/石油醚3/1)0.35;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz，氘代氯仿，5ppm):3.04(寬單峰，2H，H-4'b，6'b)，3.15(寬單峰，2H,H-4'a，6'a),3.50(寬雙峰，2H，片6Hz,H誦3T)，7'b),3.87(單峰，6H,MeO-4"，9'),4.00(寬單峰，2H，H-3'a，7'a),4.07(單峰，3H,MeO-2)，6.88~7.07(多重峰，6H，H-10',ll',12',13',3〃，5")，7.35(雙峰，1H,/=7.6Hz,H國5),7.68(雙峰，1H，>7.6Hz,H-4),8.01(雙峰，2H，J=8.8Hz,H-2"，6〃)。I-t.2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-叢(2-嗎啉乙基)煙酰胺白色固體，熔點(diǎn)10911(TC(乙醇重結(jié)晶)，/^(乙酸乙酯/石油醚3/1)0.35;核磁共振氫譜！H-NMR(400MHz，氖代氯仿CDC13,Sppm):2.55(寬單峰，4H,H-7',9'),2.62(三重峰，2H,/=6.0Hz,H-4'),3.60(雙雙峰，2H,/=6.0,15.2Hz,H-3'),3.78(三重峰，4H，《/=4.4Hz，H國6'，10'),3.88(單峰，3H,MeO-4"),4.22(單峰，2H,MeO-2)，7.00(雙峰,2H，J=8.8Hz，H-3",5"),7.45(雙峰，1H,^7.6Hz,H-5),8.06(雙峰，2H,^^8.8Hz,H-2",6"),8.50(寬單峰，汰H-2'),8.53(雙峰，1H，聲7.6Hz，H-4)。I-u.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸(4-甲?；?2-甲氧基)苯酯白色固體，熔點(diǎn)61~63°C(石油醚重結(jié)晶)，及y(乙酸乙酯/石油醚1/4)0.65;核磁共振氫譜&NMR(400MHz,気代氯仿，5ppm):3.86(單峰，3H,MeO-4")，3.89(單峰，3H,MeO-4'),4.09(單峰，3H，MeO-2),7.10(雙峰，2H,/=8.8Hz，H-3",5〃)，7.48(雙峰，1H,/=7.6Hz:H-5)，7.66~7.72(多重峰，3H，H-5'，7',8')，8.20(雙峰，2H，《/=8.8Hz，H-2",6")，8.44(雙峰，1H,/=7.6Hz，H-4)，10.01(單峰，1H,H-9')。I-v.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸(4-甲酰基)苯酯白色固體熔點(diǎn)67~69°C(石油醚重結(jié)晶)，及,(乙酸乙酯/石油醚1/4)0.70;核磁共振氫譜&NMR(400MHz,CDC13，Sppm):3.90(單峰，3H,MeO-4')，4.20(單峰，3H,MeO國2),7.20(雙峰，2H，Hz,H-4'，8')，7.43(雙峰，1H,/=8.4Hz，H-5),7.44(雙峰，2H,/=8.4Hz,H誦3",5")，，7.97(雙峰，2H，/=8.8Hz,H國5'，7')，8.11(雙峰,2H,/=8.4Hz，H-2",6")，8.43(雙峰，lH，《/=8.0Hz，H-4)，10.03(單峰，1H，H-9')。I-w.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸(4-氟)芐酯白色固體，熔點(diǎn)63~65°C(石油醚重結(jié)晶)，A(乙酸乙酯/石油醚1/4)0.60;核磁共振氫譜&NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):3.88(單峰，3H，MeO-4'),4.15(單峰，3H,MeO-2)，5.32(單峰，2H，H-3')，6.99(雙峰，2H，7=8.8Hz，H-3'〃5〃)，7.06(雙峰,2H,J^8.4Hz，H-5'，9'),7.33(雙峰,1H，7=8.0Hz,H隱5)7.35(雙峰，2H，/=8.4Hz,H-6'，8'),8.06(雙峰，2H，J=8.8Hz,H畫2",6〃)，8.23(雙峰，1H，《/=8.0Hz，H-4)。1-乂.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸環(huán)戊烷基酯白色固體，熔點(diǎn)6465°C(石油醚重結(jié)晶)，i/(乙酸乙酯/石油醚1/4)0.63;核磁共振氫譜&NMR(400MHz，氘代氯仿，Sppm):1.73~1.93(多重峰，8H，H隱4',5'，6',7'),3.88(單峰，3H，MeO-4'),4.13(單峰，3H,MeO-2),5.40(多重峰，1H,H-3'),6.99(雙峰，2H,/=8.8Hz,H-3"，5〃)，7.32(雙峰，1H,7=8.0Hz,H-5)8.05(雙峰,2H，/=8.8Hz，H-2"，6")，8.16(單峰，1H，戶8.0Hz,H-4)。I-y.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸(環(huán)己-2-烯)基酯白色固體，熔點(diǎn)73~74°C(石油醚重結(jié)晶)，iV(乙酸乙酯/石油醚1/4)0.64;核磁共振氫譜^NMR(400MHz,気代氯仿，Sppm):1.701.92(多重峰，6H,H-6',7',8'),3.88(單峰，3H,MeO-4')，4.15(單峰，3H,MeO-2),5.50(多重峰，1H，H-3'),5.85(雙峰,1H，J=8.0Hz，H-5')，6.01(雙峰，1H，Hz,H-4'),6.99(雙峰，2H,/=8.8Hz，H-3"，5"),7.32(雙峰，1H,J=8.0Hz，H-5)，8.04(雙峰，2H,Hz，H-2"，6〃)，8.10(單峰,lH，《/=8.0Hz，H-4)。I-z.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸(4-乙酰氧基)丁酯白色固體，熔點(diǎn)7274°C(石油醚重結(jié)晶)，及/(乙酸乙酯/石油醚1/4)0.74;iHNMR(400MHz，氖代氯仿，5ppm):1.84(雙峰，4H，《/=1.2Hz,H-5',6')，2.06(單峰，3H，H-10')，3.88(單峰，3H，MeO-4')，4.15(單峰，3H,MeO-2)，4.16(單峰，2H,H曙7')，4.35(單峰,2H,H-4')，7.00(雙峰:2H，J=8.8Hz,H-3〃，5"),7.34(雙峰，1H，J=8.4Hz，H-5)，8.06(雙峰，2H，/=8.8Hz，H-2"，6")，8.20(雙峰，1H,/=8.4Hz，H-4)。藥理實(shí)施例l:化合物l-t對乙酰膽堿酯酶活性的抑制實(shí)驗(yàn)Ellman等發(fā)明了測定乙酰膽堿酯酶活性的靈敏的測試方法:將雄性Wistar大鼠斷頭處死，迅速分出大腦，分離紋狀體并稱重，加19倍體積的0.05摩爾/升磷酸緩沖液(pH7.2，大約7毫克蛋白/毫升)用勻漿器勻漿。取混懸液25微升加1毫升溶劑或50pg/mL的試驗(yàn)藥物，在37"C水浴中預(yù)孵10分鐘。加入10mM二硫一雙硝基苯甲酸(DTNB)10微升，'405nm波長處比色。(以等濃度的石杉堿甲溶液為陽性對照)。由此測出的化合物l-t以及陽性對照石杉堿甲對AChE的抑制作用如表二所示。表二化合物l-t和石杉堿甲在50嗎/mL時對AChE的抑制作用樣品對AChE抑制率(％)化合物l-t27.6±2.5石杉堿甲65.6±3.7根據(jù)上表所示，化合物l-t對乙酰膽堿酯酶有一定的抑制活性，因此有希望進(jìn)一步優(yōu)化發(fā)展成為乙酰膽堿酯酶選擇性抑制劑。藥理實(shí)施例2:化合物l-s對乙酰膽堿酯酶活性的抑制實(shí)驗(yàn)(1)試驗(yàn)步驟同藥理實(shí)施例1。(2)測得化合物l-s在50pg/mL時對AChE的百分抑制率為24.9±2.2%，說明化合物l-e對乙酰膽堿酯酶同樣有一定的抑制活性。以上結(jié)果說明此類6~芳基-3-取代一吡啶酮類衍生物有希望發(fā)展成為乙酰膽堿酯酶選擇性抑制劑。權(quán)利要求1.一種具有式(I)所示的6-芳基-3-取代-吡啶酮類衍生物及其可藥用鹽id="icf0001"file="S2008100609404C00011.gif"wi="51"he="36"top="57"left="72"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式(I)其中，R1為甲氧基；X選自氧或氮原子；R基團(tuán)選自取代或未取代的六元環(huán)烷烴基，取代或未取代的苯環(huán)，取代或未取代的芳香雜環(huán)，2～3個環(huán)連接或駢合形成的共軛或非共軛的環(huán)狀化合物；或者X與R合并為取代或未取代的五元或六元脂環(huán)，取代或未取代的五元或六元雜環(huán)，取代或未取代的五元或六元芳香環(huán)，取代或未取代的五元或六元芳香雜環(huán)，或2～3個環(huán)連接或駢合形成的共軛或非共軛的取代或未取代的環(huán)狀化合物；用于取代的取代基是含1～5個碳的烷基，羥基，氨基，鹵素，硝基，氰基，或芐基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物及其可藥用鹽，其特征是所述化合物選自下列化合物{3-[2_甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟芐基)哌嗪基J甲酮；I-b.{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-二苯甲基哌嗪基)甲酮；I~c.{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]}(1，2，3，4-四氫異喹啉基)甲酮；14.1-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)煙?；鵠哌啶-4-甲酰胺；I~e.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪基]甲酮；I-f.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-環(huán)己烷基哌嗪基)甲酮；式(I):-g.1-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)煙?；鵠-4-(l-哌啶基)哌啶-4-甲酰胺；[-h.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲酮；[4.2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)#(,甲苯基)煙酰胺；[-j.1-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)煙酰基]-4-哌啶酮縮-1，2-二乙醇；[-k.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(3，4-二氫H引哚-l-基)甲酮；[-1.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶基]甲酮；[-m.順式-2-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)煙酰胺基]環(huán)己烷甲酸乙酯；[-n.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-乙基哌嗪基)甲酮；[-o.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-苯基-l，2，5，6-四氫吡啶基)甲酮；[-.2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-TV-苯基煙酰胺；[■q.{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲酮；[-r.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}(4-二苯甲基哌嗪基)甲酮；I-s.{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]}[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲酮；—1.2_甲氧基_6-(4-甲氧基苯基)-TV-(2-嗎啉乙基)煙酰胺；I-u.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸(4-甲酰基-2-甲氧基)苯酯;I-^[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸(4-甲?；?苯酯；I-w.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸(4-氟)芐酯；1-^[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸環(huán)戊烷基酯；1-》[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸(環(huán)己-2-烯)基酯；1-2.[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)]煙酸(4-乙酰氧基)丁酯。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或者它們的混合物用于制備防治老年性癡呆疾病藥物的用途。4.一種用于制備防治老年性癡呆的藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或者它們的混合物和可藥用輔料。5.根據(jù)權(quán)利要求3和4的藥物或藥物組合物，其特征是所述藥物的制劑形式是采用不同給藥途徑制備的注射劑、片劑或膠囊、貼片、皮下植埋劑；或其他采用公知理論和技術(shù)制備的控釋、緩釋劑型以及納米制劑。全文摘要本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的6-芳基-3-取代-吡啶酮類衍生物以及它們的可藥用鹽，本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的制備方法和醫(yī)藥用途。本發(fā)明的化合物具有抑制乙酰膽堿酯酶的活性，可期待作為防治老年性癡呆藥物用途。文檔編號C07D401/00GK101255134SQ200810060940公開日2008年9月3日申請日期2008年4月8日優(yōu)先權(quán)日2008年4月8日發(fā)明者雷敖,李校堃,驊白,佳瞿,董盛誼,蔣翔銳,昱趙,郝小江,陽應(yīng)華,韓方方,黃可新申請人:溫州醫(yī)學(xué)院