專利名稱：：吡啶衍生物及其在治療精神障礙中的用途的制作方法專利說明吡啶衍生物及其在治療精神障礙中的用途本發(fā)明涉及新穎的有藥理活性的含氮二環(huán)衍生物，其制備方法，涉及含有所述衍生物的組合物以及涉及它們在治療精神障礙，特別是精神分裂癥中的用途。WO2005/002577(F.Hoffmann-LaRocheAG)描述了一系列吡啶衍生物，所述吡啶衍生物為用于治療精神分裂癥的NK1/NK3雙重拮抗劑。首先，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽，或其溶劑合物其中X代表氮或硫原子；Y代表-C(H2)-、(-C(H2)-)2、-S(O2)-或-C(＝O)-；Z代表-C(H2)-、-S(O2)-、-N(Rz)-、或氧或硫原子；Rz代表氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COR7或-SO2R7；R1代表鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、＝O、鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基；m代表0至3的整數(shù)；R2代表鹵素、＝O、C1-6烷基(任選被一個或多個羥基取代)、-COOR7、-CONR7R8、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基；n代表0至3的整數(shù)；p和q獨(dú)立地代表0至2的整數(shù)；R3代表-芳基、-雜芳基、-雜環(huán)基、-芳基-芳基、-芳基-雜芳基、-芳基-雜環(huán)基、-雜芳基-芳基、-雜芳基-雜芳基、-雜芳基-雜環(huán)基、-雜環(huán)基-芳基、-雜環(huán)基-雜芳基或-雜環(huán)基-雜環(huán)基，所述基團(tuán)均可任選被一個或多個(例如1、2或3)鹵素、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、氰基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-COR7、-CONR7R8、-NR7R8、NR7COC1-6烷基、NR7SO2-C1-6烷基、C1-6烷基-NR7R8、-OCONR7R8、-NR7CO2R8或-SO2NR7R8基團(tuán)取代；R4和R5獨(dú)立地代表C1-6烷基，或R4和R5可與相連碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基；R6代表鹵素、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基；s代表0至4的整數(shù)；R7和R8獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基。另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽，或其溶劑合物其中X代表氮原子；Y代表-C(H2)-、(-C(H2)-)2、-S(O2)-或-C(＝O)-；Z代表-C(H2)-、-S(O2)-、-N(Rz)-，或者氧或硫原子；Rz代表氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COR7或-SO2R7；R1代表鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、＝O、鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基；m代表0至3的整數(shù)；R2代表鹵素、＝O、C1-6烷基(任選被一個或多個羥基取代)、-COOR7、-CONR7R8、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基；n代表0至3的整數(shù)；p和q獨(dú)立地代表0至2的整數(shù)；R3代表-芳基、-雜芳基、-雜環(huán)基、-芳基-芳基、-芳基-雜芳基、-芳基-雜環(huán)基、-雜芳基-芳基、-雜芳基-雜芳基、-雜芳基-雜環(huán)基、-雜環(huán)基-芳基、-雜環(huán)基-雜芳基或-雜環(huán)基-雜環(huán)基，所述基團(tuán)均可任選被一個或多個(例如1、2或3)鹵素、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、氰基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-COR7、-CONR7R8、-NR7R8、NR7COC1-6烷基、NR7SO2-C1-6烷基、C1-6烷基-NR7R8、-OCONR7R8、-NR7CO2R8或-SO2NR7R8基團(tuán)取代；R4和R5獨(dú)立地代表C1-6烷基，或R4和R5可與相連碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基；R6代表鹵素、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基；s代表0至4的整數(shù)；R7和R8獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基。另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽，或其溶劑合物其中X代表氮原子；Y代表-C(H2)-、(-C(H2)-)2、-S(O2)-或-C(＝O)-；Z代表-C(H2)-、-S(O2)-、-N(Rz)-，或者氧或硫原子；A代表氫或-CH2OH；Rz代表氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COR7或-SO2R7；R1代表鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、＝O、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羥基或-CH2OH；m代表0至3的整數(shù)；R2代表鹵素、＝O、C1-6烷基(任選被一個或多個羥基取代)、-COOR7、-CONR7R8、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基或C1-6烷基OC1-6烷基；n代表0至3的整數(shù)；p和q獨(dú)立地代表0至2的整數(shù)；R3代表-芳基、-雜芳基、-雜環(huán)基、-芳基-芳基、-芳基-雜芳基、-芳基-雜環(huán)基、-雜芳基-芳基、-雜芳基-雜芳基、-雜芳基-雜環(huán)基、-雜環(huán)基-芳基、-雜環(huán)基-雜芳基或-雜環(huán)基-雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)均可任選被一個或多個(例如1、2或3)鹵素、C1-6烷基(任選被一個或多個羥基取代)、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、氰基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-COR7、-CONR7R8、-NR7R8、-NR7COC1-6烷基、-NR7SO2-C1-6烷基、C1-6烷基-NR7R8、-OCONR7R8、-NR7CO2R8或-SO2NR7R8基團(tuán)取代；R4和R5獨(dú)立地代表C1-6烷基，或R4和R5可與相連碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基；R6代表鹵素、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基；s代表0至4的整數(shù)；R7和R8獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基。本文所用術(shù)語“C1-6烷基”作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)。這些基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基等。本文所用術(shù)語“C1-6烷氧基”指-O-C1-6烷基，其中C1-6烷基如本文所定義。這些基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。本文所用術(shù)語“C3-8環(huán)烷基”指3至8個碳原子的飽和單環(huán)烴環(huán)。這些基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基等。.本文所用術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘原子。本文所用術(shù)語“鹵代C1-6烷基”指本文所定義的C1-6烷基，其中至少一個氫原子被鹵素替代。這些基團(tuán)的實(shí)例包括氟乙基、三氟甲基或三氟乙基等。本文所用術(shù)語“鹵代C1-6烷氧基”指本文所定義的C1-6烷氧基，其中至少一個氫原子被鹵素替代。這些基團(tuán)的實(shí)例包括二氟甲氧基或三氟甲氧基等。本文所用術(shù)語“芳基”指C6-12單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)。這些基團(tuán)的實(shí)例包括苯基、萘基或四氫萘基等。本文所用術(shù)語“雜芳基”指包含1至4個雜原子的5-6元單環(huán)芳香環(huán)或稠合8-10元二環(huán)芳香環(huán)，所述雜原子選自氧、氮和硫。這些單環(huán)芳香環(huán)的實(shí)例包括噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、異噻唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等。這些稠合芳香環(huán)的實(shí)例包括喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、異吲哚基、氮雜吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基等。術(shù)語“雜環(huán)基”指飽和的或部分未飽和的含有1至4個雜原子的4-7元的單環(huán)或稠合的8-12元二環(huán)，所述雜原子選自氧、氮或硫。這些單環(huán)的實(shí)例包括吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷、吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑烷基、乙內(nèi)酰脲基、戊內(nèi)酸胺基、環(huán)氧乙烷基、環(huán)氧丙烷基(oxetanyl)、二氧戊環(huán)基、二噁烷基、氧硫雜環(huán)戊烷基、氧硫雜環(huán)己烷基、二噻烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、二氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚烷基等。這些二環(huán)的實(shí)例包括二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并吡喃基、奎寧環(huán)基、2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜四氫異喹啉基等。在一個實(shí)施方案中，p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-，例如，在式(I)中與吡啶基環(huán)相連的二環(huán)部分是六氫吡咯并吡嗪基(例如六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)。在另一個實(shí)施方案中，p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表氧原子，例如，在式(I)中與吡啶基環(huán)相連的二環(huán)部分是六氫吡嗪并-噁嗪基(例如六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)。在另一個實(shí)施方案中，p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-S(O2)-和Z代表-C(H2)-，例如，在式(I)中與吡啶基環(huán)相連的二環(huán)部分是二氧化(dioxido)六氫異噻唑并吡嗪基(例如1，1-二氧化六氫-5H-異噻唑并[2，3-a]吡嗪-5-基)。在另一個實(shí)施方案中，p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-C(＝O)-和Z代表-C(H2)-，例如，在式(I)中與吡啶基環(huán)相連的二環(huán)部分是氧代六氫吡咯并吡嗪基(例如6-氧代六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)。在另一個實(shí)施方案中，p代表1，q代表2，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-，例如，在式(I)中與吡啶基環(huán)相連的二環(huán)部分是八氫吡咯并二氮雜基(例如八氫-3H-吡咯并[1，2-d][1，4]二氮雜-3-基)。在另一個實(shí)施方案中，p代表2，q代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-，例如，在式(I)中與吡啶基環(huán)相連的二環(huán)部分是氧代六氫吡咯并二氮雜基(例如氧代六氫-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜-2(3H)-基)。在另一個實(shí)施方案中，p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表-S(O2)-，例如，在式(I)中與吡啶基環(huán)相連的二環(huán)部分是二氧化六氫吡嗪并噻嗪基(例如2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基)。在另一個實(shí)施方案中，p和q均代表1，X代表氮，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表-N(Rz)-，例如，在式(I)中與吡啶基環(huán)相連的二環(huán)部分是八氫吡嗪并吡嗪基(例如八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)。在另一個實(shí)施方案中，當(dāng)p代表0和q代表1時，X代表氮，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-，例如，在式(I)中與吡啶基環(huán)相連的二環(huán)部分是氧代四氫吡咯并咪唑基(例如氧代四氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-2(3H)-基)。在一個實(shí)施方案中，m代表0。在另一個實(shí)施方案中，m代表1。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)m代表1時，R1代表＝O、羥基、-CH2OH。在一個實(shí)施方案中，n代表0或1。在另一個實(shí)施方案中，當(dāng)n代表1時，R2代表＝O或C1-6烷基(任選被一個或多個羥基取代；例如-CH2-OH或CH3)。在另一個實(shí)施方案中，當(dāng)n代表1時，R2代表C1-6烷基OC1-6烷基(例如-CH2OCH3)或鹵代C1-6烷基(例如-CH2F)。在另一個實(shí)施方案中，當(dāng)n代表1時，R2代表被羥基取代的C1-6烷基(例如-CH2-OH)。在一個實(shí)施方案中，A代表氫。在另一個實(shí)施方案中，A代表-CH2OH。在一個實(shí)施方案中，p和q均代表1，或p或q中的一個代表1，和p或q中的另一個代表2。在另一個實(shí)施方案中，p和q均代表1。在另一個實(shí)施方案中，當(dāng)q代表1時，p代表0。在一個實(shí)施方案中，R7代表C1-6烷基(例如甲基)。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)Z代表-N(Rz)-時，Rz代表氫，C1-6烷基，-COR7或-SO2R7。在另一個實(shí)施方案中，Rz代表-COR7。在另一個實(shí)施方案中，Rz代表C1-6烷基或-SO2R7。在另一個實(shí)施方案中，當(dāng)Rz代表-COR7時，R7代表C1-6烷基(例如甲基)。在另一個實(shí)施方案中，當(dāng)Rz代表-SO2R7時，R7代表C1-6烷基(例如甲基)。在一個實(shí)施方案中，R3代表-芳基(例如苯基)，其被鹵素(例如2-氯)或C1-6烷基(例如2-甲基)基團(tuán)單取代，或-芳基(例如苯基)，其被鹵素(例如4-氟)和C1-6烷基(例如2-甲基)基團(tuán)二取代。在另一個實(shí)施方案中，R3代表-芳基(例如苯基)，其被鹵素(例如4-氟)和C1-6烷基(例如2-甲基)基團(tuán)二取代，(例如4-氟-2-甲基苯基)。在另一個實(shí)施方案中，R3代表-芳基(例如苯基)，其被含一個或多個羥基取代基的C1-6烷基(例如-CH2OH)單取代，或-芳基(例如苯基)，其被鹵素二取代(例如2-氯-4-氟苯基)，或被鹵素(例如5-氟)和C1-6烷基(例如2-甲基)基團(tuán)二取代，(例如5-氟-2-甲基苯基)。在另一個實(shí)施方案中，R3代表-雜芳基(例如吡啶基)，其被C1-6烷基(例如6-甲基吡啶-3-基)單取代，或-雜芳基(例如吡啶基)，其被鹵素(例如4-氟)和C1-6烷基(例如2-甲基)基團(tuán)二取代，(例如4-氟-2-甲基吡啶-3-基)。在一個實(shí)施方案中，R4和R5均代表C1-6烷基(例如甲基)，或R4和R5與相連碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)基團(tuán)。在另一個實(shí)施方案中，R4和R5均代表C1-6烷基(例如甲基)。在另一個實(shí)施方案中，R4和R5與相連碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)基團(tuán)。在一個實(shí)施方案中，s代表2且兩個R6基團(tuán)均是鹵代C1-6烷基(例如三氟甲基基團(tuán)，例如3，5-二(三氟甲基))。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表氧原子時，n代表1，R2代表被羥基取代的C1-6烷基，R3代表被鹵素和C1-6烷基基團(tuán)二取代的芳基，R4和R5均代表C1-6烷基并且s代表2，其中兩個R6基團(tuán)均是鹵代C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表-S(O2)-時，n代表1，R2代表被羥基取代的C1-6烷基，R3代表被鹵素和C1-6烷基基團(tuán)二取代的芳基，R4和R5均代表C1-6烷基并且s代表2，其中兩個R6基團(tuán)均是鹵代C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)p和q均代表1，X代表氮，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表-N(Rz)-時，n代表1，R2代表被羥基取代的C1-6烷基，R3代表被鹵素和C1-6烷基基團(tuán)二取代的芳基，R4和R5均代表C1-6烷基并且s代表2，其中兩個R6基團(tuán)均是鹵代C1-6烷基。在另一個實(shí)施方案中，p和q均代表1，n和m均代表0，A代表氫，X代表氮，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表-N(Rz)-，R3代表被鹵素和C1-6烷基基團(tuán)取代的芳基，R4和R5均代表C1-6烷基，s代表2其中兩個R6基團(tuán)均是鹵代C1-6烷基并且Rz代表-COR7，其中R7是C1-6烷基。本發(fā)明的化合物包括下列實(shí)施例E1-E33，或其藥學(xué)可接受鹽。本發(fā)明的化合物還包括下列實(shí)施例E34-E40，或其藥學(xué)可接受鹽。本發(fā)明的化合物還包括下列實(shí)施例E41-E104，或其藥學(xué)可接受鹽。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物選自2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二-甲基丙酰胺、2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aR)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺、2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S)-7-(羥甲基)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺、N-[6-[(3S)-8-乙?；?3-(羥甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺，或其藥學(xué)可接受鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aR)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其藥學(xué)可接受鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了N-[6-[(9aS或9aR)-8-乙?；藲?2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(對映異構(gòu)體2)或其藥學(xué)可接受鹽，其中“對映異構(gòu)體2”指根據(jù)下文實(shí)施例72制備的未知絕對立體化學(xué)的單個對映異構(gòu)體。式(I)化合物可與酸形成酸加成鹽，所述酸如常規(guī)藥學(xué)可接受酸，例如馬來酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、苦杏仁酸、酒石酸和甲磺酸。因此式(I)化合物的鹽、溶劑合物和水合物形成本發(fā)明的一個方面。本文所用術(shù)語“鹽”指從無機(jī)或有機(jī)酸或堿制備的本發(fā)明化合物的任何鹽、季銨鹽合內(nèi)部形成的鹽。由于生理可接受的鹽相對于母體化合物具有較大的水溶性，因此特別適合于醫(yī)藥學(xué)應(yīng)用。這些鹽必須明確含有生理可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的合適的生理可接受鹽包括與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無機(jī)酸例如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，以及與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、馬來酸、琥珀酸、樟腦磺酸(camphorsulfuric)、異硫羰酸、粘酸、龍膽酸、異煙酸、葡糖二酸、葡萄糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗壞血酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸、苦杏仁酸、雙羥萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、對氨基苯磺酸(sulfinilic)、藻朊酸、半乳糖醛酸和芳磺酸例如苯磺酸和對甲基苯磺酸；與堿金屬和堿土金屬和有機(jī)堿形成堿加成鹽，例如N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、meglumaine(N-甲基葡萄糖胺)、賴氨酸和普魯卡因；和內(nèi)部形成的鹽。有非生理可接受陰離子或陽離子的鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)，其用作制備生理可接受鹽的中間體和/或用于非治療，例如體外研究中。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的的化合物，其與式(I)和下文中敘述的化合物相同，但他們的一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與自然界中常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子所替代。可并入本發(fā)明化合物和其藥學(xué)可接受鹽的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘、和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。包含前面提到的同位素和/或其他原子的其他同位素的本發(fā)明的化合物和所述化合物的藥學(xué)可接受鹽均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，例如并入放射性同位素3H、14C的化合物，用于藥物和/或底物組織分布測定。氚即3H、和碳-14即14C同位素是特別優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀字苽浜涂蓹z測性。11C和18F同位素特別用于PET(正電子發(fā)射斷層成像)，并且125I同位素特別用于SPECT(單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描)，這些同位素均用于腦成像。此外，用較重的同位素例如氘即2H替代，能提供一定的治療優(yōu)勢，因?yàn)榇x穩(wěn)定性更大，例如體內(nèi)半衰期增加或所需劑量減少，并因此在一些情況下是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的式I化合物和本發(fā)明下述化合物通常能夠通過在合成方案和/或下列實(shí)施例中公開的方法，用容易獲得的同位素標(biāo)記試劑替代非同位素標(biāo)記試劑制備。某些式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)的形成存在?？梢岳斫獾氖潜景l(fā)明包括這些化合物所有的幾何和光學(xué)異構(gòu)體和其混合物，包括外消旋體。*指固定但未知立體化學(xué)(即R或S立體化學(xué)構(gòu)型)化合物的立體中心。非對映異構(gòu)體1或非對映異構(gòu)體2指本發(fā)明化合物或其中間體為單個的非對映異構(gòu)體，該非對映異構(gòu)體在一個立體中心的絕對構(gòu)型沒有確定。對映異構(gòu)體1或?qū)τ钞悩?gòu)體2指本發(fā)明化合物或其中間體為單個的對映異構(gòu)體，其絕對構(gòu)型沒有確定?；プ儺悩?gòu)體也是本發(fā)明的一個方面。本發(fā)明還提供了制備式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽的方法，該方法包括(a)將式(II)化合物與式(III)化合物或其任選被保護(hù)的衍生物反應(yīng)，式(II)中R3、R4、R5、R6和s如上述定義，并且L1代表合適的離去基團(tuán)，例如鹵素原子(例如氯)，式(III)中R1、R2、m、n、p、q、X、Y、Z和A如上述定義；任選進(jìn)行下述步驟(b)將受保護(hù)的式(I)化合物去保護(hù)；并且(c)轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌?I)化合物。當(dāng)p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-C(＝O)-并且Z代表-C(H2)-時，在合適的堿例如碳酸鉀和合適的溶劑例如DMSO存在下，在合適的溫度例如150-180℃，可以執(zhí)行步驟(a)。當(dāng)p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-并且Z代表-C(H2)-時，在合適的堿例如碳酸鉀和合適的溶劑例如DMSO存在下，在合適的溫度例如微波輻射180℃，可以執(zhí)行方法(a)。當(dāng)p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-，n代表1，R2代表被羥基取代的C1-6烷基(例如-CH2-OH)時，在合適的堿例如叔丁醇鉀或碳酸銫，合適的溶劑例如DMSO，合適的催化劑如雙(二亞芐基丙酮)鈀(0.05eq)，合適的配體例如二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(0.125eq)存在下，在合適的溫度例如微波輻射120℃，可以執(zhí)行方法(a)；或在合適的堿例如碳酸鉀和合適的溶劑例如DMSO存在下，在合適的溫度例如110至160℃之間，可以執(zhí)行方法(a)。或者，當(dāng)p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-，n代表1，R2代表被羥基取代的C1-6烷基(例如-CH2-OH)時，在合適的溶劑例如甲苯中，在合適的催化劑例如二-三-叔丁基膦鈀，合適的堿例如氫氧化鈉水溶液和合適的相轉(zhuǎn)移催化劑例如十六烷基三甲基氯化銨水溶液存在下，在溫度例如80-95℃，對于衍生物，其中R2的羥基被保護(hù)為O-TBDMS衍生物，可執(zhí)行方法(a)。此方法隨后可使用，在合適的溶劑例如THF中的氟化四丁銨，或在合適的溶劑例如甲醇中的氫氯酸去除TBDMS保護(hù)基團(tuán)。或者，當(dāng)p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表氧原子、-S(O2)-或-N(Rz)，n代表1和R2代表被羥基取代的C1-6烷基(例如-CH2-OH)時，在合適的溶劑例如甲苯中，在合適的催化劑例如二-三-叔丁基膦鈀，合適的堿例如氫氧化鈉水溶液和合適的相轉(zhuǎn)移催化劑例如十六烷基三甲基氯化銨水溶液存在下，在溫度例如80-95℃，對于衍生物，其中R2的羥基被保護(hù)為O-TBDMS衍生物，可執(zhí)行方法(a)。此方法隨后可使用在合適的溶劑例如THF中的氟化四丁銨，或在合適的溶劑例如甲醇中的氫氯酸去除TBDMS保護(hù)基團(tuán)?；蛘?，當(dāng)p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表氧原子或-N(Rz)，n代表1和R2代表C1-6烷基或鹵代C1-6烷基時，在合適的溶劑例如甲苯中，在合適的催化劑例如二-三-叔丁基膦鈀，合適的堿例如氫氧化鈉水溶液和合適的相轉(zhuǎn)移催化劑例如十六烷基三甲基氯化銨水溶液存在下，在溫度例如80-95℃，可執(zhí)行方法(a)?；蛘?，當(dāng)p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表-N(Rz)，n代表0，m代表1，和R1代表-CH2-OH時，在合適的堿例如碳酸鉀和合適的溶劑例如DMSO存在下，在合適的溫度例如150℃，可以執(zhí)行方法(a)。當(dāng)p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表氧原子時或當(dāng)p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-S(O2)-和Z代表-C(H2)-時，或當(dāng)p代表1，q代表2，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-時，或當(dāng)p代表2，q代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-，Z代表-C(H2)-時，n代表1和R2代表＝O，通常在合適的堿例如碳酸鉀，合適的反應(yīng)啟動劑例如碘化亞銅(copperiodide)存在下，在合適的溶劑例如DMSO中，在合適的溫度例如微波輻射150℃，可以執(zhí)行方法(a)。當(dāng)p代表1，q代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-，Z代表-C(H2)-，n代表1和R2代表＝O時，通常在N，N’-二甲基乙二胺，合適的堿例如碳酸銫，合適的反應(yīng)啟動劑例如碘化亞銅存在下，在合適的溶劑例如二噁烷中，在合適的溫度例如80-120℃，可執(zhí)行方法(a)。當(dāng)p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表NH時，在合適的堿例如碳酸鉀和合適的溶劑例如DMSO存在下，在合適的溫度例如130℃，可以執(zhí)行方法(a)。在步驟(b)中，保護(hù)基的實(shí)例和去除保護(hù)基的方法可見T.W.Greene‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’(J.Wiley和Sons，1991)。合適的胺保護(hù)基團(tuán)包括磺?；?例如甲苯磺?；?，酰基(例如乙?；?′，2′，2′-三氯乙氧羰基、芐氧羰基或叔丁氧羰基)和芳基烷基(例如芐基)，所述保護(hù)基視需要可通過水解(例如使用酸，如氫氯酸的二噁烷溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液)或還原(例如芐基基團(tuán)的氫解作用或使用乙酸中的鋅還原去除2′，2′，2′-三氯乙氧羰基)去除。其他合適胺保護(hù)基團(tuán)包括三氟乙?；?-COCF3)，其可通過堿催化水解或鍵合芐基的固相樹脂(例如鍵合2，6-二甲氧基芐基(Ellman連接劑)的Merrifield樹脂)去除，可通過酸催化水解去除，例如使用三氟乙酸。使用常規(guī)的互變方法例如差向異構(gòu)化、氧化、還原、烷基化、親核或親電芳香取代、酯水解作用、酰胺鍵形成或過渡金屬介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)，可以執(zhí)行步驟(c)。用于互變方法的過渡金屬介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)例包括鈀催化的有機(jī)親電體例如芳基鹵化物，和有機(jī)金屬試劑例如硼酸化物(boronicacids)之間的偶聯(lián)反應(yīng)(Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng))；鈀催化的有機(jī)親電體例如芳基鹵化物，和親核體例如胺和酰胺之間的氨基化和酰胺化反應(yīng)；銅催化的有機(jī)親電體(例如芳基鹵化物)，和親核體例如酰胺之間的酰胺化反應(yīng)；以及銅介導(dǎo)的酚類和硼酸化物之間的偶聯(lián)反應(yīng)。例如，式(I)化合物，其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表N(Rz)，并且Rz代表COR7，可由式(I)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表NH，通過使用合適的酰氯，在合適的堿例如三乙胺存在下，在合適的溶劑例如二氯甲烷中酰基化制備。相似的，式(I)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表N(Rz)，和Rz代表SO2R7，可由式(I)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表NH，通過使用合適的磺酰氯，在合適的堿例如三乙胺存在下，在合適的溶劑例如二氯甲烷中磺?；苽?。式(I)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表N(Rz)，和Rz代表C1-6烷基，可由式(I)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表NH，通過使用合適的醛，在合適的溶劑例如乙腈中還原烷基化，隨后用三乙酰氧基硼氫化鈉處理而制備。式(I)化合物其中p和q均代表1，m代表0，n代表1，R2代表C1-6烷基OC1-6烷基，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表-S(O)2-，可由式(I)化合物其中p和q均代表1，m代表0，n代表1，R2代表被一個羥基取代的C1-6烷基，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2，和Z代表-S(O)2，通過使用合適的鹵代烷在堿例如氫化鈉存在下，在合適的溶劑例如THF中烷基化制備。式(II)化合物可根據(jù)WO2005/002577中提供的方法制備。式(III)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表-S(O2)-和Z代表-C(H2)-，可根據(jù)如下路線制備其中P1代表合適的保護(hù)基團(tuán)，例如Boc。步驟(i)通常包括式(IV)化合物與甲磺酰氯在合適的溶劑例如二氯甲烷和合適的堿例如三乙胺存在下進(jìn)行反應(yīng)。步驟(ii)通常包括式(V)化合物與仲丁基鋰在合適的溶劑例如四氫呋喃存在下進(jìn)行反應(yīng)。步驟(iii)通常包括去保護(hù)反應(yīng)，例如，當(dāng)P1代表Boc時，所述的去保護(hù)反應(yīng)通常可包括式(VI)化合物與二氯甲烷和三氟乙酸混合物進(jìn)行反應(yīng)。式(III)化合物其中p和q均代表1，m代表0，n代表1，R2代表＝O，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-可根據(jù)如下路線制備其中P2代表合適的保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁氧基。步驟(i)通常包括三乙酰氧基硼氫化鈉和合適的酸，例如氫氯酸存在下的反應(yīng)。步驟(ii)通常包括去保護(hù)反應(yīng)，例如，當(dāng)P2代表叔丁氧基時，所述的去保護(hù)反應(yīng)通常可包括式(VIII)化合物與二氯甲烷和三氟乙酸混合物的反應(yīng)，隨后在SCX(強(qiáng)陽離子交換)硅膠柱純化和在合適的溫度，例如40℃，加熱堿性甲醇餾分。式(III)化合物其中p和q均代表1，m代表0，n代表1，R2代表＝O，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-也可根據(jù)如下線路制備其中P2代表合適的保護(hù)基團(tuán)例如叔丁氧基。步驟(i)通常包括與氯乙酰氯在合適的堿例如N，N-二異丙基乙基胺存在下，在二氯甲烷中的反應(yīng)。步驟(ii)通常包括去保護(hù)反應(yīng)，例如，當(dāng)P2代表叔丁氧基時，所述的去保護(hù)反應(yīng)通?？砂ㄊ?X)化合物與二氯甲烷和三氟乙酸混合物的反應(yīng)，隨后在SCX(強(qiáng)陽離子交換)硅膠柱上純化和在合適的溫度例如60℃，與堿例如碳酸鈉，在乙腈中，加熱獲得的中間體。式(III)化合物其中p代表1，q代表2，m代表0，n代表1，R2代表＝O，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-，或其中p代表1，q代表2，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-可根據(jù)如下路線制備其中P3代表合適的保護(hù)基團(tuán)例如Boc。步驟(i)通常包括與(2-氧代乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，在合適的溶劑中例如1，2-二氯乙烷中的反應(yīng)。步驟(ii)通常包括去保護(hù)反應(yīng)，例如，當(dāng)P3代表Boc時，所述的去保護(hù)反應(yīng)通常包括式(XII)化合物與三氟乙酸在二氯甲烷中進(jìn)行的反應(yīng)，之后在SCX(強(qiáng)陽離子交換)硅膠柱上純化產(chǎn)物。步驟(iii)通常包括在合適的溶劑例如乙腈中，在合適的溫度，例如60℃，加熱之前保護(hù)的中間產(chǎn)物。步驟(iv)通常包括在合適的溫度，例如0℃，使用硼烷四氫呋喃復(fù)合物溶液，隨后用水溶性酸，例如氫氯酸處理，并在SCX(強(qiáng)陽離子交換)硅膠柱上純化。式(III)化合物其中p和q均代表1，m代表0，n代表1，R2代表＝O，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表氧原子可根據(jù)如下路線制備其中P4和P5代表合適的保護(hù)基團(tuán)例如Boc。步驟(i)通常包括式(XV)化合物與三甲基硅烷基重氮甲烷溶液在室溫進(jìn)行反應(yīng)。步驟(ii)通常包括去保護(hù)反應(yīng)，例如，當(dāng)P4代表Boc時，所述的去保護(hù)反應(yīng)通常包括式(XVI)a和(XVI)b化合物與三氟乙酸在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)。步驟(iii)通常包括式(XVII)a和(XVII)b化合物與N-boc-2-氨基乙醛在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，在合適的溶劑中例如1，2-二氯乙烷中進(jìn)行反應(yīng)。步驟(iv)通常包括去保護(hù)反應(yīng)，例如，當(dāng)P5代表Boc時，所述去保護(hù)反應(yīng)通常包括式(XVIII)a和(XVIII)b化合物與三氟乙酸在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)，隨后在SCX(強(qiáng)陽離子交換)硅膠柱上純化。步驟(v)通常包括在合適的溫度例如40℃，在合適的溶劑例如甲醇中，加熱式(XIX)a和(XIX)b化合物。式(III)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表-S(O2)-可根據(jù)如下線路制備其中P6和P7代表合適的保護(hù)基團(tuán)例如Boc。步驟(i)通常包括式(XX)化合物與MCPBA(3-氯過氧苯甲酸)在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)。步驟(ii)通常包括去保護(hù)反應(yīng)，例如，當(dāng)P6代表Boc時，所述的去保護(hù)反應(yīng)通?？砂ㄊ?XXI)化合物與三氟乙酸在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)。步驟(iii)通常包括式(XXII)化合物與N-boc-2-氨基乙醛，在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，在合適的溶劑例如1，2-二氯乙烷中進(jìn)行反應(yīng)。步驟(iv)通常包括去保護(hù)反應(yīng)，例如，當(dāng)P7代表Boc時，所述的去保護(hù)反應(yīng)通?？砂ㄊ?XXIII)化合物與三氟乙酸在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)，隨后在SCX(強(qiáng)陽離子交換)硅膠柱上純化。步驟(v)通常包括式(XXIV)化合物與硼烷四氫呋喃復(fù)合物溶液，在合適的溫度例如50℃，進(jìn)行反應(yīng)，隨后用水溶性酸，例如氫氯酸處理，并在SCX(強(qiáng)陽離子交換)硅膠柱上純化。式(III)化合物其中p和q均代表1，n代表0，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-，Z代表-C(H2)-，m代表2和兩個R1均基團(tuán)代表氟，可根據(jù)如下線路制備其中P8代表合適的保護(hù)基團(tuán)例如叔丁氧羰基。步驟(i)通常包括與合適的堿例如二(二甲基乙基硅烷基)胺鋰，在合適的溶劑例如THF中，在合適的溫度例如-78℃反應(yīng)，隨后與合適的氟化劑，例如N-氟代雙苯磺酰胺(N-fluorobenzenesulfonimide)反應(yīng)。步驟(ii)通常包括去保護(hù)反應(yīng)，例如，當(dāng)P8代表叔丁氧基羰基時，所述的去保護(hù)反應(yīng)通常可包括式(XXVI)化合物與二氯甲烷和三氟乙酸混合物的反應(yīng)，隨后在SCX(強(qiáng)陽離子交換)硅膠柱上純化。步驟(iii)通常包括式(XXVII)化合物與硼烷四氫呋喃復(fù)合物溶液，在合適的溫度例如50℃，進(jìn)行反應(yīng)，隨后用水溶性酸，例如氫氯酸處理，并在SCX(強(qiáng)陽離子交換)硅膠柱上純化。式(III)化合物其中p和q均代表1，m代表0，X代表氮原子，Y和Z均代表-C(H2)-，n代表1和R2代表鹵代C1-6烷基(例如氟乙基)，可根據(jù)如下線路制備其中P9代表合適的保護(hù)基團(tuán)例如芐基。步驟(i)通常包括與氟化劑例如DAST((二乙基氨基)硫三氟化物)在合適的溶劑中例如二氯甲烷，在合適的溫度例如室溫的反應(yīng)。步驟(ii)通常包括去保護(hù)反應(yīng)，例如，當(dāng)P9代表芐基時，所述去保護(hù)反應(yīng)通?？砂ㄊ?XXIX)化合物與氫，在合適的催化劑例如鈀碳存在下進(jìn)行反應(yīng)，隨后在SCX(強(qiáng)陽離子交換)硅膠柱上純化。式(I)化合物其中p代表0，q代表1，m代表0，n代表1，R2代表＝O，X代表氮原子和Y和Z均代表-C(H2)-，可根據(jù)如下線路制備其中L1、R3、R4、R5、R6和s如上述定義和P10代表合適的離去基團(tuán)，例如Boc。步驟(i)通常包括與2-(氨甲基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯，在合適的溶劑中例如DMSO中，在合適的堿例如碳酸鉀存在下，在合適的溫度例如180℃微波輻射條件下的反應(yīng)。步驟(ii)通常包括去保護(hù)反應(yīng)，例如，當(dāng)P10代表Boc時，所述去保護(hù)反應(yīng)通?？砂ㄊ?-)化合物與二氯甲烷和三氟乙酸混合物進(jìn)行反應(yīng)，隨后在SCX(強(qiáng)陽離子交換)硅膠柱上純化。步驟(iii)通常包括式(XXXI)化合物與三光氣在合適的堿例如三乙胺存在下，在合適的溫度例如室溫進(jìn)行反應(yīng)。式(I)化合物其中p和q均代表1，m代表0，n代表1，R2代表-CONH2、CO2H或CO2Et，X代表氮原子和Y和Z均代表-C(H2)-可根據(jù)如下線路制備其中L1、R3、R4、R5、R6和s如上述定義并且R代表NH2、OH或OEt。步驟(i)通常包括與八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸、酰胺或酯在合適的堿例如三乙胺存在下，在合適的溫度例如150℃的反應(yīng)。式(III)化合物其中p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表氧原子，m代表0，n代表1和R2代表被羥基取代的C1-6烷基，保護(hù)為TBDMS衍生物，可根據(jù)如下線路制備步驟(i)通常包括羧酸(XV)與式(XXXV)的胺在合適的溶劑例如二氯甲烷中，在合適的偶聯(lián)劑例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)和合適的堿例如二異丙基乙基胺存在下，在合適的溫度，例如室溫下的反應(yīng)。步驟(ii)通常包括使用合適的試劑例如三氟乙酸的(XXXIV)的去保護(hù)反應(yīng)，隨后在SCX(強(qiáng)陽離子交換)硅膠柱上純化，并隨后在合適的溫度，例如50℃環(huán)化。步驟(iii)通常包括使用合適的還原劑例如BH3-THF，在合適的溫度例如回流溫度，(XXXVI)的還原反應(yīng)。步驟(iv)通常包括(III)k與叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)在合適的溶劑例如二氯甲烷中，在合適的堿例如三乙胺存在下，在合適的溫度，例如室溫的反應(yīng)。式(III)化合物其中p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表氧原子，m代表0，n代表1和R2代表C1-6烷基可按照與上述相似的方法，以合適的胺替換上式(XXXV)的胺。式(III)化合物其中p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表-N(Rz)-，m代表0，n代表1和R2代表被羥基取代的C1-6烷基，保護(hù)為TBDMS衍生物，可按照與上述當(dāng)Z代表氧原子時相似的方法，從相應(yīng)的羧酸(其中Z代表N-p11和P11代表合適的保護(hù)基團(tuán)例如Boc)制備。式(III)化合物其中Rz是C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COR7或-SO2R7在合成過程的任何合適點(diǎn)(例如在步驟(iv)之后)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下(許多標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)化學(xué)文章中有描述，例如MichaelB.Smith和JerryMarch的′March’sAdvancedOrganicChemistryReactions，MechanismsandStructure′第五版(Wiley，2001)，在此引用作為參考)，通過使用合適的堿例如三乙胺去質(zhì)子化，隨后得到的陰離子與Rz-L2反應(yīng)，其中L2是合適的離去基團(tuán)例如鹵素，可從當(dāng)Rz是氫時式(III)化合物衍生。式(III)化合物其中p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表-N(Rz)-，m代表0，n代表1和R2代表C1-6烷基，可按照與上述當(dāng)Z代表氧原子時相似的方法從對應(yīng)的羧酸(其中Z代表N-P11和P11代表合適的保護(hù)基團(tuán)例如Boc)和以合適的胺替換上式(XXXV)的胺。式(III)化合物其中Rz是C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COR7或-SO2R7在合成過程的任何合適點(diǎn)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下(許多標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)化學(xué)文章中有描述，例如MichaelB.Smith和JerryMarch的′March’sAdvancedOrganicChemistryReactions，Mechanismsand結(jié)構(gòu)′第五版(Wiley，2001)，在此引用作為參考)，通過使用合適的堿例如三乙胺去質(zhì)子化，隨后得到的陰離子與Rz-L2反應(yīng)，其中L2是合適的離去基團(tuán)例如鹵素，可從當(dāng)Rz是氫時式(III)化合物衍生。式(III)化合物其中p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表-S(O2)-，n代表1和R2代表被羥基取代的C1-6烷基，保護(hù)為TBDMS衍生物，可根據(jù)如下線路制備步驟(i)通常包括羧酸(XXXVII)與式(XXXV)的胺在合適的溶劑中，例如二氯甲烷中，在合適的偶聯(lián)劑例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)和合適的堿例如二異丙基乙基胺存在下，在合適的溫度，例如室溫的反應(yīng)。步驟(ii)通常包括使用合適的試劑例如三氟乙酸的(XXXVIII)的去保護(hù)反應(yīng)。隨后在SCX(強(qiáng)陽離子交換)硅膠柱上純化，并隨后在合適的條件下例如微波輻射下環(huán)化。步驟(iii)通常包括使用合適的氧化劑例如3-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)，在合適的溶劑中例如二氯甲烷中，在合適的溫度，例如室溫下的(XXXIX)的氧化反應(yīng)。步驟(iv)通常包括使用合適的還原劑例如BH3-THF，在合適的溫度例如回流溫度下的(XXXX)的還原反應(yīng)。步驟(v)通常包括(III)m與叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)，在合適的溶劑中，例如二氯甲烷中，在合適的堿，例如三乙胺存在下，在合適的溫度，例如室溫的反應(yīng)。式(III)化合物其中p和q均代表1，m代表0，n代表1，R2代表＝O，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表NH可根據(jù)如下線路制備其中P12代表合適的保護(hù)基團(tuán)例如Boc。步驟(i)通常包括式(XXXXI)化合物與N-boc-2-氨基乙醛，在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，在合適的溶劑例如1，2-二氯乙烷中進(jìn)行反應(yīng)。步驟(ii)通常包括去保護(hù)反應(yīng)，例如，當(dāng)P12代表Boc時，所述去保護(hù)反應(yīng)通?？砂ㄊ?XXXXII)化合物與三氟乙酸在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)，隨后在SCX(強(qiáng)陽離子交換)硅膠柱上純化，隨后環(huán)化。式(III)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表NH可由式(III)n化合物通過與合適的還原劑例如硼烷-THF，在高溫例如75℃下，在合適的溶劑例如THF中還原制備。式(III)化合物其中p和q均代表1，m代表1，n代表0，R1代表羥基，X代表氮原子，Y代表-C(H2)和Z代表-C(H2)可根據(jù)如下線路制備步驟(i)通常包括式(XXXXIII)化合物與氯乙酰氯，在合適的堿例如三乙胺存在下進(jìn)行反應(yīng)。步驟(ii)通常包括在室溫用氨的甲醇溶液處理(XXXXIV)。步驟(iii)通常包括在室溫下式(XXXXV)的哌嗪二酮與合適的還原劑(例如LiAlH4)在合適的溶劑(例如THF中)的還原反應(yīng)。式(III)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表-C(H2)，Z代表-C(H2)和A代表CH2OH可根據(jù)如下線路制備通常式(XXXXVI)化合物可通過胺基丙二酸二乙酯與1，3-二溴丙烷，在乙醇鈉存在下，在合適的溶劑例如乙醇中，在合適的高溫例如回流溫度反應(yīng)制備(步驟(i))。通常可通過(XXXXVI)與溴乙酰溴，在合適的堿例如碳酸鉀存在下，在0℃的反應(yīng)執(zhí)行步驟(ii)。通常步驟(iii)包括用芐基胺，在合適的溶劑例如乙腈中，在室溫處理(XXXXVII)。通常步驟(iv)包括使用合適的還原劑例如LiAlH4，在合適的溶劑例如THF中，在高溫例如回流溫度下還原(XXXXVIII)。通常步驟(v)包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下的去保護(hù)，例如在合適的溶劑例如甲醇中，在高溫例如回流溫度下使用甲酸銨和鈀碳處理。式(III)化合物其中p和q均代表1，m代表0，n代表1，R2代表CH2OH，X代表氮原子，Y代表-C(H2)，Z代表-C(H2)可根據(jù)如下線路制備其中P13代表合適的保護(hù)基團(tuán)例如芐氧羰基。通常通過式(XXXXX)化合物與溴丙二酸二乙酯，在堿例如碳酸鉀存在下，在合適的溶劑例如乙腈中，在室溫執(zhí)行步驟(i)。通常可通過在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如在氫氣氛下，在鈀碳存在下，化合物(XXXXXI)的去保護(hù)，隨后在高溫例如50℃環(huán)化，執(zhí)行步驟(ii)。通?？赏ㄟ^使用合適的還原劑例如LiBH4，在溶劑例如THF中，(XXXXXII)的酯部分的還原，隨后使用合適的試劑例如BH3-THF，在高溫例如回流溫度下的酰胺羰基部分的還原執(zhí)行步驟(iii)。式(III)化合物其中p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表氧原子，m代表0，n代表1和R2代表鹵代C1-6烷基，可由式(III)k化合物通過仲NH的保護(hù)，例如使用芐基基團(tuán)，隨后通過用鹵化劑例如DAST[(二乙基氨基)硫三氟化物]處理將羥烷基部分轉(zhuǎn)化為鹵代C1-6烷基部分，隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下去保護(hù)制備。式(III)化合物其中p代表1，q代表1，m代表0，n代表1，R2代表＝O，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-可根據(jù)如下線路制備其中P14代表合適的保護(hù)基團(tuán)，例如Boc。通常步驟(i)可通過(XXXXXIII)與(2-氧代乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，在合適的溶劑中例如1，2-二氯乙烷中的反應(yīng)執(zhí)行步驟(i)。步驟(ii)通常包括去保護(hù)反應(yīng)，例如，當(dāng)P代表Boc時，所述的去保護(hù)反應(yīng)通?？砂ㄊ?XXXXXIV)化合物與三氟乙酸，在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)，并且隨后產(chǎn)物在SCX(強(qiáng)陽離子交換)硅膠柱上純化。去保護(hù)的中間體隨后可通過在合適的溫度，例如40℃加熱環(huán)化。式(IV)、(VII)、(IX)、(XI)、(XV)、(XX)、(XXV)、(XXVIII)、(XXX)、(XXXIII)、(XXXV)、(XXXVII)、(XXXXI)、(XXXXIII)、(XXXXX)和(XXXXXIII)化合物已知或根據(jù)已知方法制備。式(I)化合物和其藥學(xué)可接受鹽對NK1和NK3受體有親和性，并且是NK1和NK3受體的拮抗劑，并且因此可能用于治療精神障礙。在本發(fā)明的內(nèi)容中，下述描述本文所用的適應(yīng)癥的術(shù)語以AmericanPsychiatricAssociation出版的DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders，第4版(DSM-IV)和/或InternationalClassificationofDiseases，第10版(ICD-10)分類。本文所涉及的疾病的各種亞型也是本發(fā)明所關(guān)注的部分。在下述所列疾病后面的括號中的數(shù)字是指DSM-IV中的分類號。在本發(fā)明的內(nèi)容中，術(shù)語“精神障礙”包括精神分裂癥，包括下述亞型偏執(zhí)型精神分裂癥(295.30)、瓦解型精神分裂癥(295.10)、緊張型精神分裂癥(295.20)、未分化型精神分裂癥(295.90)和殘余型精神分裂癥(295.60)；精神分裂癥樣精神障礙(295.40)；情感分裂性精神障礙(295.70)包括下述亞型雙相型和抑郁型；妄想性精神障礙(297.1)包括下述亞型色情狂妄想、夸大妄想、嫉妒妄想、受迫害妄想、軀體妄想、混合型妄想和未指明妄想；短期性精神失常(298.8)；分享性精神障礙(297.3)；軀體疾病導(dǎo)致的精神障礙，包括下述亞型伴隨妄想(WithDelusions)和伴隨幻覺(WithHallucinations)；物質(zhì)引起的精神障礙，包括下述亞型伴隨妄想(293.81)和伴隨幻覺(293.82)；和未指明的精神障礙(298.9)。式(I)化合物和其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物也可應(yīng)用于下列疾病的治療抑郁和心境障礙，包括嚴(yán)重抑郁發(fā)作、躁狂性發(fā)作、混合型發(fā)作和輕躁狂發(fā)作；抑郁癥，包括嚴(yán)重抑郁癥、情緒惡劣性抑郁癥(300.4)、未指明的抑郁癥(311)；雙相性精神障礙，包括I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙(伴隨輕躁狂發(fā)作的再發(fā)性嚴(yán)重抑郁發(fā)作)(296.89)、循環(huán)情感性精神障礙(301.13)和未指明雙相性精神障礙(296.80)；其它心境障礙，包括軀體疾病所致心境障礙(293.83)(包括下述亞型伴隨抑郁特征、伴隨嚴(yán)重抑郁樣發(fā)作、伴隨狂躁特征和伴隨混和特征)、物質(zhì)引起的心境障礙(包括下述亞型伴隨抑郁特征、伴隨狂躁特征和伴隨混和特征)和未指明的心境障礙(296.90)焦慮障礙，包括驚恐發(fā)作；驚恐性障礙包括無廣場恐怖癥的驚恐性障礙(300.01)和有廣場恐怖癥的驚恐性障礙(300.21)；廣場恐怖癥；驚恐性障礙病史的廣場恐怖癥(300.22)、特異恐怖(300.29)(以前稱單純恐怖癥)(包括下述亞型動物型、自然環(huán)境型、血液注射損傷型、情境型和其它類型)、社會恐怖癥(社交焦慮障礙，300.23)、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(300.3)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(309.81)、急性應(yīng)激障礙(308.3)、一般焦慮癥(300.02)、全身系統(tǒng)疾病所致焦慮癥(293.84)、物質(zhì)引起的焦慮癥、分離焦慮障礙(309.21)、適應(yīng)障礙合并焦慮(309.24)和未指明的焦慮癥(300.00)物質(zhì)相關(guān)疾病，包括應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙，如物質(zhì)依賴、物質(zhì)渴求和物質(zhì)濫用；物質(zhì)引起的疾病，如物質(zhì)中毒、物質(zhì)戒斷、物質(zhì)引起的譫妄、物質(zhì)引起的持續(xù)性癡呆、物質(zhì)引起的持續(xù)性遺忘癥、物質(zhì)引起的精神障礙、物質(zhì)引起的心境障礙、物質(zhì)引起的焦慮癥、物質(zhì)引起的性功能障礙、物質(zhì)引起的睡眠障礙和致幻劑引起的持久性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))；酒精相關(guān)疾病，如酒精依賴性(303.90)、酒精濫用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(291.81)、酒精中毒性譫妄、酒精脫癮性譫妄、酒精引起的持續(xù)性癡呆、酒精引起的持續(xù)性遺忘癥、酒精引起的精神障礙、酒精引起的心境障礙、酒精引起的焦慮癥、酒精引起的性功能障礙、酒精引起的睡眠障礙和未指明的酒精關(guān)聯(lián)障礙(291.9)；安非他明(或安非他明類)關(guān)聯(lián)疾病，如安非他明依賴(304.40)、安非他明濫用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明停藥(292.0)、安非他明中毒譫妄、安非他明引起的精神障礙、安非他明引起的心境障礙、安非他明引起的焦慮癥、安非他明引起的性功能障礙、安非他明引起的睡眠障礙和未指明的安非他明引起的疾病(292.9)；咖啡因關(guān)聯(lián)疾病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦慮癥、咖啡因引起的睡眠障礙和未指明的咖啡因關(guān)聯(lián)疾病(292.9)；大麻關(guān)聯(lián)疾病，如大麻依賴(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒譫妄、大麻引起的精神障礙、大麻引起的焦慮癥和未指明的大麻關(guān)聯(lián)疾病(292.9)；可卡因關(guān)聯(lián)疾病，如可卡因依賴(304.20)、可卡因?yàn)E用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因停藥(292.0)、可卡因中毒譫妄、可卡因引起的精神障礙、可卡因引起的心境障礙、可卡因引起的焦慮癥、可卡因引起的性功能障礙、可卡因引起的睡眠障礙和未指明的可卡因關(guān)聯(lián)疾病(292.9)；致幻劑關(guān)聯(lián)疾病，如致幻劑依賴(304.50)、致幻劑濫用(305.30)、致幻劑中毒(292.89)、致幻劑持續(xù)性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))(292.89)、致幻劑中毒譫妄、致幻劑引起的精神障礙、致幻劑引起的心境障礙、致幻劑引起的焦慮癥和未指明的致幻劑關(guān)聯(lián)疾病(292.9)；吸入劑關(guān)聯(lián)疾病，如吸入劑依賴(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒譫妄、吸入劑引起的持續(xù)性癡呆、吸入劑引起的精神障礙、吸入劑引起的心境障礙、吸入劑引起的焦慮癥和未指明的吸入劑關(guān)聯(lián)疾病(292.9)；尼古丁關(guān)聯(lián)疾病，如尼古丁依賴(305.1)、尼古丁停藥(292.0)和未指明的尼古丁關(guān)聯(lián)疾病(292.9)；阿片樣物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，如阿片樣物質(zhì)依賴(304.00)、阿片樣物質(zhì)濫用(305.50)、阿片樣物質(zhì)中毒(292.89)、阿片樣物質(zhì)停藥(292.0)、阿片樣物質(zhì)中毒譫妄、阿片樣物質(zhì)引起的精神障礙、阿片樣物質(zhì)引起的心境障礙、阿片樣物質(zhì)引起的性功能障礙、阿片樣物質(zhì)引起的睡眠障礙和未指明的阿片樣物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病(292.9)；苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定類)關(guān)聯(lián)疾病，如苯環(huán)利定依賴(304.60)、苯環(huán)利定濫用(305.90)、苯環(huán)利定中毒(292.89)、苯環(huán)利定中毒譫妄、苯環(huán)利定引起的精神障礙、苯環(huán)利定引起的心境障礙、苯環(huán)利定引起的焦慮癥和未指明的苯環(huán)利定關(guān)聯(lián)疾病(292.9)；鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑關(guān)聯(lián)疾病，如鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑依賴(304.10)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑濫用(305.40)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑中毒(292.89)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑停藥(292.0)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑中毒譫妄、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑停藥譫妄、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑持續(xù)性癡呆、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑持續(xù)性遺忘癥、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的精神障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的心境障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的焦慮癥、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的性功能障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的睡眠障礙和未指明的鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑關(guān)聯(lián)疾病(292.9)；多種物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，如多種物質(zhì)依賴(304.80)；和其它(或未知)物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，如促同化激素類、硝酸酯吸入劑和氧化亞氮睡眠障礙，包括原發(fā)性睡眠障礙，如睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性睡眠過度(307.44)、發(fā)作性睡眠(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未指明的睡眠失調(diào)(307.47)；原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠，如惡夢障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢游癥(307.46)和未指明的異態(tài)睡眠(307.47)；與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44)；全身系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的睡眠障礙，特別是睡眠障礙伴隨精神性障礙、神經(jīng)性疼痛、下肢不寧綜合征、心和肺疾?。缓臀镔|(zhì)引起的睡眠障礙，包括下述亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠呼吸暫停和飛行時差反應(yīng)綜合征進(jìn)食障礙，如神經(jīng)性厭食癥(307.1)，包括下述亞型齋戒型和狂吃/催瀉型；神經(jīng)性貪食癥(307.51)，包括下述亞型催瀉型和非催瀉型；肥胖癥；強(qiáng)迫進(jìn)食障礙；暴食癥和未指明的進(jìn)食障礙(307.50)孤獨(dú)癥譜群疾病包括孤獨(dú)性障礙(299.00)、阿斯佩各氏病(299.80)、雷特氏病(299.80)、童年瓦解性障礙(299.10)和未指明的普遍性疾病(299.80，包括非典型的孤獨(dú)癥)。注意力缺陷/多動癥，包括下述亞型注意力缺陷/多動癥混合型(314.01)、注意力缺陷/多動癥注意缺陷主型(314.00)、注意力缺陷/多動癥多動型(314.01)和未指明的注意力缺陷/多動癥(314.9)；多動癥；分裂行為障礙，如行為紊亂，包括下述亞型兒童發(fā)作型(321.81)、青少年發(fā)作型(312.82)和未指明的發(fā)作(312.89)、對立違抗性障礙(313.81)和未指明的分裂行為障礙；和抽動障礙，如圖雷特氏精神障礙(307.23)人格障礙，包括下述亞型偏執(zhí)狂人格障礙(301.0)、精神分裂人格障礙(301.20)、分裂型人格障礙(301,22)、反社會人格障礙(301.7)、臨界性人格障礙(301,83)、表演型人格障礙(301.50)、自戀性人格障礙(301,81)、回避型人格障礙(301.82)、依賴性人格障礙(301.6)、強(qiáng)迫觀念與行為人格障礙(301.4)和未指明的人格障礙認(rèn)知增強(qiáng)(Enhancementofcognition)，包括治療其它疾病中的認(rèn)知損傷，所述其它疾病包括精神分裂癥、雙向性障礙、抑郁、其它精神障礙和伴隨認(rèn)知損傷的精神障礙癥，如阿爾茨海默??；和性功能障礙，包括性欲障礙，如機(jī)能減退的性欲障礙(302.71)、和性厭惡障礙(302.79)；性喚起障礙，如女性性喚起障礙(302.72)和男性勃起障礙(302.72)；性高潮障礙，如女性性高潮障礙(302.73)、男性性高潮障礙(302.74)和早泄(302.75)；性交痛障礙，如性交困難(302.76)和陰道痙攣(306.51)；未指明的性功能障礙(302.70)；性欲倒錯，如露陰癖(302.4)、戀物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、戀童癥(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易裝癖(302.3)、窺陰癖(302.82)和未指明的性欲倒錯(302.9)；性身份障礙，如兒童性身份障礙(302.6)和青少年或成人性身份障礙(302.85)；和未指明的性功能障礙(302.9)。所有本文上述的疾病的各種類型和亞型都作為本發(fā)明的部分被考慮。因此本發(fā)明還提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其用作治療和預(yù)防上述精神障礙，特別是精神分裂癥的治療物質(zhì)。本發(fā)明還提供了治療精神分裂癥的方法，包括給予所需宿主有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防哺乳動物，包括人類中上述疾病的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽在制備用于治療上述疾病的藥物中的用途。當(dāng)式(I)化合物用于治療時，通常將式(I)化合物配制成標(biāo)準(zhǔn)藥物組合物?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)方法制備這些組合物。因此，本發(fā)明還提供了用于治療上述疾病的藥物組合物，所述組合物包括式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽和藥學(xué)可接受載體。本發(fā)明還提供了藥物組合物，所述組合物包括式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽和藥學(xué)可接受載體。本發(fā)明的化合物可與下列試劑聯(lián)合使用，以治療或預(yù)防精神障礙i)抗精神病藥；ii)用于錐體外系副作用的藥物，例如抗膽堿能藥(例如苯扎托品、比哌立登、丙環(huán)定和苯海索)，抗組胺藥(例如苯海拉明)和多巴胺能藥(例如金剛烷胺)；iii)抗抑郁藥；iv)抗焦慮劑；和v)認(rèn)知增強(qiáng)藥例如膽堿酯酶抑制劑(例如他克林、多奈哌齊、利伐斯的明和加蘭他敏)。本發(fā)明的化合物可與抗抑郁藥聯(lián)合使用，以治療或預(yù)防抑郁癥和情緒障礙。本發(fā)明的化合物可與下列試劑聯(lián)合使用，以治療或預(yù)防雙相疾病i)情緒穩(wěn)定劑；ii)抗精神病藥；和iii)抗抑郁藥。本發(fā)明的化合物可與下列試劑聯(lián)合使用下列試劑，以治療或預(yù)防焦慮癥i)抗焦慮劑；和ii)抗抑郁藥。本發(fā)明的化合物可與下列試劑聯(lián)合使用，以改善尼古丁戒斷和減少尼古丁渴求i)尼古丁替代治療，例如尼古丁β-環(huán)糊精的舌下制劑和尼古丁貼劑；和ii)安非他酮。本發(fā)明的化合物可與下列試劑聯(lián)合使用，以改善酒精戒斷和減少酒精渴求i)NMDA受體拮抗劑，例如阿坎酸；ii)GABA受體激動劑，例如叔氨酯(tetrabamate)；和iii)阿片受體拮抗劑，例如納曲酮。本發(fā)明的化合物可與下列試劑聯(lián)合使用，以改善阿片戒斷和減少阿片渴求i)阿片μ受體激動劑/阿片K受體拮抗劑，例如丁丙諾啡；ii)阿片受體拮抗劑，例如納曲酮；和iii)洛非西定。本發(fā)明的化合物可與下列試劑聯(lián)合使用，以治療或預(yù)防睡眠障礙i)苯并二氮雜類，例如替馬西泮、氯甲西泮、艾司唑侖和三唑侖；ii)非-苯并二氮雜類安眠藥，例如唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆和茚地普隆(indiplon)；iii)巴比妥類，例如阿普比妥、仲丁巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥；iv)抗抑郁藥；v)其他鎮(zhèn)靜-安眠藥，例如水合氯醛和氯美噻唑。本發(fā)明的化合物可與下列試劑聯(lián)合使用，以治療厭食癥i)食欲刺激藥，例如賽庚啶；ii)抗抑郁藥；iii)抗精神病藥；iv)鋅；和v)經(jīng)前期藥，例如維他命B6和孕酮本發(fā)明的化合物可與下列試劑聯(lián)合使用，以治療或預(yù)防食欲亢進(jìn)i)抗抑郁藥；ii)阿片受體拮抗劑；iii)止吐藥例如昂丹司瓊；iv)睪酮受體拮抗劑，例如氟他胺；v)情緒穩(wěn)定劑；vi)鋅；和vii)經(jīng)前期藥。本發(fā)明的化合物可與下列試劑聯(lián)合使用，以治療或預(yù)防孤獨(dú)癥i)抗精神病藥；ii)抗抑郁藥；iii)抗焦慮劑；和iv)興奮劑，例如哌甲酯、苯丙胺制劑和匹莫林。本發(fā)明的化合物可與下列試劑聯(lián)合使用，以治療或預(yù)防ADHDi)興奮劑，例如哌甲酯、苯丙胺制劑和匹莫林；和ii)非-興奮劑，例如去甲腎上腺素重攝取抑制劑(例如阿托西汀)、α2腎上腺素受體激動劑(例如可樂定)、抗抑郁藥、莫達(dá)非尼和膽堿酯酶抑制劑(例如加蘭他敏和多奈哌齊).本發(fā)明的化合物可與下列試劑聯(lián)合使用，以治療人格障礙i)抗精神病藥；ii)抗抑郁藥；iii)情緒穩(wěn)定劑；和iv)抗焦慮劑。本發(fā)明的化合物可與下列試劑聯(lián)合使用，以治療或預(yù)防男性性功能障礙i)磷酸二酯酶V抑制劑，例如伐地那非和西地那非；ii)多巴胺激動劑/多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，例如阿撲嗎啡和安非他酮；iii)α腎上腺素受體拮抗劑，例如酚妥拉明；iv)前列腺素激動劑，例如前列地爾；v)睪酮激動劑，例如睪酮；vi)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，例如5-羥色胺重攝取抑制劑；v)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，例如瑞波西汀和vii)5-HT1A激動劑，例如氟班色林。本發(fā)明的化合物可與特異性治療男性性功能障礙相同制劑和雌激素激動劑例如雌二醇聯(lián)合使用，以治療或預(yù)防女性性功能障礙?？咕癫∷幇ǖ湫偷目咕癫∷?例如氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、美索達(dá)嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氨砜噻噸(thiothixine)、氟哌啶醇、嗎茚酮和洛沙平)；和非典型抗精神病藥(例如氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑(aripirazole)、齊拉西酮和氨磺必利)。抗抑郁藥包括5-羥色胺重攝取抑制劑(例如西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、帕羅西汀和舍曲林)；雙重5-羥色胺/去甲腎上腺素重攝取抑制劑(例如文拉法辛、度洛西汀和米那普侖)；去甲腎上腺素重攝取抑制劑(例如瑞波西汀)；三環(huán)類抗抑郁藥(例如阿米替林、氯米帕明、丙咪嗪、馬普替林、去甲替林和曲米帕明)；單胺氧化酶抑制劑(例如異卡波肼、嗎氯貝胺、苯乙肼和反苯環(huán)丙胺)；和其他(例如安非他酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)。情緒穩(wěn)定藥包括鋰、丙戊酸鈉/丙戊酸/雙丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、托吡酯和噻加賓?？菇箲]劑包括苯并二氮雜類，例如阿普唑侖和勞拉西泮。因此在另一方面，本發(fā)明提供了包括式(I)化合物或其藥學(xué)可接受衍生物與其他一種或多種治療試劑的聯(lián)合使用。上述聯(lián)合使用可方便的以藥物制劑形式使用，并且因此包括上述定義的聯(lián)合使用的藥物制劑和藥學(xué)可接受載體或賦形劑一起組成了本發(fā)明的另一方面。這些聯(lián)合使用的單個成分可連續(xù)地或同時地以單獨(dú)或合并的藥物制劑形式給予。當(dāng)式(I)化合物或其藥學(xué)可接受衍生物用于與第二種具有對抗相同疾病狀態(tài)活性的治療試劑聯(lián)合使用時，每種化合物的劑量與化合物單獨(dú)使用時不同。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解合適的劑量。本發(fā)明的藥物組合物，可通過在合適的環(huán)境溫度和大氣壓下混合制備，通常制成口服、非胃腸或直腸給藥，并且可制成片劑、膠囊、口服液體制劑、粉末、顆粒、錠劑、可重構(gòu)(reconstitutable)粉末、可注射的或輸注的溶液或混懸液、或栓劑形式。通常優(yōu)選口服給藥組合物。用于口服給藥的片劑和膠囊可制成單位劑型，并且可包含常規(guī)賦形劑，例如粘合劑、填充劑、壓片潤滑劑、崩解劑和可接受的潤濕劑。片劑可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制藥應(yīng)用中已知方法包衣。口服液體制劑可制成下列形式，例如，水性或油性混懸液、溶液、乳狀劑、糖漿劑或酏劑，或可制成在使用前用水或其他合適的載體重構(gòu)的干燥產(chǎn)品形式。這些液體制備可包含常規(guī)的添加劑，例如懸浮劑、乳化劑、非水載體(可包括食用油)、防腐劑、和如果需要，包含常規(guī)調(diào)味料或著色劑。對于非胃腸給藥，使用本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受鹽和滅菌載體制備成流體單位劑型。化合物，根據(jù)使用的載體和濃度，可混懸或溶解在載體中。在制備溶液中，可溶解化合物用于注射，過濾滅菌，然后裝入合適的小瓶或安瓿瓶并密封。有利的，將佐劑例如局部麻醉藥、防腐劑和緩沖劑溶于載體中。為了增加穩(wěn)定性，可在裝入小瓶并在真空去除水后冷凍組合物。非胃腸混懸液以基本上相同的方法制備，除了化合物混懸而不是溶解在載體中，并且不能通過過濾滅菌。化合物可在混懸在滅菌載體中之前，通過暴露于環(huán)氧乙烷滅菌。有利的，組合物包括表面活性劑或潤濕劑，以促進(jìn)化合物的均一分布。適于經(jīng)皮膚給藥的組合物包括軟膏、凝膠和貼片。根據(jù)給藥方法不同，組合物可包含重量從0.1％至99％，優(yōu)選從10至60重量％的活性物質(zhì)，。用于治療上述疾病的化合物的劑量根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、患者體重和其他相似因素改變。然而，通常指導(dǎo)性的合適單位劑量可為0.05至1000mg，更合適的劑量為1.0至200mg，并且這些單位劑量可一天多次給藥，例如一天兩次或三次。這種治療可延續(xù)數(shù)周或數(shù)月。實(shí)驗(yàn)下列描述和實(shí)施例說明本發(fā)明化合物的制備。在Varian儀器上300、400或500MHz，Bruker儀器300MHz上記錄質(zhì)子核磁共振(NMR)光譜，使用殘留溶劑線作為內(nèi)標(biāo)報告以ppm(δ)為單位的化學(xué)位移。裂分方式設(shè)計(jì)為s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多峰；b，寬峰。在溫度從25至90℃的范圍記錄NMR光譜；當(dāng)檢測到多于一種構(gòu)象異構(gòu)體時，報告量最多的異構(gòu)體的化學(xué)位移。用4II三聯(lián)四級桿質(zhì)譜儀(MicromassUK)或AgilentMSD1100質(zhì)譜儀獲得質(zhì)譜圖(MS)，以ES(+)和ES(-)離子化方式操作或在AgilentLC/MSD1100質(zhì)譜儀上，以ES(+)和ES(-)離子化方式聯(lián)用HPLC儀器Agilent1100Series操作[LC/MS-ES(+)SupelcosilABZ+Plus(33×4.6mm，3μm)進(jìn)行分析(流動相100％[水+0.1％HCO2H]1分鐘，之后經(jīng)5分鐘從100％[水+0.1％HCO2H]至5％[水+0.1％HCO2H]和95％[CH3CN]，最后在該條件下2分鐘；T＝40℃；流速＝1ml/min；LC/MS-ES(-)SupelcosilABZ+Plus(33×4.6mm，3μm)進(jìn)行分析(流動相100％[水+0.05％NH3]1分鐘，之后經(jīng)5分鐘從100％[水+0.05％NH3]至5％[水+0.05％NH3]和95％[CH3CN]，最后在該條件下2分鐘；T＝40℃；流速＝1ml/min]。在質(zhì)譜圖中僅報告了分子離子簇中的一個峰。除非另外說明，在20℃用JascoDIP360儀器(1＝10cm，池體積＝1ml，λ＝589nm)測定旋光度。使用MerckAGDarmstadt，德國，經(jīng)230-400目的硅膠，或經(jīng)VarianMegaBe-Si預(yù)裝的柱或經(jīng)預(yù)裝的Biotage硅膠柱，進(jìn)行快速硅膠色譜。HPLC(后處理)指在LunaC18(流動相經(jīng)8分鐘從100％[水+0.05％TFA]至5％[水+0.05％TFA]和95％[CH3CN+TFA0.05％]；T＝40℃；流速＝1ml/min)進(jìn)行HPLC分析。UPLC指在UPLCWatersAcquitySystem進(jìn)行UPLC分析。UPLC/MS指在UPLCWatersAcquitySystem聯(lián)用MS-DetectorWatersZQ(單四級桿)，質(zhì)量范圍100-1000進(jìn)行UPLC分析。UPLC流動相數(shù)據(jù)上樣前梯度A＝H2O+0.1％甲酸B＝MeCN+0.075％甲酸時間流速％A％B曲線(分鐘)(mL/min)1.起始1.00097.03.0起始2.0.101.00094.06.063.0.601.00030.070.064.1.101.0001.099.065.1.451.00097.03.011上樣后梯度(調(diào)整使得保留時間與安裝進(jìn)樣器前的保留時間相同)時間(分鐘)流速％A％B曲線1.起始1.00097.03.0起始2.0.051.00094.06.063.0.571.00030.070.064.1.061.0001.099.065.1.451.00097.03.011曲線6＝線性梯度曲線11＝在終點(diǎn)時改變WatersAcquity2996PDA開始波長(nm)210.00終止波長(nm)350.00分辨率(nm)2.4采樣速率(波數(shù)(spectra)/s)20.000過濾響應(yīng)0暴光時間(ms)自動插入656是采集停止時間(分鐘)1.50T.l.c.指在0.25mm的硅膠板(60F-254Merck)上并且在UV下可見的薄層色譜法。對于使用微孔過濾裝置的相分離有Whatman或Alltech聚丙烯釉料的相分離柱。SCX指Varian的SCX-柱(填充0.75mmol\g)。溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在文中使用下列縮寫AcOEt＝乙酸乙酯、CH＝環(huán)己烷、DCM＝二氯甲烷、DIPEA＝N，N-二異丙基乙基胺、DMF＝N，N-二甲基甲酰胺、Et2O＝乙醚、EtOH＝乙醇、MeOH＝甲醇、TEA＝三乙胺、THF＝四氫呋喃、TFA＝三氟乙酸、CH3CN＝乙腈、std＝飽和的。*指固定但未知立體化學(xué)，即R或S立體化學(xué)的立體異構(gòu)中心。非對映異構(gòu)體1或非對映異構(gòu)體2指本發(fā)明化合物或其中間體為單個的非對映異構(gòu)體，所述非對映異構(gòu)體在一個立體異構(gòu)中心的絕對構(gòu)型未確定。對映異構(gòu)體1或?qū)τ钞悩?gòu)體2指本發(fā)明化合物或其中間體為單個的對映異構(gòu)體，所述對映異構(gòu)體的絕對構(gòu)型未確定。描述11-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]環(huán)丙烷甲酰胺(D1)1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]環(huán)丙烷甲酸(400mg，1.34mmol)溶解在二氯甲烷(6ml)中，加入草酰氯(0.24ml，2.68mmol)，隨后加入二甲基甲酰胺(約5μl)。攪拌溶液3小時。溶液在真空條件下濃縮。粗產(chǎn)物溶解在甲苯中，加入6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶胺(380mg，1.61mmol)，隨后加入二異丙基乙基胺(0.7ml，4mmol)和二甲基氨吡啶(164mg，1.34mmol)，并且溶液在100℃加熱過夜。將溶液加入到乙酸乙酯中，用飽和的NH4Cl水溶液和鹽水洗滌，并在真空條件下濃縮。通過色譜法分離(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯90/10-80/20)得到白色固體的產(chǎn)物635mg，1.23mmol，產(chǎn)率92％。MS(ES/+)m/z＝517[M+H]+.NMR(CDCl3)δ(ppm)9.61(s，1H)；7.79(s，1H)；7.68(s，2H)；7.01(s，1H)；6.81-6.68(m，3H)；6.43(s，1H)；1.88(s，3H)；1.60(s，4H)Rf0.35(環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20)描述21-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]環(huán)丙烷甲酰胺(D2)1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]環(huán)丙烷甲酰胺(D1；310mg，0.6mmol)溶解在二甲基甲酰胺(6ml)中。加入甲基碘(51.6μl，1.2mmol)，隨后加入碳酸銫(393mg，1.2mmol)，并且將混懸液攪拌過夜?；鞈乙涸谝宜嵋阴ズ惋柡偷腘H4Cl水溶液之間分配，并且有機(jī)相用鹽水洗滌，并在真空條件下濃縮。通過色譜法分離(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯90/10-80/20)得到白色固體的產(chǎn)物300mg，0.56mmol，產(chǎn)率93％。MS(ES/+)m/z＝531[M+H]+.NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.34(s，1H)；7.88(s，1H)；7.70(s，2H)；7.40(s，1H)；7.06(dd，1H)，6.90(m，2H)；2.97(s，3H)，2.11(s，3H)，1.21-1.37(m，4H)Rf0.3(環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20)描述3(2R)-2-({[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D3)(2R)-2-甲?；?1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.g，5.02mmol)溶解在20ml的無水二氯乙烷中。加入甲基甘氨酸氫氯酸鹽(0.95g，7.57mmol)，30分鐘后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.2g，10.38mmol)。反應(yīng)物在室溫攪拌8小時。反應(yīng)混合物用甲醇稀釋，以獲得澄清溶液，所述澄清溶液通過SCX柱。產(chǎn)物用1M氨的甲醇溶液洗脫。通過色譜法分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇95/5)得到無色固體的產(chǎn)物800mg，2.94mmol。MS(ES/+)m/z＝273[M+H]+.NMR(CDCl3)δ(ppm)4.01(bs，1H)；3.75(s，3H)；3.53-3.30(m，4H)；2.94-2.53(m，3H)；1.92-1.76(m，3H)；1.48(s，9H)。Rf0.40(環(huán)己烷/乙酸乙酯1/1)描述4(8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4(1H)-酮(D4)(2R)-2-({[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D3；800mg，2.94mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，并用三氟乙酸(2.5ml)處理2h。反應(yīng)混合物裝載到SCX柱上，并且用甲醇洗去非堿性化合物。茚三酮陽性餾分用1M氨的甲醇溶液洗脫，在40℃在真空條件下濃縮30分鐘，分離暗黃色油狀的標(biāo)題化合物410mg，2.92mmol，產(chǎn)率99％。MS(ES/+)m/z＝141[M+H]+.NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.69(q，1H)，3.62-3.45(m，3H)，3.45-3.35(m，2H)，2.52(t，1H)，2.13-1.96(m，2H)，1.85-1.72(m，1H)，1.50-1.37(m，1H)。描述5(9aS)-六氫-1H-吡咯并[1，2-d][1，4]二氮雜-2(3H)-酮(D5)(2S)-2-吡咯烷基乙酸甲基酯氫氯酸鹽(1.08g，6.04mmol)溶解在20ml的無水二氯乙烷中。加入(2-氧代乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.2g，7.25mmol)，30分鐘后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.68g，12.08mmol)。反應(yīng)物在室溫攪拌3小時。反應(yīng)混合物用甲醇稀釋，以獲得澄清溶液，所述澄清溶液通過SCX柱。產(chǎn)物用1M氨的甲醇溶液洗脫。在減壓條件下去除溶劑，得到暗黃色油狀的產(chǎn)物。粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(20ml)中，并用三氟乙酸(5ml)處理1小時。反應(yīng)混合物裝載到SCX柱上，并用甲醇洗去非堿性化合物。濃縮用1M氨的甲醇溶液洗脫的茚三酮陽性餾分。殘留物溶解在乙腈(20ml)中，并在60℃攪拌2小時。在減壓條件下去除溶劑，并用色譜法(硅膠，CH2Cl2/MeOH95/5，Rf＝0.4)純化并分離白色固體的產(chǎn)物315mg，2.04mmol，產(chǎn)率34％。MS(ES/+)155[M+H]+.NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.50(bs，1H)，3.35-3.21(m，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.56-2.43(m，2H)，2.26-2.11(m，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.94-1.83(m，1H)，1.72-1.52(m，2H)，1.41-1.29(m，1H)。Rf0.2(二氯甲烷/甲醇95/5)描述6(9aS)-八氫-1H-吡咯并[1，2-d][1，4]二氮雜(D6)在0℃，向(9aS)-六氫-1H-吡咯并[1，2-d][1，4]二氮雜-2(3H)-酮(D5；160mg，1.04mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中，加入硼烷四氫呋喃復(fù)合物溶液(1M，17.8ml)，并且混合物在室溫攪拌30分鐘。在0℃緩慢加入HCl水溶液(6N，20ml)，并且溶液在60℃加熱4小時。在減壓條件下去除溶劑并且用1M氨的甲醇溶液從SCX柱上洗脫分離的產(chǎn)物(褐色油狀，120mg，產(chǎn)率83％)。MS(ES/+)m/z＝141[M+H]+。NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.55(bs，1H)，3.65-3.09(m，3H)，3.08-2.82(m，2H)，2.55-2.39(m，2H)，2.38-2.27(m，1H)，2.27-2.09(m，1H)，2.08-1.79(m，2H)，1.78-1.48(m，2H)，1.47-1.27(m，2H)。描述7六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-9(6H)-酮(D7)向攪拌的N-Boc嗎啉-2-甲酸(991mg，4.29mmol)的10ml乙醚混懸液中加入三甲基硅烷基重氮甲烷溶液(4ml，2M己烷溶液，8mmol)。在加入甲醇后，起始物料進(jìn)入溶液，并觀察到氮?dú)獾膭×疑?。?小時30分鐘后，TLC分析表明起始物料的完全消失。在減壓條件下去除溶劑，得到油狀的粗產(chǎn)物(1.3g)，所述粗產(chǎn)物包含預(yù)期的甲酯和三甲基硅烷基甲酯(MS(ES/+)m/z＝268[M+Na]+、146[M-Boc]+、340[M+TMS+Na]+、218[M+TMS-Boc]+。將粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(10ml)中并用三氟乙酸(2.5ml)處理1小時30分鐘。收集用1M氨的甲醇溶液從SCX柱上洗脫的茚三酮陽性餾分，獲得游離胺化合物。在去除溶劑后，在氮?dú)鈼l件下，在三乙酰氧基硼氫化鈉(1.8g，8.44mmol)存在下，粗產(chǎn)物(暗黃色油狀，670mg，MS(ES/+)m/z＝146[M+H]+，218[M+TMS+H]+)與N-Boc-2-氨基乙醛(756mg，4.75mmol)在1，2-二氯乙烷(13ml)中反應(yīng)16小時。反應(yīng)物用甲醇稀釋，并裝載到SCX柱上。濃縮用1M氨的甲醇溶液洗脫的餾分。殘留的粗油狀物(880mg，MS(ES/+)m/z＝289[M+H]+，361[M+TMS+H]+)溶解在無水二氯甲烷(12ml)中，并在0℃用4ml的TFA處理30分鐘和在室溫處理3小時。反應(yīng)混合物裝載到SCX柱上，并且用甲醇洗去非堿性化合物。濃縮用1M氨的甲醇溶液洗脫的茚三酮陽性餾分。將殘留物再溶解于甲醇(20ml)中，并在40℃攪拌30分鐘。在減壓條件下去除溶劑，并且經(jīng)色譜法(硅膠，CH2Cl2/MeOH95/5，Rf＝0.25)純化和分離得到白色固體的產(chǎn)物獲得395mg(2.53mmol)。MS(ES/+)157[M+H]+，179[M+Na]+。NMR(CDCl3)δ(ppm)5.77(br.s，1H)；4.32(dd，1H)；3.87(br.d，1H)；3.70(t，1H)；3.63(td，1H)；3.53(t，1H)；3.30-3.22(m，2H)；2.98-2.86(m，1H)；2.80(d，1H)；2.63(td，1H)；2.49(td，1H)。描述84-(甲磺?；?-3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(D8)向4.65g的3-(羥甲基)-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯的30ml無水二氯甲烷溶液中，在N2下，0℃條件下，加入4.75ml的TEA，隨后緩慢加入3.7ml的甲磺酰氯。在12h的劇烈攪拌后，在室溫，將混合物加入到二氯甲烷/H2O中，相分離，并且用二氯甲烷反萃取水相。收集的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，并在真空條件下濃縮，獲得粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法純化，在硅膠上用二氯甲烷/MeOH100/0至90/10洗脫，獲得4g的無色泡沫的純標(biāo)題化合物。Rf(DCM/MeOH9/1)＝0.81HNMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，2.96(bs，1H)，2.98(s，3H)，3.08(s，3H)，3.11(bs，1H)，3.2(td，1H)，3.71(d，1H)，4.02(bs，1H)，4.12(bd，1H)，4.23(bm，1H)，4.3(bm，1H)，4.4(bm，1H)。描述9六氫-5H-異噻唑并[2，3-a]吡嗪-5-甲酸1，1-二甲基乙基酯1，1-二氧化物(D9)向4-(甲磺酰基)-3-{[(甲磺?；?氧基]甲基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(D8)的50ml無水THF溶液中，在N2下，-78℃條件下，滴加11.8ml的1M的仲丁基鋰的THF溶液。30分鐘后混合物緩慢到達(dá)室溫。在2.5h后，用20ml的水淬滅反應(yīng)，加入100ml的乙酸乙酯，并且相分離。水相用乙酸乙酯(2×50ml)反萃取。收集的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，并在真空條件下濃縮，獲得粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物用色譜法在硅膠上用環(huán)己烷/乙酸乙酯從7/3/至6/4洗脫純化，在蒸發(fā)溶劑后，獲得2.438g的白色固體的純標(biāo)題物質(zhì)。Rf(Cy/EA1/1)＝0.45MS(ES/+)177(M-Boc)，221(M-iBu)，299(M+Na+)。1HNMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)，2.02(m，1H)，2.42(m，1H)，2.67(bs，1H)，2.81(td，1H)，2.95(bs，1H)，3.15(m，1H)，3.18(m，1H)，3.27(td，1H)，3.41(d，1H)，4.17(b，1H)，4.32(b，1H)。描述10六氫-2H-異噻唑并[2，3-a]吡嗪1，1-二氧化物(D10)向1.5g的六氫-5H-異噻唑并[2，3-a]吡嗪-5-甲酸1，1-二甲基乙基酯1，1-二氧化物(D9)的20ml無水二氯甲烷溶液中，在N2下，0℃條件下，滴加5ml的TFA，在0℃反應(yīng)1小時。之后反應(yīng)混合物在真空條件下蒸發(fā)，并且粗制固體物質(zhì)經(jīng)50gSCX柱純化，用DCM/MeOH上樣，用DCM/MeOH洗，之后僅用MeOH洗；產(chǎn)物用1M的NH3的MeOH溶液洗脫回收。蒸發(fā)溶劑獲得0.95g的白色固體的純標(biāo)題化合物。MS(ES/+)177[M+H]+1HNMR(CDCl3)δ1.97(m，1H)，2.36(m，1H)，2.59(dd，1H)，2.80(dd，2H)，3.1(m.3H)，3.19(m，2H)，3.41(m，1H)。描述11(2S)-2-{[(氯乙?；?氨基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D11)向(2S)-2-(氨甲基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(1g，5mmol)的50ml的DCM溶液中加入DIPEA(1.34ml，7.5mmol)；之后緩慢加入氯乙酰氯(0.418ml，5.25mmol)，并且在后處理前攪拌反應(yīng)混合物1小時。加入DCM，有機(jī)相用飽和的氯化銨溶液洗滌。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法用環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2洗脫純化，獲得1.24g的目標(biāo)物質(zhì)。MS(ES/+)299-301[M+Na]+NMR(CDCl3)δ(ppm)8.43-8.28(br.s.，1H)，4.03(s，2H)，3.76-3.65(m，1H)，3.31-3.14(m，3H)，3.15-3.04(m，1H)，1.89-1.60(m，4H)，1.40(s，(H)。描述12(8aS)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-3(4H)-酮(D12)(2S)-2-{[(氯乙?；?氨基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D11；1.24，4.5mmol)，溶解在20ml的DCM中，并在室溫用TFA(5ml)處理。1h后觀察到完全轉(zhuǎn)化為所需物質(zhì)，并且將反應(yīng)混合物裝載到SCX柱上。獲得的產(chǎn)物用2M的NH3的MeOH溶液洗脫后，溶解在乙腈(30ml)中，用碳酸鈉(1.43g，10.34mmol)處理。反應(yīng)混合物在60℃加熱6小時；去除溶劑后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法用二氯甲烷/MeOH95/5洗脫純化，獲得310mg產(chǎn)物。MS(ES/+)141[M+H]+NMR(CDCl3)δ(ppm)7.80-7.59(br.s，1H)，3.38(d，1H)，3.28-3.17(m，1H)，2.99(dt，1H)，2.89(t，1H)，2.69(d，1H)，2.30-2.17(m，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.92-1.80(m，1H)，1.81-1.71(m，2H)，1.41-1.29(m，1H)。描述13(2R)-2-{[(氯乙?；?氨基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D13)向(2R)-2-(氨甲基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(1g，5mmol)的50ml的DCM溶液中加入DIPEA(1.34ml，7.5mmol)；之后緩慢加入氯乙酰氯(0.418ml，5.25mmol)，反應(yīng)混合物在后處理前攪拌1小時。加入DCM并且有機(jī)相用飽和的氯化銨溶液洗滌。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法用環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2洗脫純化，獲得1.28g的目標(biāo)物質(zhì)。MS(ES/+)299-301[M+Na]+NMR(CDCl3)δ(ppm)8.43-8.28(br.s.，1H)，4.03(s，2H)，3.76-3.65(m，1H)，3.31-3.14(m，3H)，3.15-3.04(m，1H)，1.89-1.60(m，4H)，1.40(s，(H)。描述14(8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-3(4H)-酮(D14)在室溫條件下，(2R)-2-{[(氯乙?；?氨基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D13；1.24g，4.5mmol)溶解在20ml的DCM中，并用TFA(5ml)處理。1小時后觀察到完全轉(zhuǎn)化為所需物質(zhì)，并且將反應(yīng)混合物裝載到SCX柱上。獲得的產(chǎn)物用2M的NH3的MeOH溶液洗脫，之后溶解在乙腈(30ml)中，并用碳酸鈉(1.43g，10.34mmol)處理。反應(yīng)混合物在60℃加熱6小時；去除溶劑后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法用二氯甲烷/MeOH95/5洗脫純化，獲得250mg的所需化合物。MS(ES/+)141[M+H]+NMR(CDCl3)δ(ppm)7.80-7.59(br.s，1H)，3.38(d，1H)，3.28-3.17(m，1H)，2.99(dt，1H)，2.89(t，1H)，2.69(d，1H)，2.30-2.17(m，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.92-1.80(m，1H)，1.81-1.71(m，2H)，1.41-1.29(m，1H)。描述153，4-硫嗎啉二甲酸4-(1，1-二甲基乙基酯)3-甲基酯1，1-二氧化物(D15)制備分兩批完成。首先，在0℃，向攪拌的3，4-硫嗎啉二甲酸4-(1，1-二甲基乙基酯)3-甲基酯(WO2001/040185)(936mg，3.59mmol)的3ml二氯甲烷溶液中加入55％的3-氯過氧苯甲酸(2.353g，7.50mmol)，同時在氮?dú)鈼l件下攪拌。在室溫反應(yīng)1小時。再次加入另一份55％的3-氯過氧苯甲酸(500mg，1.59mmol)，并且攪拌反應(yīng)物15分鐘。反應(yīng)溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，并且去除溶劑得到粗產(chǎn)物，1.01g。第二批，使用相同的方法使用2.134g的55％3-氯過氧苯甲酸(6.80mmol)的5ml二氯甲烷溶液，轉(zhuǎn)化714mg(3.59mmol)的3，4-硫嗎啉二甲酸4-(1，1-二甲基乙基酯)3-甲基酯，獲得1.23g的粗產(chǎn)物。合并的粗提反應(yīng)物經(jīng)色譜法(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯70/30)純化，獲得1.73g的目標(biāo)化合物。MS(ES/+)316[M+Na]+，194[M-Boc+1]+。NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.55-5.17(ms，1H)；4.41-4.21(dt，1H)；3.73-3.63(m，3H)；3.62-3.35(m，3H)；3.28-3.10(td，1H)；3.10-2.96(dd，1H)；1.56-1.24(m，9H)。描述163-硫嗎啉甲酸甲酯1，1-二氧化物(D16)向3，4-硫嗎啉二甲酸4-(1，1-二甲基乙基酯)3-甲基酯1，1-二氧化物(D15；1.73g，5.9mmol)的17ml的無水二氯甲烷溶液中，滴加三氟乙酸(4.2ml)，同時在0℃，氮?dú)鈼l件下攪拌。攪拌溶液3小時，同時使溶液到達(dá)室溫。在減壓條件下去除溶劑并且將殘留物裝載到SCX柱上，用甲醇洗滌，并用0.5M氨的甲醇溶液洗脫。收集堿餾分，并且去除溶劑，得到1.08g的目標(biāo)產(chǎn)物。MS(ES/+)194[M+Na]+。NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.14-3.92(brs，1H)；3.84-3.70(dd，1H)；3.65-3.59(s，3H)；3.34-3.15(m，2H)；3.11-2.99(m，1H)；3.11-2.78(m，2H)；3.05-2.80(m，1H)。描述174-[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]-3-硫嗎啉甲酸甲酯1，1-二氧化物(D17)向攪拌的3-硫嗎啉甲酸甲酯1，1-二氧化物(D16；1.08g，5.6mmol)的14ml無水1，2-二氯乙烷溶液中加入N-Boc-2-氨基乙醛(1.1g，6.7mmol)和乙酸(0.316ml，5.6mmol)。在30分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.78g，8.4mmol)，且溶液在室溫下攪拌。再次加入等份的N-Boc-2-氨基乙醛和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.0g，4.7mmol)，反應(yīng)過夜。在減壓條件下去除溶劑并且殘留物經(jīng)SCX柱純化，隨后經(jīng)色譜法(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯70∶30至1∶1)，并且再次經(jīng)SCX純化，獲得295mg的目標(biāo)化合物。MS(ES/+)337[M+1]+。NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.77-6.55(m，1H)，4.17-4.08(m，1H)，3.69-3.57(s，3H)，3.48-3.31(m，3H)；3.17-2.89(m，5H)；2.80-2.71(m，1H)；2.70-2.61(m，1H)；1.44-1.29(s，9H)。描述18六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-9(6H)-酮2，2-二氧化物(D18)向4-[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]-3-硫嗎啉甲酸甲酯1，1-二氧化物(D17；295mg，0.88mmol)的3ml無水二氯甲烷溶液中加入1ml的三氟乙酸，并且獲得的溶液在室溫，在氮條件下攪拌1小時30分鐘。在減壓條件下去除溶劑并且殘留物裝載到SCX柱上，用甲醇洗滌，并用氨的甲醇溶液洗脫。產(chǎn)物用色譜法(硅膠柱，環(huán)己烷至乙酸乙酯，隨后二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇70∶30)進(jìn)一步純化，獲得165mg的目標(biāo)化合物。MS(ES/+)205[M+1]+。NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.14-8.08(br.s，1H)，3.36-3.27(m，2H)，3.26-3.19(m，2H)，3.19-3.15(m，1H)；3.13-3.04(m，3H)；2.99-2.92(dd，1H)；2.68-2.61(m，1H)；2.59-2.52(dt，1H)。描述19八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D19)向六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-9(6H)-酮2，2-二氧化物(D18；165mg，0.81mmol)在1ml無水THF中的混懸液中連續(xù)加入等分的1M硼烷THF復(fù)合物的THF溶液(總共20.4ml，20.4mmol)，并且反應(yīng)物在室溫攪拌，并在50℃條件下攪拌，直至起始物料消失。向溶液中加入氫氯酸(5M，2ml)，并且在50℃持續(xù)攪拌12小時。在減壓條件下去除溶劑，并且殘留物裝載到SCX柱上，用甲醇洗滌，并且0.5M氨的甲醇溶液洗脫。收集堿性餾分，并且去除溶劑，得到172mg的目標(biāo)產(chǎn)物，被起始物料部分污染。MS(ES/+)191[M+1]+。NMR(CD3OD)δ(ppm)3.50-2.70(m，13H)；2.42-2.33(dt，1H)。描述20(7R，9aR)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，9-二酮和(7R，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，9-二酮(D20)N-Boc嗎啉2-甲酸(Astatech，1.34g，5.80mmol)混懸在15ml的無水二氯甲烷中，用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)(2.4g，7.47mmol)和二異丙基乙基胺(2mL，11.47mmol)處理。反應(yīng)物攪拌40分鐘。制備D-絲氨酸甲酯氫氯酸鹽(1.8g，11.57mmol)和二異丙基乙基胺(2mL，11.47mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，并將其加入到反應(yīng)混合物中。反應(yīng)物在室溫攪拌過夜。UPLC-MS分析表明轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。反應(yīng)物用二氯甲烷(40mL)稀釋，用飽和的NaHCO3(2×40mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并去除溶劑。粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。粗產(chǎn)物溶解在20ml的二氯甲烷中，并用10ml的TFA處理。反應(yīng)物在室溫攪拌，4小時后用UPLC-MS檢測，檢測表明起始物料峰消失，被去保護(hù)物質(zhì)的新峰(m/z＝233，M+1)替代。反應(yīng)混合物裝載到SCX柱上，用MeOH(4倍柱體積)洗滌，并用0.5M氨的甲醇溶液洗脫。收集堿，茚三酮陽性餾分并去除溶劑。殘留物溶解在10ml的MeOH中，并且在50℃在N2條件下攪拌過夜(16h)。反應(yīng)物冷卻并形成沉淀，通過過濾收集沉淀，獲得370mg的標(biāo)題化合物。聯(lián)用MSm/z＝223(M+Na)。1H-NMR與結(jié)構(gòu)一致。大約60∶40比例的非對映異構(gòu)體1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.17-8.26(s，0.4H)8.09-8.17(s，0.6H)5.17-5.25(m，0.4H)5.09-5.17(m，0.6H)3.95-4.29(m，3H)3.60-3.91(m，3H)3.33-3.55(m，2H)2.61-2.90(m，0.6H)1.03-1.15(t，0.4H)。描述21(7S，9aR)-八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇和(7S，9aS)-八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇(D21)(7R，9aR)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，9-二酮和(7R，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，9-二酮(D20)(365mg，1.82mmol)用20ml的1M的BH3-THF溶液在室溫處理?；鞈乙夯亓?7h，并聯(lián)用MS檢測，表明完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。冷卻至0℃，并且緩慢加入2ml的MeOH，隨后加入1ml的濃縮的HCl(至pH＜1)。溶液加熱至70℃，攪拌2h并且聯(lián)用MS檢測。溶液置于室溫，去除溶劑，并且殘余物溶于MeOH(加入幾滴水)中，裝載到SCX柱上，用MeOH(5倍柱體積)洗滌，并用2M氨的甲醇溶液洗脫。收集茚三酮陽性餾分，并且去除溶劑，得到320mg的澄清油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。聯(lián)用MSm/z＝173(M+1)。1H-NMR與結(jié)構(gòu)一致，為非對映異構(gòu)體混合物，比例大約60∶401HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.50-4.59(m，0.4H)4.38-4.48(m，0.6H)2.96-3.74(m，6H)2.57-2.78(m，2H)2.34-2.41(m，2H)1.86-2.28(m，4H)1.69(t，1H)描述22和描述23(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D22)和(7S，9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D23)(7S，9aR)-八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇和(7S，9aS)-八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇(D21)(315mg，1.83mmol)溶解在10ml的無水二氯甲烷中，并用Et3N(600μL，4.30mmol)和TDBMSCl(590mg，3.91mmol)處理。反應(yīng)物在室溫攪拌過夜(17h)。用二氯甲烷(30mL)稀釋，用飽和的NaHCO3(2×20mL)處理。TLC分析(乙酸乙酯∶MeOH95∶5)表明2種主要產(chǎn)物。干燥有機(jī)相，去除溶劑得到油狀物，所述油狀物經(jīng)快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯→乙酸乙酯∶MeOH90∶10)純化。分離兩種產(chǎn)物(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D22)，253mg。聯(lián)用MSm/z＝287(M+1)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm3.72-3.79(m，1H)3.62-3.71(m，2H)3.37-3.56(m，2H)2.99(t，1H)2.65-2.78(m，1H)2.55-2.64(m，1H)2.25-2.44(m，3H)2.02-2.16(m，2H)1.90-2.02(m，1H)0.75-0.90(s，9H)-0.05-0.05(s，6H)。根據(jù)ROESY交叉峰確定為順式異構(gòu)體。(7S，9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D23)，202mg。聯(lián)用MSm/z＝287(M+1)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm3.68(d，1H)3.56(d，1H)3.47(t，1H)3.36-3.43(m，2H)3.02(t，1H)2.68-2.76(m，1H)2.62-2.68(m，2H)2.50-2.56(m，1H)2.22(t，1H)2.11-2.18(m，1H)1.90-1.97(m，1H)1.70(t，1H)0.84(s，9H)0.02(s，6H)根據(jù)ROESY交叉峰確定為反式異構(gòu)體。描述242-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D24)方法a)(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D22)(250mg，0.872mmol)溶解在3.8ml的甲苯中。向該溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](460mg，0.863mmol)，隨后加入二-三-叔丁基膦鈀(110mg，0.215mmol)、十六烷基三甲基氯化銨(45μL的25％的水溶液)和氫氧化鈉溶液(85μL的50％的水溶液，0.85mmol)。通過3個冷凍-打氣-熔化循環(huán)使溶液脫氣，之后在90℃攪拌。4小時后，UPLC/MS分析表明轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物，并且無起始的氯吡啶。反應(yīng)物置于室溫，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，并用飽和的NaHCO3(10mL)洗滌。干燥有機(jī)相，并蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜法(環(huán)己烷-＞環(huán)己烷∶乙酸乙酯85∶15)分離得到白色固體的產(chǎn)物390mg(0.498mmol，57％)無需進(jìn)一步表征用于下步反應(yīng)。方法b)向攪拌的(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D107，5g，17.45毫摩爾)的150ml無水甲苯溶液中，在室溫氮?dú)鈼l件下，加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(7.75g，14.54毫摩爾)的50ml無水甲苯溶液，隨后加入叔丁醇鈉(2.1g，21.81毫摩爾)和二(三-叔丁基膦)鈀(1.49g，2.908毫摩爾)。獲得的混合物在回流溫度加熱4小時?；旌衔锢鋮s至室溫并經(jīng)Sterimat過濾。之后濾液用乙酸乙酯(200ml)稀釋，并用碳酸氫鈉(飽和溶液，200ml)稀釋。相分離并且水層用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)并在真空條件下濃縮至獲得殘留物，經(jīng)硅膠色譜法用10至20％乙酸乙酯/環(huán)己烷洗脫，獲得暗黃色泡沫的標(biāo)題化合物(10.1g)。UPLC/MS峰在Rt＝1.26min，m/z＝783.35[M+H]+HPLC(后處理)Rt＝6.98min(面積％＝98.22)描述252-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D25)(7S，9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D23)(140mg，0.489mmol)溶解在2ml的甲苯中。向該溶液中加入2-氯吡啶(236mg，0.444mmol)，隨后加入二-三-叔丁基膦鈀(60mg，0.117mmol)、十六烷基三甲基氯化銨(25μL的25％水溶液)和氫氧化鈉溶液(45μL的50％水溶液)。通過3個冷凍-打氣-熔化循環(huán)溶液脫氣，之后在90℃攪拌。4小時后，UPLC/MS分析表明只有部分轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。加入更多催化劑(20mg，0.039mmol)，并且反應(yīng)在相同溫度再保持2小時，但沒有觀察到轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的變化。溶液用乙酸乙酯(20mL)稀釋并用飽和的NaHCO3(10mL)洗滌。經(jīng)快速色譜法(環(huán)己烷∶乙酸乙酯94∶6-＞50∶50)分離得到暗黃色油狀的產(chǎn)物87mg(0.111mmol，23％)無需進(jìn)一步表征用于下步反應(yīng)。描述26(3R或S)-({[(1R)-1-(羥甲基)-2-(甲氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-4-硫嗎啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(非優(yōu)選名稱)(D26)-非對映異構(gòu)體1向N-Boc硫嗎啉甲酸(0.488g，1.97mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)(0.697g，2.17mmol)的5ml無水二氯甲烷溶液中加入DIPEA(0.7mL，3.95mmol)，并攪拌溶液30分鐘。向D-絲氨酸甲酯氫氯酸鹽(0.47g，3.95mmol)的5ml無水二氯甲烷溶液中加入DIPEA(0.7mL，3.95mmol)，并且攪拌獲得的溶液30分鐘。之后向混合物中加入包含絲氨酸游離堿的溶液，保持?jǐn)嚢柙谑覝剡^夜。向反應(yīng)混合物中加入水，并且兩相分離。水層用二氯甲烷(3X)萃取，并且干燥合并的有機(jī)相(Na2SO4)，并蒸發(fā)至干。此粗產(chǎn)物(1.66g)無需進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)中。UPLC-MSm/z＝349(M+1)，t＝0.59min描述27(7R，9aR或9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮(D27)-(D32)的非對映異構(gòu)體1向粗制(3R或S)-({[(1R)-1-(羥甲基)-2-(甲氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-4-硫嗎啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(D26)的20ml二氯甲烷溶液中加入10ml的TFA。反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時。在減壓條件下去除溶劑并且殘留物溶于MeOH中，并裝載到SCX柱上。收集用氨的甲醇溶液洗脫的餾分，減少體積并在50℃攪拌溶液45分鐘。之后用微波輻射三次[設(shè)定參數(shù)T＝80℃，t＝10min(1X)；T＝120℃，t＝5min(2X)]。去除溶劑并在2天后出現(xiàn)白色固體的粗產(chǎn)物。用DME沉淀粗產(chǎn)物，并通過過濾收集，用Et2O洗滌，獲得第一批的標(biāo)題化合物(120mg，y＝28％經(jīng)2步)。蒸發(fā)濾液至干，并且溶解在DME中的獲得的粗產(chǎn)物用微波輻射兩次(設(shè)定參數(shù)T＝130℃，t＝30min)。過濾后，分離得到棕色固體的第二批的標(biāo)題化合物(94mg，y＝22％經(jīng)2步)。濾液用與之前相同的方法處理，并且在四次微波輻射[設(shè)定參數(shù)T＝130℃，t＝30min(3X)和t＝90min(1X)]后，分離得到第三批的棕色固體的標(biāo)題化合物(50mg，y＝12％經(jīng)2步)。由于NMR分析這三批的純度非常相似，所以以上三批均用于下步反應(yīng)。UPLC/MSm/z＝217(M+1)t＝0.36min1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.03-8.27(m，1H)5.04(t，1H)4.73(td，1H)3.98(dd，1H)3.86-3.90(m，1H)3.72-3.79(m，1H)3.47-3.57(m，1H)2.90(d，1H)2.80(d，1H)2.73-2.81(m，1H)2.45-2.64(m，2H)描述28(7R，9aR或9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮2，2-二氧化物(D28)-(D33)的非對映異構(gòu)體1向起始的(7R，9aR或9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮(D27)(264mg，1.22mmol)的二氯甲烷(5mL)混懸液中加入77％m-CPBA(684mg，3.05mmol)，并且反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時。去除溶劑并且粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠，CH2Cl2∶2MNH3的MeOH溶液95∶5至8∶2)純化，獲得白色固體的標(biāo)題化合物(200mg，y＝66％)。HPLC/MSm/z＝249(M+1)，t＝0.21min1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.34-8.47(m，1H)5.11(t，1H)4.80(dt，1H)4.25(dd，1H)3.89-3.99(m，1H)3.72-3.84(m，1H)3.62(t，1H)3.49-3.59(m，1H)3.23-3.37(m，2H)3.13(t，1H)3.01(t，1H)描述29[(7S，9aR或9aS)-2，2-二氧化八氫吡嗪并[2-1-c][1，4]噻嗪-7-基]甲醇(D29)-(D34)的非對映異構(gòu)體1在室溫，向起始的(7R，9aR或9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮2，2-二氧化物(D28)(200mg，0.806mmol)溶液中加入8.06ml的1MBH3-THF溶液?；鞈乙夯亓鬟^夜并經(jīng)UPLC/MS檢測。向反應(yīng)混合物中加入6N的HCl(約8mL)冷卻至0℃，并且獲得的溶液回流1小時。粗產(chǎn)物經(jīng)SCX柱純化，獲得白色固體的標(biāo)題化合物(182mg，定量產(chǎn)率)。HPLC/MSm/z＝221(M+1)，t＝0.17min1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.56(t，1H)3.18-3.26(m，2H)2.94-3.15(m，4H)2.72-2.80(m，3H)2.56-2.64(m，1H)2.44-2.53(m，1H)2.22-2.36(m，2H)1.74(t，1H)描述30(7S，9aR或9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D30)-非對映異構(gòu)體1向[(7S，9aR或9aS)-2，2-二氧化八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-7-基]甲醇(D29)(182mg，0.818mmol)的8ml無水二氯甲烷混懸液中加入Et3N(340μL，2.45mmol)和TDBMSCl(246mg，1.64mmol)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物15小時，并且之后將均勻溶液靜置2天。加入飽和的NaHCO3，并且兩相分離。用二氯甲烷(3X)萃取水層，并且合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠，CH2Cl2∶MeOH1∶0至99∶1)純化，獲得白色固體的標(biāo)題化合物(150mg，y＝55％)。UPLC/MSm/z＝335(M+1)，t＝0.54min1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.39-3.48(m，1H)3.31-3.40(m，1H)3.13(t，1H)2.91-3.09(m，3H)2.70-2.85(m，3H)2.56-2.65(m，1H)2.42-2.51(m，1H)2.27-2.36(m，1H)2.19-2.30(m，1H)1.91-2.06(m，1H)1.74(t，1H)0.80(s，9H)-0.02(s，6H)描述312-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aR或9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D31)-非對映異構(gòu)體1向(7S，9aR或9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D30)(147mg，0.44mmol)和2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](180mg，0.338mmol)的3ml無水甲苯溶液中加入二-三-叔丁基膦鈀(34.5mg，0.068mmol)、十六烷基三甲基氯化銨(21.6μL的25％水溶液)和氫氧化鈉溶液(40μL的50％水溶液)。通過冷凍-打氣-熔化循環(huán)使反應(yīng)混合物脫氣，之后在90℃攪拌12小時。在反應(yīng)期間再加入鈀催化劑(17+17mg)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和NaHCO3，并且兩相分離。水相用乙酸乙酯(3X)萃取，并且干燥合并的有機(jī)相(Na2SO4)，并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯9∶1至75∶25)純化，獲得白色固體的標(biāo)題化合物(172mg，產(chǎn)率＝47％)。MSm/z＝831(M+1)和416(M/2+1)HPLC/MSm/z＝831(M+1)和416(M/2+1)，t＝1.22min1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.01(s，1H)7.86(s，1H)7.60-7.82(m，2H)7.16(d，1H)6.98-7.14(m，2H)6.67(s，1H)4.36-4.54(m，1H)3.91-4.12(m，1H)3.80-3.94(m，1H)3.58-3.73(m，1H)3.08-3.47(m，5H)2.87-3.00(m，1H)2.72-2.82(m，1H)2.51(s，3H)2.42-2.67(m，3H)2.19(s，3H)1.49(s，3H)1.34(s，3H)0.78(s，9H)0.00(s，6H)描述32(7R，9aR)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮和(7R，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮(D32)向N-Boc硫嗎啉甲酸(0.803g，2.96mmol)的16ml無水二氯甲烷溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)(1.03g，3.22mmol)，并攪拌溶液45分鐘。制備D-絲氨酸甲酯氫氯酸鹽(0.911g，5.85mmol)和Huenig堿(1.02mL，5.85mmol)的二氯甲烷溶液，并將氣加入至反應(yīng)混合物中。反應(yīng)在室溫保持過夜。UPLC-MS分析表明轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，并用水萃取，干燥(Na2SO4)，并去除溶劑。粗產(chǎn)物(1.73g)無需進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。粗產(chǎn)物溶解在60ml的二氯甲烷中，并在0℃加入15ml的TFA。反應(yīng)物在室溫攪拌2小時。在減壓條件下去除溶劑并且殘留物溶于MeOH中，并裝載到SCX柱上。收集來自SCX的餾分，去除溶劑，并將殘留物溶解在甲醇中，并在50℃攪拌過夜，之后在90℃攪拌21小時。反應(yīng)物保存在冰箱中冷卻。通過過濾收集形成的沉淀，去除溶劑濃縮母液。用1H-NMR分析兩餾分，與產(chǎn)物一致，為非對映異構(gòu)體的混合物。合并兩部分，并且無需進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。描述D33(7R，9aR)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮2，2-二氧化物和(7R，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮2，2-二氧化物(D33)向(7R，9aR)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮和(7R，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮(D32)(851mg，3.94mmol)的二氯甲烷(17mL)混懸液中加入77％m-CPBA(2.21g，9.84mmol)，并且反應(yīng)在室溫保持2小時。沉淀形成并分離，并用MeOH洗滌。濃縮液相。經(jīng)快速色譜法(CH2Cl2-＞CH2Cl2∶0.5MNH3的MeOH溶液85∶15)分離產(chǎn)物，獲得594mg，2.39mmol。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.44(s，1H)8.41(s，1H)5.48(t，1H)5.12(t，1H)4.80(dt，1H)4.70-4.76(m，2H)4.37(dd，1H)4.25(dd，1H)4.07-4.12(m，1H)3.89-3.99(m，1H)3.72-3.85(m，2H)3.62(t，1H)3.52-3.57(m，1H)3.23-3.47(m，4H)2.95-3.18(m，6H)。非對映異構(gòu)體混合物(比例約55/45)。描述34[(7S，9aR)-2，2-二氧化八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-7-基]甲醇和[(7S，9aS)-2，2-二氧化八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-7-基]甲醇(D34)在室溫，向(7R，9aR)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮2，2-二氧化物和(7R，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮2，2-二氧化物(D33)(592mg，2.39mmol)中加入24ml的1MBH3-THF溶液?；鞈乙夯亓鬟^夜，并經(jīng)UPLC/MS檢測產(chǎn)物峰見于0.17和0.37分鐘，均為m/z＝221(M+1)。在0℃加入MeOH(10mL)消除過量的BH3，隨后加入濃HCl(2mL)，并且溶液加熱至80℃，并攪拌4h。粗產(chǎn)物經(jīng)SCX柱純化，獲得預(yù)期產(chǎn)物398mg，1.81mmol。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.50(t，1H)4.60(t，1H)3.33-3.43(m，2H)2.99-3.29(m，12H)2.75-2.93(m，2H)2.56-2.72(m，2H)2.25-2.38(m，3H)1.76(t，1H)。樣品由非對映異構(gòu)體混合物組成(比例約60/40).描述35和描述30(7S，9aS或R)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D35)-非對映異構(gòu)體2和(7S，9aR或S)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D30)-非對映異構(gòu)體1向起始的氨基醇(397mg，1.80mmol)的9ml無水二氯甲烷溶液中加入Et3N(880μL，6.31mmol)和TDBMSCl(815mg，5.41mmol)。反應(yīng)物在室溫攪拌過夜。經(jīng)UPLC/MS檢測產(chǎn)物峰在0.56min，m/z＝335(M+1)。產(chǎn)物用二氯甲烷稀釋并用飽和的NaHCO3萃取。干燥有機(jī)相(Na2SO4)，并去除溶劑。經(jīng)快速色譜法(硅膠，CH2Cl2-＞CH2Cl2∶MeOH90∶10)純化粗產(chǎn)物。分離兩種產(chǎn)物(7S，9aS或R)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D35)-非對映異構(gòu)體2。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm3.49-3.59(m，2H)2.99-3.20(m，3H)2.79-2.92(m，3H)2.63-2.77(m，3H)2.54-2.63(m，2H)2.20-2.28(m，1H)0.78-0.87(m，9H)-0.05-0.04(m，6H)(7S，9aR或S)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D30)-非對映異構(gòu)體1。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm3.43-3.50(m，1H)3.36-3.43(m，1H)3.11-3.23(m，1H)2.96-3.11(m，3H)2.74-2.86(m，3H)2.59-2.69(m，1H)2.23-2.39(m，2H)1.95-2.10(m，1H)1.77(t，1H)0.80-0.89(m，9H)-0.03-0.06(m，6H)與前面獲得的非對映異構(gòu)體(D30)一致。描述362-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS或R)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c]H，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D36)-非對映異構(gòu)體2向(7S，9aS或R)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D35)(111mg，0.331mmol)的2.2ml的甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](136mg，0.254mmol)、二-三-叔丁基膦鈀(26mg，0.051mmol)、十六烷基三甲基氯化銨(16μL的25％水溶液)和，最后，氫氧化鈉溶液(31μL的50％水溶液)。通過冷凍-打氣-熔化循環(huán)使溶液脫氣，之后在90℃攪拌3.5小時。UPLC/MS檢測表明產(chǎn)物峰在1.22min.，m/z＝831(M+1)、416(M/2+1)。溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHCO3洗滌，并且干燥有機(jī)相(Na2SO4)。經(jīng)快速色譜法(環(huán)己烷∶乙酸乙酯100∶0-＞40∶60)分離產(chǎn)物160mg(0.192mmol)無需進(jìn)一步描述用于下步反應(yīng)。描述37(3R，9aR)-3-(羥甲基)四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮和(3R，9aS)-3-(羥甲基)四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D37)向1，4-二{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-哌嗪甲酸(10.88g，32.93mmol)的100ml的二氯甲烷溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)(11.62g，36.19mmol)和二異丙基乙基胺(8.6mL，54.28mmol)。攪拌反應(yīng)物1小時。同時，制備D-絲氨酸甲酯氫氯酸鹽(10.24g，65.81mmol)和二異丙基乙基胺(11.50mL，65.9mmol)的二氯甲烷溶液，并最后加入到反應(yīng)混合物中。反應(yīng)物在室溫保持?jǐn)嚢?.5h。UPLC-MS分析表明沒有起始物料，且轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物(峰在0.67min，m/z＝432，M+1)。反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋并用飽和的NaHCO3萃取，干燥(Na2SO4)，并去除溶劑。粗產(chǎn)物(23.5g)無需進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。粗產(chǎn)物溶解在80ml的二氯甲烷中，并用20ml的TFA處理，在0℃加入。反應(yīng)物在室溫攪拌2小時，在冰箱中儲藏過夜，并且之后再次加入10ml的TFA并在室溫攪拌8小時。再次在冰箱中儲藏，之后再加入TFA(20mL)并在室溫攪拌5小時。在0℃加入30ml的TFA并在30℃加熱3小時后，經(jīng)UPLC/MS檢測反應(yīng)物不再包含起始物料。在0.20min見產(chǎn)物峰，m/z＝232(M+1)。通過蒸發(fā)減少反應(yīng)物體積，并經(jīng)SCX純化粗產(chǎn)物。堿性餾分在50℃攪拌過夜。濃縮溶液，并且固體殘留物用MeOH(5mL)和乙醚研制，獲得4.44g的產(chǎn)物，兩種非對映異構(gòu)體混合物(2∶1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.02-8.07(s，0.66H)7.98-8.02(s，0.33H)5.00-5.21(m，1H)4.14-4.33(m，1H)3.67-3.89(m，3H)3.41-3.55(m，1H)3.10-3.29(m，2H)2.76-2.94(m，1H)2.26-2.68(m，3H)。描述38(3S，9aR)-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇和(3S，9aS)-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(D38)(3R，9aR)-3-(羥甲基)四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮和(3R，9aS)-3-(羥甲基)四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D37)(4.44g，22.28mmol)分為兩等份。每份用110ml的1MBH3-THF溶液在0℃處理，并回流(80℃)24小時。通過UPLC/MS檢測反應(yīng)，反應(yīng)未完成。向每個反應(yīng)中再加入等份的50ml的1MBH3-THF溶液，并且在80℃再保持16小時。反應(yīng)經(jīng)MS再次檢測，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成(對于兩個反應(yīng)均為m/z＝172，M+1)。將反應(yīng)燒瓶冷卻至-10℃并用30ml的6MHCl處理。獲得的溶液加熱至80℃并攪拌3.5h。通過聯(lián)用MS(m/z＝172，M+1兩個樣品)檢測兩個反應(yīng)。經(jīng)SCX純化反應(yīng)混合物，獲得4.07g的產(chǎn)物。1HNMR與結(jié)構(gòu)一致，非對映異構(gòu)體混合物。描述39(3S，9aR)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪和(3S，9aS)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D39)(3S，9aR)-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇和(3S，9aS)-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(D38)(4.065g，23.75mmol)溶解在100ml的二氯甲烷中，并用Et3N(9.32mL，71.25mmol)和TDBMSCl(8.4g，59.38mmol)處理。反應(yīng)物在室溫攪拌70小時。經(jīng)UPLC/MS檢測，表明轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物峰在0.45和0.46min，m/z＝286(M+1)。用二氯甲烷稀釋，用飽和的NaHCO3和鹽水萃取，并經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(硅膠，CH2Cl2-＞CH2Cl2∶MeOH80∶20)純化，獲得4.410g的預(yù)期產(chǎn)物。譜圖與產(chǎn)物一致。非對映異構(gòu)體混合物，比例大約2∶1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.67-3.81(m，1H)3.35-3.48(m，1H)2.58-2.84(m，5H)2.18-2.58(m，3H)1.93-2.17(m，2H)1.74-1.93(m，1H)1.63-1.74(m，1H)0.87(s，3H)0.86(s，6H)0.04(2，2H)0.02(s，4H)。描述40(7S，9aR)-2-乙?；?7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪和(7S，9aS)-2-乙?；?7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D40)向(3S，9aR)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪和(3S，9aS)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D39)(4.407g，15.44mmol)的100ml的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(3.23mL，23.16mmol)，并置于-50℃。在45分鐘內(nèi)滴加乙酸酐(1.459mL，15.44mmol)的16ml二氯甲烷溶液。反應(yīng)物在-50℃再攪拌30分鐘。并且之后回到室溫。反應(yīng)物經(jīng)UPLC/MS檢測，檢測表明在0.54和0.57min有兩個非對映異構(gòu)產(chǎn)物，m/z＝328(M+1)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和的NaHCO3和鹽水萃取，并經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(硅膠，CH2Cl2-＞CH2Cl2∶0.5MNH3的MeOH溶液90∶10)純化，獲得4.334g。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)表明非對映異構(gòu)體混合物，判斷峰在0.05ppm，和0.03ppm。描述41和描述42N-[6-[(3S，9aR或S)-8-乙酰基-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D41)-非對映異構(gòu)體1和N-[6-[(3S，9aS或R)-8-乙?；?3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D42)-非對映異構(gòu)體2向(7S，9aR)-2-乙?；?7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪和(7S，9aS)-2-乙?；?7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D40)(1.5g，5.72mmol)的20ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](2.034g，3.816mmol)、二-三-叔丁基膦鈀(440mg，0.86mmol)、十六烷基三甲基氯化銨(73μL的25％水溶液)和，最后，氫氧化鈉溶液(456μL的50％水溶液)。通過2個冷凍-打氣-熔化循環(huán)使溶液脫氣，之后在90℃攪拌4小時。再加入二-三-叔丁基膦鈀(187mg，0.37mmol)，并且反應(yīng)物在90℃再攪拌4小時。反應(yīng)物經(jīng)UPLC/MS檢測，檢測表明預(yù)期產(chǎn)物峰在0.93和1.17min.，兩者均為m/z＝824(M+1)。用乙酸乙酯稀釋溶液，用飽和的NaHCO3、鹽水洗滌，并且干燥有機(jī)相(Na2SO4)。產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(環(huán)己烷∶乙酸乙酯70∶30-＞0∶100)分離。(D41)非對映異構(gòu)體1，1.1686g，UPLC/MS峰在1.17min，m/z＝824.M+1.(D42)非對映異構(gòu)體2，1.0916g，UPLC/MS峰在0.93min，m/z＝824.M+1.描述43N-(苯基甲基)-D-絲氨酸(D43)根據(jù)G.R.Brown，J.Chem.Soc.PerkinTrans1，1985，2577.描述的方法制備標(biāo)題化合物。向劇烈攪拌的D-絲氨酸(10.47g，0.1mol)的2NNaOH溶液(50mL)中加入苯甲醛(10.16mL，0.1mol)，在室溫攪拌30分鐘，之后在冰鹽浴中冷卻至～6℃，之后經(jīng)40分鐘分批加入硼氫化鈉(1.06g，27.90mmol)。在室溫攪拌反應(yīng)物1小時，之后再加入苯甲醛(10.16mL，0.1mol)，并在冰鹽浴中冷卻至6-10℃之間，并且之后經(jīng)45分鐘再分批加入硼氫化鈉(1.06g，27.90mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，用Et2O洗滌。確保所有固體起始物料進(jìn)入溶液中，用水稀釋，之后用Et2Ox2洗滌。水層使用濃HCl溶液酸化至約pH6.5。沉淀出固體。過濾，在40℃在真空干燥箱中干燥過夜，獲得白色固體，產(chǎn)率46％。NMR(DMSO-d6)δ7.44-7.30(5H，m)，3.98(2H，q)，3.73-3.61(1H，m)，3.14(1H，m)。描述44(3R)-5-氧代-4-(苯基甲基)-3-嗎啉甲酸(D44)標(biāo)題化合物根據(jù)H.H.Otto，HelveticaChimicaActa，2004，87，90描述的方法制備。向冰冷卻的N-(苯基甲基)-D-絲氨酸(8.90g，45.59mmol)在2NNaOH溶液(50mL)中的溶液中經(jīng)15分鐘滴加氯乙酰氯(4.36mL，54.71mmol)。反應(yīng)物攪拌30分鐘，之后加入30％NaOH溶液(4.5g，15mL)，并在室溫攪拌2.5小時。反應(yīng)物在冰浴中冷卻，之后加入濃HCl溶液至pH＜1。沉淀出固體。過濾，混懸在異丙醇中，加熱回流10分鐘。趁熱過濾。溶劑蒸發(fā)得到暗黃色的固體。用Et2O研制獲得膏狀固體的標(biāo)題化合物產(chǎn)率29％。MS(API+)m/z236.1(MH+100％)，保留時間1.61min描述45(3R)-5-氧代-4-(苯基甲基)-3-嗎啉甲酸乙酯(D45)根據(jù)H.H.Otto，HelveticaChimicaActa，2004，87，90描述的方法制備標(biāo)題化合物，使用(3R)-5-氧代-4-(苯基甲基)-3-嗎啉甲酸(D44，3.13g，13.33mmol)的EtOH(30mL)溶液，冰浴冷卻，之后滴加亞硫酰氯(1.46mL)，并且之后在室溫攪拌6小時。再加入亞硫酰氯(1mL)并在室溫攪拌過夜。再加入亞硫酰氯(1mL)并攪拌4小時，再加入亞硫酰氯(0.5mL)并再次攪拌過夜。加入亞硫酰氯(0.2mL)并攪拌5小時。蒸發(fā)溶劑獲得橙色油狀定量產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。MS(API+)m/z264.1(MH+；100％)，保留時間2.28min[α]D＝-11.4°，其中l(wèi)＝1cm，c＝0.5，DCM中。描述46(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉甲酸乙酯(D46)根據(jù)G.R.Brown，J.Chem.Soc.PerkinTrans1，1985，2577使用的方法制備標(biāo)題化合物，使用(3R)-5-氧代-4-(苯基甲基)-3-嗎啉甲酸乙酯(D45，3.64g，13.84mmol)的無水THF(70mL)溶液，在冰浴中冷卻，之后緩慢加入硼烷-二甲基硫醚復(fù)合物(1.84mL，10M)。反應(yīng)混合物加熱至室溫過夜。再攪拌6小時，再加入硼烷-二甲基硫醚復(fù)合物，并在室溫攪拌過周末。用水小心淬滅反應(yīng)，滴加水直至冒泡完成。蒸發(fā)溶劑。殘留物溶解在水中，用2NNaOH溶液堿化至pH～10，之后用Et2O萃取。之后有機(jī)層用2NHCl溶液萃取。之后使用2NNaOH溶液堿化酸層，然后用Et2Ox3萃取。干燥合并的萃取液(MgSO4)。過濾。在減壓條件下蒸發(fā)，獲得產(chǎn)率68％的無色油狀的標(biāo)題化合物。MS(API+)m/z250.1(MH+100％)，保留時間1.88min[α]D＝+103°，其中l(wèi)＝1cm，c＝0.5，DCM中描述47(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉甲酸(D47)(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉甲酸乙酯(D46，2.33g，9.36mmol)溶解在THF/EtOH/H2O(1∶1∶145mL)混合物中，之后用一水合氫氧化鋰(0.432g，10.29mmol)處理，并在50℃加熱過夜。反應(yīng)未完成。再加入一水合氫氧化鋰(0.200g，4.76mmol)并再加熱24小時。再加入氫氧化鋰(0.100g，2.38mmol)并再加熱6小時。再加入氫氧化鋰(0.100g，2.38mmol)并再加熱16小時。冷卻至室溫。使用2NHCl溶液中和反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑。殘留物在DCM和水之間分配。水層用10％MeOH/DCMx5萃取。干燥合并的萃取液(MgSO4)。過濾。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑獲得產(chǎn)率94％的白色泡沫的標(biāo)題化合物。MS(API+)m/z222.1(MH+；100％)，保留時間0.96min[α]D＝+73°，其中l(wèi)＝1cm，c＝0.5，MeOH中描述48N-{[(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉基]羰基}-D-絲氨酸甲酯(D48)(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉甲酸(D47，1.93g，8.73mmol)溶解在含少量DMF(2mL)的無水DCM(20mL)中。向此溶液中加入TBTU(3.62g，11.27mmol)，隨后加入DIPEA(3.02mL，17.29mmol)并在氬氣條件下在室溫攪拌40分鐘，之后加入D-絲氨酸-甲酯氫氯酸鹽(2.70g，17.37mmol)和DIPEA(3.02mL，17.29mmol)的無水DCM(15mL)溶液。攪拌獲得的混合物45分鐘，之后靜置過夜。用DCM(60mL)稀釋，用飽和的NaHCO3溶液(2×60mL)洗滌。干燥(Na2SO4)。過濾。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑獲得橙色油狀物。在下步反應(yīng)中使用粗產(chǎn)物。MS(API+)m/z323.1(MH+；100％)，保留時間1.17min[α]D＝+11.8°，其中l(wèi)＝1cm，c＝0.5DCM中描述49(7S，9aS)-八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇(D49)N-{[(3R)-4-(苯基甲基)-3-嗎啉基]羰基}-D-絲氨酸甲酯(D48，3.72g，11.55mmol)溶解在EtOH(50mL)中，用10％鈀碳(450mg)處理，之后在氫氣條件下放置過周末。再攪拌6小時。加入10％鈀碳(200mg)，并保持在氫氣條件下過夜。通過酸洗滌的硅藻土過濾，去除催化劑，用EtOH洗滌。在減壓條件下去除溶劑，獲得無色油狀物。油狀物溶解在無水MeOH(15mL)中，并在50℃加熱過夜。再加熱3小時，之后冷卻至室溫。在減壓條件下去除溶劑。殘留物用DCM研制，經(jīng)2步獲得產(chǎn)率35％的灰白色固體。MS(ELSD+)201.1(MH+；100％)，保留時間0.49min[α]D＝+37.6°，其中l(wèi)＝1cm，c＝0.5，MeOH中描述50(7S，9aS)-八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇(D50)(7S，9aS)-八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇(D49，800mg，4mmol)混懸在無水THF(20mL)中，之后用1M硼烷THF復(fù)合物溶液(40mL)處理，并加熱回流17小時。冷卻至室溫，滴加MeOH(8mL)，隨后加入濃HCl溶液(3.2mL)。獲得的混合物在70℃加熱2小時。冷卻至室溫，在減壓條件下蒸發(fā)溶劑。殘留物置于含一些水的甲醇中的10g的SCX柱上。用MeOH(3×25mL)洗滌柱，之后用NH3的MeOH溶液(4×25mL)洗脫化合物。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑獲得無色油狀定量產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。MS(ELSD+)m/z173.1(MH+；100％)，保留時間0.31min[α]D＝+3.6°，其中l(wèi)＝1cm，c＝0.5，MeOH中描述51(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D51)(7S，9aS)-八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇(D50，680mg，3.95mmol)幾乎溶解于無水DCM(12mL)中，之后加入Et3N(1.10mL，7.90mmol)，隨后加入TBDMS-氯(894mg，5.93mmol)。在氬氣條件下，獲得的反應(yīng)混合物在室溫攪拌過周末。再攪拌2小時。用DCM稀釋，用飽和的NaHCO3溶液(2×20mL)洗滌。干燥(MgSO4)。過濾。蒸發(fā)溶劑。殘留物在25+M水平柱上純化，用10％乙酸乙酯/石油醚至乙酸乙酯至10％MeOH/乙酸乙酯洗脫。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑獲得暗黃色油狀，產(chǎn)率62％的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz；DMSO-d6)δ3.77-3.63(3H，m)，3.50-3.40(2H，m)，2.98(1H，t)，2.71(1H，brm)，2.61(1H，dd)，2.42-2.28(4H，m)，2.14-2.05(2H，m)，1.96(1H，m)，0.83(9H，s)，0.01(6H，s)[α]D＝+4.4°，其中l(wèi)＝1cm，c＝0.5，DCM中描述522-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6′-氯-4-甲基-3，4′-聯(lián)吡啶-3′-基)-N，2-二甲基丙酰胺(D52)將2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6-氯-4-碘-3-吡啶基)-N，2-二甲基丙酰胺(400mg，0.726mmol)、4-甲基吡啶-3-硼酸(130mg，0.944mmol)、碳酸鈉(0.8mL，2M)、四(三苯基膦)鈀(7.8mg，0.00726mmol)加入到二噁烷(4mL)中，并在氬氣條件下攪拌，之后在110℃微波加熱30分鐘，再加入4-甲基吡啶-3-硼酸(67.5mg，0.49mmol)和四(三苯基膦)鈀(7.8mg，0.00726mmol)并在110℃加熱30分鐘。再加入4-甲基吡啶-3-硼酸(51mg，0.37mmol)、四(三苯基膦)鈀(7.8mg，0.00726mmol)并在110℃微波加熱30分鐘，再加入4-甲基吡啶-3-硼酸(47mg，0.34mmol)、四(三苯基膦)鈀(7.8mg，0.00726mmol)，并在110℃加熱30分鐘。殘留物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。水層用乙酸乙酯萃取x3。干燥合并的萃取液并蒸發(fā)溶劑。在12+M水平柱上純化殘留物，用石油醚至1∶1乙酸乙酯∶石油醚洗脫。不能分離得到潔凈的餾分。樣品經(jīng)質(zhì)譜聯(lián)用自動制備(MassDirectedAuto-Prep)(MDAP)色譜純化，不溶的白色固體為預(yù)期物質(zhì)。此物質(zhì)與從MDAP分離的產(chǎn)物合并獲得白色固體產(chǎn)率83％的標(biāo)題化合物。MS(API+)m/z516.1(MH+；100％)描述532-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6′-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-甲基-3，4′-聯(lián)吡啶-3′-基}-N，2-二甲基丙酰胺(D53)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6′-氯-4-甲基-3，4′-聯(lián)吡啶-3′-基)-N，2-二甲基丙酰胺(D52，77mg，0.15mmol)、(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D51，51.5mg，0.18mmol)、叔丁醇鈉(18mg，0.19mmol)一起在無水甲苯(1.5mL)中脫氣5分鐘，之后加入雙(二亞芐基丙酮)鈀(9mg，0.015mmol)和2-二環(huán)己基膦基-2’-(N’N’-二甲基氨基)聯(lián)苯(15mg，0.038mmol)和在微波條件下在130℃加熱30分鐘。用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHCO3x1、鹽水x1洗滌，干燥(MgSO4)。過濾。蒸發(fā)溶劑。殘留物用戊烷至乙酸乙酯洗脫。沒有分離到潔凈餾分。合并混合的餾分，蒸發(fā)溶劑，并且殘留物在2g的SCX柱上再純化，用MeOH(2×10mL)洗滌，之后用NH3的MeOH溶液(3×10mL)洗脫掉化合物。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑獲得粘性固體(86mg)。MS(API+766.4(MH+；100％)+652.2(MH+；-TBDMS；20％)粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化聯(lián)用使用。描述542-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6′-氯-6-氟-2-甲基-3，4′-聯(lián)吡啶-3′-基)-N，2-二甲基丙酰胺(D54)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6-氯-4-碘-3-吡啶基)-N，2-二甲基丙酰胺(200mg，0.363mmol)、2-氟-6-甲基哌啶-5硼酸(73mg，0.472mmol)、碳酸鈉溶液(0.4mL，2M)、四(三苯基膦)鈀(4mg，0.00363mmol)在二噁烷(2mL)中于110℃微波中一起加熱30分鐘?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ惋柡偷腘aHCO3溶液之間分配。水層用乙酸乙酯萃取x3。干燥合并的萃取液并蒸發(fā)。殘留物在12+M水平柱上純化，用PetEt2O至60％乙酸乙酯/PetEt2O洗脫。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑獲得定量產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。MS(API+)m/z534.2(MH+；100％)描述552-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(5-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D55)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6-氯-4-碘-3-吡啶基)-N，2-二甲基丙酰胺(200mg，0.363mmol)、2-甲基-5-氟苯硼酸(73mg，0.472mmol)、碳酸鈉(0.4mL，2M溶液)、四(三苯基膦)鈀(4mg，0.00363mmol)在二噁烷中于110℃微波中一起加熱30分鐘。混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。水層用乙酸乙酯萃取x3。干燥合并的萃取液并蒸發(fā)。殘留物在12+M柱上純化，用PetEt2O至60％乙酸乙酯/PetEt2O洗脫，獲得產(chǎn)率27％的標(biāo)題化合物。MS(API+)m/z533.1(MH+；100％)描述562-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(5-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D56)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(5-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D55，50mg，0.094mmol)、(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D51，34mg，0.116mmol)溶解在甲苯(1.5mL)中。加入二(三叔丁基膦)鈀(12.5mg，0.0244mmol)，隨后加入十六烷基三甲基氯化銨(20μL，25％水溶液)，并且最后加入氫氧化鈉溶液(0.11mL，50％水溶液)?；旌衔锩摎?分鐘，之后在90℃加熱2小時。反應(yīng)物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHCO3溶液洗滌，干燥(MgSO4)。過濾。蒸發(fā)溶劑獲得黃色黏性固體。在下步反應(yīng)中使用粗產(chǎn)物。MS(API+)783.4(MH+；60％)描述572-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D57)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6-氯-4-碘-3-吡啶基)-N，2-二甲基丙酰胺(200mg，0.363mmol)、2-氯-4-氟苯硼酸(82mg，0.472mmol)、碳酸鈉(0.4mL，2M溶液)、四(三苯基膦)鈀(4mg，0.00363mmol)在二噁烷(2mL)中于110℃微波一起加熱30分鐘?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ望}水之間分配。水層用乙酸乙酯萃取x3。干燥合并的萃取液，并蒸發(fā)。在25+M柱上純化殘留物，用0-50％乙酸乙酯/PetEt2O洗脫。仍見雜質(zhì)。送至MDAP進(jìn)行純化獲得產(chǎn)率96％的標(biāo)題化合物。MS(API+)m/z553.1(MH+；100％)描述582-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(D58)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D57，60mg，0.11mmol)、(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D51，37mg，0.13mmol)、叔丁醇鈉(13mg，0.1375mmol)在甲苯(1.2mL)中一起脫氣10分鐘，之后加入雙(二亞芐基丙酮)鈀(6mg，0.011mmol)和2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(11mg，0.0275mmol)并在微波條件下在100℃加熱30分鐘。再加入雙(二亞芐基丙酮)鈀(6mg，0.011mmol)和2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(11mg，0.0275mmol)并在微波條件下在100℃再加熱30分鐘。用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHCO3溶液洗滌x1、鹽水洗滌x1，干燥(MgSO4)。過濾。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑。純化殘留物，用0-100％乙酸乙酯/戊烷洗脫。蒸發(fā)溶劑獲得產(chǎn)率25％的棕色膠狀的標(biāo)題化合物。MS(API+)m/z803.4(MH+；40％)描述592-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-甲?；交?-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D59)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6-氯-4-碘-3-吡啶基)-N，2-二甲基丙酰胺(200mg，0.363mmol)、苯甲醛-2-硼酸(71mg，0.472mmol)、碳酸鈉(0.4mL，2M溶液)、四(三苯基膦)鈀(4mg，0.00363mmol)在二噁烷(2mL)中于110℃微波一起加熱30分鐘?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ望}水之間分配。水層用乙酸乙酯萃取x3。干燥合并的萃取液并蒸發(fā)。在25+M柱上純化殘留物，用0-50％乙酸乙酯/PetEt2O洗脫，獲得產(chǎn)率55％的黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(API+)m/z529.1(MH+；100％)描述602-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(2-甲?；交?-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D60)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-甲?；交?-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D59，106mg，0.201mmol)、(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D51，72mg，0.251mmol)溶解在甲苯(2mL)中。加入二(三叔丁基膦)鈀(27mg，0.052mmol)、隨后加入十六烷基三甲基氯化銨(30μL，25％水溶液)，最后加入氫氧化鈉溶液(0.25mL，50％水溶液)。混合物脫氣5分鐘，之后在90℃加熱2小時。反應(yīng)物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHCO3溶液洗滌，干燥(MgSO4)。過濾。蒸發(fā)溶劑。純化殘留物，用0-50％乙酸乙酯/戊烷洗脫。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑獲得產(chǎn)率18％的暗黃色固體。MS(API+)m/z779.4(MH+；100％).描述612-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-[2-(羥甲基)苯基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(D61)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(2-甲酰基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D60，27.7mg，0.0356mmol)混懸在無水THF(1.5mL)中，之后加入硼氫化鈉(3mg，0.078mmol)并攪拌1小時。再加入硼氫化鈉(3mg，0.078mmol)并再攪拌1.5小時。用水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)。過濾。蒸發(fā)溶劑獲得產(chǎn)率89％的灰白色固體的標(biāo)題化合物。在下步中使用粗產(chǎn)物。MS(API+)m/z781.4(MH+；100％)。描述622-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-{[(2S)-2-吡咯烷基甲基]氨基}-3-吡啶基)-N，2-二甲基丙酰胺(D62)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](1.5g，2.81mmol)、(2R)-2-(氨甲基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(N-Boc脯氨酰胺)(1.41g，7.025mmol)和碳酸鉀(777mg，5.62mmol)的6ml的DMSO混懸液在150℃(檢測溫度138℃)加熱18小時。HPLC/MS檢測表明50％的轉(zhuǎn)化，伴隨Boc保護(hù)基團(tuán)的部分丟失。反應(yīng)物微波輻射至160℃加熱1小時，并至180℃分別加熱1小時和1.5小時兩個循環(huán)?；鞈乙河枚燃淄橄♂尣⒂蔑柡偷腘aHCO3萃取，并且干燥有機(jī)相(Na2SO4)，并且溶液裝載到SCX柱上，用二氯甲烷(100mL)和甲醇(200mL，該洗滌回收了未反應(yīng)的氯吡啶)洗滌，并用2MNH3的MeOH溶液洗脫。由此獲得粗產(chǎn)物，此粗產(chǎn)物包含Boc保護(hù)的和未保護(hù)的化合物，經(jīng)快速色譜法(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯80∶20至乙酸乙酯)純化。分離350mg的Boc保護(hù)的胺和410mg的標(biāo)題化合物。后者通過Boc保護(hù)、快速色譜、TFA去保護(hù)和SCX分離程序再次純化。最后產(chǎn)率165mg。O.A.HPLC，峰在5.20min，＞99％純度(UV)。描述632，2-吡咯烷二甲酸二乙酯(D63)向乙醇鈉(5.14g)的純乙醇(75mL)溶液中，在0℃在氮?dú)鈼l件下，緩慢加入胺基丙二酸二乙酯(氫氯酸鹽，8g)的純乙醇(75mL)溶液。在加入終止時獲得黃色的混懸液。之后加入1，3-二溴丙烷(7.7mL)，并且獲得的混合物在回流溫度攪拌5小時?；旌衔锢鋮s至常溫，之后在真空去除乙醇，獲得黃色固體。此固體溶解在HCl(1M溶液，20mL)中，之后用乙醚(2×50mL)洗滌。相分離，通過將NaOH(1M溶液)加入到水相使pH＝9。之后用乙醚萃取(3×50mL)，用鹽水(20mL)洗滌。干燥有機(jī)相，并在真空濃縮獲得預(yù)期的黃色油狀化合物(2.35g)。MS(ES/+)m/z＝216[M+H]+。描述641-(溴乙酰基)-2，2-吡咯烷二甲酸二乙酯(D64)在0℃，向2，2-吡咯烷二甲酸二乙酯(D63，900mg)的二氯甲烷(9mL)溶液中加入碳酸鉀(0.5M溶液，12.5mL)和溴乙酰溴(0.55mL)。獲得的混合物在0℃攪拌2小時。之后混合物用水稀釋，并且之后放置至室溫，加入乙酸乙酯(15mL)并且相分離。之后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水相，并用鹽水(20mL)洗滌。干燥有機(jī)相并在真空濃縮，獲得橙色油狀的預(yù)期化合物(1.06g)。T.l.c.CH/AcOEt1∶1，Rf＝0.47。UPLC/MS峰在Rt＝0.63min，m/z＝336，338[M+H]+。描述651，4-二氧代-2-(苯基甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8a(6H)-甲酸乙酯(D65)在室溫，向1-(溴乙?；?-2，2-吡咯烷二甲酸二乙酯(D64，950mg)的乙腈(10mL)溶液中加入芐基胺(340微升)。獲得的混合物在室溫攪拌3.5小時觀察到白色固體的形成。之后混懸液經(jīng)古奇漏斗過濾。有機(jī)濾液用乙酸乙酯(15mL)稀釋，并用水(2×10mL)洗滌。干燥有機(jī)相并在真空濃縮，得到的殘留物經(jīng)快速色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯從50/50至35∶65)純化，獲得無色油狀的預(yù)期化合物(200mg)。T.l.c.CH/AcOEt7∶3，Rf＝0.53。UPLC/MS峰在Rt＝0.62min，m/z＝317[M+H]+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)dppm7.34(t，1H)7.32(t，2H)7.23(dd，2H)4.97(d，1H)4.25(d，1H)4.19-4.25(m，2H)4.01(d，1H)3.74(d，1H)3.67-3.76(m，1H)3.55-3.63(m，1H)2.71-2.80(m，1H)2.36-2.46(m，1H)1.93-2.11(m，2H)1.21(t，3H)。描述66[2-(苯基甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8a(6H)-基]甲醇(D66)在0℃在氮?dú)鈼l件下，向1，4-二氧化-2-(苯基甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8a(6H)-甲酸乙酯(D65，450mg)的無水THF(5mL)溶液中，滴加氫化鋁鋰(1M的THF溶液，14mL)。獲得的混合物在0℃攪拌10分鐘，之后放置至室溫并在此溫度攪拌45分鐘。之后在回流溫度加熱3.5小時，并且之后冷卻至室溫，之后向溶液加入水(540微升)，NaOH(1M溶液，540微升)和水(1.6mL)，觀察到白色沉淀的形成。在室溫攪拌混懸液30-40分鐘，之后經(jīng)古奇漏斗過濾。干燥有機(jī)濾液并在真空濃縮獲得殘留物，殘留物經(jīng)快速色譜法(DCM/MeOH從100/0至90∶10)純化，獲得橙色油狀的預(yù)期化合物(162mg)。T.l.c.DCM/MeOH9∶1，Rf＝0.43。UPLC/MS峰在Rt＝0.43min，m/z＝247[M+H]+。描述67六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8a(6H)-基甲醇(D67)在氮?dú)鈼l件下在室溫，向[2-(苯基甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8a(6H)-基]甲醇(D66，180mg)的無水甲醇(5mL)溶液中，加入甲酸銨(475mg)和鈀(10％在碳上，13mg)。獲得的混懸液在回流溫度加熱3.5小時，之后冷卻至室溫并經(jīng)硅藻土過濾。干燥有機(jī)萃取液并在真空濃縮，獲得橙色蠟狀固體的預(yù)期化合物(120mg)。UPLC/MS峰在Rt＝0.15min，m/z＝157[M+H]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)dppm5.09(br.s.，1H)3.61(d，1H)3.34(br.s.，1H)2.89-3.09(m，5H)2.76-2.89(m，2H)2.72(d，1H)1.62-1.84(m，3H)1.49-1.61(m，1H)描述68(3S)-3-羥基-L-脯氨酸甲酯氫氯酸鹽(D68)在0℃，向反式-3-羥基-L-脯氨酸(1.5g，11.4mmol)在20ml新鮮蒸餾的MeOH中的混懸液中通入氯化氫氣體30分鐘。獲得的澄清溶液攪拌過夜，之后減壓條件下濃縮，獲得白色固體的標(biāo)題化合物(1.96g)。產(chǎn)率94％。參考文獻(xiàn)美國專利申請200419，063。描述69(3S)-1-(氯乙?；?-3-羥基-L-脯氨酸甲酯(D69)在7-8℃，(3S)-3-羥基-L-脯氨酸甲酯氫氯酸鹽(D68，1.8g，9.9mmol)和Et3N(3ml，21.8mmol)的10ml無水苯溶液中滴加氯乙酰氯(0.87ml，10.9mmol)的5ml無水苯溶液。室溫24小時后，過濾沉淀并用AcOEt洗滌。蒸發(fā)濾液，并經(jīng)快速色譜柱(Cy/AcOEt1/4為洗脫劑)純化粗制油狀物。分離得到無色油狀的標(biāo)題化合物(1.48g)。產(chǎn)率67％。參考文獻(xiàn)Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal1984，18，1445-8；Eur.J.Org.Chem.2000，657。描述70(8S)-8-羥基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(D70)(3S)-1-(乙酰氯)-3-羥基-L-脯氨酸甲酯(D69，1.48g，6.7mmol)的10ml的MeOH溶液和60ml飽和的NH3的MeOH溶液的混合物在室溫攪拌48h。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑，獲得固體。分析表明此固體為標(biāo)題化合物的一對非對映異構(gòu)體。經(jīng)短色譜柱(CHCl3/MeOH8/2為洗脫劑)后，分離得到泡沫狀固體的標(biāo)題化合物(1g)。產(chǎn)率88％。參考文獻(xiàn)Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal1984，18，1445-8描述71(8S)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-醇(D71)向攪拌的、冷卻的(0℃)LiAlH4(3.3g，88mmol)的60ml無水THF溶液中，分小份加入(8S)-8-羥基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(D70，750mg，4.4mmol)。之后劇烈攪拌下混合物放置至室溫并攪拌48小時，之后冷卻至0℃。加入THF(70ml)，之后繼續(xù)加入飽和的Na-K-酒石酸鹽(5ml)，并向燒瓶中滴加20％的NaOH水溶液(5ml)?；鞈乙涸谑覝財嚢?0分鐘并過濾。用100ml的CHCl3洗滌淺色濾餅，并且合并的濾液和洗滌液在真空蒸發(fā)，獲得500mg的標(biāo)題化合物。GC-MS分析仍能觀察到2個非對映異構(gòu)產(chǎn)物。產(chǎn)率80％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm4.01(s，1H)2.93(t，1H)2.87(d，1H)2.80(d，1H)2.71(d，1H)2.49-2.61(m，2H)1.89-2.06(m，2H)1.74-1.91(m，2H)1.48-1.56(m，1H)1.34-1.42(m，1H)參考文獻(xiàn)J.Org.Chem.1995，60，3916。描述72順式-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基甲醇(D72)在氮?dú)鈼l件下在0℃，向順式-3-氧代八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-甲酸甲酯(根據(jù)文獻(xiàn)方法制備Heterocycles，52(3)，2000)(270mg)的無水THF(10mL)溶液中，滴加氫化鋁鋰(1M的THF溶液，6.8mL)。獲得的混合物在0℃攪拌1小時，之后放置至室溫，并在此溫度攪拌30分鐘。之后向溶液中加入水(260微升)、NaOH(1M溶液，260微升)和水(780微升)并且觀察到白色沉淀的形成。經(jīng)古奇漏斗過濾混懸液。干燥有機(jī)濾液并在真空濃縮，獲得黃色油狀的預(yù)期化合物(198mg)。UPLC/MS峰在Rt＝0.15min，m/z＝157[M+H]+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)dppm3.94-4.04(m，1H)3.75(dd，1H)3.19(td，1H)3.07-3.15(m，1H)3.05(t，1H)2.96-3.04(m，1H)2.78-2.90(m，2H)2.29-2.40(m，1H)2.17(td，1H)2.02-2.15(m，1H)1.58-1.86(m，4H)。描述73順式-1-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪(D73)在氮?dú)鈼l件下在室溫，向順式-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基甲醇(D72，198mg)的無水DCM(10mL)中加入三乙胺(350微升)和叔丁基二甲基氯硅烷(286mg)。獲得的溶液在室溫攪拌過夜，之后用水(5mL)稀釋。水相DCM(2×10mL)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取液，并在真空濃縮獲得殘留物，殘留物經(jīng)快速色譜法(DCM/0.5MNH3的MeOH溶液從100/0至90/10)純化，獲得黃色油狀的預(yù)期化合物(195mg)。UPLC/MS峰在Rt＝0.80min，m/z＝271[M+H]+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)dppm3.84(t，1H)3.61(dd，1H)3.11-3.21(m，1H)2.99(dd，2H)2.82-2.88(m，1H)2.71-2.79(m，1H)2.41-2.50(m，1H)2.19-2.35(m，2H)1.71-1.85(m，1H)1.94(br.s.，1H)1.53-1.73(m，3H)0.90(s，9H)0.07(s，6H)描述74順式-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[1-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D74)在室溫，向順式-1-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪(D73，50mg)的無水甲苯(0.5mL)溶液中，加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](75mg)的無水甲苯(0.5mL)溶液。加入十六烷基三甲基氯化銨(25％水溶液，132微升)、二(三-叔丁基膦)鈀(19mg)和NaOH(50％水溶液，245微升)。獲得的混合物通過兩次冷凍-打氣-熔化循環(huán)脫氣，并在氮?dú)鈼l件下放置至室溫。之后混合物在90℃加熱5小時?；旌衔锢鋮s至室溫，用乙酸乙酯(1mL)稀釋，并用飽和的NaHCO3溶液(1mL)洗滌。水相用乙酸乙酯(3×2.5mL)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取液并在真空濃縮獲得殘留物，殘留物經(jīng)快速色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1)純化，獲得黃色油狀的預(yù)期化合物(10.5mg)。T.l.c.環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1，Rf＝0.49。UPLC/MS峰在Rt＝0.87min，m/z＝767[M+H]+。描述751-[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]-L-脯氨酸甲酯(D75)在室溫，向L-脯氨酸甲酯(892mg，6.93mmol)的二氯乙烷(20ml)溶液中加入(2-氧代乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1g，6.3mmol)，并且反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.34g，12.6mmol)，并且反應(yīng)混合物攪拌3小時。在通過SCX純化后分離得到標(biāo)題化合物(1g)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm5.11-5.49(m，1H)3.59-3.88(m，4H)3.05-3.41(m，4H)2.71-2.90(m，1H)2.54-2.73(m，1H)2.34-2.51(m，1H)2.03-2.30(m，1H)1.27-2.04(m，11H)描述76(8aS)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(D76)在室溫，向1-[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]-L-脯氨酸甲酯(D75，1g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入TFA(5ml)，并攪拌反應(yīng)混合物1小時。混合物用MeOH稀釋，并經(jīng)SCX柱過濾。保持在40℃水浴中，在真空蒸發(fā)用氨的甲醇溶液洗脫的餾分。粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠柱，CH2Cl2∶MeOH95∶5)純化，獲得標(biāo)題化合物(420mg)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm5.86-6.38(m，1H)3.47-3.70(m，1H)3.24-3.47(m，2H)2.87-3.13(m，3H)2.65-2.87(m，1H)2.14-2.37(m，1H)1.69-2.10(m，3H)。描述774-[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]-1，3-哌嗪二甲酸1-(1，1-二甲基乙基酯)3-乙基酯(D77)向1，3-哌嗪二甲酸1-(1，1-二甲基乙基酯)3-乙基酯[EP1486498，2004](2.023g，8.28mmol)的10ml二氯乙烷溶液中加入N-Boc-2-氨基乙醛(1.87g，12.42mmol)的20ml二氯乙烷溶液。在室溫和氮?dú)鈼l件下攪拌溶液30分鐘。之后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.32g，16.56mmol)，并且反應(yīng)物保持在室溫過夜。經(jīng)SCX柱分離產(chǎn)物。2.492g。LC/MS峰在2.16min，m/z＝402(M+1)。描述78六氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1(6H)-酮(D78)向保持在0℃的4-[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]-1，3-哌嗪二甲酸1-(1，1-二甲基乙基酯)3-乙基酯(D77，2.492g，6.21mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加TFA(10mL)。溶液保持在0℃2h，并且之后在室溫保持6h。去保護(hù)的產(chǎn)物經(jīng)SCX分離，并在50℃蒸發(fā)獲得的溶液，引發(fā)環(huán)化。目標(biāo)化合物經(jīng)反相色譜法(OasisHLB6g×4柱，用水洗脫)純化，獲得372mg的目標(biāo)化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.65(br.s.，1H)3.20-3.30(m，2H)2.98-3.07(m，1H)2.84(d，1H)2.72-2.80(m，2H)2.68(dt，1H)2.49-2.52(m，1H)2.40-2.46(m，1H)2.35(dt，1H)2.12(dt，1H)描述79八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D79)向保持在0℃的六氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1(6H)-酮(D78，339mg，2.184mmol)的3.5ml的THF的混懸液中滴加21.84ml的1M硼烷-THF溶液。反應(yīng)物保持在75℃氮?dú)鈼l件下3小時，之后在0℃緩慢加入MeOH淬滅反應(yīng)。在室溫30分鐘后，加入稀釋在10ml的MeOH中的5ml的37％HCl水溶液，獲得的溶液加熱至50℃2.5h。去除溶劑，并且殘留物經(jīng)SCX純化，得到251mg的標(biāo)題化合物。MS(聯(lián)用)m/z＝142(M+1)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.44-2.77(m，8H)2.17(t，2H)1.97(dt，2H)1.73-1.84(m，1H)描述802-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D80)向八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D79，197mg，1.395mmol)的6ml的DMSO溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](372mg，0.698mmol)和碳酸鉀(289mg，2.09mmol)，并且反應(yīng)物在130℃加熱22h。產(chǎn)物經(jīng)SCX分離，并且獲得的粗產(chǎn)物(451mg)無需進(jìn)一步純化在下列反應(yīng)中使用。MS(聯(lián)用)m/z＝638(M+1)。描述81(3R，8aS)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪(D81)向(3R，8aS)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(TetrahedronAsymmetry，1996，7(7)，1999-2005)，220mg，1.41mmol)的8ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(262μL，2.82mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(170mg，1.7mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，在室溫攪拌溶液3小時。再加入叔丁基二甲基氯硅烷(113mg，1.1mmol)，并且溶液保持在室溫過夜。再次加入三乙胺(261μL，2.82mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(71mg，0.69mmol)，并且反應(yīng)物保持在室溫5小時。反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，并用飽和的NaHCO3和鹽水萃取。經(jīng)快速色譜法(二氯甲烷至二氯甲烷∶0.5MNH3的MeOH溶液9∶1)純化，獲得259mg的標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm3.89(t，1H)3.60(dd，1H)3.01-3.10(m，3H)2.95(dt，1H)2.79(dd，1H)2.75(dd，1H)2.49(dd，1H)2.23-2.40(m，2H)1.66-1.89(m，3H)1.43-1.57(m，1H)0.90(s，9H)0.08(s，6H)LC/MS(在反應(yīng)5小時檢測)峰在0.49min，m/z＝271(M+1)。描述82(3S，8aS)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪(D82)向(3RS，8aS)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(TetrahedronAsymmetry，1996，7(7)，1999-2005)(531.5mg，3.39mmol)的20ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(1.423mL，10.17mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.026g，6.78mmol)。溶液在室溫攪拌2天。反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，并用飽和的NaHCO3和鹽水萃取。經(jīng)快速色譜法(二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH99∶1至90∶10)分離產(chǎn)物，獲得157mg的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm3.60-3.70(m，1H)3.47-3.59(m，1H)2.90-3.28(m，3H)2.50-2.73(m，1H)2.09-2.30(m，1H)1.79-2.09(m，2H)1.37-1.80(m，5H)0.87-0.97(s，9H)0.03-0.13(s，6H)。描述83和84(3S，9aS或9aR)-3-(羥甲基)四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D83-非對映異構(gòu)體1)和(3S，9aR或9aS)-3-(羥甲基)四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D84-非對映異構(gòu)體2)向N，N’-二-Boc-哌嗪-2-甲酸(2g)的60ml二氯甲烷溶液中加入HOBt(817mg)和EDC(1.74g)。攪拌反應(yīng)物30分鐘。同時，制備L-絲氨酸甲酯氫氯酸鹽(1.413g，nmmol)和二異丙基乙基胺(1.62mL)的20ml二氯甲烷溶液，最后加入反應(yīng)混合物中。反應(yīng)物保持在室溫攪拌過夜。UPLC-MS分析表明有預(yù)期的產(chǎn)物(峰在0.67min，m/z＝432(M+1)，376(M-t-Bu)，320(M-Boc+1))。反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，并用飽和的NaHCO3萃取，干燥(Na2SO4)，并去除溶劑。粗產(chǎn)物(2.75g)無需進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。粗產(chǎn)物溶解在30ml二氯甲烷中，在0℃加入10ml的TFA處理。反應(yīng)物在室溫攪拌1.5小時。經(jīng)UPLC/MS檢測，表明預(yù)期的去保護(hù)產(chǎn)物在0.20min，m/z＝232(M+1)。粗產(chǎn)物經(jīng)SCX純化。在50℃攪拌堿性餾分，并蒸發(fā)。得到的固體混懸在5ml的MeOH中，并過濾，獲得白色固體的標(biāo)題化合物(D83-非對映異構(gòu)體1)333mg。D831HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.99(s，1H)5.07(t，1H)4.15(dd，1H)3.67-3.77(m，3H)3.40-3.49(m，1H)3.20(dd，1H)2.82(dd，1H)2.45-2.52(m，1H)2.31-2.42(m，2H)UPLC/MS峰在0.16min，m/z＝200(M+1)。濃縮溶液獲得第二個固體(976mg)，為標(biāo)題化合物的混合物(D83-非對映異構(gòu)體1和D84-非對映異構(gòu)體2的混合物)。D83+D841HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.93-8.08(m，1H)5.06-5.19(m，1H)4.14-4.33(m，1H)3.67-3.77(m，3H)3.40-3.49(m，1H)3.11-3.23(m，1H)2.75-2.90(m，1H)2.45-2.52(m，1H)2.31-2.42(m，2H).UPLC/MS峰在0.16min，m/z＝200(M+1)。描述85(3R，9aS或9aR)-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(D85-非對映異構(gòu)體1)向含有(3S，9aS或9aR)-3-(羥甲基)四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D83，217mg)的燒瓶中加入1M的BH3-THF溶液(10.9mL)，并且反應(yīng)物加熱至回流(80℃)過夜。將反應(yīng)燒瓶冷卻至0℃，并用20ml的MeOH和濃HCl(2.5mL)處理。獲得的溶液加熱至60℃，4小時。反應(yīng)物經(jīng)聯(lián)用MS檢測(m/z＝172(M+1)，184(M+BH3))。反應(yīng)混合物經(jīng)SCX純化，獲得174mg的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.39-4.63(m，1H)3.17-3.26(m，2H)2.56-2.79(m，6H)2.14-2.31(m，2H)1.92-2.04(m，1H)1.72-1.85(m，1H)1.66(t，1H)。描述86(3R，9aS或9aR)-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D86-非對映異構(gòu)體1)起始的(3R，9aS或9aR)-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(D85，173mg)溶解在6ml的二氯甲烷中，并用Et3N(420μL)和TDBMSCl(305mg)處理。反應(yīng)物在室溫攪拌3天。再加入TDBMSCl(144mg，nmmol)并再攪拌反應(yīng)物過夜。反應(yīng)物經(jīng)UPLC/MS檢測，檢測表明轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物峰在0.47min，m/z＝286(M+1)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(硅膠，CH2Cl2至CH2Cl2∶(0.5MNH3的MeOH溶液)90∶10)純化，獲得218mg的預(yù)期產(chǎn)物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.34-3.53(m，2H)2.92-3.12(m，2H)2.60-2.92(m，6H)2.26-2.39(m，1H)2.11-2.27(m，1H)1.98-2.11(m，1H)1.70-1.83(m，1H)1.23(t，1H)0.80-0.92(m，9H)-0.02-0.09(m，6H).描述87(7R，9aR或9aS)-2-乙酰基-7-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D87-非對映異構(gòu)體1)向(3R，9aS或9aR)-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D86，217mg)的9ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(212μL)，并冷卻至-10℃。滴加乙酰氯(54μL)的2ml二氯甲烷溶液。15分鐘后，通過加入MeOH淬滅反應(yīng)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(硅膠，CH2Cl2至CH2Cl2∶(0.5MNH3的MeOH溶液)95∶5)純化。獲得的樣品溶解在CH2Cl2中，并用飽和的NaHCO3萃取。干燥有機(jī)相，并去除溶劑，獲得標(biāo)題化合物(128mg)。LC/MSm/z＝328(M+1)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm4.25(dd，1H)3.62(dd，1H)3.36-3.46(m，2H)2.83(dd，1H)2.62-2.76(m，4H)2.55-2.62(m，1H)2.26-2.33(m，1H)1.96(s，3H)1.85-1.92(m，1H)1.80(t，1H)1.67(t，1H)0.84(s，9H)0.01(s，6H)。描述88N-[6-((3R，9aR或9aS)-8-乙?；?3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D88-非對映異構(gòu)體1)向(7R，9aR或9aS)-2-乙?；?7-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D87，125mg，5.72mmol)的1.5ml甲苯溶液中，加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](156mg，nmmol)、二-三-叔丁基膦鈀(30mg，nmmol)、十六烷基三甲基氯化銨(19μL的25％水溶液)和，最后，加入氫氧化鈉溶液(35μL的50％水溶液)。通過冷凍-打氣-熔化循環(huán)溶液脫氣，之后在90℃攪拌3.75小時。經(jīng)UPLC/MS檢測，檢測表明預(yù)期產(chǎn)物的峰在0.94min，(m/z＝824(M+1)，412(M+2)/2)。溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌。經(jīng)快速色譜法(環(huán)己烷∶乙酸乙酯50∶50-＞0∶100)分離產(chǎn)物，獲得149mg的標(biāo)題化合物，直接用于下步反應(yīng)。描述89(3R)-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(D89)在氮?dú)鈼l件下，向含有(3S，9aS或9aR)-3-(羥甲基)四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮和(3S，9aR或9aS)-3-(羥甲基)四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D83，非對映異構(gòu)體1和D84，非對映異構(gòu)體2，976mg，4.9mmol)的燒瓶中加入1M的BH3-THF溶液(49mL)，并且反應(yīng)物加熱至回流(80℃)過夜。將反應(yīng)燒瓶冷卻至0℃，并用25ml的MeOH處理。加入濃HCl，并且獲得的溶液加熱至60℃，5小時。反應(yīng)物經(jīng)聯(lián)用MS(m/z＝184(M+BH3))檢測。反應(yīng)混合物經(jīng)SCX純化，獲得528mg的產(chǎn)物。描述90(3R)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D90)將起始的(3R)-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(D89，528mg，3.08mmol)溶解在20ml二氯甲烷中，并用Et3N(1.29mL，9.25mmol)和TDBMSCl(929.5mg，6.17mmol)處理。反應(yīng)物在室溫攪拌過夜，并且之后再攪拌24小時。反應(yīng)物經(jīng)UPLC/MS檢測，檢測表明轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物峰在0.47min，m/z＝286(M+1)，172(M-TBDMS+1)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(硅膠，CH2Cl2∶(0.5MNH3的MeOH溶液)98∶2至85∶15)純化。蒸發(fā)含產(chǎn)物的餾分獲得殘余物，將殘余物溶解在二氯甲烷∶MeOH90∶10中，濾去不溶物質(zhì)。蒸發(fā)溶液獲得638mg的目標(biāo)產(chǎn)物。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm4.02-4.15(m，1H)3.82-3.95(m，1H)3.52-3.67(m，2H)3.30-3.49(m，3H)3.03-3.19(m，1H)2.91-3.03(m，1H)2.66-2.89(m，6H)1.50(t，1H)0.85-0.96(m，9H)0.05-0.16(m，6H).描述91(7R，9aS或9aR)-2-乙酰基-7-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D91-非對映異構(gòu)體2)向(3R)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D90，635mg，2.224mmol)的15ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(620μL，4.45mmol)，冷卻至-10℃。滴加乙酰氯(79μL，1.11mmol，0.5eq.)的0.5ml二氯甲烷溶液。反應(yīng)物冷卻至-45℃，并再加入用0.5ml二氯甲烷稀釋的0.25eq.(39.5μL)的乙酰氯。溫度降至-50℃，并再加入用0.5ml二氯甲烷稀釋的0.25eq.(39.5μL)的乙酰氯。經(jīng)快速色譜法(硅膠，CH2Cl2至CH2Cl2∶(0.5MNH3的MeOH溶液)95∶5)純化粗產(chǎn)物。由此得到結(jié)凈的標(biāo)題化合物樣品121mg。MS(聯(lián)用)m/z＝328(M+1)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm4.25(d，1H)3.77(t，1H)3.67-3.74(m，2H)3.11(t，1H)2.63-2.78(m，2H)2.53-2.61(m，2H)2.34-2.46(m，2H)2.11(dd，1H)1.95-2.03(m，1H)1.96(s，3H)1.82-1.90(m，1H)0.83-0.90(m，9H)0.04(s，6H)。描述92N-[6-((3R，9aS或9aR)-8-乙?；?3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D92-非對映異構(gòu)體2)向(7R，9aS或9aR)-2-乙酰基-7-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D91，117mg，0.357mmol)的1.5ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](146.5mg，0.275mmol)、二-三-叔丁基膦鈀(28mg，0.055mmol)、十六烷基三甲基氯化銨(18μL的25％水溶液)和，最后加入氫氧化鈉溶液(33μL的50％水溶液)。通過冷凍-打氣-熔化循環(huán)溶液脫氣，在90℃攪拌3小時。經(jīng)UPLC/MS檢測，檢測表明預(yù)期產(chǎn)物峰在1.21min，(m/z＝824(M+1)，412(M+2)/2)。溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌。經(jīng)快速色譜法(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯50∶50-＞0∶100)分離目標(biāo)化合物，得到199mg，直接用于下步反應(yīng)。描述93(3R)-3-甲基四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D93)向N-Boc-嗎啉-3-甲酸(2g，9.379mmol)的60ml二氯甲烷溶液中加入TBTU(3.313g，10.32mmol)和二異丙基乙基胺(1.96mL，11.25mmol)。將反應(yīng)物攪拌30min。同時，制備D-丙氨酸甲酯氫氯酸鹽(1.93g，18.76mmol)和二異丙基乙基胺(3.27mL，18.76mmol)的20ml二氯甲烷溶液，并最后加入到反應(yīng)混合物中。反應(yīng)物保持在室溫攪拌2小時。UPLC-MS分析表明為預(yù)期的產(chǎn)物(峰在0.60min，m/z＝317(M+1)，261(M-t-Bu+1)，217(M-Boc+1))。反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，并用飽和的NaHCO3萃取，干燥(Na2SO4)，并去除溶劑。粗產(chǎn)物(5.56g)無需進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。粗產(chǎn)物溶解在50ml二氯甲烷中，并在0℃加入50ml的TFA處理。反應(yīng)物在室溫攪拌30分鐘。經(jīng)UPLC/MS檢測，檢測表明為預(yù)期的去保護(hù)產(chǎn)物。經(jīng)SCX純化粗產(chǎn)物。濃縮包含產(chǎn)物的餾分并在50℃攪拌獲得的溶液9小時，并在80℃再攪拌19小時。UPLC/MS分析表明環(huán)化產(chǎn)物的形成峰在0.34min，m/z＝185(M+1)。溶液通過SCX柱，并且由此獲得1.095g的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.36(br.s.，1H)3.80-4.22(m，5H)3.33-3.41(m，2H)2.68-2.84(m，1H)1.25-1.37(m，3H)。描述94和95(7R，9aR或9aS)-7-甲基八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D94-非對映異構(gòu)體1)和(7R，9aS或9aR)-7-甲基八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D95-非對映異構(gòu)體2)向包含(3R)-3-甲基四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮，非對映異構(gòu)體混合物(D93，923mg，5.01mmol)的燒瓶中加入1M的BH3-THF溶液(50mL)，在90℃加熱燒瓶14小時。向混懸液中加入30ml的6MHCl，加熱至90℃，2小時。MS分析m/z＝157(目標(biāo)產(chǎn)物的M+1)。反應(yīng)混合物經(jīng)SCX純化，經(jīng)快速色譜法(硅膠，二氯甲烷∶(NH3的MeOH溶液)＝95∶5至80∶20純化。分離得到兩個標(biāo)題化合物非對映異構(gòu)體1(D94)(102mg)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.65-3.73(m，1H)3.53-3.60(m，1H)3.43-3.52(m，1H)3.02(t，1H)2.68-2.81(m，1H)2.52-2.68(m，3H)2.25(t，1H)2.07-2.19(m，1H)1.88-2.00(m，1H)1.68(t，1H)0.91(d，3H)非對映異構(gòu)體2(D95)(29mg)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.63-3.72(m，1H)3.46-3.56(m，2H)3.09(t，1H)2.95-3.03(m，1H)2.31-2.47(m，3H)2.17-2.24(m，1H)2.06-2.17(m，1H)1.87-2.04(m，1H)1.21-1.28(m，1H)1.17(d，3H)描述962-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R)-7-(羥甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(D96)向(3R)-八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(D89，未知比例的非對映異構(gòu)體混合物，83.5mg，0.496mmol)的1.6ml的DMSO溶液中加入K2CO3(78mg)和2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](100mg)。反應(yīng)物置于150℃23小時。經(jīng)UPLC/MS檢測，表明預(yù)期產(chǎn)物的峰在0.71min，(m/z＝668(M+1)，334(M+2)/2)。溶液用二氯甲烷稀釋，用水萃取并干燥(Na2SO4)。獲得的標(biāo)題化合物(113.5mg)無需進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.02(br.s.，1H)7.88(br.s.，1H)7.71(br.s.，2H)7.01-7.25(m，3H)6.62-6.75(m，1H)4.38-4.58(m，1H)4.14-4.30(m，1H)4.00-4.15(m，1H)3.58-3.70(m，1H)3.49-3.59(m，1H)3.20-3.36(m，2H)2.79-2.93(m，2H)2.63-2.79(m，4H)2.02-2.35(m，6H)1.83-2.02(m，1H)1.13-1.58(m，6H)未測定非對映異構(gòu)體的比例。描述97乙酸{(3R)-2-乙?；?8-[5-[{2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基}甲基酯(D97)向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R)-7-(羥甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(D96，56mg，0.0838mmol)的10ml二氯甲烷溶液中加入Et3N(35μL)和乙酰氯(15μL)的二氯甲烷(0.3mL)溶液。反應(yīng)物在室溫攪拌3小時。經(jīng)UPLC/MS檢測，檢測表明預(yù)期產(chǎn)物的峰在0.89min(m/z＝752(M+1)，376(M+2)/2)。溶液用二氯甲烷稀釋，用水萃取，并干燥(Na2SO4)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(環(huán)己烷至乙酸乙酯)純化，獲得28.5mg的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.00(br.s.，1H)7.78(br.s.，1H)7.65(br.s.，2H)6.80-7.08(m，3H)6.41-6.52(m，1H)4.42-4.70(m，2H)4.17-4.40(m，2H)3.95-4.17(m，2H)3.53-3.65(m，1H)2.98-3.26(m，2H)2.74-2.93(m，3H)2.49-2.74(m，3H)2.21-2.47(m，5H)2.02-2.21(m，9H)1.46-1.55(m，3H)UPLC/MS峰在0.89min.m/z＝752(M+1)，376(M+2)/2。未測定非對映異構(gòu)體的比例。描述98(3R)-3-甲基四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D98)向N，N’-二Boc-哌嗪-2-甲酸(2g，6.06mmol)的50ml二氯甲烷溶液中加入TBTU(2.138g，6.66mmol)和二異丙基乙基胺(1.3mL，7.26mmol)。攪拌反應(yīng)物45分鐘。同時，攪拌D-丙氨酸甲酯氫氯酸鹽(1.249g，12.11mmol)和二異丙基乙基胺(3.27mL，18.76mmol)在20ml二氯甲烷和5ml的DMF中的混懸液，并最后加入到反應(yīng)混合物中。反應(yīng)物置于室溫攪拌過夜。UPLC-MS分析表明為預(yù)期產(chǎn)物(峰在0.72min，m/z＝416(M+1)，360(M-t-Bu+1)。反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，并用飽和的NaHCO3萃取，干燥(Na2SO4)，并去除溶劑。粗產(chǎn)物(4.242g)無需進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。粗產(chǎn)物溶解在50ml的二氯甲烷中，并在0℃向溶液中滴加TFA(50mL)。反應(yīng)物在室溫攪拌2小時。經(jīng)UPLC/MS檢測。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并經(jīng)SCX純化粗產(chǎn)物。收集包含產(chǎn)物的餾分并減少其體積，并且在60℃攪拌獲得的溶液過夜。UPLC/MS分析表明形成環(huán)化產(chǎn)物峰在0.17min，m/z＝184(M+1)。去除溶劑并且殘留物在甲醇中處理。通過過濾收集白色沉淀，獲得353mg的標(biāo)題化合物(從溶液再形成156mg的沉淀)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.24(br.s.，0.5H)7.96(br.s.，0.5H)3.79-4.29(m，2H)3.10-3.31(m，1H)2.73-3.11(m，2H)2.52-2.73(m，2H)1.30(d，1.5H)1.21(d，1.5H)描述99(3R)-3-甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D99).向包含(3R)-3-甲基四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D98，353mg，1.927mmol)的燒瓶中加入1M的BH3-THF溶液(20mL)，并加熱至回流20小時。MS分析m/z＝156(目標(biāo)產(chǎn)物的M+1)。在0℃向反應(yīng)物加入10ml的6MHCl并且加熱至90℃，20小時。反應(yīng)混合物經(jīng)SCX純化，獲得243mg的目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)與目標(biāo)化合物的非對映異構(gòu)體混合物一致。描述100和101(7R，9aR或9aS)-2-乙?；?7-甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D100，非對映異構(gòu)體1)和(7R，9aS或9aR)-2-乙酰基-7-甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D101，非對映異構(gòu)體2)向(3R)-3-甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D99，243mg，1.232mmol)的DMF(35mL)溶液中加入三乙胺(260μL，1.848mmol)。溶液冷卻至-60℃，并且滴加乙酸酐(95μL，0.986mmol)的DMF(3mL)溶液。反應(yīng)物緩慢到達(dá)-60℃。UPLC/MS分析峰在0.18和0.24min，均為m/z＝198(目標(biāo)化合物的M+1)。反應(yīng)混合物經(jīng)SCX純化，隨后經(jīng)快速色譜法(硅膠，二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH85∶15)純化。獲得兩個不同的樣品非對映異構(gòu)體1(D100)(101.5mg)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm4.26(dd，1H)4.16(dd，1H)2.52-2.82(m，5H)2.26-2.33(m，1H)2.16(t，1H)1.96(s，3H)1.83-1.90(m，1H)1.56-1.70(m，2H)0.90(d，3H)非對映異構(gòu)體1和2(D100加D101)(75mg)與兩個組分的混合物一致的NMR樣品，比例約3∶1。主要組分等同于非對映異構(gòu)體1。量少的組分與非對映異構(gòu)體2一致。描述102N-(苯基甲基)-D-絲氨酸甲酯(D102)根據(jù)文獻(xiàn)(ref.JOC，1990，55(1)，111-122)從(D)-絲氨酸甲酯氫氯酸鹽(98％，來自Aldrich)制備標(biāo)題化合物。將(D)-絲氨酸甲酯氫氯酸鹽(10g，0.065摩爾)混懸在50ml的無水甲醇中，并在氮條件下冷卻至0℃。滴加三乙胺(9ml，0.065摩爾)，隨后加入苯甲醛(6.6ml，0.065摩爾)。之后加熱反應(yīng)混合物并在室溫攪拌2小時。分小份經(jīng)2小時加入硼氫化鈉(4.85g，0.13摩爾)。獲得的混合物在室溫攪拌過夜。之后在0℃將混合物緩慢加入到50ml的HCl(20％溶液)中，并用乙醚(50ml)洗滌獲得的溶液。之后通過加入固體碳酸鉀將水層變?yōu)閴A性pH，并乙醚(3×50ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取液并在真空條件下濃縮，獲得無色油狀的標(biāo)題化合物(10.95g)。m/z＝210[M+H]+描述103(3R)-3-{[[(1R)-1-(羥甲基)-2-(甲氧基)-2-氧代乙基](苯基甲基)氨基]羰基}-4-嗎啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(非優(yōu)選名稱)(D103)在室溫，在氮?dú)鈼l件下，向攪拌的(R)-4-Boc-嗎啉-3-甲酸(30g，0.13摩爾，來自J&WPharmLab)的500ml無水DCM的混懸液中，分份加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(37.4g，0.195摩爾)和1-羥基苯并三唑水合物(19.3g，0.143摩爾)。在加入結(jié)束后，混懸液幾乎變?yōu)槌吻迦芤?。混合物在室溫攪?5分鐘，之后分小份加入N-(苯基甲基)-D-絲氨酸甲酯(D102，28.6g，0.137摩爾)和N，N-二異丙基乙基胺(45.3ml，0.26摩爾)。混合物在室溫攪拌26小時，并且之后加入氯化銨(飽和溶液，250ml)和DCM(150ml)。相分離，并且水層用DCM(3×150ml)和EtAc(1×200ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(2×500ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空條件下濃縮，并且殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，用0至30％乙酸乙酯/環(huán)己烷洗脫。獲得黃色油狀的標(biāo)題化合物(38.7g)。UPLC/MS峰在Rt＝0.62min，m/z＝423.1[M+H]+描述104(7R，9aR)-7-(羥甲基)-8-(苯基甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，9-二酮)(D104)在室溫，向攪拌的(3R)-3-{[[(1R)-1-(羥甲基)-2-(甲氧基)-2-氧代乙基](苯基甲基)氨基]羰基}-4-嗎啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(D103，38.7g，0.092摩爾)的400ml的DCM溶液中，緩慢加入三氟乙酸(68.3ml，0.92摩爾)。在室溫攪拌獲得的橙色溶液過夜。之后經(jīng)冰水浴冷卻，通過加入碳酸氫鈉(飽和溶液，250ml和固體)調(diào)整pH＝7-8。相分離，并且用DCM(3×300ml)萃取水層。干燥(Na2SO4)有機(jī)萃取液，在真空條件下濃縮，獲得殘留物，溶解在270ml甲醇中，加熱至56-58℃，2小時。之后混合物冷卻至室溫并在真空條件下去除溶劑，獲得固體殘留物，殘留物用100ml的環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2混合物處理。獲得的混懸液在室溫攪拌30-40分鐘，并且之后濾出固體，并收集獲得白色固體的標(biāo)題化合物(18.7g)。UPLC/MS峰在Rt＝0.49min，m/z＝291.09[M+H]+1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.26-7.37(m，5H)5.41(t，1H)5.09(d，1H)4.31(dd，1H)4.23(dd，1H)4.01-4.07(m，2H)3.69-3.84(m，4H)3.59(t，1H)3.33(td，1H)2.85(td，1H).描述105[(7S，9aS)-8-(苯基甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基]甲醇(D105)在0℃，氮?dú)鈼l件下，向攪拌的(7R，9aR)-7-(羥甲基)-8-(苯基甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，9-二酮)(D104，18.7g，0.064摩爾)的190ml無水THF的混懸液中，經(jīng)45分鐘加入硼烷(THF復(fù)合物溶液，1M的THF溶液，385ml，0.386摩爾)，保持內(nèi)部溫度低于10℃。在加入終止時，混合物變?yōu)闊o色溶液。之后混合物加熱至室溫，并且之后加熱至70℃28小時。之后混合物冷卻至室溫，并且之后通過冰水浴冷卻至0℃。之后緩慢加入甲醇(47ml，1.15摩爾)和6M的HCl(32ml，0.128摩爾)，仔細(xì)監(jiān)測氣體的生成。之后獲得的混合物加熱至室溫，并攪拌過夜。之后混合物加熱至55℃，8小時，并且之后冷卻至室溫。濾出白色沉淀，并在真空條件下濃縮濾液，獲得殘留物，將殘留物溶解在50ml的水和100ml的DCM中。收集之前濾出的白色沉淀，并將沉淀溶解在70ml的水中，并加入到之前的混合物中。相分離且水層用DCM(3×150ml)萃取。之后通過加入250ml的3N的NaOH使pH＝7，再次用DCM(3×100ml)和乙酸乙酯(3×200ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取液，并在真空條件下濃縮，獲得暗黃色泡沫的標(biāo)題化合物(16.9g)。UPLC/MS峰在Rt＝0.40min，m/z＝263.13[M+H]+描述106(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-8-(苯基甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D106)方法a)在室溫，向攪拌的[(7S，9aS)-8-(苯基甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基]甲醇(D105，15.3g，0.058摩爾)的153ml的DCM的溶液中，加入咪唑(4.76g，0.070摩爾)和叔丁基二甲基氯硅烷(8.35g，0.055摩爾)。獲得的混合物在室溫攪拌1小時。之后第二次加入咪唑(0.476g，5.8毫摩爾)和叔丁基二甲基氯硅烷(8.35g，0.055摩爾)，并攪拌混合物過夜。之后第三次加入咪唑(0.476g，0.006摩爾)和叔丁基二甲基氯硅烷(5.27g，0.035摩爾)并再攪拌混合物4小時。加入DCM(153ml)，并且之后第四次加入咪唑(2.4g，0.035摩爾)和叔丁基二甲基氯硅烷(5.27g，0.035摩爾)?；旌衔飻嚢柽^夜。之后加入水(150ml)和碳酸氫鈉(飽和溶液，150ml)，并且相分離。用DCM(150ml)萃取水層，并干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取液，并在真空條件下濃縮得到殘留物，經(jīng)硅膠色譜法純化，用5至10％的乙酸乙酯/環(huán)己烷洗脫，獲得油狀的標(biāo)題化合物(22.2g)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.32-7.36(m，4H)7.24-7.29(m，1H)4.00(t，1H)3.90(dd，1H)3.88(d，1H)3.77(dd，1H)3.70(d，1H)3.52-3.58(m，1H)3.48-3.56(m，1H)3.07(t，1H)2.75-2.83(m，2H)2.25-2.37(m，4H)2.12-2.23(m，2H)0.90(s，9H)0.08(s，3H)0.06(s，3H)HPLC(后處理)Rt＝4.826min(面積％＝98.69)方法b)在室溫，向攪拌的[(7S，9aS)-8-(苯基甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基]甲醇(D105，29.8g，0.114摩爾)的447ml的DCM溶液中，加入咪唑(9.27g，0.136摩爾)和叔丁基二甲基氯硅烷(42.7g，0.284摩爾)。獲得的混合物在室溫攪拌過夜。之后加入水(300ml)、碳酸氫鈉(飽和溶液，300ml)和DCM(150ml)，并且相分離。用DCM(300ml)萃取水層，并干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取液，并在真空條件下濃縮獲得殘留物，經(jīng)硅膠色譜法純化，用5至10％的乙酸乙酯/環(huán)己烷洗脫，獲得淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(50.95g)。HPLC(后處理)Rt＝4.865min(面積％＝99.55)。描述107(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1c][1，4]噁嗪(D107)在室溫，在氮?dú)鈼l件下，向攪拌的(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-8-(苯基甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D106，22.2g，0.059摩爾)的660ml甲醇溶液中，加入鈀碳(10wt％，濕，6.28g，0.006摩爾)和甲酸銨(37.2g，0.59摩爾)。在80℃攪拌獲得的混合物1-1.5小時。之后獲得的混合物冷卻至室溫并經(jīng)硅藻土過濾。濾液在真空條件下濃縮，獲得暗黃色油狀的標(biāo)題化合物(16g)。UPLC/MS無UV可視峰，質(zhì)譜m/z＝287.18[M+H]+CASSID8341，NMR和LC/MS1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm3.74(t，1H)3.62-3.70(m，2H)3.48(dd，1H)3.39-3.46(m，1H)2.98(t，1H)2.67-2.73(m，1H)2.60(dd，1H)2.40(dd，1H)2.26-2.37(m，2H)2.23(br.s.，1H)2.12(dd，1H)2.04-2.10(m，1H)1.90-2.00(m，1H)0.81(s，9H)-0.00(s，6H)ROESY交叉峰圖譜與順式的相關(guān)立體化學(xué)一致。描述108(2R)-2-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D108)向(R)-2-(氨甲基)-1-N-Boc-吡咯烷(1.6g，8mmol)的25ml二氯甲烷溶液中加入DIPEA(2.09mL，12mmol)，并在0℃加入氯甲酸芐酯(1.36mL，9.6mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并且之后在此溫度攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入鹽水，水相用二氯甲烷萃取，干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠柱，環(huán)己烷∶乙酸乙酯9∶1)純化，獲得標(biāo)題化合物(2.07g，y＝77％)。MSm/z＝357(M+Na)和235(M-Boc+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.98-7.49(m，6H)4.88-5.15(m，2H)3.58-3.83(m，1H)3.05-3.32(m，3H)2.75-3.04(m，1H)1.52-1.98(m，4H)1.20-1.49(m，9H)描述109[(2R)-2-吡咯烷基甲基]氨基甲酸苯甲酯(D109)(2R)-2-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D108，2.07g，6.1mmol)的16ml二氯甲烷溶液，冷卻至0℃，加入4ml的TFA。反應(yīng)混合物加熱至室溫，并且之后在此溫度攪拌30分鐘。在經(jīng)SCX純化后分離標(biāo)題化合物(1.06g，y＝88％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.00-7.66(m，5H)4.90-5.20(m，2H)3.12-3.24(m，1H)2.97-3.09(m，1H)2.84-2.97(m，2H)2.61-2.82(m，2H)1.44-1.83(m，3H)1.14-1.40(m，1H)描述110{(2R)-2-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷基}丙二酸二乙酯(D110)[(2R)-2-吡咯烷基甲基]氨基甲酸苯甲酯(D109，1.26g，5.38mmol)和K2CO3(1.48g，10.76mmol)在乙腈(20ml)中的混合物，冷卻至0℃，在2-3分鐘內(nèi)滴加溴丙二酸二乙酯(1.08ml，6.46mmol)。之后反應(yīng)混合物加熱至室溫并在此溫度攪拌2.5小時。再加入溴丙二酸二乙酯(1.08ml，1.6mmol)，再攪拌反應(yīng)混合物一小時。去除溶劑，加入水，并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)色譜法(硅膠柱，環(huán)己烷∶乙酸乙酯95∶5)純化，獲得標(biāo)題化合物(1.07g)。MSm/z＝393(M+1)和415(M+Na)UPLC/MSm/z＝393(M+1)，t＝0.79min1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.25-7.45(m，5H)7.08-7.23(m，1H)4.91-5.06(m，2H)4.40-4.50(m，1H)3.93-4.23(m，4H)2.94-3.14(m，3H)2.70-2.90(m，2H)1.45-1.89(m，4H)1.07-1.28(m，6H)描述111(8aR)-3-氧代八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-甲酸乙酯(D111)將{(2R)-2-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷基}丙二酸二乙酯(D110，1.07g，2.72mmol)的EtOH(約20ml)溶液脫氣，加入(10％)Pd/C(580mg)，并在H2條件下攪拌反應(yīng)混合物2.5小時。過濾催化劑，并在真空減少濾液體積。將溶液加熱至50℃，并在此溫度攪拌6小時，并在室溫攪拌12小時。蒸發(fā)溶劑至干，獲得標(biāo)題化合物(617mg)，為非對映異構(gòu)體的混合物(比例約70∶30)。此粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。MSm/z＝213(M+1)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.93-8.12(m，1H)4.03-4.27(m，3H)3.15-3.30(m，1H)2.91-3.07(m，1H)2.77-2.93(m，1H)2.37-2.47(m，1H)2.03-2.15(m，1H)1.63-1.94(m，3H)1.26-1.50(m，1H)1.04-1.28(m，3H)兩種非對映異構(gòu)體的比例根據(jù)診斷峰(例如N-H內(nèi)酰胺信號見于7.93-8.12范圍)的積分比決定。描述112(8aR)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-基甲醇(D112)向(8aR)-3-氧代八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-甲酸乙酯(D111，207mg，0.976mmol)的THF(0.5ml)的溶液中加入2MLiBH4的THF(1.46ml)溶液，并且反應(yīng)混合物回流17小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入9.7ml的1MBH3-THF，并回流混合物2小時。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加入4ml的MeOH。之后在0℃加入1.5ml的濃HCl，并回流反應(yīng)混合物1小時。蒸發(fā)溶劑至干，并經(jīng)SCX柱純化粗產(chǎn)物，并且之后經(jīng)色譜法(硅膠，CH2Cl2∶2MNH3的MeOH溶液9∶1至8∶2)，獲得標(biāo)題化合物(73mg)，為非對映異構(gòu)體混合物。MSm/z＝157(M+1)1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm4.2-4.4(m，1H)3.44-3.63(m，1H)3.04-3.22(m，2H)2.54-2.97(m，4H)2.05-2.31(m，1H)1.84-2.03(m，1H)1.40-1.85(m，3H)0.99-1.32(m，1H)描述113(2S)-2-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D113)向(S)-2-(氨甲基)-1-N-Boc-吡咯烷(1.65g，8.25mmol)的25ml二氯甲烷溶液中加入DIPEA(2.15mL，12.3mmol)，并在0℃加入氯甲酸芐酯(1.41mL，9.9mmol)。加熱反應(yīng)混合物至室溫，并且之后在此溫度攪拌3小時。向反應(yīng)混合物加入鹽水，水層用二氯甲烷萃取，并且干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)至于。粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠柱，環(huán)己烷∶乙酸乙酯9∶1)純化，獲得標(biāo)題化合物(2.23g，y＝80％)。MSm/z＝235(M-Boc+1)UPLC/MSm/z＝235(M-Boc+1)；335(M+1)，t＝0.8min1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.98-7.49(m，6H)4.88-5.15(m，2H)3.58-3.83(m，1H)3.05-3.32(m，3H)2.75-3.04(m，1H)1.52-1.98(m，4H)1.20-1.49(m，9H)描述114(2S)-2-吡咯烷基甲基]氨基甲酸苯甲酯(D114)(2S)-2-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D113，2.23g，6.67mmol)的16ml二氯甲烷溶液，冷卻至0℃，加入4ml的TFA。反應(yīng)混合物加熱至室溫，并且之后在此溫度攪拌30分鐘。在SCX純化后分離無色油狀的標(biāo)題化合物(1.36g)。MSm/z＝235(M-Boc+1)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.04-7.47(m，6H)4.82-5.16(m，2H)3.11-3.46(m，1H)2.97-3.09(m，1H)2.84-2.97(m，2H)2.61-2.82(m，2H)1.40-1.83(m，3H)1.10-1.37(m，1H)描述115{(2S)-2-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷基}丙二酸二乙酯(D115)[(2S)-2-吡咯烷基甲基]氨基甲酸苯甲酯(D114，1.36g，5.81mmol)和K2CO3(1.6g，11.62mmol)在乙腈(20ml)中的混合物，冷卻至0℃，在2-3分鐘內(nèi)滴加溴丙二酸二乙酯(1.37ml，6.97mmol)。之后反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌4小時。減小溶劑體積，加入鹽水，并且用二氯甲烷萃取，干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)至干。經(jīng)色譜法(硅膠柱，環(huán)己烷∶乙酸乙酯95∶5至7∶3)純化粗產(chǎn)物，獲得無色油狀的標(biāo)題化合物(1.40g，y＝61％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.23-7.48(m，5H)7.09-7.21(m，1H)4.87-5.08(m，2H)4.40-4.50(m，1H)3.98-4.23(m，4H)2.93-3.16(m，3H)2.62-2.91(m，2H)1.43-1.92(m，4H)1.00-1.30(m，6H)描述116(8aS)-3-氧代八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-甲酸乙酯(D116)將{(2S)-2-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷基}丙二酸二乙酯(D115，1.40g，3.67mmol)的EtOH(約20ml)溶液脫氣，加入(10％)Pd/C(778mg，0.734mmol)，并在H2條件下攪拌反應(yīng)混合物2.5小時。濾出催化劑并且在真空條件下減少濾液的體積。將溶液加熱至50℃，并在此溫度攪拌7小時。蒸發(fā)溶劑至干，獲得淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(793mg)，為非對映異構(gòu)體混合物。此粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。MSm/z＝213(M+1)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.90-8.11(m，1H)4.02-4.43(m，3H)3.15-3.30(m，1H)2.79-3.07(m，2H)2.36-2.56(m，1H)2.0-2.2(m，1H)1.63-2.18(m，3H)1.26-1.51(m，1H)1.13-1.27(m，3H)描述117(8aS)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-基甲醇(D117)向(8aS)-3-氧代八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-甲酸乙酯(D116，403mg，1.88mmol)的THF(約3ml)溶液中加入2MLiBH4的THF(1.41ml，2.83mmol)溶液，并且反應(yīng)混合物回流過夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入18.8ml的1MBH3-THF，并回流混合物2小時。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加入8ml的MeOH。之后加入3ml的濃HCl，并且反應(yīng)混合物回流約2小時。蒸發(fā)溶劑至干，并經(jīng)SCX純化粗產(chǎn)物，獲得無色油狀的標(biāo)題化合物(220mg)。為非對映異構(gòu)體混合物。MSm/z＝157(M+1)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.29-4.47(m，1H)3.46-3.64(m，1H)3.10-3.45(m，2H)2.82-2.96(m，1H)2.50-2.81(m，3H)1.44-2.38(m，5H)1.01-1.31(m，1H)描述1183-({[(1S)-1-(羥甲基)-2-(甲氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-4-硫嗎啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(D118)在N2條件下，在室溫，向N-Boc硫嗎啉甲酸(1.36g，5.51mmol)的二氯甲烷(13.6ml)溶液中加入TBTU(1.95g，6.06mmol)和DIPEA(1.92ml，11.02mmol)，并攪拌溶液30分鐘。向L-絲氨酸甲酯氫氯酸鹽(1.71g，11.02mmol)的二氯甲烷(13.6ml)混懸液中加入DIPEA(1.92ml，11.02mmol)，并攪拌獲得的溶液30分鐘。之后向反應(yīng)混合物中加入包含絲氨酸游離堿的溶液，并保持?jǐn)嚢?6小時。向反應(yīng)混合物加入水，并且水層用二氯甲烷萃取(x3)，并干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)至干。粗制標(biāo)題化合物(3.87g)無需進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。UPLC/MSm/z＝371(M+Na)；349(M+1)；293(M-tBu)；249(M-Boc+1)，t＝0.59min描述119(7S)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮(D119)在N2條件下，在室溫，向粗制3-({[(1S)-1-(羥甲基)-2-(甲氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-4-硫嗎啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(D118，3.87g)的44ml二氯甲烷溶液中加入22ml的TFA。反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時。在減壓條件下去除溶劑，并經(jīng)SCX柱純化殘留物。蒸發(fā)用2M氨的甲醇溶液洗脫的餾分至干，殘留物溶解在MeOH中，并回流20小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，所需化合物經(jīng)SCX純化，用MeOH洗脫。分離標(biāo)題化合物(1.1g，y＝92％經(jīng)兩步)，為非對映異構(gòu)體混合物(比例～50/50)。UPLC/MS第1個峰m/z＝217(M+1)，t＝0.35min；第2個峰m/z＝217(M+1)，t＝0.36min1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.07-8.31(m，1H)4.62-4.82(m，1H)3.95-4.18(m，1H)3.69-3.95(m，2H)3.30-3.66(m，2H)2.85-3.02(m，1H)2.69-2.86(m，2H)2.52-2.68(m，1H)。兩個非對映異構(gòu)體之間的比例根據(jù)診斷峰(例如N-H內(nèi)酰胺信號見于8.07-8.31范圍)的積分比例決定。描述120(7S)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮2，2-二氧化物(D120)在室溫，向(7S)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮(D119，1.1g，5.09mmol)的二氯甲烷(22ml)混懸液中加入77％的m-CPBA(2.85g，12.73mmol)，并且反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。在減壓條件下去除溶劑并經(jīng)色譜法(硅膠，CH2Cl2∶2MNH3的MeOH溶液98∶2至8∶2)純化粗產(chǎn)物，獲得白色固體的標(biāo)題化合物(900mg，y＝71％)，為非對映異構(gòu)體混合物(比例～60/40).MSm/z＝249(M+1)和271(M+Na)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.29-8.54(m，1H)5.02-5.59(m，1H)4.59-4.89(m，1H)4.16-4.47(m，1H)3.86-3.99(m，1H)3.69-3.86(m，1H)3.50-3.68(m，1H)3.21-3.48(m，3H)2.91-3.20(m，2H)兩個非對映異構(gòu)體之間的比例根據(jù)診斷峰(例如O-H醇信號見于5.02-5.59范圍)的積分比例決定。描述121[(7R)-2，2-二氧化八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-7-基]甲醇(D121)在N2條件下，在室溫，向(7S)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮2，2-二氧化物(D120，900mg，3.63mmol)的THF(10ml)混懸液中加入36.3ml的1MBH3-THF溶液。反應(yīng)混合物回流16小時。向反應(yīng)混合物中加入6N的HCl(20ml)，冷卻至0℃，并且回流獲得的混合物2小時。之后蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，經(jīng)SCX純化粗產(chǎn)物，獲得白色泡沫的標(biāo)題化合物(753mg，y＝94％)。MSm/z＝221(M+1)和243(M+Na)1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm4.40-4.63(m，1H)3.33-3.48(m，1H)2.95-3.27(m，4H)2.72-2.95(m，3H)2.53-2.72(m，2H)2.20-2.41(m，2H)1.98-2.18(m，1H)1.65-1.85(m，1H).描述122和123(7R，9aR或9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(描述122-非對映異構(gòu)體1)和(7R，9aS或9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(描述123-非對映異構(gòu)體2)在室溫，向[(7R)-2，2-二氧化八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-7-基]甲醇(D121，753mg，3.42mmol)的二氯甲烷(30ml)混懸液中加入Et3N(1.9ml，13.68mmol)和TDBMSCl(1.5g，10.3mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。加入飽和的NaHCO3，并且水相用二氯甲烷萃取(x3)，并且干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠，CH2Cl2∶MeOH1∶0至97∶3)純化得到標(biāo)題化合物D122-非對映異構(gòu)體1(566mg無色油狀)MSm/z＝335(M十1)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm3.47-3.66(m，2H)2.99-3.27(m，3H)2.80-2.95(m，3H)2.67-2.80(m，3H)2.56-2.66(m，2H)2.21-2.34(m，1H)0.55-1.11(s，9H)-0.23-0.26(s，6H)D123-非對映異構(gòu)體2(382mg，白色固體)MSm/z＝335(M+1)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm3.39-3.48(m，1H)3.31-3.40(m，1H)3.13(t，1H)2.91-3.09(m，3H)2.70-2.85(m，3H)2.56-2.65(m，1H)2.42-2.51(m，1H)2.19-2.36(m，2H)1.91-2.06(m，1H)1.74(t，1H)0.80(s，9H)-0.02(s，6H)描述1242-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7R，9aR或9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D124-非對映異構(gòu)體1)向(7R，9aR或9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D122，120mg，0.36mmol)的2.2ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](147mg，0.28mmol)、二-三-叔丁基膦鈀(29mg)、十六烷基三甲基氯化銨(17.8μL的25％水溶液)和氫氧化鈉溶液(36μL的50％水溶液)。通過冷凍-打氣-熔化循環(huán)使反應(yīng)混合物脫氣，之后在90℃攪拌4小小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和飽和的NaHCO3水溶液，并且水相用乙酸乙酯萃取(x3)。干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯7∶3至0∶1)純化，獲得白色固體的標(biāo)題化合物(201mg)。HPLC/MSm/z＝831(M+1)，t＝4.56minMSm/z＝831(M+1)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.86(s，1H)7.63-7.81(m，2H)6.95-7.21(m，3H)6.64(s，1H)4.29-4.66(m，1H)3.99-4.24(m，1H)3.78-3.95(m，1H)3.59-3.81(m，1H)3.08-3.26(m，3H)2.91-3.16(m，3H)2.63-2.87(m，1H)2.48(s，3H)2.37-2.60(m，2H)2.08-2.33(m，1H)2.09(s，3H)1.37(s，6H)0.77(s，9H)0.01(s，6H)描述1252-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7R，9aS或9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D125-非對映異構(gòu)體2)向(7R，9aS或9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D123，120mg，0.36mmol)的2.2ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](147mg，0.28mmol)、二-三-叔丁基膦鈀(29mg)、十六烷基三甲基氯化銨(18μL的25％水溶液)和氫氧化鈉溶液(36μL的50％水溶液)。通過冷凍-打氣-熔化循環(huán)使反應(yīng)混合物脫氣，并在90℃攪拌5分鐘。之后再加入二-三-叔丁基膦鈀(29mg)，反應(yīng)混合物在90℃再攪拌1小時，保持在冰箱中過夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和飽和的NaHCO3水溶液，水相用乙酸乙酯(x3)萃取。干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯7∶3至0∶1)純化，獲得白色固體的標(biāo)題化合物(127.4mg，y＝55％)。MSm/z＝831(M+1)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.01(s，1H)7.86(s，1H)7.60-7.82(m，2H)7.16(d，1H)6.98-7.14(m，2H)6.67(s，1H)4.36-4.54(m，1H)3.91-4.12(m，1H)3.80-3.94(m，1H)3.58-3.73(m，1H)3.08-3.47(m，5H)2.87-3.00(m，1H)2.72-2.82(m，1H)2.42-2.67(m，6H)2.13-2.25(m，5H)1.26-1.54(m，4H)0.78(s，9H)0.00(s，6H)描述126(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-8-(苯基甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D126)在N2條件下，在室溫，向(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D22，200mg，0.7mmol)的二氯乙烷(3ml)溶液中加入PhCHO(0.142ml，1.4mmol)和AcOH(79μl，1.4mmol)并攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(295mg，1.4mmol)并攪拌反應(yīng)混合物3.5小時。向反應(yīng)混合物中加入NaHCO3水溶液，并且兩相分離。水相用二氯甲烷(3X)萃取，并且干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)至干。經(jīng)SCX純化粗產(chǎn)物，并經(jīng)色譜法(硅膠，CH2Cl2∶2MNH3的MeOH溶液1∶0至95∶5)純化，獲得276mg的無色油狀物標(biāo)題化合物(276mg，y＝定量)。UPLC/MSm/z＝377(M+1)，t＝0.69min1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.27-7.32(m，4H)7.18-7.24(m，1H)3.94(t，1H)3.83(d，1H)3.78-3.89(m，1H)3.68-3.75(m，1H)3.65(d，1H)3.42-3.54(m，2H)3.02(t，1H)2.74(dd，2H)2.45-2.50(m，1H)2.18-2.32(m，3H)2.08-2.18(m，2H)0.84(s，9H)0.02(s，3H)0.00(s，3H)描述127[(7S，9aS)-8-(苯基甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基]甲醇(D127)(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-8-(苯基甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D126，276mg，0.73mmol)的MeOH(24ml)溶液，冷卻至0℃，滴加12N的HCl(1.4mL)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，之后置于冰箱12小時。將反應(yīng)混合物加熱至室溫，再加入HCl(0.7ml)，并再攪拌反應(yīng)混合物2小時。通過SCX柱過濾混合物，用甲醇洗滌，并之后用2M氨的甲醇溶液洗滌。合并用氨洗脫的餾分，并蒸發(fā)至干，獲得無色油狀的標(biāo)題化合物(150mg，y＝78％)。UPLC/MSm/z＝263(M+1)，t＝0.41min1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.26-7.33(m，4H)7.19-7.24(m，1H)4.42(br.s.，1H)3.81(d，1H)3.74-3.83(m，2H)3.60-3.72(m，2H)3.43-3.52(m，2H)3.02(t，1H)2.78(d，1H)2.64-2.72(m，1H)2.53(dd，1H)2.18-2.29(m，3H)2.08-2.17(m，2H)描述128(7S，9aS)-7-(氟甲基)-8-(苯基甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D128)[(7S，9aS)-8-(苯基甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基]甲醇(D127，125mg，0.477mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，冷卻至-78℃，滴加DAST(0.187ml，1.431mmol)，并且反應(yīng)混合物攪拌16小時，使溫度升高至室溫。向反應(yīng)混合物中加入水，兩相分離。用二氯甲烷(3X)萃取水相，干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)至干。色譜法(硅膠，CH2Cl2∶MeOH1∶0至96∶4)純化粗產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物(106mg)。MSm/z＝265(M+1)UPLC/MSm/z＝265(M+1)，t＝0.47min1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.26-7.34(m，4H)7.19-7.26(m，1H)4.82-4.99(m，1H)4.59-4.76(m，1H)3.85(d，1H)3.70(dd，1H)3.63(d，1H)3.50(dd，1H)3.43-3.51(m，1H)3.02-3.09(m，1H)3.03(t，1H)2.68(d，1H)2.54(d，1H)2.29-2.36(m，2H)2.24(t，1H)2.08-2.16(m，2H)描述129(7S，9aS)-7-(氟甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D129)向(7S，9aS)-7-(氟甲基)-8-(苯基甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D128，30mg，0.11mmol)的AcOH(30ml)溶液中加入鈀黑(12mg，0.11mmol)，并且在H2(5atm.)條件下攪拌反應(yīng)混合物1.5小時。在SCX柱上過濾反應(yīng)混合物，用甲醇洗脫，并且之后2M氨的甲醇溶液洗脫。合并用氨洗脫的餾分，并蒸發(fā)至干。經(jīng)色譜法(硅膠，CH2Cl2∶MeOH1∶0至8∶2)純化粗產(chǎn)物。獲得標(biāo)題化合物(14.9mg，y＝78％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.55-4.65(m，1H)4.42-4.53(m，1H)3.65(dd，1H)3.38-3.53(m，2H)2.99(t，1H)2.93-3.01(m，1H)2.58(dd，1H)2.42-2.45(m，1H)2.37(dd，1H)2.28-2.37(m，1H)2.12-2.20(m，1H)2.02-2.11(m，1H)1.92-2.00(m，1H)全部ROESY交叉峰圖譜與順式的相關(guān)立體化學(xué)一致。描述130(7S)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，9-二酮(D130)N-Boc-3-嗎啉甲酸(1.038g，4.49mmol)混懸在無水二氯甲烷(20mL)中。向混懸液中加入EDC(1.3g，6.78mmol)和HOBt(607mg，4.49mmol)，并在室溫攪拌30分鐘，完成時觀察到起始物料的溶解。加入L-絲氨酸-甲基酯氫氯酸鹽(1.10g，17.07mmol)，和DIPEA(1.23mL，7.07mmol)的無水二氯甲烷(10mL)溶液。獲得的混合物攪拌過夜。用二氯甲烷(50mL)稀釋，用飽和的NaHCO3溶液(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。干燥(Na2SO4)并在減壓條件下去除溶劑，獲得用于下步反應(yīng)的粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶解在20ml的二氯甲烷中，并用10ml的TFA處理。4小時后反應(yīng)停止?；旌衔锝?jīng)過SCX柱。堿性組分用1M氨的甲醇溶液洗脫。去除溶劑得到油狀殘留物，將油狀殘留物再溶解在MeOH中，并加熱去除溶劑。沉淀形成，通過過濾收集白色固體，對應(yīng)于標(biāo)題化合物，為70∶30的非對映異構(gòu)體過量。MS(聯(lián)用)m/z＝201(M+1)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)dppm8.15(br.s.，1H)5.16(t，1H)4.22(dd，1H)4.08-4.13(m，1H)4.00(dd，1H)3.84-3.88(m，1H)3.77-3.83(m，1H)3.71-3.80(m，1H)3.44-3.51(m，1H)3.41(t，1H)3.30(t，1H)2.77(td，1H)(非對映異構(gòu)體混合物，比例約70∶30)描述131(7R)-八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇(D131)(7S)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，9-二酮(D130，151mg，0.75mmol)混懸在1M硼烷THF復(fù)合物溶液(7.5mL)中，并加熱回流24小時。經(jīng)MS檢測，檢測表明只有m/z＝173(M+1)的產(chǎn)物。反應(yīng)物冷卻至0℃，滴加MeOH(5mL)，隨后滴加濃HCl溶液(1mL)。在50℃加熱獲得的混合物4小時。去除溶劑并將殘留物裝載到SCX柱上，用MeOH洗滌，之后用1MNH3的MeOH溶液洗脫。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑獲得無色油狀的標(biāo)題化合物(125mg)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)dppm4.43(t，1H)3.68(dd，1H)3.62(t，1H)3.40-3.58(m，4H)3.02(t，1H)2.66-2.74(m，1H)2.62(d，1H)2.42-2.51(m，1H)2.31-2.39(m，1H)2.15(dd，1H)2.09(td，1H)1.92-2.03(m，1H)描述132(7R，9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D132)(7R)-八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇(D131，93mg，0.54mmol，回收從Dnn制劑硅烷化失敗的樣品)溶解在無水二氯甲烷(2mL)中，并用Et3N(0.15mL，1.08mmol)，和TBDMS-Cl(122mg，0.81mmol)處理。獲得的反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜?；旌衔锝?jīng)聯(lián)用MS檢測，表明無起始物料，被預(yù)期在m/z＝287(產(chǎn)物的M+1)峰替代。用二氯甲烷(20mL)稀釋，并用飽和的NaHCO3溶液(2×20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并去除溶劑。殘留物經(jīng)快速色譜法(硅膠，二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH90∶10)純化，得到澄清油狀的產(chǎn)物。MS(聯(lián)用)m/z＝287(M+1)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)dppm7.48(br.s.，1H)7.07(br.s.，1H)3.82(dd，1H)3.75(dd，1H)3.69(dd，1H)3.55(dd，1H)3.42-3.49(m，1H)3.03(t，1H)2.86-2.93(m，1H)2.68(dd，1H)2.50-2.54(m，1H)2.33-2.46(m，2H)2.21(dd，1H)2.04-2.16(m，2H)0.86(s，9H)0.04(s，6H)-質(zhì)子化形式。實(shí)施例12-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(1，1-二氧化六氫-5H-異噻唑并[2，3-a]吡嗪-5-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N，2-二甲基丙酰胺(E1)將100mg(0.187mmol)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)、98mg(0.561mmol)的六氫-2H-異噻唑并[2，3-a]吡嗪1，1-二氧化物(D10)、52mg(0.374mmol)的碳酸鉀裝入8ml的密封小瓶中；這些試劑溶解于0.8ml的DMSO。反應(yīng)混合物在180℃加熱36-48小時，并且之后加入至飽和的NH4Cl溶液中，并用二氯甲烷反萃??；通過SPE柱(硅膠)純化粗產(chǎn)物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1至環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1的梯度洗脫，獲得44mg(0.065mmol)的淺黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(ES/+)673[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.01(s，1H)；7.78(s，1H)；7.65(s，2H)；7.08-6.85(m，3H)；6.53(s，1H)；4.81-4.53(m，1H)；4.35-4.09(m，1H)；3.53-3.50(m，1H)；3.38-3.25(m，1H)；3.16-3.09(m，1H)；2.96(t，1H)；2.83(t，1H)；2.70-1.98(m，10H)；1.79-1.47(m，3H)；1.46-1.33(s，3H).實(shí)施例22-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aS)-6-氧代六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E2)將100mg(0.187mmol)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)、78.6mg(0.561mmol)的(8aS)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮(WO2003/066635)、52mg(0.374mmol)的碳酸鉀裝入8ml的密封小瓶中；這些試劑溶解于0.8ml的DMSO。反應(yīng)混合物在180℃加熱36-48小時，并且之后加入至飽和的NH4Cl溶液中，并用二氯甲烷反萃取；通過SPE柱(硅膠)純化粗產(chǎn)物，用從環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％的梯度洗脫，獲得52mg的淺黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(ES/+)637[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.01(s，1H)；7.78(s，1H)；7.65(s，2H)；7.05-6.87(m，3H)；6.52(s，1H)；4.67-4.52(m，1H)；4.32-4.19(m，1H)；4.14-4.10(d，1H)；3.77-3.64(m，1H)；3.02-2.84(m，2H)；2.61(t，1H)；2.48-2.44(dd，2H)；2.41-2.33(s，3H)；2.30-2.22(m，1H)；2.13(s，3H)；1.79-1.65(m，1H)；1.53(s，3H)；1.38(s，3H).實(shí)施例32-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(6-氧代六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E3)將100mg(0.187毫摩爾)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)、78.6mg(0.561mmol)的六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮(WO2003/066635)、52mg(0.374mmol)的碳酸鉀裝入8ml的密封小瓶中；這些試劑溶解于0.8ml的DMSO。反應(yīng)混合物在180℃加熱36-48小時，并且之后加入至飽和的NH4Cl溶液中，并用二氯甲烷反萃取；通過SPE柱(硅膠)純化粗產(chǎn)物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脫，獲得71mg的暗黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(ES/+)637[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.01(s，1H)；7.78(s，1H)；7.65(s，2H)；7.05-6.87(m，3H)；6.52(s，1H)；4.67-4.52(m，1H)；4.32-4.19(m，1H)；4.14-4.10(d，1H)；3.77-3.64(m，1H)；3.02-2.84(m，2H)；2.61(t，1H)；2.48-2.44(dd，2H)；2.41-2.33(s，3H)；2.30-2.22(m，1H)；2.13(s，3H)；1.79-1.65(m，1H)；1.53(s，3H)；1.38(s，3H)實(shí)施例42-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基-N-{4-(2-甲基苯基)-6-[(8aS)-6-氧代六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}丙酰胺(E4)將100mg(0.161毫摩爾)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)、67mg(0.483mmol)的(8aS)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮(WO2003/066635)、44.5mg(0.322mmol)的碳酸鉀裝入8ml的密封小瓶中；這些試劑溶解于0.8ml的DMSO。反應(yīng)混合物在180℃加熱36-48小時，并且之后加入至飽和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃??；通過SPE柱(硅膠)純化粗產(chǎn)物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脫，獲得56mg的暗黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(ES/+)619[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.07-8.00(m，1H)；7.81-7.77(m，1H)；7.73-7.63(m，2H)；7.37-7.21(m，4H)；6.61-6.56(m，1H)；4.68-4.54(m，1H)；4.33-4.19(m，1H)；4.18-4.08(d，1H)；3.78-3.67(m，1H)；3.04-2.85(m，2H)；2.69-2.54(t，1H)；2.53-2.429dd，1H)；2.42-2.33(m，3H)；2.33-2.23(m，1H)；2.21-2.10(m，3H)；1.78.-1.66(m，1H)；1.57-1.48(m，3H)；1.42-1.32(m，3H).實(shí)施例52-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基-N-[4-(2-甲基苯基)-6-(6-氧代六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-3-吡啶基]丙酰胺(E5)將100mg(0.161毫摩爾)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)、67mg(0.483mmol)的六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮(WO2003/066635)、44.5mg(0.322mmol)的碳酸鉀裝入8ml的密封小瓶中；這些試劑溶解于0.8ml的DMSO。反應(yīng)混合物在180℃加熱36-48小時，并且之后加入至飽和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃??；通過SPE柱(硅膠)純化粗產(chǎn)物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脫，獲得45mg的暗黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(ES/+)619[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.07-8.00(m，1H)；7.81-7.77(m，1H)；7.73-7.63(m，2H)；7.37-7.21(m，4H)；6.61-6.56(m，1H)；4.68-4.54(m，1H)；4.33-4.19(m，1H)；4.18-4.08(d，1H)；3.78-3.67(m，1H)；3.04-2.85(m，2H)；2.69-2.54(t，1H)；2.53-2.429dd，1H)；2.42-2.33(m，3H)；2.33-2.23(m，1H)；2.21-2.10(m，3H)；1.78.-1.66(m，1H)；1.57-1.48(m，3H)；1.42-1.32(m，3H).實(shí)施例62-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(1，1-二氧化六氫-5H-異噻唑并[2，3-a]吡嗪-5-基)-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E6)標(biāo)題化合物從100mg(0.161毫摩爾)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)、85mg(0.483mmol)的六氫-2H-異噻唑并[2，3-a]吡嗪1，1-二氧化物(D10)、44.5mg(0.322mmol)的碳酸鉀開始制備；這些試劑溶解于0.8ml的DMSO。反應(yīng)混合物在180℃加熱36-48小時，并且之后加入至飽和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃??；通過SPE柱(硅膠)純化粗產(chǎn)物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1至環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1梯度洗脫，獲得80mg的暗黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(ES/+)655[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.08-8.00(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)；7.71-7.64(m，2H)；7.37-7.22(m，4H)；6.62-6.57(m，1H)；4.80-4.60(m，1H)；4.36-4.12(m，1H)；3.58-3.46(m，1H)；3.39-3.27(m，1H)；3.25-3.16(m，1H)；3.17-3.08(t，1H)；3.05-2.91(t，1H)；2.90-2.78(t，1H)；2.54-2.44(m，3H)；2.44-2.31(m，2H)；2.20-2.12(m，3H)；2.31-2.01(m，1H)；1.58-1.50(m，3H)；1.44-1.31(m，3H)實(shí)施例71-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aS)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N-甲基環(huán)丙烷甲酰胺(E7)標(biāo)題化合物從100mg(0.188毫摩爾)的1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]環(huán)丙烷甲酰胺(D2)、70mg(0.554mmol)的(8aS)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪、52.2mg(0.377mmol)的碳酸鉀開始制備；這些試劑溶解于0.8ml的DMSO。反應(yīng)混合物在150℃加熱過夜，并且之后加入飽和的NH4Cl溶液，并用二氯甲烷反萃??；通過SPE柱(硅膠)純化粗產(chǎn)物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脫，獲得72mg的淺黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(ES/+)621[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.93-7.89(s，1H)；7.86-7.82(s，1H)；7.67-7.62(s，2H)；7.06-7.01(d，1H)；6.89-6.77(m，2H)；6.57-6.52(m，1H)；4.38-4.34(d，1H)；4.21-4.17(d，1H)；3.10-2.87(m，2H)；2.88-2.84(s，3H)；2.62-2.50(m，1H)；2.26-2.06(m，2H)；2.17-2.10(s，3H)；2.06-1.94(s，1H)；1，90-1.61(m，3H)；1.46-1.10(m，6H)實(shí)施例81-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N-甲基環(huán)丙烷甲酰胺(E8)標(biāo)題化合物從100mg(0.188毫摩爾)的1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]環(huán)丙烷甲酰胺(D2)、70mg(0.554mmol)的(8aR)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪、52.2mg(0.377mmol)的碳酸鉀開始制備；這些試劑溶解于0.8ml的DMSO。反應(yīng)混合物在150℃加熱過夜，并且之后加入至飽和的NH4Cl溶液中，并用二氯甲烷反萃??；通過SPE柱(硅膠)純化粗產(chǎn)物，用從環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脫，獲得70mg的暗黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(ES/+)621[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.93-7.89(s，1H)；7.86-7.82(s，1H)；7.67-7.62(s，2H)；7.06-7.01(d，1H)；6.89-6.77(m，2H)；6.57-6.52(m，1H)；4.38-4.34(d，1H)；4.21-4.17(d，1H)；3.10-2.87(m，2H)；2.88-2.84(s，3H)；2.62-2.50(m，1H)；2.26-2.06(m，2H)；2.17-2.10(s，3H)；2.06-1.94(s，1H)；1.90-1.61(m，3H)；1.46-1.10(m，6H)實(shí)施例91-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aS)-6-氧代六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N-甲基環(huán)丙烷甲酰胺(E9)標(biāo)題化合物從50mg(0.094毫摩爾)的1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]環(huán)丙烷甲酰胺(D2)、39mg(0.278mmol)的(8aS)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮(WO2003/066635)、26.2mg(0.189mmol)的碳酸鉀開始制備；這些試劑溶解于0.4ml的DMSO。反應(yīng)混合物在150℃加熱過夜，并且之后加入至飽和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃??；通過SPE柱(硅膠)純化粗產(chǎn)物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脫，獲得26mg的暗黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(ES/+)635[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.03-7.99(m，1H)；7.99-7.95(m，1H)；7.74-7.69(m，2H)；7.20-7.10(m，1H)；7.06-6.93(m，1H)；6.92-6.83(m，1H)；6.81-6.74(m，1H)；4.55-4.47(d，1H)；4.44-4.37(d，1H)；3.88-3.78(d，1H)；3.60-3.50(d，1H)；2.84-2.66(m，4H)；2.59-2.38(m，2H)；2.32-2.18(m，2H)；2.15-2.09(m，3H)；2.17-2.06(m，1H)；1.64-1.53(m，1H)；1.32-1.19(m，2H)；1.15-1.02(m，1H)；0.96-0.78(1，H).實(shí)施例101-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-6-氧代六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N-甲基環(huán)丙烷甲酰胺(E10)標(biāo)題化合物從50mg(0.094毫摩爾)的1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]環(huán)丙烷甲酰胺(D2)、39mg(0.278mmol)的(8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮(WO2003/066635)、26.2mg(0.189mmol)的碳酸鉀開始制備；這些試劑溶解于0.4ml的DMSO。反應(yīng)混合物在150℃加熱過夜，并且之后加入至飽和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃取；通過SPE柱(硅膠)純化粗產(chǎn)物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脫，獲得12mg的暗黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(ES/+)635[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.03-7.99(m，1H)；7.99-7.95(m，1H)；7.74-7.69(m，2H)；7.20-7.10(m，1H)；7.06-6.93(m，1H)；6.92-6.83(m，1H)；6.81-6.74(m，1H)；4.55-4.47(d，1H)；4.44-4.37(d，1H)；3.88-3.78(d，1H)；3.60-3.50(d，1H)；2.84-2.66(m，4H)；2.59-2.38(m，2H)；2.32-2.18(m，2H)；2.15-2.09(m，3H)；2.17-2.06(m，1H)；1.64-1.53(m，1H)；1.32-1.19(m，2H)；1.15-1.02(m，1H)；0.96-0.78(1，H).實(shí)施例112-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aS)-3-氧代六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E11)標(biāo)題化合物從100mg(0.187毫摩爾)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)、79mg(0.563mmol)的(8aS)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-3(4H)-酮(D12)、72mg的碘化亞銅(0.378mmol)、40μl(0.375mmol)的N，N-二甲基甲烷二胺、112.4mg(0.375mmol)的碳酸銫開始制備；這些試劑溶解于4ml的二噁烷，并且在80℃加熱4小時，并之后在120℃加熱過夜。通過SPE柱(硅膠)純化粗產(chǎn)物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脫，獲得54mg的暗黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(ES/+)637[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.39-8.23(br.s，1H)，8.09-7.97(s，1H)，7.87-7.64(m，3H)，7.21(d，1H)，7.17-7.06(m，2H)，4.62-4.15(m，2H)，4.09-3.65(m，2H)，3.19-3.00(m，1H)，2.87-2.53(m，2H)，2.42-2.24(m，1H)，2.20-2.04(m，6H)，2.00-1.88(m，1H)，1.88-1.76(m，1H)，1.75-1.59(m，1H)，1.59-1.47(m，1H)，1.46-1.23(m，6H)實(shí)施例122-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-3-氧代六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E12)標(biāo)題化合物從100mg(0.187毫摩爾)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)、79mg(0.563mmol)的(8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-3(4H)-酮(D14)、72mg的碘化亞銅(0.378mmol)、40μl(0.375mmol)的N，N-二甲基甲烷二胺、112.4mg(0.375mmol)的碳酸銫開始制備；這些試劑溶解于4ml的二噁烷，并且在80℃加熱4小時，并之后在120℃加熱過夜。通過SPE柱(硅膠)純化粗產(chǎn)物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脫，獲得60mg的暗黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(ES/+)637[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.39-8.23(br.s，1H)，8.09-7.97(s，1H)，7.87-7.64(m，3H)，7.21(d，1H)，7.17-7.06(m，2H)，4.62-4.15(m，2H)，4.09-3.65(m，2H)，3.19-3.00(m，1H)，2.87-2.53(m，2H)，2.42-2.24(m，1H)，2.20-2.04(m，6H)，2.00-1.88(m，1H)，1.88-1.76(m，1H)，1.75-1.59(m，1H)，1.59-1.47(m，1H)，1.46-1.23(m，6H)。實(shí)施例132-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-4-氧代六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E13)標(biāo)題化合物從250mg(0.47毫摩爾)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)、164.4mg(1.17mmol)的(8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4(1H)-酮(D4)、130mg的碳酸鉀(0.94mmol)開始制備；這些試劑溶解于1.5ml的DMSO。反應(yīng)混合物在150℃加熱過夜，并且之后加入至飽和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃??；通過SPE柱(硅膠)純化粗產(chǎn)物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脫，獲得115mg的暗黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(ES/+)637[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.05-7.98(s，1H)；7.95-7.89(s，1H)；7.80-7.69(br.s，2H)；7.74-7.64(br.s，1H)；7.19-7.11(d，1H)；6.71-6.65(s，1H)；4.77-4.64(d，1H)；4.45-4.32(d，1H)；3.72-3.59(m，1H)；3.52-3.41(dd，1H)；3.39-3.31(m，1H)；2.83-2.73(t，1H)；2.60-2.50(m，1H)；2.31-2.17(s，3H)；2.21-2.15(m，1H)；2.15-2.05(s，3H)；1.97-1.88(m，1H)；1.82-1.71(m，1H)；1.71-1.58(m，1H)；1.55-1.42(s，3H)；1.41-1.27(s，3H).實(shí)施例142-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-4-氧代六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E14)標(biāo)題化合物從135mg(0.253毫摩爾)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)、70mg(0.5mmol)的(8aS)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4(1H)-酮(EP300189)、70mg(0.5mmol)的碳酸鉀開始制備；這些試劑溶解于0.8ml的DMSO。反應(yīng)混合物在150℃加熱過夜，并且之后加入至飽和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃??；通過SPE柱(硅膠)純化粗產(chǎn)物，用從環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脫，獲得24mg的淺黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(ES/+)637[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.05-7.98(s，1H)；7.95-7.89(s，1H)；7.80-7.69(br.s，2H)；7.74-7.64(br.s，1H)；7.19-7.11(d，1H)；6.71-6.65(s，1H)；4.77-4.64(d，1H)；4.45-4.32(d，1H)；3.72-3.59(m，1H)；3.52-3.41(dd，1H)；3.39-3.31(m，1H)；2.83-2.73(t，1H)；2.60-2.50(m，1H)；2.31-2.17(s，3H)；2.21-2.15(m，1H)；2.15-2.05(s，3H)；1.97-1.88(m，1H)；1.82-1.71(m，1H)；1.71-1.58(m，1H)；1.55-1.42(s，3H)；1.41-1.27(s，3H).實(shí)施例152-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aS)-八氫-3H-吡咯并[1，2-d][1，4]二氮雜-3-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E15)將60mg(0.112毫摩爾)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)、47mg(0.335mmol)的(9aS)-八氫-1H-吡咯并[1，2-d][[1，4]二氮雜(D6)、31mg的碳酸鉀(0.224mmol)裝入8ml的密封小瓶中；這些試劑溶解于0.5ml的DMSO。反應(yīng)混合物在150℃加熱過夜，并且之后加入至飽和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃?。煌ㄟ^SPE柱(硅膠)純化粗產(chǎn)物，用從環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脫，獲得32mg的暗黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(ES/+)637[M+H]+NMR(DMSO-d6)8.02(s，1H)，7.93-7.82(br.s，1H)，7.79-7.70(br.s，2H)，7.73-7.64(br.s，1H)，7.15(t，1H)，7.13-7.03(br.s，1H)，6.66-6.52(br.s，1H)，4.28-3.98(br.s，1H0，3.80-3.51(br.s，4H)，3.51-3.39(br.s，1H)，3.26-3.03(br.s，1H)，2.60-2.45(br.s，1H)，2.22(s，3H)，2.12(s，3H)，2.07-1.77(br.s，3H)，1.48(s，3H)，1.55-1.24(m，2H)，1.33(s，3H)，1.26-1.14(m，1H).實(shí)施例162-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(9-氧代六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E16)將150mg(0.281mmol)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)、120mg(0.768mmol)的六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-9(6H)-酮(D7)、60μL(0.563mmol)的N，N’-二甲基乙二胺、110mg(0.578mmol)的碘化亞銅、183mg(0.562mmol)的碳酸銫裝入8ml的密封小瓶中；這些試劑溶解于4.5ml的二噁烷。反應(yīng)混合物在150℃攪拌過夜。粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯90/10-30/70)純化，獲得白色固體的標(biāo)題化合物73mg，0.111mmol，產(chǎn)率40％。Rf0.55(乙酸乙酯)MS(ES/+)653[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.34-8.26(s，1H)；8.06-7.99(s，1H)；7.81-7.69(br.s，2H)；7.72-7.65(br.s，1H)；7.21-7.15(d，1H)；7.15-7.08(s，1H)；4.13-4.05(dd，1H)；4.03-3..82(br.s，2H)；3.80-3.72(dd，1H)；3.54-3.46(dd，1H)；3.40-3.31(m，1H)；3.14-3.06(dd，1H)；3.02-2.95(dd，1H)；2.86-2.80(dd，1H)；2.72-2.61(m，2H)；2.36-2.28(t，1H)；2.39-2.22(br.s，3H)；2.19-2.04(br.s，3H)；1.61-1.44(br.s，3H)；1.45-1.30(br.s，3H)。實(shí)施例172-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(9-氧代六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E17)E16的對映異構(gòu)體1手性拆分2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(9-氧代六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E16；42mg)分離對映異構(gòu)體。使用下列條件分離未知但單一立體化學(xué)的標(biāo)為1的對映異構(gòu)體(20mg，100％e.e.)制備條件MS(ES/+)653[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.34-8.26(s，1H)；8.06-7.99(s，1H)；7.81-7.69(br.s，2H)；7.72-7.65(br.s，1H)；7.21-7.15(d，1H)；7.15-7.08(s，1H)；4.13-4.05(dd，1H)；4.03-3..82(br.s，2H)；3.80-3.72(dd，1H)；3.54-3.46(dd，1H)；3.40-3.31(m，1H)；3.14-3.06(dd，1H)；3.02-2.95(dd，1H)；2.86-2.80(dd，1H)；2.72-2.61(m，2H)；2.36-2.28(t，1H)；2.39-2.22(br.s，3H)；2.19-2.04(br.s，3H)；1.61-1.44(br.s，3H)；1.45-1.30(br.s，3H).實(shí)施例182-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(9-氧代六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E18)E16的對映異構(gòu)體2使用與E17相同的條件分離標(biāo)題化合物，獲得17mg，100％e.e.。MS(ES/+)653[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.34-8.26(s，1H)；8.06-7.99(s，1H)；7.81-7.69(br.s，2H)；7.72-7.65(br.s，1H)；7.21-7.15(d，1H)；7.15-7.08(s，1H)；4.13-4.05(dd，1H)；4.03-3..82(br.s，2H)；3.80-3.72(dd，1H)；3.54-3.46(dd，1H)；3.40-3.31(m，1H)；3.14-3.06(dd，1H)；3.02-2.95(dd，1H)；2.86-2.80(dd，1H)；2.72-2.61(m，2H)；2.36-2.28(t，1H)；2.39-2.22(br.s，3H)；2.19-2.04(br.s，3H)；1.61-1.44(br.s，3H)；1.45-1.30(br.s，3H)。實(shí)施例192-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E19)將124mg(0.233mmol)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)；83mg(0.584mmol)的八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(EP472826)、90mg(0.701mmol)的碳酸鉀裝入8ml的密封小瓶中；這些試劑溶解于0.5ml的DMSO。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯90/10-30/70)純化，獲得85mg(0.133mmol)的白固體的標(biāo)題化合物。Rf0.4(乙酸乙酯)MS(ES/+)639[M+H]+.NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.05-7.98(s，1H)；7.91-7.85(s，1H)；7.79-7.68(m，2H)；7.73-7.65(br.s，1H)；7.18-7.12(d，1H)；7.13-7.06(br.s，1H)；6.73-6.64(s，1H)；4.29-4.18(d，1H)；4.13-4.03(d，1H)；3.78-3.68(t，2H)；3.56-3.48(t，1H)；3.18-3.09(t，1H)；2.92-2.80(t，1H)；2.82-2.74(d，1H)；2.70-2.62(d，1H)；2.44-2.34(t，1H)；2.21-2.15(s，3H)；2.28-2.06(m，3H)；2.14-2.07(s，3H)；1.55-1.41(s，3H)；1.40-1.28(s，3H)。實(shí)施例202-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E20)E19的對映異構(gòu)體1[[a]D＝1.8，c＝1.0，MeOH]手性拆分實(shí)施例19(15mg)，以分離其對映異構(gòu)體。使用下列條件分離未知但單一立體化學(xué)的標(biāo)為1的對映異構(gòu)體(5mg，97.2％e.e.)。制備條件MS(ES/+)639[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.05-7.98(s，1H)；7.91-7.85(s，1H)；7.79-7.68(m，2H)；7.73-7.65(br.s，1H)；7.18-7.12(d，1H)；7.13-7.06(br.s，1H)；6.73-6.64(s，1H)；4.29-4.18(d，1H)；4.13-4.03(d，1H)；3.78-3.68(t，2H)；3.56-3.48(t，1H)；3.18-3.09(t，1H)；2.92-2.80(t，1H)；2.82-2.74(d，1H)；2.70-2.62(d，1H)；2.44-2.34(t，1H)；2.21-2.15(s，3H)；2.28-2.06(m，3H)；2.14-2.07(s，3H)；1.55-1.41(s，3H)；1.40-1.28(s，3H)。實(shí)施例212-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E21)E19的對映異構(gòu)體2[[a]D＝-1.0]使用如E20相同的條件分離標(biāo)題化合物，獲得5mg，99.8％e.e.。MS(ES/+)639[M+H]+.NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.05-7.98(s，1H)；7.91-7.85(s，1H)；7.79-7.68(m，2H)；7.73-7.65(br.s，1H)；7.18-7.12(d，1H)；7.13-7.06(br.s，1H)；6.73-6.64(s，1H)；4.29-4.18(d，1H)；4.13-4.03(d，1H)；3.78-3.68(t，2H)；3.56-3.48(t，1H)；3.18-3.09(t，1H)；2.92-2.80(t，1H)；2.82-2.74(d，1H)；2.70-2.62(d，1H)；2.44-2.34(t，1H)；2.21-2.15(s，3H)；2.28-2.06(m，3H)；2.14-2.07(s，3H)；1.55-1.41(s，3H)；1.40-1.28(s，3H)。實(shí)施例222-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(1，1-二氧化六氫-5H-異噻唑并[2，3-a]吡嗪-5-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E22)E1的對映異構(gòu)體1制備條件供應(yīng)量37mg手性柱CHIRALPAKAD-H，(25×2)cm流動相正己烷/乙醇+0.1％異丙基胺25/75％v/v流速15ml/min檢測UV在225nm分離4mg；拆分的對映異構(gòu)體1的純度為100％MS(ES/+)673[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.01(s，1H)；7.78(s，1H)；7.65(s，2H)；7.08-6.85(m，3H)；6.53(s，1H)；4.81-4.53(m，1H)；4.35-4.09(m，1H)；3.53-3.50(m，1H)；3.38-3.25(m，1H)；3.16-3.09(m，1H)；2.96(t，1H)；2.83(t，1H)；2.70-1.98(m，10H)；1.79-1.47(m，3H)；1.46-1.33(s，3H)。實(shí)施例232-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(1，1-二氧化六氫-5H-異噻唑并[2，3-a]吡嗪-5-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E23)E1的對映異構(gòu)體2制備條件手性柱CHIRALPAKAD-H，(25×2)cm流動相正己烷/乙醇+0.1％異丙基胺25/75％v/v流速15ml/min檢測UV在225nm分離6mg；UV檢測對映異構(gòu)體2的純度為98.8％MS(ES/+)673[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.01(s，1H)；7.78(s，1H)；7.65(s，2H)；7.08-6.85(m，3H)；6.53(s，1H)；4.81-4.53(m，1H)；4.35-4.09(m，1H)；3.53-3.50(m，1H)；3.38-3.25(m，1H)；3.16-3.09(m，1H)；2.96(t，1H)；2.83(t，1H)；2.70-1.98(m，10H)；1.79-1.47(m，3H)；1.46-1.33(s，3H).實(shí)施例242-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aS)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E24)將80mg(0.150mmol)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)、47.4mg(0.375mmol)的(8aS)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪、62.2mg(0.450mmol)的碳酸鉀裝入10ml的微波管中；這些試劑溶解于0.6ml的DMSO。反應(yīng)混合物在微波爐中(180℃，300W)輻射1小時，之后經(jīng)Waters的質(zhì)譜聯(lián)用的制備儀器(MassDirectedPreparativeInstrument)(SystemFractionLynxTM)純化，使用XTerraPrepMSC18(30×150mm；10μm)(流動相在8分30秒內(nèi)從99％[水+0.1％HCO2H]和1％[CH3CN+0.1％HCO2H]至100％[CH3CN+0.1％HCO2H]；100％[CH3CN+0.1％HCO2H]6分鐘；在30秒內(nèi)從100％[CH3CN+0.1％HCO2H]至99％[水+0.1％HCO2H]和1％[CH3CN+0.1％HCO2H]；99％[水+0.1％HCO2H]和1％[CH3CN+0.1％HCO2H]12秒)；T＝室溫；流速＝40ml/min；UV檢測210-400nm；MS檢測模式ES(+)/ES(-)，質(zhì)量范圍100-900]獲得45mg的暗黃色固體的標(biāo)題化合物。RF＝0.2(乙酸乙酯)MS(ES/+)623[M+H]+NMR(CDCl3)δ(ppm)8.00(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71-7.60(br.s，2H)，7.27-7.22(br.s，1H)，7.05-6.85(br.s，2H)，6.52-6.45(s，1H)，4.63-3.98(m，2H)，3.74-2.94(m，4H)，2.42-2.29(s，3H)，2.67-1.86(m，3H)，2.17-2.07(s，3H)，1.56-1.48(s，3H)，1.81-1.12(m，4H)，1.41-1.33(s，3H)。實(shí)施例252-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E25)標(biāo)題化合物從100mg(0.187毫摩爾)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)、70mg(0.554mmol)的(8aR)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪、52.2mg的碳酸鉀(0.377mmol)開始制備；這些試劑溶解于0.6ml的DMSO，并且反應(yīng)混合物在150℃加熱過夜。在快速色譜法后獲得52mg的所需化合物。MS(ES/+)623[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.00(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71-7.60(br.s，2H)，7.27-7.22(br.s，1H)，7.05-6.85(br.s，2H)，6.52-6.45(s，1H)，4.63-3.98(m，2H)，3.74-2.94(m，4H)，2.42-2.29(s，3H)，2.67-1.86(m，3H)，2.17-2.07(s，3H)，1.56-1.48(s，3H)，1.81-1.12(m，4H)，1.41-1.33(s，3H)。實(shí)施例262-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺氫氯酸鹽(E26)將2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E25；39mg，0.063mmol)溶解在DCM中，并且溫度降低至0℃；緩慢加入75μl(0.075mmol)的HCl(1MEt2O溶液)，并之后，在此溫度攪拌反應(yīng)混合物30min。之后去除溶劑，并且獲得的固體用戊烷研制。獲得41mg的暗黃色固體的所需化合物。MS(ES/+)623[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.63(s，1H)，8.02(s，1H)，7.96(s，1H)，7.81-7.65(m，2H)，7.17(d，1H)，7.15-7.07(m，1H)，6.90-6.84(s，1H)，4.88-4.66m，1H)，4.12-1.08(m，24H)。實(shí)施例272-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-6-氧代六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E27)將100mg(0.187mmol)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)、78.6mg(0.561mmol)的(8aS)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮(WO2003/066635)、52mg(0.374mmol)的碳酸鉀裝入8ml的密封小瓶中；這些試劑溶解于0.8ml的DMSO。反應(yīng)混合物在180℃加熱36-48小時，并且之后加入至飽和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃?。煌ㄟ^SPE柱(硅膠)純化粗產(chǎn)物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脫，獲得23mg的所需化合物。MS(ES/+)637[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.01(s，1H)；7.78(s，1H)；7.65(s，2H)；7.05-6.87(m，3H)；6.52(s，1H)；4.67-4.52(m，1H)；4.32-4.19(m，1H)；4.14-4.10(d，1H)；3.77-3.64(m，1H)；3.02-2.84(m，2H)；2.61(t，1H)；2.48-2.44(dd，2H)；2.41-2.33(s，3H)；2.30-2.22(m，1H)；2.13(s，3H)；1.79-1.65(m，1H)；1.53(s，3H)；1.38(s，3H).實(shí)施例282-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]-N-{4-(2-氯苯基)-6-[(8aS)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E28)向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-氯苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577；0.11mmol)的無水DMSO(1ml)溶液中，加入S-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪(0.22mmol)和碳酸鉀(0.22mmol)，并且獲得的混合物在150℃振蕩12小時。冷卻后加入二氯甲烷(2ml)，并之后加入異氰酸鹽(酯)(isocyanatepolymerbound)(2.0mmol)，并在室溫振蕩獲得的混合物過夜。之后過濾樹脂，并在減壓條件下濃縮濾液。使用質(zhì)譜聯(lián)用的HPLC純化制備色譜條件柱XTerraMSC185μm，100×19mm流動相ANH4HCO3溶液10mM，pH10；BCH3CN梯度30％(B)1min，9min內(nèi)從30％(B)至95％(B)，95％(B)3min流速20ml/minUV波長范圍210-350nm質(zhì)量范圍100-900amu電離ES+分析色譜條件柱XTerraMSC185μm，50×4.6mm流動相ANH4HCO3溶液10mM，pH10；BCH3CN梯度30％(B)1min，9min內(nèi)從30％(B)至95％(B)，95％(B)3min流速1ml/minUV波長范圍210-350nm質(zhì)量范圍100-900amu電離ES+獲得44.6mg的所需化合物。NMR(CDCl3)δ(ppm)8.03(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74(s，2H)，7.54(2，2H)，7.49-7.39(m，2H)，7.27(d，1H)，6.72(s，1H)，4.39(d，1H)，4.22(d，1H)，3.05-2.98(m，2H)，2.90-2.83(t，1H)，2.57-2.46(m，1H)，2.42(s，3H)，2.12(t，1H)，2.04(q，1H)，1.97-1.61(m，4H)，1.45-1.19(m，7H)。實(shí)施例292-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]-N-{4-(2-氯苯基)-6-[(8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E29)向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-氯苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577；0.11mmol)的無水DMSO(1ml)溶液中，加入R-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪(0.22mmol)和碳酸鉀(0.22mmol)，并且在150℃振蕩獲得的混合物12小時。冷卻后加入二氯甲烷(2ml)，并且之后加入異氰酸鹽(酯)(2.0mmol)，并且在室溫振蕩獲得的混合物過夜。之后過濾樹脂，在減壓條件下濃縮濾液。使用質(zhì)譜聯(lián)用HPLC純化制備色譜條件柱XTerraMSC185μm，100×19mm流動相ANH4HCO3溶液10mM，pH10；BCH3CN梯度30％(B)1min，9min內(nèi)從30％(B)至95％(B)，95％(B)3min流速20ml/minUV波長范圍210-350nm質(zhì)量范圍100-900amu電離ES+分析色譜條件柱XTerraMSC185μm，50×4.6mm流動相ANH4HCO3溶液10mM，pH10；BCH3CN梯度30％(B)1min，9min內(nèi)從30％(B)至95％(B)，95％(B)3min流速1ml/minUV波長范圍210-350nm質(zhì)量范圍100-900amu電離ES+獲得26.3mg的所需化合物。NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.03(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74(s，2H)，7.54(2，2H)，7.49-7.39(m，2H)，7.27(d，1H)，6.72(s，1H)，4.39(d，1H)，4.22(d，1H)，3.05-2.98(m，2H)，2.90-2.83(t，1H)，2.57-2.46(m，1H)，2.42(s，3H)，2.12(t，1H)，2.04(q，1H)，1.97-1.61(m，4H)，1.45-1.19(m，7H)。實(shí)施例302-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺氫氯酸鹽(E30)對映異構(gòu)體12-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E20，42mg，66μmol)樣品混懸在1ml的無水乙醚中，在0℃用79μL的1MHCl的乙醚溶液處理30分鐘。在氮?dú)饬鳁l件下去除溶劑，并且產(chǎn)物用無水戊烷研制，在過濾后獲得氫氯酸鹽白色固體(44mg，定量)。MS(ES/+)639[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.99(br.s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85-7.60(m，2H)，7.19(d，1H)，7.16-6.92(m，2H)，6.92-6.80(s，1H)，4.56(d，1H)，4.43(d，1H)，4.12-3.93(m，2H)，3.81(t，1H)，3.59(t，1H)，3.52-3.45(m，1H)，3.29-3.12(m，3H)，3.05-2.79(m，1H)，2.60-2.52(m，1H)，2.33-2.20(br.s，3H)，2.22-2.14(m，1H)，2.16-2.05(br.s，3H)，1.56-1.09(m，6H)。實(shí)施例312-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺氫氯酸鹽(E31)對映異構(gòu)體22-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E21；39mg，61μmol)樣品混懸在1ml的無水乙醚中，在0℃用73μL1MHCl的乙醚溶液處理30分鐘。在氮?dú)饬鳁l件下去除溶劑，并且產(chǎn)物用無水戊烷研制，在過濾后獲得氫氯酸鹽白色固體41mg。MS(ES/+)639[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.99(br.s，1H)，8.04(s，1H)，7.959s，1H)，7.85-7.60(m，2H)，7.19(d，1H)，7.16-6.92(m，2H)，6.92-6.80(s，1H)，4.56(d，1H)，4.43(d，1H)，4.12-3.93(m，2H)，3.81(t，1H)，3.59(t，1H)，3.52-3.45(m，1H)，3.29-3.12(m，3H)，3.05-2.79(m，1H)，2.60-2.52(m，1H)，2.33-2.20(br.s，3H)，2.22-2.14(m，1H)，2.16-2.05(br.s，3H)，1.56-1.09(m，6H)。實(shí)施例322-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3R，8aR)-3-(羥甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E32)標(biāo)題化合物從323mg(0.608毫摩爾)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)、1.216mg(0.160mmol)的(3R，9aR)-八氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(TetrahedronAsymmetry，1996，7(7)，1999-2005)，35mg的雙(二亞芐基丙酮)鈀(0.061mmol)、57mg的2-二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(0.145mmol)、297mg(0.912mmol)的碳酸銫開始制備；這些試劑溶解在10ml的甲苯中，并在140℃在封閉的小瓶中攪拌4小時。再加入二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(57mg0.145mmol)和雙(二亞芐基丙酮)鈀(35mg，0.061mmol)，并且反應(yīng)在140℃再保持4小時。粗產(chǎn)物裝載于SCX柱上，用甲醇洗滌中性餾分，用2M氨的甲醇溶液洗脫堿性部分，并收集。去除溶劑，并且殘留物經(jīng)色譜法(硅膠)純化，用乙酸乙酯洗脫，隨后從二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇95∶5梯度洗脫。進(jìn)一步經(jīng)色譜法在NH2硅膠柱上用環(huán)己烷至環(huán)己烷∶乙酸乙酯70∶30梯度洗脫純化最潔凈餾分，獲得29mg的暗黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(ES/+)653[M+H]+NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.89-7.86(s，1H)；7.80-7.76(s，1H)；7.70-7.66(s，2H)；7.12-7.03(m，2H)；7.00-6.92(m，1H)；6.50-6.47(s，1H)；4.06-3.97(m，1H)；3.66-3.54(m，3H)；3.49-3.39(m，1H)；3.27-3.12(m，1H)；3.11-3.00(m，1H)；2.89-2.77(m，2H)；2.44-2.38(s，3H)；2.17-2.07(s，3H)；2.07-1.41(m，5H)；1.38-1.31(s，3H)；1.26-1.20(s，3H)。實(shí)施例332-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E33)將180mg(0.31mmol)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)；168mg(0.62mmol)的八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D19)、128mg(0.701mmol)的碳酸鉀裝入8ml的密封小瓶中；這些試劑溶解于1ml的DMSO。反應(yīng)混合物在150℃攪拌18小時。反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯稀釋，并且水相用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有機(jī)餾分，并在減壓條件下去除溶劑。粗提產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯50/50至乙酸乙酯)純化，獲得白色固體標(biāo)題化合物105mg。MS(ES/+)[M+Na]+。NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.07-7.99(s，1H)，7.97-7.86(s，1H)，7.82-7.62(m，2H)，7.22-7.12(d，1H)，7.15-6.98(m，2H)，6.79-6.69(s，1H)，4.32-4.13(m，2H)，3.31-3.07(m，5H)，3.04-2.84(m，3H)，2.73-2.55(m，2H)，2.57-2.43(m，3H)，2.36-2.18(m，1H)，2.29-2.05(m，3H)；1.60-1.27(m，6H)。實(shí)施例342-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E34)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D24)(390mg，0.498mmol)溶解在17ml的甲醇中。在0℃向此溶液加入濃HCl(0.9mL)，并在室溫繼續(xù)攪拌3小時(完全轉(zhuǎn)化)。反應(yīng)混合物裝載于SCX柱上，并用MeOH洗滌。產(chǎn)物用0.5M氨的甲醇溶液洗脫。蒸發(fā)包含產(chǎn)物的餾分，得到白色固體的目標(biāo)化合物310mg，0.464mmol，93％。UPLC/MSm/z＝669(M+1)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.07-7.97(s，1H)，7.88-7.81(s，1H)，7.79-7.69(br.s，2H)，7.19-7.11(d，1H)，7.14-7.06(br.s，2H)6.64-6.56(s，1H)，4.75-4.65(m，1H)，4.31-4.13(br.S，1H)，4.15-4.01(br.s，1H)，3.80-3.68(m，3H)，3.58-3.49(t，1H)；3.43-3.34(m，1H)；3.18-3.09(t，1H)；3.04-2.98(d，1H)；2.68-2.58(d，1H)；2.51-2.45(s，3H)；2.20-2.13(s，3H)；2.29-2.00(m，4H)；1.54-1.39(s，3H)；1.39-1.28(s，3H)。實(shí)施例352-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺氫氯酸鹽(E35)向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E34)(300mg，0.449mmol)的2ml的乙醚溶液中，加入0.6ml的1MHCl的乙醚溶液。形成白色沉淀。在氮?dú)饬鳁l件下去除溶劑和過量HCl，并用1ml的1∶1戊烷∶Et2O研制殘留物。通過過濾收集白色固體，置于高真空條件下，獲得標(biāo)題化合物280mg，0.397mmol，產(chǎn)率88％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm10.24(br.s.，1H)8.03(br.s.，1H)7.90(br.s.，1H)7.55-7.82(m，2H)6.89-7.24(m，3H)6.77(br.s.，1H)4.65(br.s.，1H)4.45(br.s.，1H)3.92-4.15(m，2H)3.76-3.90(m，2H)3.34-3.55(m，2H)3.09-3.36(m，2H)2.84-3.04(m，1H)2.49-2.62(m，2H)2.01-2.30(m，6H)1.10-1.58(m，8H)。使用polAAR3000偏光計(jì)獲得αD(c＝0.5MeOH中)＝-39.6，λ＝589.4nm，池體積＝1.3ml，光程長，l＝1dm。(在分光與上述相同，并用相似方法制備的不同樣品上測定此值)。實(shí)施例362-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aR)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E36)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D25)(87mg，0.111mmol)溶解在4ml的甲醇中。在0℃向此溶液中加入濃HCl(0.2mL)，并在室溫攪拌1小時(完全轉(zhuǎn)化)。反應(yīng)混合物裝載到SCX柱上，并用MeOH洗滌。產(chǎn)物用0.5M氨的甲醇溶液洗脫。蒸發(fā)UV活性的堿性餾分，得到白色固體的目標(biāo)化合物69mg，0.103mmol，93％。MSm/z＝669(M+1)。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.07-7.97(m，1H)，7.95-7.89(br.s，1H)，7.81-7.67(br.s，2H)，7.20-7.10(d，1H)，7.16-7.04(br.s，2H)，6.75-6.65(br.s，1H)，4.87-4.78(br.s，1H)，3.96-3.79(br.s，1H)，3.66-3.47(m，4H)，3.42-3.34(m，1H)，3.32-3.23(m，1H)；3.17-3.07(dd，1H)；2.71-2.63(dd，1H)；2.61-2.39(m，2H)；2.50-2.44(s，3H)；2.39-1.99(m，3H)；2.16-2.02(br.s，3H)；1.58-1.42(s，3H)；1.40-1.27(s，3H)。實(shí)施例372-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aR或9aS)-7-(羥甲基)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E37)-非對映異構(gòu)體1在0℃，向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aR或9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D31)(170mg，0.2mmol)的8ml甲醇溶液中滴加12N的HCl(0.4mL)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物攪拌1.5小時，之后經(jīng)SCX柱純化，獲得白色固體的標(biāo)題化合物(120mg，產(chǎn)率＝81％)。HPLC峰在t＝5.54min1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.01(s，1H)7.85(s，1H)7.63-7.81(m，2H)7.16(d，1H)7.03-7.17(m，2H)6.67(s，1H)4.71(t，1H)4.19-4.36(m，1H)4.02-4.19(m，1H)3.65-3.80(m，1H)3.36-3.53(m，1H)3.24-3.36(m，2H)3.15-3.29(m，2H)3.10(d，1H)2.86-3.01(m，1H)2.72-2.84(m，1H)2.65(d，1H)2.49(s，3H)2.42-2.56(m，2H)2.20(s，3H)1.49(s，3H)1.34(s，3H)。實(shí)施例382-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS或R)-7-(羥甲基)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E38)-非對映異構(gòu)體22-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS或R)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D36)(158mg，0.190mmol)溶解在10ml甲醇中。在0℃向此溶液中滴加濃HCl(0.4mL)，并在室溫攪拌1.5h(經(jīng)UPLC/MS檢測完全轉(zhuǎn)化，峰在0.87min.，m/z＝717(M+1)，359(M/2+1)。反應(yīng)混合物經(jīng)SCX柱純化，得到固體的目標(biāo)化合物107mg，0.149mmol，78％。MSm/z＝669(M+1)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.97-8.07(m，1H)7.81-7.93(m，1H)7.62-7.81(m，2H)6.90-7.24(m，3H)6.57-6.71(m，1H)4.65-4.76(m，1H)4.09-4.38(m，1H)3.65-3.79(m，1H)3.30-3.49(m，2H)3.05-3.28(m，5H)3.00(t，1H)2.65-2.79(m，1H)2.37-2.50(m，1H)2.01-2.33(m，7H)1.10-1.55(m，6H)。實(shí)施例39N-[6-[(3S，9aR或S)-8-乙酰基-3-(羥甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E39)-非對映異構(gòu)體1N-[6-[(3S，9aR或S)-8-乙酰基-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D41)(1.168g，1.42mmol)溶解在40ml甲醇中。在0℃向此溶液中加入濃HCl(2.5mL)，并在室溫攪拌1h。UPLC/MS分析表明完全轉(zhuǎn)化為預(yù)期產(chǎn)物(峰在0.75min，m/z＝710(M+1)，355.7(M/2+1))。反應(yīng)混合物經(jīng)SCX柱純化，隨后經(jīng)快速色譜法(CH2Cl2-＞CH2Cl2∶MeOH92.5∶7.5)，獲得固體的目標(biāo)化合物483mg，-mmol，78％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.97-8.06(m，1H)7.80-7.89(m，1H)7.60-7.80(m，2H)6.90-7.24(m，3H)6.54-6.76(m，1H)4.66-4.74(m，1H)4.04-4.43(m，2H)3.67-3.91(m，2H)3.32-3.47(m，1H)3.13-3.23(m，1H)3.00-3.10(m，1H)2.68-2.87(m，2H)2.55-2.69(m，2H)1.78-2.40(m，12H)1.11-1.58(m，6H)實(shí)施例40N-[6-[(3S，9aS或R)-8-乙?；?3-(羥甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E40)-非對映異構(gòu)體2N-[6-[(3S，9aS或R)-8-乙酰基-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D42)如上述處理N-[6-[(3S，9aR或S)-8-乙酰基-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D41)的方法處理。UPLC/MS分析表明完全轉(zhuǎn)化為預(yù)期化合物(峰在0.71min，m/z＝710(M+1)，355.7(M/2+1))。產(chǎn)物用相同方法純化，產(chǎn)量700mg。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.97-8.06(m，1H)7.86-7.94(m，1H)7.61-7.82(m，2H)6.92-7.21(m，3H)6.64-6.79(m，1H)4.75-4.84(m，1H)4.05-4.17(m，1H)3.90-4.05(m，1H)3.45-3.69(m，4H)3.33-3.45(m，1H)3.18-3.30(m，1H)3.05-3.18(m，2H)2.69-2.83(m，1H)2.51-2.64(m，2H)2.32-2.45(m，2H)2.05-2.29(m，5H)1.93-2.01(m，3H)1.09-1.56(m，6H)。實(shí)施例412-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6′-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-甲基-3，4′-聯(lián)吡啶-3′-基}-N，2-二甲基丙酰胺(E41)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6′-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-甲基-3，4′-聯(lián)吡啶-3′-基}-N，2-二甲基丙酰胺(D53，86mg)溶解在無水MeOH(4mL)中，在冰/鹽浴中冷卻至～0℃，之后加入濃HCl溶液。在～0℃攪拌混合物45分鐘，之后加熱至室溫，并再攪拌2小時。置于5gSCX柱上，用MeOHx3洗滌，之后用NH3的MeOH溶液洗脫化合物。蒸發(fā)溶劑。殘留物用5gsekpak柱純化，用戊烷至乙酸乙酯至10％MeOH/乙酸乙酯洗脫。在真空蒸發(fā)溶劑至干，獲得無色膠狀的標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)δ8.44(1H，d)，8.21(1H，s)，8.04(1H，s)，7.89(1H，s)，7.73(2H，s)，7.33(1H，d)，6.70(1H，s)，4.71(1H，brt)，4.23(1H，brs)，4.10(1h，brs)，3.76(3H，m)，3.55(1H，t)，3.41(2H，m)，3.16(1H，t)，3.02(1H，d)，2.66(1H，m)，2.33-2.05(7H，m)，1.47-1.17(6H，brm)MS(API+)m/z652.1(MH+；20％).實(shí)施例422-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6′-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-甲基-3，4′-聯(lián)吡啶-3′-基}-N，2-二甲基丙酰胺氫氯酸鹽(E42)制備標(biāo)題化合物，通過將2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6′-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-甲基-3，4′-聯(lián)吡啶-3′-基}-N，2-二甲基丙酰胺(E41，33.8mg)溶解在最小量的DCM中，加入1M的HCl的Et2O溶液，加入Et2O，研制直至固體沉淀形成。去除液體。再加入Et2O研制。去除溶劑獲得白色固體。MS(API+)m/z＝652.3(MH+；20％)實(shí)施例432-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6-氟-6′-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-2-甲基-3，4′-聯(lián)吡啶-3′-基}-N，2-二甲基丙酰胺(E43)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6′-氯-6-氟-2-甲基-3，4′-聯(lián)吡啶-3′-基)-N，2-二甲基丙酰胺(D54，53.5mg，0.1mmol)、(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D51，37mg，0.13mmol)溶解在甲苯(1.5mL)中。加入二(三叔丁基膦)鈀(13mg，0.026mmol)，隨后加入十六烷基三甲基氯化銨(10μL，25％水溶液)，并最后加入氫氧化鈉溶液(0.13mL，50％水溶液)?；旌衔锩摎?分鐘，之后在90℃加熱4.5小時。冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHCO3溶液洗滌，干燥(MgSO4)。過濾。蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)SCX柱純化，用MeOH洗滌，之后用NH3的MeOH溶液洗脫。蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)柱色譜法純化，用戊烷至乙酸乙酯至10％MeOH/乙酸乙酯洗脫。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑獲得無色固體的標(biāo)題化合物(11mg)。NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(1H，s)，7.79(1H，s)，7.73-7.70(1H，brm)，7.64(1H，s)，6.82(1H，s)，6.43(1H，s)，4.55(1H，d)，4.02(2H，s)，3.90(1H，d)，3.81(2H，t)，3.67(1H，m)，3.33(1H，t)，3.12-3.06(2H，m)，2.77(1H，d)，2.54-2.30(10H，m)，1.49(3H，s)，1.35(3H，s)MS(API+)m/z670.3(MH+；100％)實(shí)施例442-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6-氟-6′-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-2-甲基-3，4′-聯(lián)吡啶-3′-基}-N，2-二甲基丙酰胺氫氯酸鹽(E44)根據(jù)實(shí)施例41中描述的方法從2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6-氟-6′-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-2-甲基-3，4′-聯(lián)吡啶-3′-基}-N，2-二甲基丙酰胺(E43，11.3mg)制備HCl鹽，獲得灰白色固體。MS(API+)m/z670.3(MH+；100％)實(shí)施例452-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(5-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E45)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(5-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D56，110mg)溶解在無水MeOH(2mL)中，在冰-鹽浴中冷卻，之后加入濃HCl溶液(～0.2mL)，并在室溫攪拌2小時。直接灌注于5g的SCX柱上。用MeOH(2×10mL)洗滌，之后用NH3的MeOH溶液(4×10mL)洗脫。蒸發(fā)溶劑。殘留物在5g的sek-pak柱上純化，用戊烷至乙酸乙酯至10％MeOH/乙酸乙酯洗脫。蒸發(fā)溶劑，獲得白色固體的標(biāo)題化合物。NMR(400MHz；CDCl3)δ7.98(1H，brs)，7.77(1H，s)，7.67(2H，s)，7.21(1H，brs)，7.00(2H，m)，6.44(1H，s)，4.57(1H，brs)，4.20-4.08(1H，brm)，4.02(2H，s)，3.89(1H，dd)，3.81(2H，d)，3.70(1H，m)，3.33(1H，t)，3.11-3.05(2H，m)，2.76(1H，d)，3.63(1H，d)，2.42-2.30(4H，m)，2.29-2.05(4H，m)，1.51-1.32(6H，m)MS(API+)m/z669.3(MH+；100％)實(shí)施例462-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(5-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺氫氯酸鹽(E46)根據(jù)實(shí)施例41中描述的方法從2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(5-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E45，11.5mg)制備HCl鹽，獲得暗黃色固體。MS(API+)m/z669.3(MH+；100％)實(shí)施例472-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E47)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(D58，22mg，0.027mmol)溶解在無水MeOH(2mL)中，在冰-鹽浴中冷卻至～0℃，之后緩慢加入濃HCl溶液(～0.1mL)。在～0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時，之后加熱并在室溫攪拌2小時。直接置于2gSCX柱上，用MeOH(2×5mL)洗滌，之后化合物用NH3的MeOH溶液洗脫(4×5mL)。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑獲得灰白色固體的標(biāo)題化合物(10mg)。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(1H，s)，7.89(1H，s)，7.71(2H，s)，7.55(1H，d)，7.34(2H，m)，6.65(1H，s)，4.71(1H，t)，4.22(1H，brm)，4.07(1H，brm)，3.76(2H，m)，3.55(1H，t)，3.15(1H，t)，3.03(1H，m)，2.68-2.60(2H，m)，2.50-2.40(3H，m)，2.18-2.05(3H，m)，1.45(3H，s)，1.31(3H，s)MS(API+)m/z689.3(MH+；100％)實(shí)施例482-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺氫氯酸鹽(E48)根據(jù)實(shí)施例41中描述的方法從2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E47，10mg)制備HCl鹽，獲得暗黃色固體。MS(API+)m/z689.2(MH+；100％)實(shí)施例492-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-[2-(羥甲基)苯基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E49)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-[2-(羥甲基)苯基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(D61，24.6mg，0.0315mmol)混懸在無水MeOH(1mL)中，之后加入濃HCl溶液(5滴)。之后反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時。直接灌注于5gSCX柱，用MeOH(2×10mL)洗滌，之后用NH3的MeOH溶液洗脫出化合物(4×10mL)。蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)5gsekpak柱純化，用0-100％乙酸乙酯/戊烷洗脫，隨后用0-10％MeOH/乙酸乙酯洗脫。蒸發(fā)溶劑，獲得無色膠狀的標(biāo)題化合物。NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(1H，d)，7.78(1H，s)，7.66-7.59(3H，m)，7.43(1H，t)，7.28(1H，m)，7.00-6.96(1H，m)，6.46(1H，d)，4.67(1H，m)，4.53(1H，d)，4.42-4.34(1H，m)，4.05-3.98(2H，m)，3.90-3.67(6H，m)，3.35-3.30(1H，m)，3.09-3.00(2H，m)，2.72(3H，d)，2.63(1H，dd)，2.45-2.30(3H，m)，1.30(6H，s)MS(API+)m/z667.3(MH+；100％)實(shí)施例502-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-[2-(羥甲基)苯基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺氫氯酸鹽(E50)根據(jù)實(shí)施例41中描述的方法從2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-[2-(羥甲基)苯基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E49，10.2mg)制備HCl鹽，獲得黃色固體。MS(API+)667.3(MH+；100％)實(shí)施例512-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(9aR或9aS)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E51-對映異構(gòu)體1)手性拆分N-[6-(8-乙?；藲?2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E33，101mg)以分離對映異構(gòu)體。使用下述制備條件分離未知但單一立體化學(xué)的標(biāo)為1的對映異構(gòu)體(獲得12mg的標(biāo)題化合物，＞95％e.e.，分析保留時間10.23min)。半制備SFC(Gilson)條件分析SFC(Berger)條件1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(br.s.，1H)7.89(br.s.，1H)7.61-7.84(m，2H)7.16(d，1H)6.90-7.14(m，2H)6.72(br.s.，1H)4.12-4.31(m，2H)3.08-3.32(m，5H)2.85-3.03(m，3H)2.52-2.73(m，2H)2.01-2.32(m，7H)1.13-1.59(m，6H)MS(聯(lián)用)687(M+1)實(shí)施例522-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(9aS或9aR)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E52-對映異構(gòu)體2)手性拆分2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E33)，獲得標(biāo)題化合物為第二個化合物，標(biāo)記為對映異構(gòu)體2，報告為2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(9aR或9aS)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E51)(獲得70mg，＞95.5％e.e.，分析保留時間14.56min)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(br.s.，1H)7.89(br.s.，1H)7.61-7.84(m，2H)7.16(d，1H)6.90-7.14(m，2H)6.72(br.s.，1H)4.12-4.31(m，2H)3.08-3.32(m，5H)2.85-3.03(m，3H)2.52-2.73(m，2H)2.01-2.32(m，7H)1.13-1.59(m，6H)MS(聯(lián)用)687(M+1)實(shí)施例532-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7aS)-3-氧代四氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-2(3H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E53)起始的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-{[(2S)-2-吡咯烷基甲基]氨基}-3-吡啶基)-N，2-二甲基丙酰胺(D62，38mg，0.064mmol)溶解在1ml無水二氯甲烷中，用三乙胺(20μL，0.143mmol)處理。溶液冷卻至0℃，并加入三光氣(10mg，0.034mmol)。反應(yīng)物于0℃攪拌15min，之后置于室溫。24小時后，反應(yīng)物用二氯甲烷(10mL)稀釋，并用鹽水萃取。收集有機(jī)物，并去除溶劑。產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯80∶20至乙酸乙酯)分離。由此獲得8mg的目標(biāo)化合物。HPLC/MSm/z＝623(M+1)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.03(s，1H)8.00(s，1H)7.89(s，1H)7.66-7.72(m，2H)7.04-7.13(m，2H)6.94-7.04(m，1H)4.10(t，1H)3.94(dd，1H)3.74-3.84(m，1H)3.47-3.59(m，1H)2.90-3.08(m，1H)2.43(s，3H)2.09(s，3H)1.97-2.10(m，1H)1.74-1.98(m，2H)1.47-1.73(m，1H)1.36(s，6H)實(shí)施例542-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aS)-1-氧代六氫-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜-2(3H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E54)(9aS)-八氫-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜-1-酮(PolishJournalofChemistry，59(10-12)，1243-6；1985)(31mg，0.201mmol)、2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](53mg，0.0996mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(22μL，0.207mmol)、碘化亞銅(I)(38mg，0.200mmol)和碳酸銫(65mg，0.199mmol)的3ml二噁烷溶液在封閉的小瓶中，加熱至100℃過夜。再繼續(xù)加熱2天。溶液用10ml的乙酸乙酯稀釋，并用水萃取。干燥(Na2SO4)有機(jī)相，并去除溶劑。經(jīng)快速色譜法(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯90∶10至30∶70)分離產(chǎn)物。由此獲得14mg的目標(biāo)化合物。HPLC/MSm/z＝651(M+1)，通過UV檢測＞99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.34(s，1H)8.10(s，1H)7.84(br.s.，2H)7.77(br.s.，1H)7.57(s，1H)7.25(d，1H)7.19(br.s.，1H)4.54(br.s.，1H)3.96(t，1H)3.72(dd，1H)3.25(dd，1H)3.02-3.09(m，1H)2.53-2.67(m，1H)2.43(s，3H)2.28-2.42(m，1H)2.19(s，3H)1.81-1.91(m，1H)1.66-1.78(m，2H)1.60(s，3H)1.44(s，3H)1.26-1.38(m，1H)1.11-1.22(m，1H)0.89-1.07(m，1H)實(shí)施例552-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[8a-(羥甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E55)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8a(6H)-基甲醇(D67，35mg)的二甲亞砜(1.5mL)溶液中，加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](60mg)和碳酸鉀(63mg)。獲得的混合物在150℃加熱24小時。混合物冷卻至室溫，并再加入D67(17mg)和碳酸鉀(15mg)。在150℃再加熱獲得的混合物8小時，并且之后冷卻至室溫，并用水(2mL)稀釋。水相用乙酸乙酯(3×2.5mL)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取液，并在真空濃縮得到殘留物，殘留物經(jīng)快速色譜法純化兩次(第一次純化乙酸乙酯/環(huán)己烷從80/20至100∶0，之后DCM/MeOH95∶5。第二次純化DCM/MeOH98∶2)，獲得黃色泡沫的所需化合物(7.7mg)。T.l.c.DCM/MeOH9∶1，Rf＝0.29。UPLC/MS峰在Rt＝0.673min，m/z＝653[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.94(s，1H)7.82(br.s.，1H)7.73(s，2H)7.07-7.20(m，2H)6.96-7.07(m，1H)6.46(s，1H)3.90(d，1H)3.37-3.60(m，3H)3.11-3.32(m，4H)2.80-2.95(m，2H)2.47(s，3H)2.18(s，3H)1.61-1.82(m，2H)1.40(s，6H)1.32-1.54(m，2H)。實(shí)施例562-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8S)-8-羥基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E56)向(8S)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-醇(D71，32mg)的二甲亞砜(1.2mL)溶液中，加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](60mg)和碳酸鉀(63mg)。在150℃加熱獲得的混合物24小時。混合物冷卻至室溫，并用水(2mL)稀釋。水相用乙酸乙酯(3×2.5mL)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取物，并在真空濃縮獲得殘留物，該殘留物經(jīng)快速色譜法(DCM/MeOH從100∶0至95∶5)純化，獲得黃色泡沫的所需化合物(18.8mg)。T.l.c.DCM/MeOH9∶1，Rf＝0.48。UPLC/MS峰在Rt＝0.71min，m/z＝639[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.95(s，1H)7.86(br.s.，1H)7.74(s，2H)7.07-7.20(m，2H)6.98-7.08(m，1H)6.59(s，1H)4.12-4.35(m，3H)2.82-2.99(m，3H)2.48(s，3H)2.43-2.66(m，2H)2.24-2.39(m，1H)2.18(s，3H)2.06-2.24(m，1H)1.91-2.03(m，1H)1.77-1.89(m，1H)1.51-1.70(m，1H)1.41(s，6H)實(shí)施例57順式-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[1-(羥甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E57)在0℃，向順式-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[1-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D74，10.5mg)的無水甲醇(1mL)溶液中，加入一滴濃HCl。獲得的混合物在0℃攪拌1.5小時，且之后達(dá)到室溫，并在此溫度攪拌2小時。之后溶液直接裝載于SCX柱(用MeOH和氨，0.5N的甲醇溶液洗脫)，獲得黃色油狀的所需化合物(4.5mg)。UPLC/MS峰在Rt＝0.73min，m/z＝653[M+H]+。下列實(shí)施例通過與下一實(shí)施例相似的制備方法獲得E582-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](100mg)、(8aS)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(D76，79mg，3eq)、CuI(72mg，2eq)、N，N′-二甲基乙二胺(40μl，2eq)和CsCO3(122.4mg，2eq)的二噁烷(3ml)混懸液，在密封管中于80℃加熱4小時，并在120℃加熱過夜。反應(yīng)混合物溶于二氯甲烷，并用NH4Cl水溶液洗滌。蒸發(fā)有機(jī)相至干，并經(jīng)色譜法(硅膠柱，環(huán)己烷∶乙酸乙酯1∶1至0∶1)純化粗產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物(39mg)。HCl鹽根據(jù)下列實(shí)驗(yàn)方法制備E61在0℃，向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-1-氧代六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E60，47mg，0.074mmol)的二氯甲烷(1.9ml)溶液中滴加1NHCl的Et2O(88μl)溶液，并且反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，并用戊烷研制固體，獲得標(biāo)題化合物(50mg).實(shí)施例672-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(9-氧代八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E67)向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](50mg，0.092mmol)的0.5ml的DMSO溶液中加入六氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1(6H)-酮(D78，33mg，0.213mmol)和碳酸鉀(39mg，0.28mmol)，并且反應(yīng)物置于150℃，24小時。用二氯甲烷稀釋進(jìn)行后處理，并用鹽水萃取。干燥(Na2SO4)有機(jī)相，并去除溶劑。產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯50∶50至乙酸乙酯。獲得37mg的標(biāo)題化合物。MS(聯(lián)用)652(M+1)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.01(s，1H)7.92(s，1H)7.82(d，1H)7.66-7.78(m，2H)6.92-7.20(m，3H)6.64(br.s.，1H)4.57-4.70(m，1H)3.25-3.32(m，1H)3.01-3.13(m，1H)2.83-2.96(m，3H)2.52-2.68(m，2H)2.40(dt，1H)2.01-2.31(m，8H)1.14-1.59(m，6H)實(shí)施例682-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aR或9aS)-9-氧代八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E68-對映異構(gòu)體1)手性拆分2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(9-氧代八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E67，30mg)以分離對映異構(gòu)體。使用下列條件分離未知但單一立體化學(xué)的標(biāo)為1的對映異構(gòu)體(獲得8.3mg，75％e.e.，分析保留時間15.5min)。制備條件分析SFC(Berger)條件1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.03(s，1H)7.92(s，1H)7.82(d，1H)7.50-7.78(m，2H)6.90-7.21(m，3H)6.66(br.s.，1H)4.48-4.78(m，1H)4.05-4.21(m，1H)3.21-3.46(m，1H)3.04-3.11(m，1H)2.79-2.96(m，3H)2.55-2.67(m，2H)2.38(dd，1H)1.98-2.31(m，7H)1.07-1.64(m，6H)實(shí)施例692-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aS或9aR)-9-氧代八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E69-對映異構(gòu)體2)如對2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aR或9aS)-9-氧代八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E68-對映異構(gòu)體1)所述，手性拆分2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(9-氧代八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E67)，獲得標(biāo)題化合物，標(biāo)記為對映異構(gòu)體2(獲得3.8mg，＞95.5％e.e.，分析保留時間17.7min)。實(shí)施例70N-[6-(8-乙?；藲?2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E70)0℃，向粗產(chǎn)物2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(用D80描述的相似方法制備，89mg，0.14mmol)的5ml二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(197μL，1.41mmol)和乙酰氯(75μL，1.0mmol)。反應(yīng)物保持在室溫2小時。用二氯甲烷稀釋，用飽和的NaHCO3溶液萃取，干燥(Na2SO4)有機(jī)相，并去除溶劑。經(jīng)快速色譜法(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯50∶50至乙酸乙酯)純化產(chǎn)物。獲得60mg。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.89(s，1H)7.61-7.83(m，2H)7.14(d，1H)6.92-7.21(m，2H)6.65-6.80(m，1H)4.05-4.53(m，3H)3.81(dd，1H)2.72-2.97(m，4H)2.59-2.70(m，2H)2.50(s，3H)1.99(s，3H)1.78-2.37(m，6H)1.01-1.56(m，6H)MS(聯(lián)用)m/z＝680(M+1)，340(2M+2)/2。實(shí)施例71N-[6-[(9aR或9aS)-8-乙?；藲?2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E71-對映異構(gòu)體1)手性拆分N-[6-(8-乙?；藲?2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E70，44.5mg)以分離對映異構(gòu)體。使用下列條件分離未知但單一立體化學(xué)的標(biāo)為1的對映異構(gòu)體(獲得12.8mg，＞99.5％e.e.，分析保留時間13.1min)。制備條件分析SFC(Berger)條件1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.89(s，1H)7.61-7.83(m，2H)7.14(d，1H)6.92-7.21(m，2H)6.65-6.80(m，1H)4.05-4.53(m，3H)3.81(dd，1H)2.72-2.97(m，4H)2.59-2.70(m，2H)2.50(s，3H)1.99(s，3H)1.78-2.37(m，6H)1.01-1.56(m，6H)實(shí)施例72N-[6-[(9aS或9aR)-8-乙酰基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E72-對映異構(gòu)體2)如N-[6-[(9aR或9aS)-8-乙?；藲?2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E71-對映異構(gòu)體1)所述，手性拆分N-[6-(8-乙酰基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E70)，獲得標(biāo)題化合物，標(biāo)記為對映異構(gòu)體2。獲得11.6mg，＞95.5％e.e.，分析保留時間17.5min)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.89(s，1H)7.61-7.83(m，2H)7.14(d，1H)6.92-7.21(m，2H)6.65-6.80(m，1H)4.05-4.53(m，3H)3.81(dd，1H)2.72-2.97(m，4H)2.59-2.70(m，2H)2.50(s，3H)1.99(s，3H)1.78-2.37(m，6H)1.01-1.56(m，6H)實(shí)施例732-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[8-(甲磺?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E73)向粗產(chǎn)物2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D80，100mg，0.16mmol)的5ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(44μL，0.32mmol，2eq.)，并且在0℃，加入甲磺酰氯(18μL，0.24mmol，1.5eq.)。反應(yīng)物保持在室溫過夜。再加入3eq.的甲磺酰氯。之后用二氯甲烷稀釋，用飽和的NaHCO3萃取，干燥(Na2SO4)有機(jī)相，并去除溶劑。產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯)純化。獲得60mg的標(biāo)題化合物。MS(聯(lián)用)m/z＝716(M+1)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.89(s，1H)7.63-7.81(m，2H)6.92-7.22(m，3H)6.77(s，1H)4.25-4.41(m，1H)4.13-4.31(m，1H)3.51(d，1H)3.45(d，1H)2.88(s，3H)2.81-2.92(m，2H)2.50(s，3H)2.40-2.62(m，3H)2.18(s，3H)2.05-2.28(m，4H)1.49(s，3H)1.35(s，3H)實(shí)施例742-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aR或9aS)-8-(甲磺?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E74-對映異構(gòu)體1)手性拆分N-[6-(8-乙?；藲?2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E73，55.5mg)以分離對映異構(gòu)體。使用下列條件分離未知但單一立體化學(xué)的標(biāo)為1的對映異構(gòu)體(獲得11.5mg，＞99.5％e.e.，分析保留時間8.16min)。制備條件分析條件1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.90(s，1H)7.59-7.82(m，2H)6.87-7.20(m，3H)6.68-6.84(m，1H)4.28-4.40(m，1H)4.17-4.27(m，1H)3.52(d，1H)3.46(d，1H)2.90(s，3H)2.80-2.93(m，4H)2.44-2.57(m，5H)2.01-2.27(m，6H)1.24-1.60(m，6H)實(shí)施例752-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aS或9aR)-8-(甲磺?；?八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E75-對映異構(gòu)體2)如2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aR或9aS)-8-(甲磺酰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E74-對映異構(gòu)體1)所述，手性拆分2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[8-(甲磺酰基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E73)，獲得標(biāo)題化合物，標(biāo)記為對映異構(gòu)體2，獲得12.6mg，＞95.5％e.e.，分析保留時間14.36min)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.90(s，1H)7.59-7.82(m，2H)6.87-7.20(m，3H)6.68-6.84(m，1H)4.28-4.40(m，1H)4.17-4.27(m，1H)3.52(d，1H)3.46(d，1H)2.90(s，3H)2.80-2.93(m，4H)2.44-2.57(m，5H)2.01-2.27(m，6H)1.24-1.60(m，6H)實(shí)施例762-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(8-甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E76)向粗產(chǎn)物2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D80，100mg，0.16mmol)的5ml乙腈溶液中加入37％的甲醛水溶液(24μL，0.32mmol)。溶液在室溫攪拌30分鐘，并之后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(50mg，0.24mmol)，并且反應(yīng)物在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘留物溶解于二氯甲烷中，并用水和鹽水萃取。產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(硅膠，二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH95∶5)純化。獲得58mg的標(biāo)題化合物。MS(聯(lián)用)m/z＝652(M+1)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.96-8.08(m，1H)7.81-7.93(m，1H)7.60-7.80(m，2H)7.15(d，1H)6.88-7.12(m，2H)6.60-6.79(m，1H)4.24(d，1H)4.12(d，1H)2.74-2.92(m，2H)2.61-2.73(m，2H)2.41-2.57(m，4H)1.92-2.31(m，11H)1.68(t，1H)1.10-1.56(m，6H)實(shí)施例772-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aS或9aR)-8-甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E77-對映異構(gòu)體1)手性拆分N-[6-(8-乙?；藲?2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E76，50mg)以分離對映異構(gòu)體。使用下列條件分離未知但單一立體化學(xué)的標(biāo)為1的對映異構(gòu)體(獲得13mg，70％e.e.，分析保留時間10.7min)。半制備SFC(Gilson)條件分析SFC(Berger)條件1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.96-8.07(m，1H)7.84-7.91(m，1H)7.61-7.81(m，2H)7.16(d，1H)6.99-7.13(m，2H)6.65-6.73(m，1H)4.24(d，1H)4.13(d，1H)2.73-2.94(m，2H)2.62-2.75(m，2H)2.37-2.58(m，4H)1.95-2.33(m，11H)1.69(t，1H)1.25-1.56(m，6H)實(shí)施例782-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aR或9aS)-8-甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E78-對映異構(gòu)體2)如2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aS或9aR)-8-甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E77-對映異構(gòu)體1)所述，手性拆分2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(8-甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E76)，獲得標(biāo)題化合物，標(biāo)記為對映異構(gòu)體2，獲得12mg，＞95.5％e.e.，分析保留時間13.9min)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.96-8.07(m，1H)7.84-7.91(m，1H)7.61-7.81(m，2H)7.16(d，1H)6.99-7.13(m，2H)6.65-6.73(m，1H)4.24(d，1H)4.13(d，1H)2.73-2.94(m，2H)2.62-2.75(m，2H)2.37-2.58(m，4H)1.95-2.33(m，11H)1.69(t，1H)1.25-1.56(m，6H)實(shí)施例792-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3R，8aR)-3-(羥甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E79)(3R，8aR)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(190mg，1.22mmol，TetrahedronAsymmetry，1996，7(7)，1999-2005)溶解在10ml甲苯中，隨后加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](323mg，0.607mmol)、2-二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(配體)(57mg，0.144mmol)、Pd(dba)2(35mg，0.061mmol)并且，最后加入碳酸銫(297mg，0.912mmol)。在130℃攪拌混合物。3.5h之后，加入更多配體(55mg，0.139mmol)和Pd(dba)2(35mg，0.061mmol)，反應(yīng)保持過夜。反應(yīng)物冷卻至室溫，并用10ml的MeOH稀釋，裝載于10gSCX柱，用MeOH洗滌，并用1M氨的甲醇溶液洗脫。來自SCX柱的樣品進(jìn)一步經(jīng)快速色譜純化第1個柱硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯50∶50至0∶100；第2個柱，NH2-改性的硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯100∶0至0∶100。分離得到29mg的目標(biāo)物。O.A.HPLC，峰在5.20min，＞99％純度(UV)。LC/MS(1st柱后檢測)m/z＝653。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.85(s，1H)7.74(br.s.，2H)7.15(d，1H)7.05-7.13(m，2H)6.53(s，1H)3.94-4.02(m，2H)3.58-3.67(m，1H)3.53-3.59(m，1H)3.08-3.18(m，1H)2.82-2.89(m，1H)2.72-2.80(m，1H)2.50-2.56(m，1H)2.24(s，3H)2.15-2.19(m，1H)2.10(s，3H)1.89(s，3H)1.73-1.83(m，1H)1.47(s，3H)1.40-1.70(m，3H)1.34(s，3H)實(shí)施例802-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3R，8aR)-3-(羥甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺氫氯酸鹽(E80)起始游離堿(E79，25mg，0.038mmol)溶解在0.3ml的二氯甲烷中，并在0℃，在氮?dú)饬鳁l件下，加入1MHCl的Et2O溶液(57μL，0.057mmol)。在0℃，攪拌溶液15min。并在氮?dú)饬鳁l件下去除溶劑。固體用Et2O和戊烷研制，得到灰白色固體的產(chǎn)物(25mg)。O.A.HPLC，峰在5.20min，＞99％純度(UV)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm10.14(br.s.，1H)8.03(s，1H)7.92(s，1H)7.75(br.s.，2H)7.17(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.67(s，1H)5.17(br.s.，1H)4.24-4.36(m，1H)3.48-4.04(m，6H)3.07-3.16(m，1H)2.54-2.59(m，1H)2.24(s，3H)2.17(s，3H)2.10(s，1H)1.97-2.06(m，1H)1.70-1.89(m，3H)1.48(s，3H)1.34(s，3H)實(shí)施例812-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3S，8aR)-3-(羥甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E81)(3S，8aR)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(TetrahedronAsymmetry，1996，7(7)，1999-2005，230mg，1.47mmol)和2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](570mg，1.07mmol)溶解在12ml的甲苯中。2-二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(配體)(78mg，0.20mmol)、Pd(dba)2(45mg，0.08mmol)并且，最后加入碳酸銫(697mg，2.14mmol)。密封反應(yīng)器，并向溶液中通入氮?dú)?5分鐘。反應(yīng)混合物加熱至140℃，15h?；旌衔镉?00ml的乙酸乙酯稀釋，并用水萃取。水相再次用二氯甲烷萃取。干燥合并的有機(jī)物，并去除溶劑。產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯50∶50至0∶100。進(jìn)一步經(jīng)HPLC純化(制備條件柱GeminiC185μm，100×19mm；流動相ANH4HCO3溶液10mM，pH10；BCH3CN，梯度50％(B)1min，12min內(nèi)從50％(B)至65％(B)，95％(B)6min；流速17ml/min；UV波長范圍210-350nm；質(zhì)量范圍100-900amu；離子化ES+。分離得到31mg的標(biāo)題化合物。O.A.HPLC，峰在5.17min，＞99％純度(UV)。LC/MSm/z＝653(從HPLC分離的分析數(shù)據(jù))。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.90-8.02(m，1H)7.82(s，1H)7.70-7.77(m，2H)7.07-7.23(m，2H)7.03(td，1H)6.58(s，1H)4.42(dd，1H)4.20-4.34(m，1H)3.75(t，1H)3.49(dd，1H)3.31(d，1H)2.97-3.17(m，1H)2.70(t，1H)2.47(s，3H)2.17(s，3H)2.12-2.21(m，1H)1.95-2.14(m，1H)1.86-2.07(m，1H)1.61-1.99(m，4H)1.41(s，6H)。實(shí)施例822-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3S，8aR)-3-(羥甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺氫氯酸鹽(E82)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3S，8aR)-3-(羥甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E81，25mg，0.038mmol)轉(zhuǎn)化為上述其氫氯酸鹽，使用制備2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3R，8aR)-3-(羥甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺氫氯酸鹽(E80)的方法。獲得26mg的標(biāo)題化合物。O.A.HPLC，峰在5.13min，98.6％純度(UV)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm10.31(br.s.，1H)8.07(s，1H)7.90-7.98(m，1H)7.63-7.87(m，2H)6.97-7.31(m，3H)6.74(s，1H)4.48-4.95(m，2H)4.02-4.32(m，1H)2.92-4.01(m，4H)2.27(s，3H)2.12(s，3H)1.38(s，6H)0.66-2.76(m，7H)。實(shí)施例832-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3R，8aS)-3-(羥甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E83)向(3R，8aS)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪(D81，200mg，0.739mmol)的3ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](304mg，0.569mmol)(t-Bu3P)2Pd(58mg，0.114mmol)、25％十六烷基三甲基氯化銨水溶液(35μL)并且，最后加入50％NaOH水溶液(68μL)。反應(yīng)物通過兩次冷凍-打氣-熔化循環(huán)脫氧，并且之后加熱至90℃過夜。溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌。樣品經(jīng)快速色譜法(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯95∶5至60∶40)純化。分離得到230mg的O-TBDMS保護(hù)的中間體(UPLC/MS峰在0.89min，m/z＝767(M+1)，384(M+2)/2)。中間體溶解在10ml的MeOH中，并加入0.5ml的濃HCl。反應(yīng)物保持在室溫1小時。經(jīng)SCX柱分離產(chǎn)物。分離得到133mg的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.90-8.02(m，1H)7.82(s，1H)7.70-7.77(m，2H)7.07-7.23(m，2H)7.03(td，1H)6.58(s，1H)4.42(dd，1H)4.20-4.34(m，1H)3.75(t，1H)3.49(dd，1H)3.31(d，1H)2.97-3.17(m，1H)2.70(t，1H)2.47(s，3H)2.17(s，3H)2.12-2.21(m，1H)1.95-2.14(m，1H)1.86-2.07(m，1H)1.61-1.99(m，4H)1.41(s，6H)。UPLC/MS峰在0.71min，m/z＝653(M+1)。實(shí)施例842-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3S，8aS)-3-(羥甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E84)向(3S，8aS)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪(D82，157mg，0.58mmol)的2.5ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](238mg，0.45mmol)(t-Bu3P)2Pd(46mg，0.09mmol)、25％十六烷基三甲基氯化銨(26μL)，并且，最后加入50％的NaOH水溶液(54μL)。反應(yīng)物經(jīng)冷凍-打氣-熔化循環(huán)脫氧，并之后加熱至90℃，7h。反應(yīng)物經(jīng)UPLC/MS檢測，表明預(yù)期化合物峰在0.84min，m/z＝767(M+1)和384((M+2)/2)。溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌。樣品經(jīng)快速色譜法(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯90∶10至0∶100)純化。分離得到251mg的O-TBDMS保護(hù)的中間體。中間體溶解在11ml的MeOH中，并加入0.55ml的濃HCl。反應(yīng)物保持在室溫1小時。產(chǎn)物經(jīng)SCX柱分離。分離得到140mg的標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.86(s，1H)7.75(br.s.，2H)7.15(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.52(s，1H)4.83(br.s.，1H)3.94-4.03(m，1H)3.57-3.69(m，1H)3.50-3.58(m，2H)3.33-3.46(m，1H)3.18-3.27(m，1H)3.10-3.18(m，1H)2.81-2.89(m，1H)2.73-2.81(m，1H)2.51-2.59(m，1H)2.49(s，3H)2.11(s，3H)1.84-1.94(m，1H)1.73-1.82(m，1H)1.55-1.68(m，1H)1.46(s，3H)1.36-1.47(m，1H)1.33(s，3H)O.A.HPLC峰在5.20min，98.9％純度(UV)。實(shí)施例852-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E85)將2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2002/16324A1](200mg，0.388mmol)、八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(EP472826，111mg，0.776mmol)和碳酸鉀(161mg，1.165mmol)的1ml的DMSO溶液加熱至150℃，47小時。用二氯甲烷稀釋進(jìn)行后處理，并用鹽水萃取。干燥(Na2SO4)有機(jī)相，并去除溶劑。產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化硅膠，二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH95∶5。獲得92mg的標(biāo)題化合物。HPLC/MS峰在2.11min，621(M+1)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.97(s，1H)7.83(s，1H)7.69(br.s.，2H)7.23(s，2H)7.15(br.s.，1H)7.02(br.s.，1H)6.65(s，1H)4.20(d，1H)4.04(d，1H)3.70(t，2H)3.48(t，1H)3.09(t，1H)2.83(t，1H)2.74(d，1H)2.62(d，1H)2.49(s，3H)2.36(t，1H)2.09-2.24(m，3H)2.07(s，3H)1.39(s，3H)1.25(s，3H)。實(shí)施例862-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(9aR或9aS)-六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E86-對映異構(gòu)體1)手性拆分2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E85，87mg)以分離對映異構(gòu)體。使用下列條件分離未知但單一立體化學(xué)的標(biāo)為1的對映異構(gòu)體(獲得41mg，＞99.5％e.e.，分析保留時間5.84min)。制備條件分析條件1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.87(s，1H)7.64-7.79(m，2H)6.98-7.33(m，4H)6.64-6.74(m，1H)4.24(d，1H)4.09(d，1H)3.74(t，2H)3.53(t，1H)3.13(t，1H)2.86(t，1H)2.78(d，1H)2.66(d，1H)2.51(s，3H)2.40(t，1H)2.00-2.30(m，6H)1.11-1.48(m，6H).實(shí)施例872-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(9aS或9aR)-六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E87-對映異構(gòu)體2)如2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(9aR或9aS)-六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E86-對映異構(gòu)體1)所述，手性拆分2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E85)，獲得標(biāo)題化合物，標(biāo)記為對映異構(gòu)體2。獲得35mg的標(biāo)題化合物，＞95.5％e.e.，分析保留時間8.80min。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.87(s，1H)7.64-7.79(m，2H)6.98-7.33(m，4H)6.64-6.74(m，1H)4.24(d，1H)4.09(d，1H)3.74(t，2H)3.53(t，1H)3.13(t，1H)2.86(t，1H)2.78(d，1H)2.66(d，1H)2.51(s，3H)2.40(t，1H)2.00-2.30(m，6H)1.11-1.48(m，6H)。實(shí)施例88N-[6-[(3R，9aR或9aS)-8-乙?；?3-(羥甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E88-非對映異構(gòu)體1)將N-[6-((3R，9aR或9aS)-8-乙酰基-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D88，148mg)溶解在6ml的CH2Cl2中。在0℃，向此溶液中加入濃HCl(0.3mL)，并在室溫攪拌30分鐘。UPLC/MS分析表明完全轉(zhuǎn)化至預(yù)期產(chǎn)物(峰在0.70min，m/z＝710(M+1)，355.7((M+2)/2))。反應(yīng)混合物經(jīng)SCX柱純化，獲得固體的標(biāo)題化合物106mg。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.88(s，1H)7.82(s，1H)7.68(s，2H)7.03-7.13(m，2H)6.92-7.01(m，1H)6.63(s，1H)4.40-4.47(m，1H)3.92-4.01(m，1H)3.54-3.65(m，2H)3.51(dd，1H)3.41(dd，1H)3.11(dd，1H)2.72-2.81(m，1H)2.47(s，3H)2.34-2.53(m，7H)2.11(s，3H)1.94(s，3H)1.35(s，6H).實(shí)施例89N-[6-[(3R，9aS或9aR)-8-乙酰基-3-(羥甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E89-非對映異構(gòu)體2)向N-[6-((3R，9aS或9aR)-8-乙?；?3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D92，199mg，0.242mmol)的8ml的MeOH溶液中滴加0.4ml的濃HCl。反應(yīng)物在室溫攪拌3小時。UPLC/MS分析表明轉(zhuǎn)化為預(yù)期產(chǎn)物(峰在0.75min，m/z＝710(M+1)，355.7((M+2)/2))。反應(yīng)混合物經(jīng)SCX柱純化，獲得固體，此固體進(jìn)一步經(jīng)快速色譜法(硅膠，二氯甲烷至二氯甲烷∶(0.5MNH3的MeOH溶液)95∶5)純化。獲得121.6mg的標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.85(s，1H)7.74(br.s.，2H)7.15(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.61(br.s.，1H)4.67-4.73(m，1H)4.33(t，1H)4.22(br.s.，2H)3.71-3.87(m，2H)3.37-3.45(m，1H)2.98-3.11(m，1H)2.70-2.85(m，2H)2.53-2.69(m，2H)2.49(s，3H)2.11(br.s.，3H)2.04-2.24(m，2H)1.99(s，3H)1.84-1.96(m，1H)1.48(s，3H)1.33(s，3H)。實(shí)施例902-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R，9aR或9aS)-7-甲基六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E90-非對映異構(gòu)體1)向(7R，9aR或9aS)-7-甲基八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D94，50mg，0.32mmol)的2.1ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](131mg，0.246mmol)、二-三-叔丁基膦鈀(25mg，0.0492mmol)、十六烷基三甲基氯化銨(16μL的25％水溶液)并且，最后加入氫氧化鈉溶液(29.5μL的50％水溶液)。溶液經(jīng)三個冷凍-打氣-熔化循環(huán)脫氣，之后在90℃攪拌3小時。經(jīng)UPLC/MS檢測，檢測表明預(yù)期產(chǎn)物峰在0.75min.(m/z＝653(M+1)，327(M+2)/2)。溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHCO3萃取并干燥(Na2SO4)。產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(環(huán)己烷∶乙酸乙酯70∶30至0∶100，之后至乙酸乙酯∶MeOH95∶5)純化，獲得74mg的標(biāo)題化合物。HPLC峰在5.30min，98％純度(UV)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.03(s，1H)8.01(s，1H)7.74(br.s.，2H)7.15(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.77(s，1H)3.72(br.s.，1H)3.65(d，1H)3.55-3.62(m，1H)3.53(t，1H)3.37-3.48(m，1H)3.20(t，1H)2.94-3.01(m，1H)2.77-2.91(m，1H)2.64(d，1H)2.59(br.s.，3H)2.40-2.46(m，1H)2.30-2.38(m，1H)2.09(s，3H)2.03-2.13(m，1H)1.33(s，3H)1.13(br.s.，6H).實(shí)施例912-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R，9aS或9aR)-7-甲基六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E91-非對映異構(gòu)體2).向(7R，9aS或9aR)-7-甲基八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D95，28mg，0.18mmol)的1.2ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](73.5mg，0.138mmol)、二-三-叔丁基膦鈀(14mg，0.028mmol)、十六烷基三甲基氯化銨(9μL的25％水溶液)并且，最后加入氫氧化鈉溶液(16.5μL的50％水溶液)。溶液經(jīng)3個冷凍-打氣-熔化循環(huán)脫氣，之后在90℃攪拌2小時。經(jīng)UPLC/MS檢測，檢測表明預(yù)期產(chǎn)物的峰在0.78min.(m/z＝653(M+1)，327(M+2)/2)。溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHCO3萃取并干燥(Na2SO4)。產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(環(huán)己烷∶乙酸乙酯100∶30至0∶100)分離，獲得49.6mg的標(biāo)題化合物。HPLC峰在5.35min，98％純度(UV)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.87(s，1H)7.74(br.s.，2H)7.14(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.60(br.s.，1H)4.49(br.s.，1H)3.89-4.01(m，1H)3.70-3.80(m，2H)3.55(t，1H)3.17(t，1H)2.59-2.69(m，2H)2.54(br.s.，3H)2.25-2.38(m，1H)2.23(br.s.，3H)2.00-2.19(m，3H)1.34(br.s.，3H)1.16(br.s.，3H)1.14(d，3H)。實(shí)施例92N-[6-[(7R)-8-乙?；?7-(羥甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E92)向乙酸{(3R)-2-乙?；?8-[5-[{2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙?；鶀(甲基)氨]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基}甲基酯(D97，27mg，0.0472mmol)的2ml的THF和0.5ml水的溶液中加入1M的NaOH(1mL)，獲得的溶液在室溫攪拌30分鐘。經(jīng)UPLC/MS檢測，檢測表明預(yù)期產(chǎn)物峰在0.76min.(m/z＝710(M+1)，355(M+2)/2)。目標(biāo)化合物經(jīng)SCX分離，獲得21mg的標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.01(s，1H)7.88(s，1H)7.63-7.79(m，2H)6.99-7.18(m，3H)6.76(s，1H)4.84(t，1H)4.13-4.42(m，3H)3.78-3.91(m，1H)3.63-3.77(m，1H)3.51-3.65(m，1H)2.72-2.95(m，2H)2.49(s，3H)2.08(s，3H)2.03(s，3H)1.90-2.67(m，6H)1.33(s，6H)未測定非對映異構(gòu)體1和2的比例。實(shí)施例93N-[6-[(3R，9aR或9aS)-8-乙?；?3-甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E93-非對映異構(gòu)體1)向(7R，9aR或9aS)-2-乙酰基-7-甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D100，50mg，0.253mmol)的1.1ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](112.6mg，0.211mmol)、二-三-叔丁基膦鈀(27mg，0.053mmol)、十六烷基三甲基氯化銨(14μL的25％水溶液)并且，最后加入氫氧化鈉溶液(25μL的50％水溶液)。溶液經(jīng)三個冷凍-打氣-熔化脫氣，之后在90℃攪拌2.5h。經(jīng)HPLC/MS檢測，檢測表明預(yù)期產(chǎn)物峰在2.07min.(m/z＝694(M+1))。溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHCO3萃取并干燥(Na2SO4)。經(jīng)快速色譜法(乙酸乙酯至乙酸乙酯∶MeOH90∶10)分離，獲得138mg的標(biāo)題化合物。O.A.HPLC峰在5.20min，97％純度(UV)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)dppm8.03(s，1H)7.98(s，1H)7.75(br.s.，2H)7.16(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.76(s，1H)4.16(d，1H)3.82-3.95(m，1H)3.61(t，1H)3.48(br.s.，1H)3.14-3.26(m，1H)2.95-3.10(m，2H)2.64-2.82(m，1H)2.50(br.s.，3H)2.43-2.61(m，1H)2.16-2.40(m，2H)2.05-2.18(m，4H)1.97(s，3H)1.48(br.s.，3H)1.34(br.s.，3H)1.15(d，3H)。實(shí)施例94N-[6-[(3R，9aS或9aR)-8-乙?；?3-甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E94-非對映異構(gòu)體2)向(7R，9aR或9aS)-2-乙?；?7-甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪和(7R，9aS或9aR)-2-乙酰基-7-甲基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D100加D101，75mg，0.38mmol)的1.1ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](169mg，0.317mmol)、二-三-叔丁基膦鈀(40.5mg，0.079mmol)、十六烷基三甲基氯化銨(20μL的25％水溶液)并且，最后加入氫氧化鈉溶液(38μL的50％水溶液)。通過3個冷凍-打氣-熔化循環(huán)溶液脫氣，于90℃攪拌6.5h。經(jīng)HPLC/MS檢測，檢測表明預(yù)期產(chǎn)物峰在1.98和2.28min.(m/z＝694(M+1))。溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHCO3萃取并干燥(Na2SO4)。經(jīng)快速色譜法(二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH90∶10)分離。獲得32.4mg的標(biāo)題化合物。O.A.HPLC峰在5.25min，95％純度(UV)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.88(s，1H)7.74(br.s.，2H)7.15(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.61(br.s.，1H)4.52(br.s.，1H)4.34(t，1H)4.08(br.s.，1H)3.81(dd，1H)3.28-3.35(m，1H)2.85(t，1H)2.59-2.78(m，3H)2.50(br.s.，3H)2.10-2.38(m，2H)2.10(br.s.，3H)1.99(s，3H)1.77-1.96(m，1H)1.48(br.s.，3H)1.33(br.s.，3H)1.16(d，3H)。實(shí)施例95和962-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(4S或4R，8aR)-4-(羥甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E95-非對映異構(gòu)體1)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(4R或4S，8aR)-4-(羥甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E96-非對映異構(gòu)體2)向(8aR)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-基甲醇(D112，73mg，0.468mmol)和2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](124mg，0.234mmol)的DMSO(0.75ml)溶液中加入K2CO3(96mg，0.702mmol)，并在120/150℃攪拌反應(yīng)混合物36小時。在SCX和色譜法(硅膠，CH2Cl2∶MeOH98∶2)純化后分離兩個立體異構(gòu)體。E95-非對映異構(gòu)體1(40mg)MSm/z＝653(M+1)和327(M/2+1)HPLC峰在t＝5.22min1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.88(s，1H)7.73(br.s.，2H)7.14(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.63(br.s.，1H)4.62(s，1H)4.32-4.44(m，2H)3.57-3.66(m，1H)3.30-3.36(m，2H)3.11-3.20(m，1H)2.48(s，3H)2.41-2.58(m，2H)2.24(br.s.，1H)2.15(s，3H)2.10(br.s.，1H)1.73-1.83(m，1H)1.60-1.70(m，4H)1.33(s，3H)1.10-1.54(m，2H)E96-非對映異構(gòu)體2(33mg)MSm/z＝653(M+1)和327(M/2+1)HPLC峰在t＝5.152min1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.84(s，1H)7.73(br.s.，2H)7.14(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.51(s，1H)4.48-4.57(m，1H)3.88-3.98(m，1H)3.48-3.61(m，3H)3.33-3.37(m，1H)3.06-3.18(m，1H)2.81-2.94(m，3H)2.68-2.76(m，1H)2.49(s，3H)2.11(s，3H)1.79-1.90(m，1H)1.70-1.79(m，1H)1.56-1.69(m，1H)1.33(s，6H)1.23-1.41(m，1H).實(shí)施例97和982-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(4S或4R，8aS)-4-(羥甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E97-非對映異構(gòu)體1)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(4R或4S，8aS)-4-(羥甲基)六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E98-非對映異構(gòu)體2)向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](375mg，0.705mmol)和K2CO3(389mg)中加入(8aS)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-基甲醇(D117，220mg，1.41mmol)的DMSO(2.3ml)溶液，并在150℃攪拌反應(yīng)混合物30小時。經(jīng)SCX和色譜法(硅膠柱，CH2Cl2∶MeOH98∶2)純化后分離兩個非對映異構(gòu)體。E97-非對映異構(gòu)體1(150mg)MSm/z＝653(M+1)和327(M/2+1)HPLC峰在t＝5.18minUPLC/MSm/z＝653(M+1)和327(M/2+1)，t＝0.70min1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.88(s，1H)7.73(br.s.，2H)7.14(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.63(br.s.，1H)4.62(s，1H)4.32-4.44(m，2H)3.57-3.66(m，1H)3.30-3.36(m，2H)3.11-3.20(m，1H)2.48(s，3H)2.41-2.58(m，2H)2.24(br.s.，1H)2.15(s，3H)2.10(br.s.，1H)1.73-1.83(m，1H)1.60-1.70(m，4H)1.33(s，3H)1.10-1.54(m，2H)E98-非對映異構(gòu)體2(75mg)MSm/z＝653(M+1)和327(M/2+1)HPLC峰在t＝5.15minUPLC/MSm/z＝653(M+1)和327(M/2+1)，t＝0.72min1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.84(s，1H)7.73(br.s.，2H)7.14(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.51(s，1H)4.48-4.57(m，1H)3.88-3.98(m，1H)3.48-3.61(m，3H)3.33-3.37(m，1H)3.06-3.18(m，1H)2.81-2.94(m，3H)2.68-2.76(m，1H)2.49(s，3H)2.11(s，3H)1.79-1.90(m，1H)1.70-1.79(m，1H)1.56-1.69(m，1H)1.33(s，6H)1.23-1.41(m，1H)。實(shí)施例992-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R，9aR或9aS)-7-(羥甲基)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E99-非對映異構(gòu)體1)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7R，9aR或9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D124，201mg，0.24mmol)的甲醇(8ml)溶液，冷卻至0℃，滴加12N的HCl(0.47ml)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，之后經(jīng)SCX柱純化。合并用2M氨的甲醇溶液洗脫的餾分，并蒸發(fā)至干，獲得白色固體的標(biāo)題化合物(155mg，y＝90％)。HPLC峰在t＝5.65minHPLC/MSm/z＝717(M+1)，t＝2.88min1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.95-8.10(m，1H)7.80-7.93(m，1H)7.59-7.81(m，2H)6.86-7.24(m，3H)6.49-6.76(m，1H)4.63-4.79(m，1H)3.94-4.42(m，2H)3.55-3.84(m，1H)2.86-3.52(m，7H)1.00-2.83(m，16H).實(shí)施例1002-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R，9aS或9aR)-7-(羥甲基)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E100-非對映異構(gòu)體2)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7R，9aS或9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D125，127.4mg，0.153mmol)的甲醇(5ml)溶液，冷卻至0℃，滴加12N的HCl(0.3ml)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，之后經(jīng)SCX柱純化。合并用2M氨的甲醇溶液洗脫的餾分，蒸發(fā)至干，獲得白色固體的標(biāo)題化合物(104mg，y＝95％)。HPLC峰在t＝5.54minHPLC/MSm/z＝717(M+1)，t＝2.91min1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.01(s，1H)7.85(s，1H)7.63-7.81(m，2H)7.16(d，1H)7.03-7.17(m，2H)6.67(s，1H)4.71(t，1H)4.19-4.36(m，1H)4.02-4.19(m，1H)3.65-3.80(m，1H)3.36-3.53(m，1H)3.15-3.36(m，4H)3.10(d，1H)2.86-3.01(m，1H)2.72-2.84(m，1H)2.65(d，1H)1.10-2.56(m，14H)。實(shí)施例1012-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R，9aR或9aS)-7-[(甲氧基)甲基]-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E101-非對映異構(gòu)體1)在N2條件下，在室溫，向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R，9aR或9aS)-7-(羥甲基)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E99，15mg，0.021mmol)的THF(1ml)溶液中加入60％NaH(1mg，0.023mmol)，并攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。之后加入MeI(2μl，0.021mmol)，并攪拌反應(yīng)混合物6小時。在反應(yīng)期間，再分份加入NaH(2mg，0.046mmol)和MeI(4μl，0.042mmol)。向反應(yīng)混合物中加入水，水相用乙酸乙酯(3X)萃取。干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)至干。經(jīng)兩次色譜法(硅膠，CH2Cl2∶MeOH1∶0至8∶2第一次和CH2Cl2∶MeOH1∶0至9∶1第二次)純化粗產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物(12.4mg，y＝81％)。MSm/z＝731(M+1)；753(M+Na)；366(M/2+1)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.01(s，1H)7.87(s，1H)7.63-7.81(m，2H)7.15(d，1H)7.02-7.19(m，2H)6.66(s，1H)4.44-4.77(m，1H)3.99-4.27(m，1H)3.67(t，1H)3.37-3.50(m，1H)3.23(s，3H)2.91-3.39(m，7H)2.68-2.85(m，1H)2.51(s，3H)2.40-2.66(m，1H)2.11-2.29(m，1H)2.11(s，3H)1.49(s，3H)1.34(s，3H)。實(shí)施例1022-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS)-7-(氟甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E102)在N2條件下，在室溫，向(7S，9aS)-7-(氟甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D129，14.9mg，0.086mmol)的甲苯(1ml)溶液中加入2-氯吡啶(35mg，0.066mmol)，并且之后加入十六烷基三甲基氯化銨(4μL的25％水溶液)，二-三-叔丁基膦鈀(7mg)，和氫氧化鈉溶液(8μL的50％水溶液)。通過冷凍-打氣-熔化循環(huán)溶液脫氣，并之后在90℃攪拌1小時。將乙酸乙酯和NaHCO3加入到反應(yīng)混合物中，兩相分離，并且水相用乙酸乙酯(3X)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)相并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯7∶3至0∶1)純化，獲得棕色泡沫的標(biāo)題化合物(30mg，y＝68％)。UPLC/MSm/z＝671(M+1)，t＝0.93min1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.01(s，1H)7.88(s，1H)7.60-7.80(m，2H)6.99-7.23(m，3H)6.69(s，1H)4.66-4.89(m，1H)4.56-4.73(m，1H)3.96-4.09(m，1H)3.67-3.79(m，2H)3.54(t，1H)3.14(t，1H)2.89(d，1H)2.49-2.69(m，1H)2.50(s，3H)2.04-2.38(m，2H)2.09(s，3H)1.53-1.74(m，1H)1.34(s，6H)1.11-1.46(m，1H)1.03-1.43(m，1H)。實(shí)施例103HClN-[6-[(9aR或9aS)-8-乙?；藲?2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺氫氯酸鹽(E103-對映異構(gòu)體2)在0℃，向N-[6-(8-乙酰基八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺，對映異構(gòu)體2(E72，19mg，來自與所報導(dǎo)的樣品有可比的分析特征的不同制備的樣品)的乙醚溶液中，加入33.5μL的1MHCl的乙醚溶液。溶液攪拌10分鐘，并在氮?dú)饬鳁l件下去除溶劑。殘留物用乙醚和戊烷研制，并通過過濾收集。獲得20mg的目標(biāo)化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm10.27-10.61(m，1H)8.04(s，1H)7.94(s，1H)7.62-7.81(m，2H)7.17(d，1H)7.04-7.16(m，2H)6.86(s，1H)4.44-4.76(m，3H)3.97-4.26(m，1H)2.73-3.91(m，7H)2.48(s，3H)2.09-2.54(m，2H)2.11(s，3H)2.05(s，3H)1.49(s，3H)1.38(s，3H)。實(shí)施例1042-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R，9aR)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E104)在室溫，通過攪拌將(7R，9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D132，85mg，0.297mmol)溶解在1ml的甲苯中。再加入1ml的甲苯，以完全溶解。加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](143mg，0.268mmol)樣品，隨后加入2-二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(配體)(13mg，0.033mmol)和Pd(dba)2(8mg，0.014mmol)的1ml甲苯溶液。加入叔丁醇鉀(39mg，0.406mmol)，并且反應(yīng)器用封閉、抽真空并用氬氣反填充?；旌衔镌谖⒉ㄝ椛湎略?40℃反應(yīng)15分鐘，并且之后再反應(yīng)30分鐘?；旌衔镉?0ml的乙酸乙酯稀釋并用飽和的NaHCO3萃取，干燥(Na2SO4)并去除溶劑。產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯100∶0至80∶20。獲得部分純化的樣品經(jīng)UPLC/MS分析(純度通過UV示綜為24％，通過MS示蹤為58％)，直接用于去保護(hù)步驟。UPLC/MS峰在1.21min，m/z＝783(M+1)，392(M+2/2)。中間體(55mg)溶解在2ml的甲醇中，并加入0.1ml的濃HCl。溶液在室溫攪拌1小時。裝載到SCX柱上，用MeOH洗滌，并且產(chǎn)物1M氨的MeOH溶液洗脫。經(jīng)UPLC/MS分析表明預(yù)期化合物峰在0.75min(m/z＝669，M+1；335，(M+2)/2)。進(jìn)一步經(jīng)快速色譜法(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯50∶50至0∶100)純化。獲得12mg。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)7.84(s，1H)7.74(br.s.，2H)7.15(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.60(s，1H)4.65-4.75(m，1H)4.22(br.s.，1H)4.08(br.s.，1H)3.68-3.80(m，3H)3.53(t，1H)3.34-3.43(m，1H)3.14(t，1H)3.01(d，1H)2.63(d，1H)2.48(s，3H)2.17(s，3H)2.00-2.29(m，4H)1.46(s，3H)1.34(s，3H)生物學(xué)數(shù)據(jù)根據(jù)下列實(shí)驗(yàn)檢測本發(fā)明的化合物的體外生物活性NK親合力測定本發(fā)明化合物的NK親合力使用下列閃爍親近測定(SPA)(參見H.M.Sarau等人，J.Pharmacol.ExperimentalTherapeutics1997，281(3)，1303-1311；H.M.Sarau等人，J.Pharmacol.ExperimentalTherapeutics2000，295(1)，373-381；G.A.M.Giardina等人J.Med.Chem1999，42，1053-1065)測定。使用125I-P物質(zhì)(SubstanceP)、125I-NKA和125I-[MePhe7]-NKB分別結(jié)合NK1、NK2和NK3受體的SPA。將聚苯乙烯前導(dǎo)示蹤劑(PolystyreneLeadseeker)WGA-SPA珠子(AmershamBiosciences)與質(zhì)膜以珠/膜20∶1(w/w)在測定緩沖液(75mMTrispH7.8、75mMNaCl、4mMMnCl2、1mMEDTA、0.05％Chaps、1mMPMSF)中混合，所述質(zhì)膜從表達(dá)NK1、NK2或NK3的CHO細(xì)胞株制備?；旌衔镏糜诒?0分鐘，以形成膜/珠復(fù)合物，之后加入BSA，終濃度為1％。冰上再孵育20分鐘后，洗滌珠/膜復(fù)合物兩次，并混懸在測定緩沖液中。之后向珠/膜復(fù)合物加入125I-標(biāo)記的配體。將10μl的獲得的混合物與用100％DMSO預(yù)稀釋的100nL化合物加入低容積Greiner384-孔板的每個孔中。之后密封板，并于1100rpm脈沖旋轉(zhuǎn)。在2-3小時室溫孵育并振蕩后，該板于1100rpm旋轉(zhuǎn)2分鐘，并在Viewlux成像儀(PerkinElmer)中使用618-nm濾光片測量5分鐘。通過信號的減少測定放射性配體結(jié)合于各自受體的抑制。pKi使用單獨(dú)實(shí)驗(yàn)確定的每種放射性配體的Kd值計(jì)算。NK功能性親和力的測量(FLIPR)中鈣動員檢測Bacman表達(dá)的NK受體本發(fā)明化合物的特征還在于使用FLIPR技術(shù)測定所述化合物抑制由NK受體與其各自配體之間相互作用而誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣釋放的作用的功能檢測。研究使用表達(dá)NK1、NK2和NK3受體的重組BacMan病毒瞬時轉(zhuǎn)導(dǎo)的人U2OS細(xì)胞(見J.P.Condreay等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1999，96(1)127-132)。簡言之，從組織培養(yǎng)瓶收集U2OS細(xì)胞，重懸細(xì)胞至200-300K/ml密度，并與攜帶NKR基因的重組BacMan病毒混合，病毒/細(xì)胞混合比例1％(v/v)。之后將細(xì)胞以10K-15K細(xì)胞/孔的密度接種到384-孔的Greinerbio-one板的培養(yǎng)基中(DMEM含10％FBS)，在CO2中37℃孵育過夜。在吸出培養(yǎng)基后，18-24小時之后將細(xì)胞用30uL/孔的緩沖液(Hank’s平衡鹽和20mMHepes)中的胞質(zhì)鈣指示劑鈣3(Calcium3)染料(MolecularDevicesCo.)負(fù)載，并在CO2中37℃培養(yǎng)60分鐘。之后向細(xì)胞加入10uL/孔的包含不同濃度化合物的測定緩沖液(Hank’s平衡鹽和20mMHepes)，在37℃孵育30分鐘。最后，向細(xì)胞加入包含0.1％BSA的10uL/孔的NKR配體測定緩沖液，在FLIPR系統(tǒng)上讀取熒光信號。使用P物質(zhì)、NKA和NKB肽分別作為NK1、NK2和NK3受體的配體。每個化合物的IC50值通過11-點(diǎn)3X-稀釋抑制曲線確定。每種抑制劑的抑制強(qiáng)度(fpKi)從pIC50用Cheng-Prusoff方程，使用單獨(dú)實(shí)驗(yàn)中確定的配體的EC50計(jì)算。NK3功能性親和力測定(FLIPR)中鈣動員檢測穩(wěn)定表達(dá)的NK受體人克隆的神經(jīng)激肽3(NK3)受體穩(wěn)定表達(dá)于人胚胎腎(HEK293)細(xì)胞，細(xì)胞保持培養(yǎng)在最低基礎(chǔ)培養(yǎng)基(MinimumEssentialMedium)(MEM，31095-029InvitrogenLifeTechnologies，Paisley，UK)中，添加5％胎牛血清，1％L-谷氨酰胺和400-500μg遺傳霉素，并使用Accutase(PAALabs，Austria)傳代培養(yǎng)。細(xì)胞保持在37℃5％CO2/O2的潮濕培養(yǎng)箱中。使用Jerman等人，(2001)描述的相似方法，使用熒光成像讀板儀(FLIPR)(MolecularDevices，SunnyvaleCA，USA)確定細(xì)胞內(nèi)Ca2+產(chǎn)的改變。穩(wěn)定表達(dá)人NK3受體的HEK293細(xì)胞種入黑壁、明底的多聚d-賴氨酸鋪板的96孔板(Costar，UK)中，密度25,000個細(xì)胞/孔，孵育過夜。使用包含丙磺舒(2.5mM)的Tyrodes緩沖液(NaCl，145mM；KCl，2.5mM；HEPES，10mM；Glucose，10mM；MgCl2，1.2mM；CaCl2，1.5mM)中的鈣試劑(CalciumPlusReagent)(MolecularDevices)孵育細(xì)胞(37℃，60分鐘)，之后用緩沖液或拮抗劑(50μl)孵育(37℃，30分鐘)。之后板置于FLIPR，并加入50μl的NKB(10pM-1μM終濃度)，檢測熒光變化。在開始的5秒內(nèi)發(fā)生熒光峰的改變，并報告減去基線后的結(jié)果。使用4-參數(shù)對數(shù)方程(GraphPadPrism，GraphPadSoftwareInc.)分析濃度-響應(yīng)曲線，以獲得pEC50值(-logEC50)，通過Schild分析得到pA2值。數(shù)據(jù)為三個獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤。[3H]肌醇磷酸蓄積檢測[3H]肌醇磷酸蓄積使用Brandish等人，(2003)的方法測定。簡言之，在含有10％胎牛血清的Dulbecco′s改良的Eagle′s培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)人骨肉瘤細(xì)胞(U-20S細(xì)胞)。細(xì)胞保持在37℃的5％CO2/O2的潮濕培養(yǎng)箱中。所有的培養(yǎng)試劑來自Invitrogen，Paisley，UK。U-2OS細(xì)胞生長至匯合、收集并混懸于培養(yǎng)基中，濃度為250000個細(xì)胞/mL。之后加入人NK3Bacmam病毒，濃度為每個細(xì)胞50噬斑形成單位。每孔25000個細(xì)胞種入黑壁，明底96孔板(CorningCostar，UK)中，孵育過夜。吸出培養(yǎng)基后，細(xì)胞用2×200μL無肌醇(IF)檢測培養(yǎng)基、3％牛血清白蛋白、2μML-谷氨酰胺洗滌。細(xì)胞用無肌醇DMEM在[3H]-肌紅蛋白-肌醇(每孔1μCi(AmershamU.K))存在下孵育16小時。之后吸出生長培養(yǎng)基，并且細(xì)胞用2×200μLIFDMEM洗滌。細(xì)胞在不存在或存在檢測化合物下預(yù)孵育(30min，37℃)，之后在存在LiCl(5mM)下加入各種濃度的NKB(0.1nM-10mM)。用激動劑孵育30分鐘之后，通過吸出檢測培養(yǎng)基并向細(xì)胞加入200μL0.1M甲酸終止檢測。在一個小時的孵育后，將20μL等份用80μL的硅酸釔珠(yttriumsilicatebeads)混合入白微孔板(PerkinElmer)。孔板輕搖1小時，之后珠混合物靜置2小時。在TopCount(PerkinElmer)上測量孔板。數(shù)據(jù)表示為最大NKB響應(yīng)百分比。濃度-響應(yīng)曲線使用4-參數(shù)邏輯方程分析(GraphPadPrism，GraphPadSoftwareInc.)。通過Schild分析獲得pA2值。數(shù)據(jù)為三個獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤。結(jié)果檢測實(shí)施例E1至E33的化合物NK1親合力，并且親合力＞8.0pKi。實(shí)施例E34-E40和E72的化合物在NK1親合力檢測中，顯示親合力＞8.5pKi。實(shí)施例E41-E71和E73-E104化合物在NK1親合力檢測中，顯示親合力＞8.0pKi。檢測實(shí)施例E1至E33的化合物NK3親合力，并且親合力＞5.5pKi。實(shí)施例E34-E40和E72化合物在NK3親合力檢測中，顯示親合力≥8.0pKi。實(shí)施例E41-E71和E73-E104化合物在NK3親合力檢測中，顯示親合力＞5.0pKi。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽，或其溶劑合物其中X代表氮原子；Y代表-C(H2)-、(-C(H2)-)2、-S(O2)-或-C(＝O)-；Z代表-C(H2)-、-S(O2)-、-N(Rz)-、或者氧或硫原子；A代表氫或-CH2OH；Rz代表氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COR7或-SO2R7；R1代表鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、＝O、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羥基或-CH2OH；m代表0至3的整數(shù)；R2代表鹵素、＝O、C1-6烷基(任選被一個或多個羥基取代)、-COOR7、-CONR7R8、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基或C1-6烷基OC1-6烷基；n代表0至3的整數(shù)；p和q獨(dú)立地代表0至2的整數(shù)；R3代表-芳基、-雜芳基、-雜環(huán)基、-芳基-芳基、-芳基-雜芳基、-芳基-雜環(huán)基、-雜芳基-芳基、-雜芳基-雜芳基、-雜芳基-雜環(huán)基、-雜環(huán)基-芳基、-雜環(huán)基-雜芳基或-雜環(huán)基-雜環(huán)基，所述基團(tuán)均可任選被一個或多個(例如1、2或3)下述基團(tuán)取代鹵素、C1-6烷基(任選被一個或多個羥基取代)、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、氰基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-COR7、-CONR7R8、-NR7R8、-NR7COC1-6烷基、-NR7SO2-C1-6烷基、C1-6烷基-NR7R8、-OCONR7R8、-NR7CO2R8或-SO2NR7R8；R4和R5獨(dú)立地代表C1-6烷基，或R4和R5可與相連碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基；R6代表鹵素、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基；s代表0至4的整數(shù)；R7和R8獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表氧原子。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-S(O2)-和Z代表-C(H2)-。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-C(＝O)-和Z代表-C(H2)-。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p代表1，q代表2，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-。7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p代表2，q代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表-S(O2)-。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表-N(Rz)-。10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p代表0，q代表1，X代表氮，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中m代表0或1。12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中n代表0或1。13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中R1代表＝O、羥基、-CH2OH。14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中R2代表＝O、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、鹵代C1-6烷基或被羥基取代的C1-6烷基。15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中A代表氫或-CH2OH。16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中R7代表C1-6烷基。17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中Z代表-N(Rz)-和Rz代表氫、C1-6烷基、-COR7或-SO2R7.18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R7代表C1-6烷基。19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，其中R3代表被鹵素或C1-6烷基單取代的芳基，被鹵素或C1-6烷基二取代的芳基，被含一個或多個羥基取代基的C1-6烷基單取代的芳基，被鹵素二取代的芳基，被C1-6烷基單取代的雜芳基，或被鹵素和C1-6烷基二取代的雜芳基。20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物，其中R4和R5均代表C1-6烷基或R4和R5與相連的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基。21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物，其中s代表2且兩個R6基團(tuán)都是鹵代C1-6烷基。22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表氧原子，n代表1，R2代表被羥基取代C1-6烷基，R3代表被鹵素和C1-6烷基二取代的芳基，R4和R5均代表C1-6烷基且s代表2，其中兩個R6基團(tuán)都是鹵代C1-6烷基。23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表-S(O2)-，n代表1，R2代表被羥基取代的C1-6烷基，R3代表被鹵素和C1-6烷基二取代的芳基，R4和R5均代表C1-6烷基且s代表2，其中兩個R6基團(tuán)都是鹵代C1-6烷基。24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表-N(Rz)-，n代表1，R2代表被羥基取代的C1-6烷基，R3代表被鹵素和C1-6烷基二取代的芳基，R4和R5均代表C1-6烷基且s代表2，其中兩個R6基團(tuán)都是鹵代C1-6烷基。25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p和q均代表1，n和m均代表0，A代表氫，X代表氮，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表-N(Rz)-，R3代表被鹵素和C1-6烷基取代的芳基，R4和R5均代表C1-6烷基，s代表2，其中兩個R6基團(tuán)都是鹵代C1-6烷基且Rz代表-COR7，其中R7是C1-6烷基。26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為式E1-E104的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺，2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aR)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺，2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S)-7-(羥甲基)-2，2-二氧化六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺，N-[6-[(3S)-8-乙?；?3-(羥甲基)八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺，或其藥學(xué)可接受鹽。28.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aR)-7-(羥甲基)六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其藥學(xué)可接受鹽。29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為N-[6-[(9aS或9aR)-8-乙?；藲?2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(對映異構(gòu)體2)或其藥學(xué)可接受鹽，其中“對映異構(gòu)體2”指根據(jù)本文實(shí)施例72描述的未知絕對立體化學(xué)的單個對映異構(gòu)體。30.制備權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽的方法，所述方法包括(a)將式(II)化合物與式(III)化合物或其任選被保護(hù)的衍生物反應(yīng)，式(II)中R3、R4、R5、R6和s如上述定義和L1代表合適的離去基團(tuán)，例如鹵素原子(例如氯)，式(III)中R1、R2、m、n、p、q、X、Y、Z和A如上述定義；任選然后(b)將被保護(hù)的式(I)化合物去保護(hù)；和(c)互變?yōu)槠渌?I)化合物。31.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽，和藥學(xué)可接受載體或賦形劑。32.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)定義的化合物，其用于治療。33.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)定義的化合物，其用于治療精神障礙。34.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)定義的化合物在制備用于治療精神障礙的藥物中的用途。35.治療精神障礙的方法，其包括向所需的宿主給藥有效量的權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽。36.用于治療精神障礙的藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽，和藥學(xué)可接受的載體。全文摘要本發(fā)明提供了新穎的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽，或其溶劑合物，其中X代表氮原子；Y代表-C(H2)-、(-C(H2)-)2、-S(O2)-或-C(＝O)-；Z代表-C(H2)-、-S(O2)-、-N(Rz)-、或氧或硫原子；A代表氫或-CH2OH；Rz代表氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COR7或-SO2R7；R1代表鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、＝O、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羥基或-CH2OH；m代表0至3的整數(shù)；R2代表鹵素、＝O、C1-6烷基(任選被一個或多個羥基取代)、-COOR7、-CONR7R8、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基或C1-6烷基OC1-6烷基；n代表0至3的整數(shù)；p和q獨(dú)立地代表0至2的整數(shù)；R3代表-芳基、-雜芳基、-雜環(huán)基、-芳基-芳基、-芳基-雜芳基、-芳基-雜環(huán)基、-雜芳基-芳基、-雜芳基-雜芳基、-雜芳基-雜環(huán)基、-雜環(huán)基-芳基、-雜環(huán)基-雜芳基或-雜環(huán)基-雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)均可任選被一個或多個(例如1、2或3)鹵素、C1-6烷基(任選被一個或多個羥基取代)、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、氰基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-COR7、-CONR7R8、-NR7R8、-NR7COC1-6烷基、-NR7SO2-C1-6烷基、C1-6烷基-NR7R8、-OCONR7R8、-NR7CO2R8或-SO2NR7R8基團(tuán)取代；R4和R5獨(dú)立地代表C1-6烷基，或R4和R5可與相連碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基；R6代表鹵素、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基；s代表0至4的整數(shù)；R7和R8獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基。文檔編號A61K31/5383GK101305011SQ200680041860公開日2008年11月12日申請日期2006年9月7日優(yōu)先權(quán)日2005年9月9日發(fā)明者吉烏塞普·阿爾瓦羅,丹尼爾·安德里奧蒂,桑德羅·貝爾維德里,羅馬諾·迪法比奧,亞歷山德羅·法爾奇,里卡多·喬萬尼尼申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司