專利名稱：二苯基吡啶衍生物,其制備及治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5，6-二苯基吡啶-3-甲酰胺衍生物、其制備及其治療用途。
背景技術(shù)：
公開號為WO 92/02513的國際專利申請描述了5，6-二苯基-2-吡啶衍生物。這些化合物被認(rèn)為具有抗血栓形成、引起血管舒張和抗炎的活性。
國際專利申請WO 2003/082191描述了大麻素CB1受體的反向激動劑或拮抗劑2，3-二苯基吡啶衍生物。
現(xiàn)在，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新穎的5，6-二苯基-3-吡啶甲酰胺衍生物，它們具有大麻素CB1受體拮抗劑性能。

發(fā)明內(nèi)容
所以，本發(fā)明的一個主題是下式所示的化合物 式中-R1代表氫或(C1-C4)烷基；-R2代表-含有5至7個原子的飽和一氮雜環(huán)基團(tuán)，該氮原子用(C1-C4)烷?；〈?；-基團(tuán)NR10R11；
-非芳香族C3-C10碳環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)用(C1-C4)烷基取代三次以上；-非芳香族C11-C12碳環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)是未取代或者用(C1-C4)烷基取代一或多次；-含有5至7個原子的飽和一氧雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)用(C1-C4)烷基取代三次以上；-或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個哌啶-1-基，該基團(tuán)的4-位用苯基或芐基以及用(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基-氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C3)烷?；?C1-C3)烷?；被〈蝗〈哙?1-基的苯基或芐基是未取代或用鹵素原子和/或甲基和/或三氟甲基取代；-R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地代表氫或鹵素原子、或者(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基；-R9代表氫原子、(C1-C4)烷基或氰基或者CH2OH、CH2CN、或CH2O(C1-C4)烷基；-R10和R11與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個含有7至10個原子的飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)，它還可能含有選自氧或氮的第二個雜原子，所述基團(tuán)是未取代或用(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基或者甲氧基(C1-C2)亞烷基取代一或多次，或者用螺環(huán)丁烷、螺環(huán)戊烷或螺環(huán)己烷取代；-或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個含有5或6個原子并含有第二個氮原子的飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)用甲氧基(C1-C2)亞烷基取代一或多次，或者用螺環(huán)丁烷、螺環(huán)戊烷或螺環(huán)己烷取代；-或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個含有5或6個原子的飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)，它還可能含有一個氧原子，所述基團(tuán)用(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基或甲氧基(C1-C2)亞烷基取代一或多次，或者用螺環(huán)丁烷、螺環(huán)戊烷或螺環(huán)己烷取代；及其鹽、溶劑化物和水合物。
通式(I)化合物可包含一或多個不對稱碳原子。它們可以對映體或非對映異構(gòu)體形式存在。這些對映體和非對映異構(gòu)體及其包括外消旋混合物在內(nèi)的混合物是本發(fā)明的一部分。
通式(I)化合物可以堿的形式或者以酸加成鹽形式存在。這些鹽可用藥學(xué)上可接受的酸來很好地制備，但用來例如純化或分離通式(I)化合物的其它酸生成的鹽，也是本發(fā)明的組成部分。
在通式(I)化合物中，特別突出的是這樣的化合物，式中-R1代表氫或(C1-C4)烷基；-R2代表-含有5至7個原子的飽和一氮雜環(huán)基團(tuán)，該氮原子用(C1-C4)烷?；〈?基團(tuán)NR10R11；-非芳香族C11-C12碳環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)是未取代或者用(C1-C4)烷基取代一或多次；-含有5至7個原子的飽和一氧雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)用(C1-C4)烷基取代三次以上；-或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個哌啶-1-基，該基團(tuán)的4-位用苯基或芐基以及用(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷?；〈?；取代哌啶-1-基的苯基或芐基是未取代或用鹵素原子和/或甲基取代；-R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地代表氫或鹵素原子、或者(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基；-R9代表氫原子、(C1-C4)烷基或氰基或者CH2OH或CH2O(C1-C4)烷基；-R10和R11與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個含有7至10個原子的飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)，它還可能含有選自氧或氮的第二個雜原子，所述基團(tuán)是未取代或用(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基或者甲氧基(C1-C2)亞烷基取代一或多次，或者用螺環(huán)丁烷、螺環(huán)戊烷或螺環(huán)己烷取代；-或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個含有5或6個原子并含有第二個氮原子的飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)用甲氧基(C1-C2)亞烷基取代一或多次，或者用螺環(huán)丁烷、螺環(huán)戊烷或螺環(huán)己烷取代；-或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個含有5或6個原子的飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)，它還可能含有氧原子，所述基團(tuán)用(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基或甲氧基(C1-C2)亞烷基取代一或多次，或者用螺環(huán)丁烷、螺環(huán)戊烷或螺環(huán)己烷取代；及其鹽、溶劑化物和水合物。
術(shù)語“烷基”指的是直鏈或支鏈基團(tuán)，舉例來說特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基或異己基；(C1-C4)烷基較佳是甲基，(C3-C7)烷基較佳是叔丁基、2-甲基-2-丁基和3，3-二甲基-2-丁基。
術(shù)語“烷氧基”指的是直鏈或支鏈基團(tuán)；較佳是甲氧基。
術(shù)語“鹵素”指的是氟、氯、溴或碘原子；較佳是氟、氯或溴原子。
非芳香族C3-C12碳環(huán)基團(tuán)包括單環(huán)或者稠合或橋連的多環(huán)基團(tuán)。單環(huán)基團(tuán)包括環(huán)烷基，譬如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基；較佳是環(huán)己基和環(huán)戊基。稠合、橋連的二或三環(huán)基團(tuán)或螺基團(tuán)包括例如降冰片基、冰片基、異冰片基、降金剛烷基、金剛烷基、螺[5.5]十一烷基和雙環(huán)[2.2.1]庚烷基；較佳是金剛烷基。
術(shù)語“含有5至10個原子，可能還含有諸如氧或氮等第二個雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)”指的是例如以下基團(tuán)嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、3，6-二氫吡啶-1-基或八氫環(huán)戊[c]-吡咯-2-基，較佳是哌啶-1-基和嗎啉-4-基。
術(shù)語“含有5至7個原子的飽和一氮雜環(huán)基團(tuán)”指的是諸如哌啶-4-基或吡咯烷-3-基等基團(tuán)，較佳是哌啶-4-基。
術(shù)語“含有5至7個原子的飽和一氧雜環(huán)基團(tuán)”指的是諸如四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基或oxepanyl；較佳是四氫呋喃基。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選是這樣的通式(I)化合物，式中-R1代表氫；-R2代表-基團(tuán)NR10R11；-非芳香族C11-C12碳環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)是未取代或者用甲基取代一或多次；-或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個哌啶-1-基，該基團(tuán)的4-位用苯基或芐基以及用(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷?；〈?和/或R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地代表氫或鹵素原子、或者(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基；-和/或R9代表氫原子或甲基、甲氧基亞甲基或氰基；
-R10和R11與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個含有5至10個原子的飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)，它還可能含有一個氧原子，所述基團(tuán)是未取代或者用甲基取代一或多次；及其鹽、溶劑化物和水合物。
在本發(fā)明主題的化合物中，提到的優(yōu)選化合物是用下列取代基限定的那些-R1代表氫原子；-和R2代表3-氨基-2，2，5，5-四甲基-四氫呋喃基；-或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個4-乙?；?4-苯基哌啶-1-基；-和/或取代基R3、R4和R5中至少一個代表鹵素原子，優(yōu)選氯或溴原子，或者代表甲氧基；-和/或取代基R6、R7和R8中至少一個代表鹵素原子，優(yōu)選氯或溴原子；-和/或R9代表甲基或甲氧基甲基。
以下化合物是最特別優(yōu)選的1-(1-(6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-苯基哌啶-4-基)-乙酮、6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基-N-(2，2，5，5-四甲基四氫呋喃-3-基)煙酰胺、5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-(2，2，5，5-四甲基四氫呋喃-3-基)吡啶-3-甲酰胺、1-(1-(5-(4-溴苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-(甲基吡啶-3-基)羰基)-4-苯基哌啶-4-基)乙酮、6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-(2，2，5，5-四甲基四氫呋喃-3-基)煙酰胺。
本發(fā)明的另一個主題是制備本發(fā)明化合物的方法。
該方法的特征在于，用通式HNR1R2(III)所示的胺(其中R1和R2如通式(I)所定義)處理下式所示的5，6-二苯基-2-吡啶羧酸的功能性衍生物，
式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如通式(I)所定義。任選地，把獲得的化合物轉(zhuǎn)化為它的其中一種鹽或溶劑化物。
通式(II)所示酸的功能性衍生物可以采用酰氯、酸酐、混合酸酐、C1-C4烷基酯(其中烷基可以是直鏈或支鏈)、活化酯(例如對硝基苯酯)、或者在適當(dāng)時間例如被N，N-二環(huán)己基碳二亞胺或者被苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)六氟磷酸膦(BOP)或者苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷子基)六氟磷酸膦(PyBOP)激活的游離酸。
所以，在本發(fā)明的方法中，由亞硫酰氯與通式(II)所示的酸反應(yīng)得到的吡唑-3-羧酸氯化物可與胺HNR1R2反應(yīng)，反應(yīng)條件為在惰性溶劑中，譬如氯化溶劑(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、醚(如四氫呋喃、二惡烷)或酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)，在惰性氣氛、0℃至室溫之間的溫度下以及叔胺(如三乙胺、N-甲基嗎啉或吡啶)存在下。
另一種變換方法是由氯甲酸乙酯與通式(II)所示的酸在堿(如三乙胺)存在下進(jìn)行反應(yīng)制備通式(II)所示酸的混合酸酐，后者再與胺HNR1R2反應(yīng)，反應(yīng)條件為在諸如二氯甲烷等溶劑中，在惰性氣氛和室溫以及在諸如三乙胺等堿存在下。
根據(jù)取代基的定義，通式(II)化合物可通過各種方法制備。
流程1 THF四氫呋喃LiHMDS六甲基二硅氮化鋰PTSA對甲苯磺酸流程1給出了制備通式(II)化合物(其中R9是(C1-C4)烷基，特別是R9為甲基)的一種模式。
步驟a1)在無水溶劑如THF中進(jìn)行；該步驟的開始溫度很低(-78℃)，然后逐漸上升至室溫。
步驟b1)在乙酐存在下以及在室溫與100℃之間的溫度下進(jìn)行。
步驟c1)在諸如正丁醇等醇溶劑中進(jìn)行，在對甲苯磺酸等催化劑存在下于溶劑回流溫度加熱6小時。
步驟d1)中的酯在水性堿性介質(zhì)中在諸如乙醇等溶劑存在下加熱進(jìn)行水解反應(yīng)。
流程2 要制備R9是氫原子的通式(II)化合物，用諸如氧化硒等氧化劑在水性介質(zhì)中與吡啶一起處理通式(VIII)所示的酯，然后，在加熱條件下用二氧化硅處理形成的二酸。
流程3
Alk(C1-C4)烷基NBSN-溴代琥珀酰亞胺由通式(VIII)所示的酯可以制備通式(II)化合物，其中R9代表氰基、烷氧基亞甲基或氰基甲基。在第一步a3)中，基團(tuán)R9是甲基，在加熱條件下在四氯甲烷等溶劑中以及在紫外線輻射下與N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)，被1或2個溴原子取代，生成一溴化衍生物(X)和二溴化衍生物(XI)。
在步驟e3)中，用在醇中的醇鈉(例如在甲醇中的甲醇鈉)處理一溴化衍生物(X)，再在加熱條件下在堿性介質(zhì)中進(jìn)行皂化反應(yīng)，生成通式(II)所示的酸，其中R9是烷氧基亞甲基。
在步驟f3)中，用在氯仿等溶劑中的四甲基氰化銨處理一溴化衍生物(X)，再在溫和條件下(例如用在THF/水混合物中的氫氧化鋰)進(jìn)行皂化反應(yīng)，生成通式(II)所示的酸，其中R9是氰基甲基。
二溴化衍生物(XI)用在水性THF中硝酸銀處理，生成醛(XII)，后者再在甲酸中用羥胺鹽酸鹽處理，得到腈衍生物(XIII)。在溫和條件下(優(yōu)選采用氫氧化鋰)在堿性介質(zhì)中處理酯(XIII)，生成通式(II)所示的酸，其中R9是氰基。
要制備R9是CH2OH的通式(II)化合物，按照下列流程，在THF/水混合物中用氫氧化鈉回流處理一溴化衍生物(X)。
流程4
要制備R3是CH2OCH3的通式(II)化合物，可參照流程1所描述的方法，但步驟c1)要采用適當(dāng)試劑，見以下流程。
流程5 試劑(XIV)由以下反應(yīng)流程制備流程6 5，6-二苯基-3-吡啶羧酸是公知化合物；6-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基吡啶-3-羧酸和5，6-二-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-羧酸及其乙酯已在國際專利申請WO 2002/055502中有描述。
胺HNR1R2是已知的，或可由公知的方法制備，例如采用Chem.Ber.，1986，119，1413-1423中描述的那些方法。
具體實施例方式
本說明書使用以下縮寫DCM 二氯甲烷LDA 二異丙基氨基鋰THF 四氫呋喃TFA 三氟乙酸
AIBN偶氮二(異丁腈)TMSiCl 三甲基氯硅烷Et2O或醚 乙醚EtOAc 乙酸乙酯Ac2O 乙酐nBuOH 正丁醇PTSA對甲苯磺酸LiHMDS 六甲基二硅氮化鋰KHSO4/K2SO4在1升水中有0.5mol KHSO4/0.19mol K2SO4TEA 三乙胺BOP 苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)六氟磷酸膦PyBOP 苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷子基)六氟磷酸膦NBS N-溴代琥珀酰亞胺AT 室溫Mp 熔點。
本發(fā)明的化合物采用LC/UV/MS聯(lián)用(液相色譜/UV檢測/質(zhì)譜)進(jìn)行分析。測量分子峰(M+)和停留時間(t，以分鐘計)。
室溫下使用購自Waters的對稱C18柱(2.1×50mm，3.5μm)，流速為0.4ml/分鐘。
洗脫液含有如下組成-溶劑A0.005％三氟乙酸(TFA)水溶液-溶劑B0.005％TFA乙腈溶液。
梯度10分鐘內(nèi)溶劑B的百分比從0至90％，溶劑B的百分比為90％保持5分鐘。
紫外線(UV)檢測在210nm±8nm處進(jìn)行，質(zhì)量檢測在大氣壓下以正離子化模式進(jìn)行。
核磁共振(NMR)譜在d6-DMSO的200MHz處記錄；圖譜的分析采用以下縮寫s為單峰；d為雙峰；bs為寬單峰；dd為兩重雙峰；mt為多重峰。
制備15-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-甲基-吡啶-3-羧酸A)1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)乙酮0℃將32g LiHMDS置于245ml THF中，在-78℃下緩慢加入40g(4-氯苯基)((三甲基硅烷基)氧基)乙腈，再加入32.64g 2，4-二氯-1-(氯甲基)苯。使溫度在一晚時間升至室溫，然后用170ml 3N鹽酸溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，氣體收集在氫氧化鉀溶液(4N)中。沉降分離后，蒸發(fā)有機(jī)相，并收集在DCM中，與170ml NaOH(2N)一起攪拌1小時。蒸發(fā)去掉DCM，從戊烷中結(jié)晶析出預(yù)期化合物。獲得38.6g產(chǎn)物，Mp＝119℃。
B)1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮室溫下使10g上一步驟的化合物、17ml N，N，N，N-四甲基甲二胺與17ml乙酐混合；此混合物在90℃加熱3小時，再冷卻至室溫。將混合物倒入碎冰中，過濾。真空干燥固體。得到10g預(yù)期化合物，Mp＝89℃。
C)5-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-甲基吡啶-3-羧酸乙酯將7g上一步驟的化合物、2.62g 3-氨基-2-丁酸乙酯和140mg對甲苯磺酸混合，將混合物溶解在60ml正丁醇中，然后在溶劑回流溫度加熱24小時。蒸發(fā)掉四分之三溶劑，在0℃加入80ml戊烷。濾掉形成的沉淀物，濃縮濾液。殘留物以硅膠色譜法純化，用環(huán)己烷/EtOAc(90/10；v/v)混合物道行洗脫。得到7g預(yù)期化合物，Mp＝114℃。
D)5-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-甲基吡啶-3-羧酸把上一步驟得到的6g酯置于300ml乙醇中，加入8g氫氧化鉀。攪拌數(shù)分鐘后，加入5ml水，使混合物回流19小時。反應(yīng)介質(zhì)濃縮，產(chǎn)物收集在Et2O和水中。用10％鹽酸酸化水相至pH＝1，再用DCM萃取，Na2SO4干燥。用庚烷洗滌后，得到5.4g預(yù)期化合物。
NMR2.83ppms3H；7.2-7.6ppm未解析峰5H；7.68ppms1H；8.11ppms1H；13.2-13.7ppmbs1H。
制備26-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)吡啶-3-羧酸A)6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)吡啶-2，3-二羧酸取制備1獲得的2g酸，置于7.2ml吡啶和0.8ml水中，加入1.44g二氧化硒，此混合物回流3天。過濾得到的溶液，再用乙酸洗滌。蒸發(fā)溶劑后，加入碎冰，攪拌2小時。濾掉形成的固體，用醚洗滌，烘箱干燥。濾液濃縮，然后經(jīng)硅膠過濾，用DCM進(jìn)行洗脫。將預(yù)期化合物按以下步驟進(jìn)行反應(yīng)。
B)6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)吡啶-3-羧酸將上一步驟得到的產(chǎn)物溶解在最小量的DCM中，加入25g二氧化硅。蒸發(fā)溶劑后，在120℃加熱二氧化硅8小時。形成的產(chǎn)物用DCM+乙醇然后用純乙醇萃取。蒸發(fā)溶劑后，進(jìn)行硅膠色譜純化，先用CHCl3再用CHCl3/甲醇/乙酸(95/3/1.5；v/v/v)進(jìn)行洗脫。得到544mg預(yù)期化合物。
NMR5.76ppms1H；7.2-7.6ppm未解析峰5H；7.69ppms1H；8.19ppms1H；9.22ppms1H；13.2-13.9ppmbs1H。
制備36-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲氧基甲基吡啶-3-羧酸A)2-溴甲基-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)吡啶-3-羧酸乙酯取3.8g制備1步驟C得到的酯，與7.07g NBS一起置于39ml CCl4中，加入10mgAIBN。此混合物回流24小時，在紫外線輻射下連續(xù)加熱8小時。待冷卻后，過濾反應(yīng)介質(zhì)，濾液用硅膠色譜法純化，以DCM進(jìn)行洗脫；獲得3.1g 2，2-二溴甲基-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)吡啶-3-羧酸乙酯和1g 2-溴甲基-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)吡啶-3-羧酸乙酯。
B)6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲氧基甲基吡啶-3-羧酸乙酯把上一步驟得到的1g一溴化化合物置于30ml甲醇中，再加入0.13g甲醇鈉，此混合物回流24小時。反應(yīng)介質(zhì)與10％鹽酸溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，然后蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物收集在乙酸乙酯中，并用水洗滌。MgSO4干燥后，將產(chǎn)物濃縮，再用硅膠色譜法純化，以環(huán)己烷/EtOAc(90/10；v/v)混合物進(jìn)行洗脫。獲得840mg預(yù)期酯。
C)6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲氧基甲基吡啶-3-羧酸取800mg上一步驟得到的酯，置于37ml乙醇中，加入1.02g氫氧化鉀，此混合物在室溫攪拌1小時，加入600μl水?；旌衔锘亓?小時，然后蒸發(fā)乙醇。產(chǎn)物收集在Et2O/水混合物中，沉降分離兩相。加入1N鹽酸使水相酸化至pH 2。得到890mg預(yù)期酸。
NMR3.36ppms3H；4.86ppms2H；7.2-7.4ppm未解析峰4H；7.48ppms1H；7.68s1H；8.08ppms1H；13.0-13.8bs1H。
制備3a6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲氧基甲基吡啶-3-羧酸此化合物也可參照以下方法制備。
A)4-甲氧基-3-氧丁酸乙酯在氮氣氣氛下，把14g氫化鈉加入到200ml DMF中，將混合物冷卻至0℃，滴入在100ml DMF中的6ml甲醇，使該混合物在0℃攪拌1小時，再在室溫攪拌1小時。0℃下加入在100ml DMF中的17.32g 4-氯-3-氧丁酸酯，讓混合物攪拌過夜。將反應(yīng)介質(zhì)倒入0℃的水中，然后用DCM萃取混合物，用水洗三次，再用飽和氯化鈉溶液洗三次。收集水相，酸化至pH＞4，再用DCM萃取，用水洗三次，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。將產(chǎn)物干燥，再濃縮至干燥。產(chǎn)物經(jīng)Celite_色譜法純化，用環(huán)己烷/EtOAc(80/20；v/v)進(jìn)行洗脫。得到3.90g預(yù)期化合物，為液體。
B)3-氨基-4-甲氧基丁-2-酸乙酯在氮氣氣氛下，把分子篩(3_)、3.9g上一步驟的化合物以及4g新鮮升華的乙酸銨置于50ml環(huán)己烷中，80℃加熱1.5小時，室溫加熱過夜。過濾混合物，濾液用CHCl3洗滌，得到2.4g預(yù)期化合物。
C)6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲氧基甲基吡啶-3-羧酸乙酯把制備1步驟B得到的化合物4.7g通過加熱溶解在25ml正丁醇中；加入在5ml正丁醇中的2.29g上一步驟得到的化合物，然后加入0.25g PTSA，此混合物回流19小時。在冷卻條件下，反應(yīng)介質(zhì)在Et2O中研磨。濾掉不溶性物質(zhì)，有機(jī)相濃縮，產(chǎn)物經(jīng)膠色譜法純化，用環(huán)己烷/EtOAc(95/5；v/v)進(jìn)行洗滌。得到3.4g預(yù)期化合物。
D)6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲氧基甲基吡啶-3-羧酸此化合物可采用上述制備3步驟C)所描述的方法制成。
下表所列為根據(jù)上述制備中所描述的方法制成的通式(II)化合物的中間化合物。
表1


實施例1化合物31-(1-(6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-苯基哌啶-4-基)乙酮把62.7mg制備1得到的酸和38.6mg1-苯基-1-哌啶-4-基丙酮溶解在2ml DCM和67.5ml三乙胺中。然后加入104mg PyBOP，反應(yīng)物在室溫攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑后，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，采用如下洗脫梯度純二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇(99/1；v/v)，得到52mg預(yù)期化合物。
實施例2化合物106-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基-甲基-N-(2，2，5，5-四甲基四氫呋喃-3-基)煙酰胺將0.42g制備3得到的酸置于2ml DCM中，加入0.34g(2，2，5，5-四甲基四氫呋喃-3-基)胺、0.30g TEA和0.60g PyBOP，此混合物在氮氣氣氛下攪拌過夜。加入KHSO4/K2SO4溶液，強(qiáng)烈攪拌混合物，然后用DCM萃取。有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液再用水洗滌。產(chǎn)物干燥，濃縮，殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，用環(huán)己烷/EtOAc(3/1；v/v)進(jìn)行洗脫。得到0.54g預(yù)期化合物。Mp＝67-69℃。
下表給出本發(fā)明一部分化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
表中Me、Et、nPr、tBu、nPn和diCl分別代表甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正戊基和二氯。
表2

對本發(fā)明化合物進(jìn)行藥理試驗，以確定它們的大麻素CB1受體拮抗劑作用。
在M.Rinaldi-Carmona等描述的實驗條件下(FEBS Letters，1994，350，240-244)，通式(I)化合物對大麻素CB1受體具有極好的體外親和力(IC50在5nM至1000nM之間)。
由M.Rinaldi-Carmona等(J.Pharmacol.Exp.Therap.，1996，278，871-878)和M.Bouaboula等(J.Biol.Chem.，1997，272，22330-22339)描述的腺苷酸環(huán)化酶抑制模型獲得的結(jié)果，證實了通式(I)化合物具有拮抗性質(zhì)。
根據(jù)Rinaldi-Carmona等描述的實驗條件(J.Pharmacol.Exp.Therap.，1998，284，644-650)，把本發(fā)明的化合物靜脈和/或口服給予小鼠后，體內(nèi)(exvivo結(jié)合)測試了動物內(nèi)本發(fā)明的化合物。
通式(I)化合物的毒性符合用作醫(yī)藥產(chǎn)品的要求。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，它涉及通式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物之一在制備用來治療或預(yù)備涉及大麻素CB1受體的疾病的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。
以非限制方式舉例來說，通式(I)化合物可用作精神科醫(yī)藥產(chǎn)品，特別是用來治療精神疾病，包括焦慮癥、抑郁癥、情緒失常、失眠癥、涉及精神錯亂的障礙、強(qiáng)迫性障礙、一般精神病、精神分裂癥、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)，特別是多動小孩(MBD)，也可用來治療與使用精神科藥物有關(guān)的疾病，特別是藥物濫用和/或藥物成癮，包括酒精成癮和尼古丁成癮等情況。
本發(fā)明的通式(I)化合物可用作治療偏頭痛、應(yīng)激、心身疾病、恐慌發(fā)作、癲癇癥、運動系統(tǒng)疾病，特別是運動障礙或帕金森氏癥、震顫或肌張力障礙的醫(yī)藥產(chǎn)品。
本發(fā)明的通式(I)化合物也可用作治療記憶障礙、認(rèn)知障礙的醫(yī)藥產(chǎn)品，特別是用作治療老年性癡呆癥和阿爾茨海默氏病，以及治療注意力障礙或警戒障礙的醫(yī)藥產(chǎn)品。另外，通式(I)化合物可用作治療缺血和腦部外傷以及治療神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病(包括舞蹈病、享廷頓氏舞蹈病和圖雷特氏綜合征)的神經(jīng)保護(hù)藥物。
本發(fā)明的通式(I)化合物還可用作治療如下疼痛的醫(yī)藥產(chǎn)品神經(jīng)病疼痛、外周急性疼痛、發(fā)炎引起的慢性疼痛。
本發(fā)明的通式(I)化合物可用作治療食欲障礙、(糖、碳水化合物、藥物、酒精或任何促進(jìn)食欲的物質(zhì))成癮、和/或飲食障礙的醫(yī)藥產(chǎn)品，特別是作為減食欲劑和用來治療肥胖或易餓病，也可用來治療II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病，以及用來治療脂血異常、代謝綜合征。另外，本發(fā)明的通式(I)化合物可用作治療如下疾病的醫(yī)藥產(chǎn)品胃腸機(jī)能紊亂、腹瀉障礙、潰瘍、嘔吐、尿和膀胱障礙、內(nèi)分泌系統(tǒng)引起的障礙、心血管疾病、血壓過低、出血性休克、膿毒性休克、慢性肝硬化、哮喘、慢性支氣管炎和慢性阻塞性支氣管肺病、雷諾氏病、青光眼、不孕不育、發(fā)炎、免疫系統(tǒng)疾病，特別是自身免疫和神經(jīng)炎癥疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、由脫髓鞘引起的疾病、多發(fā)性硬化癥、感染和病毒性疾病，如腦炎、大腦中風(fēng)，也可用作抗癌化療的醫(yī)藥產(chǎn)品以及用來治療格-巴二氏綜合征。
根據(jù)本發(fā)明，通式(I)化合物特別適合用來治療精神疾病，尤其是精神分裂癥、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)，特別是多動小孩(MBD)；用來治療食欲障礙和肥胖，治療記憶力和認(rèn)知障礙；治療酒精成癮或尼古丁成癮，例如戒酒和戒煙；治療脂血異常、代謝綜合征。
本發(fā)明的一個主題涉及通式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽以及其溶劑化物或水合物在治療上述障礙或疾病中的用途。
本發(fā)明的通式(I)化合物可與用來預(yù)防和/或治療上述疾病的一或多種其它活性成分聯(lián)用，例如，可與通式(I)化合物聯(lián)用的活性成分是抗精神病藥、抗焦慮藥、改善記憶的藥物、抗帕金森藥物、抗癲癇藥物、食欲減退劑或其它抗肥胖藥物、尼古丁激動劑、單胺氧化酶抑制劑、止痛劑、抗炎藥、抗高血壓藥(如AT1血管緊縮素II受體拮抗劑)、轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣拮抗劑、β-阻斷劑、抗糖尿病藥、降血脂藥、降血膽固醇藥、過氧化物酶體增生物活化受體(PPAR)激動劑。
本發(fā)明的化合物一般以劑量單位形式給予。
所述劑量單位最好配制在藥物組合物中，其中所述活性成分與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。
所以，本發(fā)明另一方面涉及藥物組合物，它們含有通式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物作為活性成份。
上述通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的日服劑量是待治療哺乳動物每千克體重0.01至100毫克，優(yōu)選的日服劑量是0.02至50毫克/千克。人的日服劑量優(yōu)選在0.05至4000毫克之間，更優(yōu)選在0.1至1000毫克之間，視待治療病人的年齡或處理類型是預(yù)防還是治療而定。雖然這些劑量為一般情況常用的例子，但在一些具體情況下可適當(dāng)提高或減低劑量；這樣一些劑量也屬于本發(fā)明。按照慣例，由醫(yī)生根據(jù)給藥方法、以及病人的年齡、體重與反應(yīng)而決定適合每個病人的劑量。
在供口服、舌下、吸入、皮下、肌內(nèi)、靜脈、透皮、局部或直腸途徑給藥的本發(fā)明藥物組合物中，活性成分可以與常規(guī)藥用載體一起，以單劑量給藥形式供動物用和人用。適宜的單劑量給藥形式包括口服給藥形式，比如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑和口服溶液或混懸劑，舌下和口腔內(nèi)給藥形式，氣霧劑、表面給藥形式，植入物、皮下、肌內(nèi)、靜脈、鼻腔內(nèi)或眼內(nèi)給藥形式以及直腸給藥形式。
對于本發(fā)明的藥物組合物，每日給藥的每個劑量單位一般配制成包含0.05至1000毫克，適宜包含0.1至500毫克，最好包含1至200毫克所述活性成份量。
舉例說明，本發(fā)明化合物的單位劑量給藥形式，以片劑為例，可能含有以下組分本發(fā)明化合物 50.0mg甘露醇223.75mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.0mg玉米淀粉 15.0mg羥丙甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂 3.0mg以口服來計，活性成分的日給予劑量可達(dá)0.01-100mg/kg，若以一或多劑服用，最好在0.02-50mg/kg范圍之內(nèi)。
可以有適宜使用更高或更低劑量的特殊情況；這樣的劑量沒有脫離本發(fā)明的范圍。常規(guī)的做法是，每個病人的合適劑量由醫(yī)生根據(jù)給藥方式、病人體重和用藥后反應(yīng)來決定。
另一方面，本發(fā)明也涉及治療上述病癥的方法，它包括將本發(fā)明化合物、或其可藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物的有效劑量給予病人。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物， 式中-R1代表氫或(C1-C4)烷基；-R2代表-含有5至7個原子的飽和一氮雜環(huán)基團(tuán)，該氮原子用烷?；〈?基團(tuán)NR10R11；-非芳香族C3-C10碳環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)用(C1-C4)烷基取代三次以上；-非芳香族C11-C12碳環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)是未取代或者用(C1-C4)烷基取代一或多次；-含有5至7個原子的飽和一氧雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)用(C1-C4)烷基取代三次以上；-或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個哌啶-1-基，該基團(tuán)的4-位用苯基或芐基以及用(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基-氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C3)烷?；?C1-C3)烷酰基氨基二取代；取代哌啶-1-基的苯基或芐基是未取代或用鹵素原子和/或甲基和/或三氟甲基取代；-R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地代表氫或鹵素原子、或者(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基；-R9代表氫原子、(C1-C4)烷基或氰基或者CH2OH、CH2CN、或CH2O(C1-C4)烷基；-R10和R11與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個含有7至10個原子的飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)，它還可能含有選自氧或氮的第二個雜原子，所述基團(tuán)是未取代或用(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基或者甲氧基(C1-C2)亞烷基取代一或多次，或者用螺環(huán)丁烷、螺環(huán)戊烷或螺環(huán)己烷取代；-或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個含有5或6個原子并含有第二個氮原子的飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)用甲氧基(C1-C2)亞烷基取代一或多次，或者用螺環(huán)丁烷、螺環(huán)戊烷或螺環(huán)己烷取代；-或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個含有5或6個原子的飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)，它還可能含有一個氧原子，所述基團(tuán)用(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基或甲氧基(C1-C2)亞烷基取代一或多次，或者用螺環(huán)丁烷、螺環(huán)戊烷或螺環(huán)己烷取代；以堿的形式或酸加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以通式(I)表示的化合物，其特征在于-R1代表氫；-R2代表-基團(tuán)NR10R11；-非芳香族C11-C12碳環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)是未取代或者用甲基取代一或多次；-或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個哌啶-1-基，該基團(tuán)的4-位用苯基或芐基以及用(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷?；〈?和/或R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地代表氫或鹵素原子、或者(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基；-和/或R9代表氫原子或甲基、甲氧基亞甲基或氰基；-R10和R11與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個含有5至10個原子的飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)，它還可能含有一個氧原子，所述基團(tuán)是未取代或者用甲基取代一或多次；以堿的形式或酸加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以通式(I)表示的化合物，其特征在于-R1代表氫原子；-和R2代表3-氨基-2，2，5，5-四甲基-四氫呋喃基；-或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個4-乙?；?4-苯基哌啶-1-基；-和/或取代基R3、R4和R5中至少一個代表氯或溴原子，或者代表甲氧基；-和/或取代基R6、R7和R8中至少一個代表氯或溴原子；-和/或R9代表甲基或甲氧基甲基，以堿的形式或酸加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以通式(I)表示的化合物，其特征在于所述化合物選自-1-(1-(6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-苯基哌啶-4-基)-乙酮，-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基-N-(2，2，5，5-四甲基四氫呋喃-3-基)煙酰胺，-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-(2，2，5，5-四甲基四氫呋喃-3-基)-吡啶-3-甲酰胺，-1-(1-(5-(4-溴苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-(甲基吡啶-3-基)羰基)-4-苯基哌啶-4-基)乙酮，-6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-(2，2，5，5-四甲基四氫呋喃-3-基)-煙酰胺，以堿的形式或酸加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項所述的通式(I)所示的化合物的制備方法，其特征在于，用通式HNR1R2(III)所示的胺，式(III)中R1和R2如權(quán)利要求1對通式(I)所定義，處理下式所示的5，6-二苯基-2-吡啶羧酸的功能性衍生物， 式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如權(quán)利要求1對通式(I)所定義。
6.一種醫(yī)藥產(chǎn)品，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1到4中任何一項所述的通式(1)化合物，或者該化合物在藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，或者它的水合物或溶劑化物。
7.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有根據(jù)權(quán)利要求1到4中任何一項所述的通式(1)化合物，或者該化合物在藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，并且任選地還含有至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項所述的通式(I)化合物的用途，用來制備用于治療食欲障礙、胃腸機(jī)能紊亂、炎癥、免疫系統(tǒng)疾病、精神疾病、酒精成癮或尼古丁成癮的醫(yī)藥產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)所示的5，6－二苯基吡啶－3－甲酰胺衍生物，及其鹽、溶劑化物和水合物，式中，R
文檔編號C07D401/12GK1832945SQ200480022485
公開日2006年9月13日 申請日期2004年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月26日
發(fā)明者F·巴斯, L·奧爾塔拉, M·里納爾迪－卡－莫納 申請人:賽諾菲-安萬特