專利名稱：：作為大麻素受體調(diào)節(jié)劑的氮雜雙環(huán)雜環(huán)的制作方法作為大麻素受體調(diào)節(jié)劑的氮雜雙環(huán)雜環(huán)本申請(qǐng)要求于2006年12月14日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/869，933的權(quán)益，該臨時(shí)申請(qǐng)通過全文引用結(jié)合到本文中來。本發(fā)明化合物顯示意想不到的高CB-1逆激動(dòng)劑活性和短犬半衰期的綜合性質(zhì)，或者通過An、Ar2和Ri的適當(dāng)組合，具有〉lpg/ml的水溶性。優(yōu)選本發(fā)明化合物的CB-1Ki值為0.5nM-20nM，且半衰期值<50小時(shí)，或者具有〉l(xg/ml的提高的水溶性。背景大麻(marijuana)的主要活性組分S-9-四氫大麻酚或5-9THC是介導(dǎo)生理和精神作用，包括調(diào)節(jié)食欲、免疫抑制、鎮(zhèn)痛、發(fā)炎、嘔吐、抗感受傷害、鎮(zhèn)靜和眼內(nèi)壓和一大類親脂化合物(即，大麻素)中的一員。大麻素家族的其他成員包括內(nèi)源性(花生四烯酸衍生的)配體、花生四烯酰乙醇酰胺(annadamide)、2-花生四烯酰甘油和2-花生四烯酰甘油醚。大麻素通過選擇性結(jié)合并激活G-蛋白偶聯(lián)大麻素受體而起作用。兩類大麻素受體已被克隆，包括CB-l(L.A.Matsuda等，Nature,346，561-564(1990))和CB誦2(S.Munro等，Nature,365，61-65(1993))。CB-1受體高度表達(dá)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中(M.Glass等，Neuroscience,77，299-318(1997))，而CB-2受體則高度表達(dá)在免疫組織內(nèi)，特別是在脾和扁桃體內(nèi)。CB-2受體還表達(dá)在其他免疫系統(tǒng)細(xì)胞，例如淋巴樣細(xì)胞上(S.Galiegue等，EurJBiochem,232,54-61(1995))。大麻素受體的激動(dòng)劑活化會(huì)造成cAMP積累的抑制、MAP激酶活性的激發(fā)和鈣通道的關(guān)閉。有大量證據(jù)表明大麻素調(diào)節(jié)食欲行為。用花生四烯酰乙醇酰胺或S-9THC激發(fā)CB-1活性在多個(gè)物種(包括人)造成攝食增多和增重(WilliamsandKirkham，Psychopharm.,143，315-317(1999))。CB畫l的基因敲除使小鼠比野生仔畜食欲下降和更為瘦弱(DiMarzo等，Nature,410，822-825(2001))。已發(fā)表的關(guān)于CB-1小分子拮抗劑的研究證實(shí)了大鼠的攝食與體重減小(Trillou等，Am.J.Physiol,Regul.Integr.Comp.Physiol.,R345-R353(2003))。長(zhǎng)期服用CB-1拮抗劑AM-251兩周造成顯著的體重減輕和脂肪組織質(zhì)量減小(Hildebrandt等，Eur.J.pharm.,462,125-132(2003))。有許多研究評(píng)價(jià)了SanofiCB-1拮抗劑SR-141716的減食欲作用(Rowland等，Pyschopharm.,159,111-116(2001);Colombo等，LifeSci.，63，113-117(1998))。有至少兩種CB-1拮抗劑，Sanofi公司的SR-141716和Solvay公司的SLV-319,在進(jìn)行調(diào)節(jié)食欲作用的臨床試驗(yàn)。已發(fā)表的lib期數(shù)據(jù)揭示了在16周試驗(yàn)期內(nèi)SR-141716在人類試驗(yàn)對(duì)象中的劑量依賴性的減體重作用。CB-1拮抗劑還公布出促進(jìn)戒煙的作用。在2002年9月Sanofi-Synthelabo信息會(huì)上展示了II期臨床戒煙數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)表明用最高劑量的SR-141716治療的患者有30.2%戒了煙，而服用安慰劑者為14.8%。定義在本說明書中，除非在具體情形另外限制，對(duì)于使用的術(shù)語(yǔ)采用以下定義。本文使用的術(shù)語(yǔ)"烷基，，表示在正鏈中包含1-20個(gè)碳，優(yōu)選1-12個(gè)碳，更優(yōu)選l-8個(gè)碳的支鏈或非支鏈的烴鏈，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二曱基戊基、辛基、2，2,4-三曱基戊基等。此外，本文定義的烷基可在任何可利用的碳原子上^皮一個(gè)或多個(gè)通常與該鏈相連的官能團(tuán)任選取代，所述官能團(tuán)例如但不限于羥基、鹵素、鹵代烷基、巰基或硫基(thio)、氰基、烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧基、烷氧羰基(carbalkoyl)、曱酰氨基、羰基、鏈烯基、炔基、硝基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、雜芳氧基、酰氨基、-OP03H、-OS03H等，以形成諸如三氟甲基、3-羥基己基、2-羧基丙基、2-氟乙基、羧曱基、氰基丁基等烷基。除非另外說明，否則本文使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"，單獨(dú)或作為另一基團(tuán)的一部分時(shí)，包括包含1-3個(gè)懸掛(appended)環(huán)或稠合環(huán)的飽和或部分不飽和(包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵)的環(huán)狀烴基，包括含總計(jì)3-20個(gè)成環(huán)碳原子，優(yōu)選3-10個(gè)成環(huán)碳原子的單環(huán)烷基、二環(huán)烷基和三環(huán)烷基，且可與1或2個(gè)如芳基所述的芳環(huán)稠合，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基、△此外，任何環(huán)烷基均可在任何可利用的碳原子上被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選取代氫、卣素、卣代烷基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、鏈烯基、炔基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基酰氨基、烷?；被⒀醮?、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巰基(thiol)和/或烷硫基和/或任何烷基取代基。本文使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基烷基"，單獨(dú)或作為另一基團(tuán)的一部分時(shí)，是指具有環(huán)烷基取代基的如上定義的烷基，其中所述"環(huán)烷基"和/或"烷基"可如上定義被任選取代。除非另外說明，否則本文使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"，單獨(dú)或作為另一基團(tuán)的一部分時(shí)，是指在環(huán)部分中包含6-10個(gè)碳原子的單環(huán)和二環(huán)芳族基團(tuán)(如苯基或萘基，包括l-萘基和2-萘基)，并可任選包括l-3個(gè)與碳環(huán)或雜環(huán)稠合的另外的環(huán)，例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>此外，本文定義的"芳基"可被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)任選取代，所述官能團(tuán)如卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基鏈烯基、氨基羰基芳基、芳硫基、芳基亞磺?；⒎蓟嫉?、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基(其中所述氨基包括1或2個(gè)取代基，該取代基為烷基、芳基或在"定義"中提及的任何其他芳基化合物)、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亞磺?；?、芳基亞磺?；榛?、芳基磺?；被蚍蓟酋；被驶?或本文所述的任何烷基取代基。除非另外說明，否則本文使用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"，單獨(dú)或作為另一基團(tuán)的一部分時(shí)，是指包括l、2、3或4個(gè)雜原子(如氮、氧或硫)的5元或6元芳環(huán)。所述環(huán)可與芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基稠合，且包括可能的N-氧化物，如在以下文獻(xiàn)中所述Katritzky，A.R.和Rees,C.W.編輯,ComprehensiveHeterocyclicChemistry:TheStructure,Reactions,SynthesisandUsesofHeterocyclicCompounds(高等雜環(huán)化學(xué)雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)、反應(yīng)、合成及應(yīng)用)，1984，PergamonPress,NewYork,NY;和Katritzky，A,R.，Rees，C.W.,Scriven,E.F.編輯,ComprehensiveHeterocyclicChemistryII:AReviewoftheLiterature(高等雜環(huán)化學(xué)II:文獻(xiàn)綜述)，1982-19951996,ElsevierScience,Inc.,Tarrytown,NY;和其中的參考文獻(xiàn)。此夕卜，本文定義的"雜芳基"可被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，所述取代基例如以上在"取代的烷基"和"取代的芳基"的定義中包括的取代基。雜芳基的實(shí)例包括以下基團(tuán)等<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>本文中單獨(dú)地或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷基，，是指具有雜芳基取代基的如上定義的烷基，其中所述雜芳基和/或烷基可如上定義被任選取代。本文使用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)(heterocyclo)"、"雜環(huán)(heterocycle)"、"雜環(huán)基"或"雜環(huán)(heterocyclicring)"代表未取代或取代的穩(wěn)定的4至7元單環(huán)環(huán)體系，其可以是飽和或不飽和的，而且由石友原子和選自氮、氧或硫的l-4個(gè)雜原子組成，并且其中氮和硫雜原子可任選被氧化，且氮雜原子可任選被季銨化。所述雜環(huán)可以在任何能產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子處連接。所述雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于哌咬基、哌溱基、氧代哌。秦基、氧代旅咬基、氧代吡咯烷基、氧代氮雜環(huán)庚烯基、氮雜環(huán)庚烯基、吡咯基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咬基、吡溱基、嗜啶基、噠嗪基、嚼唑基、噁唑烷基、異嗯唑基、異嚼唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噻二唑基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、噁二唑基，以及在以下文獻(xiàn)和其中的參考文獻(xiàn)中所述的其他雜環(huán)Katritzky,A.R.和Rees，C.W.編輯，ComprehensiveHeterocyclicChemistry:TheStructure,Reactions,SynthesisandUsesofHeterocyclicCompounds(高等雜環(huán)化學(xué)雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)、反應(yīng)、合成及應(yīng)用)，1984，PergamonPress,NewYork,NY;和Katritzky'A.R.，Rees，C.W.，Scriven,E.F.編！辱，ComprehensiveHeterocyclicChemistryII:AReviewoftheLiterature(高等雜環(huán)化學(xué)II:文獻(xiàn)綜述)，1982-19951996,ElsevierScience,Inc.,Tarrytown，NY。本文中單獨(dú)地或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基，，是指具有雜環(huán)基取代基的如上定義的烷基，其中所述雜環(huán)基和/或烷基可如上定義被任選取代。本文中單獨(dú)地或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)"芳基烷基，，是指具有芳基取代基的如上所述的烷基。芳基烷基的有代表性的實(shí)例包括但不限于千基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、苯乙基、二苯曱基和萘基甲基等。本文中單獨(dú)地或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷基，，是指具有芳基取代基的如上所述的烷基。雜芳基烷基的有代表性的實(shí)例包括但不限于2-吡。a曱基、嘧咬基甲基、4-甲基-2-吡^&曱基和2-吡咬基乙基等。本文中單獨(dú)地或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"、"芳氧基"、"雜芳氧基"、"芳基烷氧基，，或"雜芳基烷氧基"包括經(jīng)由氧原子相連的如上定義的烷基或芳基。本文中單獨(dú)地或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)"卣素"或"卣代"是指氯、溴、氟和碘，優(yōu)選溴、氯或氟。本文使用的術(shù)語(yǔ)"氰基"是指-CN基團(tuán)。本文使用的術(shù)語(yǔ)"亞曱基"是指-CH2-基團(tuán)。式I(更特別是式Ia)的化合物可以鹽形式存在，該鹽形式也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽(即，無毒的生理學(xué)上可接受的鹽)。如果式I化合物具有例如至少一個(gè)^威性中心，則它們可形成酸加成鹽。這些鹽例如通過與強(qiáng)無機(jī)酸(inorganicacid)形成，如無機(jī)酸(mineralacids),例如硫酸、磷酸或氬閨酸；與有機(jī)羧酸形成，如具有1-4碳原子的鏈烷羧酸，例如未取代或取代的乙酸，例如被卣素取代的氯乙酸；如^^包和或不飽和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二曱酸或?qū)Ρ蕉跛?；如羥基羧酸，例如抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或賴氨酸或精氨酸)，或苯甲酸；或與有機(jī)磺酸形成，如(d-CO烷基或芳基磺酸，它們未取代的或被例如閨素取代，例如曱磺酸或?qū)醣交撬?。如果需要，還可形成具有額外存在的堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。具有至少一個(gè)酸性基團(tuán)(例如COOH)的式I(更特別是式Ia)化合物也可與堿形成鹽。與堿形成的合適的鹽例如為金屬鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、4甲或鎂鹽；或與氨或有機(jī)胺形成的鹽，有機(jī)胺的實(shí)例有嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷、單、二或三低級(jí)烷基胺，例如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二異丙胺、三乙胺、三丁胺或二曱基丙胺，或單、二或三擇基低級(jí)烷基胺，例如單、二或三乙醇胺?？蛇M(jìn)一步形成相應(yīng)的內(nèi)鹽。還包括不適合藥學(xué)應(yīng)用，但可以用來例如分離或純化式I(更特別是式Ia)的游離化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的那些鹽。優(yōu)選的包含堿性基團(tuán)的式Ia化合物的鹽包括單鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或乙酸鹽。優(yōu)選的包含酸性基團(tuán)的式Ia化合物的鹽包括鈉鹽、鉀鹽和鎂鹽和藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺鹽。術(shù)語(yǔ)"調(diào)節(jié)劑"指能夠增強(qiáng)(例如"激動(dòng)劑"活性)或部分增強(qiáng)(例如"部分激動(dòng)劑，，活性)或者抑制(例如"拮抗劑，，活性或"逆激動(dòng)劑，，活性)生物活性或過程的某種功能特性(例如酶活性或受體結(jié)合性)的化合物；這種增強(qiáng)或抑制可能要視發(fā)生的具體事件而定，例如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化，和/或可能只在特定類型的細(xì)胞中顯示。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"生物活性代謝物"是指在式I(更特別是式Ia)化合物中含有的任何具有用于進(jìn)一步取代的敞開4建(openvalence)的官能團(tuán)，這種取代在生物轉(zhuǎn)化時(shí)能產(chǎn)生式I(更特別是式Ia)化合物。生物代謝物的此類官能團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-OH、-NH或其中的氫可以被例如-P03H2之類的官能團(tuán)取代的官能團(tuán)，它在生物轉(zhuǎn)化時(shí)產(chǎn)生式I化合物的-OH或-NH官能團(tuán)。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"前藥酯"包括利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的生成乙酸酯、新戊酸酯、曱基^f友酸酯、苯甲酸酯等的步驟，通過式I(更特別是式Ia)化合物的一個(gè)或多個(gè)羥基與烷基、烷氧基或芳基取代的酰化劑反應(yīng)，形成的酯和碳酸酯。前藥酯還可以包括但不限于以下種類磷酸酯、膦酸酯、氨基磷酸酯(phosphonamidate)、硫酸酯、磺酸酯和氨基磺酸酯(sulfonamidate),其中該酯可以進(jìn)一步被能賦予藥學(xué)優(yōu)越性的基團(tuán)取代，例如但不限于，賦予生物活性成分式I(更特別是式Ia)化合物有利的水溶解性或體內(nèi)暴露。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"前藥"包括生物活性的含胺或羥基的式I(更特別是式Ia)化合物經(jīng)官能化作用形成的烷基、酰基、磺?；⒘柞；蛱妓衔锶〈难苌?。這些衍生物通過式I(更特別是式Ia)化合物與烷基化、?；⒒酋；蛄柞；噭┌凑毡绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的步驟反應(yīng)形成。式I(更特別是式Ia)的胺的烷基化可以產(chǎn)生(但不限于)包含與前藥其他部分有間隔單元的衍生物，例如取代的烷氧基曱基、酰氧基曱基、磷酰氧基曱基或磺酰氧基曱基基團(tuán)。式I(更特別是式Ia)的胺的烷基化可以產(chǎn)生在體內(nèi)提供生物活性劑(即，式I，更特別是式Ia化合物)的季胺鹽。優(yōu)選的前藥由式Ia化合物組成，其中側(cè)鏈羥基^皮磷?；a(chǎn)生磷酸酯衍生物。這種前藥還可在式Ia化合物與磷酸S旨(鹽)基團(tuán)之間包含間隔基，如亞曱基氧基。由式I(更特別是式Ia)化合物生成這種前藥的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，列在以下參考文獻(xiàn)中。優(yōu)選的前藥還由式Ia化合物組成，其中側(cè)鏈胺(如吡咬基)被某個(gè)基團(tuán)(如甲基)烷基化，形成季銨離子鹽。由式Ia化合物生成這種前藥的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，且列于以下參考文獻(xiàn)中。任何能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供生物活性藥物(特別是式Ia化合物)的化合物均是在本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)的前藥。各種形式的前藥是本領(lǐng)域所熟知的。以下文獻(xiàn)中有對(duì)前藥和前藥衍生物的全面描述a)ThePracticeofMedicinalChemistry(藥物化學(xué)實(shí)踐)，CamilleG.Wermuth等人，第31章，(AcademicPress,1996);b)DesignofProdrugs(前藥的i殳計(jì))，H.Bundgaard編輯(Elsevier,1985);c)ATextbookofDragDesignandDevelopment(前藥i殳計(jì)與發(fā)展教科書)，P.Krogsgaard-Larson和H.Bundgaard編輯，第5章，第113-191頁(yè)(HarwoodAcademicPublishers,1991);和d)HydrolysisinDrugandProdrugsMetabolism(藥物和前藥^Pd射的水解)，B.Testa和J.M.Mayer,(VerlagHelveticaChimicaActaAG,Zurich，Switzerland;Wiley-VCH,Weinheim，F(xiàn)ederalRepublicofGermany,2003);e)Ettmayer，P.;Amidon，G.L.;Clement,B.;Testa,B."LessonsLearnedfromMarketedandInvestigationalProdrugs(由上市的和研究的前藥得到的經(jīng)驗(yàn))"J.Med.Chem.2004，47(10)，2393-2404;和f)Davidsen，S.K.等人，"N-(Acyloxyalkyl)pyridiniumSaltsasSolubleProdrugsofaPotentPlateletActivatingFactorAntagonist(4乍為有效的血小板激活因子拮抗劑的可溶性前藥的N-(酰氧基烷基)吡咬鏡鹽)"J.Med.Chem.1994，37(26),4423-4429。所述參考文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中來。本發(fā)明的治療藥物的給藥包括給予治療有效量的本發(fā)明的藥物。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指用于治療或預(yù)防通過服用本發(fā)明組合物能治療的病癥的治療藥物數(shù)量。該數(shù)量是足以顯示可覺察的治療或預(yù)防或緩解作用的數(shù)量。所述作用可以包括，例如，治療或預(yù)防文中列出的病癥。對(duì)于治療對(duì)象，精確的有效數(shù)量取決于該對(duì)象的大小和健康狀況，所治療的病癥的性質(zhì)和程度，主治醫(yī)師的建議，以及選擇用來給藥的療法或聯(lián)合療法。發(fā)明詳述本申請(qǐng)描述了式I(特別并優(yōu)選式Ia)化合物、包含至少一種式I(特別并優(yōu)選式Ia)化合物和任選的一種或多種另外的治療藥物的藥物組合物以及使用式I(特別并優(yōu)選式Ia)化合物的治療方法，所述化合物可以單獨(dú)使用和與一種或多種另外的治療藥物聯(lián)用。所述化合物具有以下通式I(特別是式Ia):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>包括所有前藥、藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體(特別是藥學(xué)上可接受的鹽)，其中An為芳基(特別是苯基)，其可被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代鹵素(特別是氯和氟)、卣代烷基(特別是三氟曱基)、氰基、烷基(特別是曱基和乙基)、烷氧基(特別是甲氧基)和卣代烷氧基(特別是三氟曱氧基和二氟曱氧基)；Ar2為芳基(特別是苯基)，其可被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代鹵素(特別是氯和氟)、鹵代烷基(特別是三氟甲基)、氰基、烷基(特別是曱基和乙基)、烷氧基(特別是曱氧基)和卣代烷氧基(特別是三氟曱氧基和二氟甲氧基)；X為N，以得到如上所示的式Ia化合物；A為烷基(特別是曱基、乙基和異丙基)，其中所述烷基被-OR4或-NRsR6基團(tuán)取代；R2選自芳基(特別是苯基)和雜芳基(特別是2-吡啶基和3-吡啶基)，其中所述芳基和雜芳基可各自被1-2個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代卣素(特別是氟和氯)、烷基(特別是曱基、乙基、丙基和異丙基)、卣代烷基(特別是三氟曱基和二氟甲基)、氰基、環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基和環(huán)丁基)和烷氧基(特別是曱氧基和乙氧基)；R4選自氫、烷基(特別是曱基和乙基)、卣代烷基(特別是三氟曱基和二氟甲基)和磷酸酯(鹽)基(phosphate)(特別是-P03Na2和-P03HNa);R5和R6各自獨(dú)立選自氫和烷基(特別是曱基和乙基)，其中所述烷基可被l-3個(gè)卣素(特別是氟)任選取代；或R5和R6可與它們相連的氮一起形成4、5、6或7元雜環(huán)基。在第一具體的實(shí)施方案中，提供了本發(fā)明化合物，其中&為被-OR4或-NRsR6基團(tuán)取代的曱基、乙基或異丙基；R4選自氫、曱基、乙基、異丙基和磷酸S旨(鹽)基；Rs和R6各自獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、丙基和異丙基；或Rs和R6與它們相連的氮一起形成具有1個(gè)氮且其余的環(huán)原子為碳的4、5、6或7元環(huán)。在第二實(shí)施方案中，提供了本發(fā)明化合物，其中R2選自雜芳基(特別是2-吡咬基和3-吡咬基)，其可被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代氯、氟、曱基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、三氟曱基、氰基和羥曱基；特別是，所述雜芳基為吡。定基。18在第三實(shí)施方案中，4是供了本發(fā)明化合物，其中An選自被曱基、三氟曱基、氯、氟或氰基任選取代的苯基(A巧的具體實(shí)例為苯基，且當(dāng)取代時(shí)，Ar!的具體實(shí)例為4-曱基苯基、4-三氟曱基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基和4-氟苯基)；Al"2選自被甲基、甲氧基、三氟曱基、氯、氟或氰基任選取代的苯基(Ar2的具體實(shí)例為苯基，且當(dāng)取代時(shí)，A&的具體實(shí)例為4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-曱基苯基、4-三氟甲基苯基和4-曱氧基苯基)；Ri選自誦CH20R4、-CH(CH3)OR4、-C(CH3)2OR4、-CH2CH2OR4、-CH2NR5R6、-CH(CH3)NR5R6和-C(CH3)2NRsR6;R2選自芳基(特別是苯基)和雜芳基(特別是2-吡啶基和3-吡啶基)，其中所述芳基和雜芳基可各自被1-2個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代卣素(特別是氟和氯)、烷基(特別是甲基、乙基、丙基和異丙基)、卣代烷基(特別是三氟曱基和二氟曱基)、氰基、環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基和環(huán)丁基)和烷氧基(特別是曱氧基和乙氧基)；R4選自氫、甲基、乙基和-P(0)(OH)2;Rs和Re各自獨(dú)立選自氫和曱基。在第四實(shí)施方案中，R2選自(a)被氰基取代的苯基(例如4-氰基苯基)；(b)被1-2個(gè)選自曱基、乙基、異丙基和三氟甲基的基團(tuán)取代的吡啶基(例如選自以下的取代的吡咬基4-三氟曱基-2-p比咬基、4-三氟曱基-3-吡咬基、2-曱基-4-三氟曱基-3-吡啶基、2-乙基-4-三氟曱基-3-吡啶基和2-異丙基-4-三氟甲基-3-吡。錄)。在第五實(shí)施方案中，提供了本發(fā)明化合物，其中R4為-P(0)(OH)(ONa)或-P(0)(ONa)2。在再一實(shí)施方案中，提供了包含單獨(dú)的或與藥學(xué)上可接受的載體和/或至少一種另外的治療藥物聯(lián)用的一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物，所述治療藥物例如抗肥胖藥；食名夂抑制劑；抗糖尿病藥；抗高脂血藥；降血脂藥；降膽固醇藥；脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑；膽固醇降低劑；降脂藥；提高HDL的藥物；抗高血壓藥；治療睡眠障礙的藥物；治療物質(zhì)濫用和/或成癮障礙的藥物；抗焦慮藥；抗抑郁藥；抗^"神病藥；認(rèn)知增強(qiáng)劑；治療認(rèn)知障礙的藥物；治療阿爾茨海默病的藥物；治療帕金森病的藥物；消炎藥；治療神經(jīng)變性的藥物；治療動(dòng)脈硬化的藥物；治療呼吸疾病的藥物；治療腸病的藥物；強(qiáng)心香；和抗腫瘤藥。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，才是供了用于治療、預(yù)防或減'隄患者(包括男性或女性的人)肥胖癥進(jìn)展的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療、預(yù)防或減慢肥胖癥量的本發(fā)明化合物和/或藥物組合物。在另一特別的實(shí)施方案中，提供了用于患者(包括男性或女性的人)戒煙的方法，所迷方法包括給予需要的患者戒煙量的本發(fā)明化合物和/或藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物提供了一類新型氮雜雙環(huán)雜環(huán)化合物，與已知的CB-1逆激動(dòng)劑活性調(diào)節(jié)劑相比，所述化合物具有意想不到的期望的有效CB-1逆激動(dòng)劑活性和水溶性或犬半衰期的綜合性質(zhì)。例如，在于2006年6月16日提交并于2006年12月21日公布并授予Bristol-MyersSquibbCompany的美國(guó)申請(qǐng)第11/454,324號(hào)(WO2006/138682,2006年12月28日公布)中所述的三唑并。達(dá)溱的CB-1Ki值為2nM-1000nM,但是，根據(jù)在下文中所述的測(cè)定，犬半衰期值長(zhǎng)，>100小時(shí)，且溶解度^嗎/ml。與此相反，本發(fā)明化合物顯示意想不到的高CB-1逆激動(dòng)劑活性和短犬半衰期的綜合性質(zhì)或具有提高的水溶性。本發(fā)明化合物的CB-1Ki值為0.5nM-20nM，且犬半衰期值<50小時(shí)，或者具有〉l(ig/ml的提高的水溶性。本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體都在考慮之內(nèi)，無論是混合物形式或是純的或基本上純的形式。本發(fā)明化合物可以在任何碳原子處，包括任何一個(gè)R取代基的碳原子上具有不對(duì)稱中心。因此，式I化合物可以以對(duì)映體或非對(duì)映體形式或其混合物形式存在。制備方法可以使用外消旋物、對(duì)映體或非對(duì)映體作為原料。當(dāng)制備出非對(duì)映體或?qū)τ丑w產(chǎn)物時(shí)，它們可以用常規(guī)方法分離，例如色譜技術(shù)、手性HPLC或分級(jí)結(jié)晶法。應(yīng)理解的是，任何給定的示例性實(shí)施方案可與一個(gè)或多個(gè)另外的示例性實(shí)施方案組合。本發(fā)明的式I化合物可按照在以下反應(yīng)流程及其說明中以及本領(lǐng)應(yīng)的示例性反應(yīng)物和方法出現(xiàn)在下文和工作實(shí)施例中。以下縮寫用于流禾呈、實(shí)施例和本文的其他地方Ac-乙酰基AcOH=乙酸Boc-叔丁氧基羰基DCM-二氯曱烷DIPEA=N,N-二異丙基乙胺DMF=N,N-二甲基甲酰胺EDAC=l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺.鹽酸鹽EtOAc=乙酸乙酯Et3N-三乙胺Et20=乙醚HEX=己烷HOBt=l-羥基苯并三唑水合物HPLC=高效液相色語(yǔ)法LAH=氬化鋁鋰LCMS=液相色譜質(zhì)譜法MeOH=曱醇MS或MassSpec=質(zhì)譜法21NaOH=氫氧化鈉PG-保護(hù)基團(tuán)rt=室溫TFA:三氟乙酸THF-四氬呋喃min=分鐘hr(s)=小時(shí)L:升mL或ml=毫升jaL-微升g:克mg=毫克mo卜摩爾mmol=毫摩爾nM-納摩爾濃度本發(fā)明化合物可用所附流程中說明的步驟來制備。制備方法本發(fā)明化合物可通過例如在以下流程1和2中說明的和在下述實(shí)施例化合物的制備中所述的方法來制備。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地選擇溶劑、溫度、壓力和其他反應(yīng)條件。原料為市售可得的或可容易地由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用已知的方法制備。對(duì)于下述所有流程和化合物，R!、R2、PU、R5、Rs、Ar和A&如式Ia化合物所述。流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>式i和式ii化合物為市售可得的或可容易地通過文獻(xiàn)方法制備。使用堿性條件將式i化合物與式ii化合物縮合，例如使用烷基醇卸或烷基醇鈉(例如叔丁醇鉀)，在惰性溶劑(例如DMF)中，得到式iii化合物。使用堿(如DBU),式iii化合物與雙-Boc-肼在堿性條件下反應(yīng)。所得到的產(chǎn)物用酸(例如HC1)處理，得到式iv化合物。通過式iv化合物與親電性溴源(例如Br2)在堿性條件下反應(yīng)，由式iv化合物制備式v化合物。通過用堿(例如LiOH或K2C03)和烷基化試劑或節(jié)基化試劑(例如烷基-溴化物、芳基-烷基-溴化物)或雜芳基-烷基溴化物處理式v化合物，由式v化合物制備式vi化合物。隨后式vi化合物如流程2和3所述進(jìn)行反應(yīng)。流程2流程2描述了式la化合物的制備。式vii化合物由式vi化合物通過以下方法制備用肼在吡啶中在高溫(例如100-250。C)下，任選LiOH，Br2,MeOH,BrR3LiOH，DMFBrviN2H4，pyr,2000C微波，15min,>80%or1.Boc,H2，Pd偶聯(lián)2.TFA/DCM，80%viiiNHNH2oR，p(o)ci3加熱在微波輔助條件下處理式vi化合物；或與Boc-肼進(jìn)行Suzuki反應(yīng)(化學(xué)工作者眾所周知的)，隨后使用酸性條件(如TFA)除去Boc基團(tuán)。通過式vii化合物與酰氯在一又胺;威(如三乙胺)存在下反應(yīng)，由式vii化合物制備式viii化合物。式viii化合物隨后使用P(0)Cl3環(huán)化，得到式Ia化合物。在化合物的制備中可以利用并行合成(parallelsynthesis),例如在中間體具有一個(gè)活性反應(yīng)中心的情形，比如但不限于，(a)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的活性雜芳基氯，或(b)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的羧酸，或(c)烷基化反應(yīng)的活性卣化物，或(d)例如醇的置換反應(yīng)的活化氯化物。實(shí)施例提供以下實(shí)施例來說明本發(fā)明的部分范圍，包括優(yōu)選的實(shí)施方案，但不是要限制本發(fā)明的范圍。除非另外說明，否則使用本文所公開的方法制備、分離和表征這些化合物。本文使用的縮寫如上定義。使用的分析型HPLC/MS方法和NMR方法如本文所述。在實(shí)施例的表征中使用的分析型HPLC方法分析型HPLC/MS在ShimadzuLC10AS液相色譜系統(tǒng)和WatersZMD質(zhì)譜儀上用以下方法進(jìn)行方法A.經(jīng)4分鐘由0至100%溶劑B線性梯度洗脫，在100%B保持1分鐘。在220nm下測(cè)定UV光語(yǔ)柱YMCS50DSCOMBISCREENC18,4.6x50mm流速4ml/分鐘溶劑A:0.2%磷酸、90%水、10%甲醇溶劑B:0.2%磷酸、90%曱醇、10%水方法B.經(jīng)4分鐘由0至100%溶劑B線性梯度洗脫，在100%B保持l分鐘。在220nm下測(cè)定UV光譜柱PHENOMENEXLUNAC18，4.6x50mm流速4ml/分鐘溶劑A:0.1%三氟乙酸、90%水、10%曱醇溶劑B:0.1%三氟乙酸、90%甲醇、10%水方法C.經(jīng)15分鐘由40%至95%溶劑B線性梯度洗脫在220nm下測(cè)定UV光譜柱PHENOMENEXLUNAPheny網(wǎng)hexyl4.6x150mm流速1.2ml/分鐘溶劑A:0.1%乙酸銨、100%水溶劑B:0.1%乙酸4耍、100%乙腈在實(shí)施例的表征中使用的NMR力NMR譜用在以下頻率下工作的Bruker或JOEL傅里葉變換譜儀得到NMR:400MHz(Bruker),400MHz(JOEL),或500MHz(JOEL);13CNMR:100MHz(Bruker),100MHz(JOEL)或125MHz(JOEL)。光譜數(shù)據(jù)以化學(xué)位移(多重性，氫原子數(shù)，偶合常數(shù)(Hz))給出，記錄為相對(duì)于^NMR譜的內(nèi)標(biāo)(四曱基硅烷=0ppm)或參照殘留的溶劑峰(對(duì)于CD2HSOCD3為2.49ppm,CD2HOD為3.30ppm,CHCl3為7.24ppm,CD3SOCD3為39.7卯m,CD3OD為49.0卯m,CDC13為77.0卯m)定位的ppm(5單位)。所有的13CNMR譜均為質(zhì)子去耦合譜。實(shí)施例14_(6-溴-5-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫峻溱-4-基)芐腈的制備25實(shí)施例1A.4-(4-(4-氯苯基)-2-氧代-2,5-二氫呋喃-3-基)千腈在氬氣氣氛下，向攪拌并冷卻(-15。C至-10。C)的2-(4-氰基苯基)乙酸(35g,217.18mmol)在DMF(250ml)中的溶液中分小批加入叔丁醇鉀(95%，25.66g,217.22mmo1),保持溫度低于-10。C。加入完成后，經(jīng)30分鐘緩慢加入2-溴-l-(4-氯苯基)乙酮(50.71g，217.18mmol)在DMF(75ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，溫度保持在-l(TC至0。C之間。于(TC下加入Et3N(12.0ml,86.1mmol)，經(jīng)1.5小時(shí)讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍ｋS后于室溫下加入EtOH(70ml)，并將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物在水浴中冷卻，并緩慢加入水(300ml)。過濾收集形成的淺綠色沉淀物，用水充分洗滌，接著用己烷充分洗滌。將這樣制得的固體在50。C的真空烘箱中干燥過夜，得到淺綠色固體狀的4-(4-(4-氯苯基)-2-氧代-2,5-二氫呋喃-3-基)千腈(58.2g，91%收率)。實(shí)施例1B.4-(5-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫峻*-4-基)節(jié)腈在氬氣氣氛下、于室溫下，向4-(4-(4-氯苯基)-2-氧代-2,5-二氫呋喃-3-基)芐腈(58.2g，196.81mmol)在CH2Cl2(300ml)t的攪拌的溶液中加入DBU(1.55ml，10.36mmo1),接著經(jīng)20分鐘緩慢加入偶氮二曱酸二叔丁酯(98%,46,24g，196.8醒ol)在CH2Cl2(100ml)t的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20分鐘。該時(shí)間后，于室溫下將CH3CN(200ml)加入到反應(yīng)混合物中，接著加入4.0MHC1在二噁烷(200ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物于60。C下攪拌2.5小時(shí)，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，形成稠沉淀物。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用CH3CN(200ml)稀釋。過濾收集固體，用CH3CN(2xl00ml)洗滌，空氣干燥，得到棕褐色固體，其直接用于下一步。在氬氣氣氛下、于室溫下，向在MeOH(440ml)中的該棕褐色固體中加入NaOAc(64.6g,787.5mmo1)。將反應(yīng)混合物于65。C下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，以除去大多數(shù)MeOH。加入水(440ml)，將所得到的懸浮液于室溫下攪拌10分鐘。將固體過濾，用水充分洗滌，接著用己烷充分洗滌，并在5CTC的真空烘箱中干燥過夜，得到淺黃色固體狀的4-(5-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)芐腈(44.9g,74%收率)。實(shí)施例1C.4-(6-溴-5-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氫逸"秦-4-基)節(jié)腈的制備于7CTC下，向4-(5-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-基)芐腈(10g,32.5mmol)和LiOH.H20(1.37g，32.65mmol)在MeOH(200ml)中的攪拌的溶液中加入溴(2.6g,16.26mmo1)。將反應(yīng)混合物于70。C下攪拌3分鐘。該時(shí)間后，加入溴(5,2g,32.5mmol)和LiOH.H20(2.74g,65.3mmol),并將反應(yīng)混合物于70。C下再攪拌3分鐘。該時(shí)間后，加入另一份溴(2.6g，16.26mmol)和LiOH.H20(1.37g,32.65mmo1)，并將反應(yīng)混合物于70。C下攪拌3分鐘。加入最后一份溴(2.6g,16.26mmo1),接著加入LiOH.H20(1.37g，32.65mmol),并將反應(yīng)混合物于70。C下再攪拌3分鐘。HPLC(方法A)顯示原料消失。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，得到淺黃色固體。將該固體用水(100ml)稀釋，使用1.0NNaOH水溶液將pH調(diào)節(jié)至7。產(chǎn)物用EtOAc(2xl00ml)萃取。合并的有^L層用^;和NaCl洗滌，干燥(MgSQ4)，過濾，并將濾液濃縮，得到淺黃色固體狀的4-(6-溴-5-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-基)卡腈(12.1g，96%)。實(shí)施例24-(8-(4-氯苯基)-3-(曱氧基曱基)-5-((2-曱基-6-(三基)-6-氧代-5，6-二氫-[l，2，4三唑并[4,3-bl峻"秦<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>實(shí)施例2A.4-(6-溴-5-(4-氯苯基)-2-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-3-氧代-2，3-二氫歧溱-4-基)芐腈在氬氣氣氛下、于室溫下，向在20mlDMF中的4-(5-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氳噠。秦-4-基)節(jié)腈(7.2mmol)加入一水合LiOH(0.612g,1《恥mmol)和3-(氯曱基)-t甲基-6-(三氟甲基)吡啶(1.65g，7.91mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至7(TC并攪拌1小時(shí)。該時(shí)間后，將水(50ml)和EtOAc(50ml)加入到反應(yīng)混合物中，并將所得到的溶液攪拌10分鐘。將各層分離，有機(jī)相用飽和NaCl(100ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04),過濾，濃縮。使用ISCO自動(dòng)柱層析系統(tǒng)(120g硅膠，20%-80%氟甲基)吡啶-3-基)甲-7-基)千腈的制備EtOAc/Hex)純化殘余物，得到灰白色固體狀的產(chǎn)物(3.27g,81%收率)。HPLC保留時(shí)間3.91分鐘(方法A);LCMS(M+H)=561.0。實(shí)施例2B.4-(5-(4-氯苯基)-6-肼基-2-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-3-氧代-2，3-二氫峻溱-4-基)節(jié)腈向微波燒瓶中加入4-(6-溴-5-(4-氯苯基)-2-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-3-氧代J,3-二氫噠嗪4-基)芐腈(10Smg，0.187mmol)、吡啶(10ml)和無水肼(60mg，1.87mmo1)。將反應(yīng)物置于200。C的《鼓波中歷時(shí)30分鐘。該時(shí)間后，將溶劑除去，得到黃色固體狀的4-(5-(4-氯苯基)-6-肼基-2-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-3-氧代-2，3-二氬噠嗪-4-基)芐腈。該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化可用于下一步。實(shí)施例2C.N，-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-l-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡咬-3-基)曱基)-6-氧代-1，6-二氫峻臻-3-基)-2-曱氧基乙酰肼向4-(5-(4-氯苯基)-6-肼基-2-((2-曱基-6-(三氟曱基)他啶-3-基)曱基)-3-氧代-2，3-二氫。達(dá)溱-4-基)芐腈(1200mg，2.344mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入Et3N(471mg,4.668mmol),接著加入2-甲氧基乙酰氯(254mg,2.344mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌20分鐘。該時(shí)間后，反應(yīng)物用EtOAc(100ml)稀釋，并將所得到的溶液用水(2x50ml)和飽和NaCl(50ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04),過濾，濃縮。使用ISCO自動(dòng)層析系統(tǒng)(120g硅膠，20-60%EtOAc/CH2Cl2)純化殘余物，得到淺黃色固體狀的產(chǎn)物N，-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-l-((2-甲基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)-2-曱氧基乙酰肼780mg(57。/。收率)。HPLC保留時(shí)間2.858分鐘(方法A);LCMS(M+H)=583.0。實(shí)施例2D.4-(8-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5,6-二氫-l,2，4]三唑并[4，3-b]鈦溱-7-基)芐腈將N，-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟曱基)他啶-3-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)-2-甲氧基乙酰肼(78011^,1.338mmol)溶解于曱苯(25ml)中，并于120。C下加熱15分鐘。該時(shí)間后，加入POCl3(5ml),并將反應(yīng)物于120。C下再攪拌2小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。將所得到的殘余物溶解于EtOAc(50ml)中，并用飽和NaHCO3(20ml)、水(20ml)和飽和NaCl(20ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04),過濾，濃縮。使用ISCO自動(dòng)系統(tǒng)(80g硅膠，20%-80%EtOAc/Hex)純化殘余物，得到灰白色固體狀的產(chǎn)物4-(8-(4-氯苯基)-3-(曱氧基曱基)-5-((2-曱基-6-(三氟甲基)他啶-3-基)曱基)-6-氧代-5,6-二氫-[l,2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪-7-基)芐腈(550mg)(73%收率)。HPLC保留時(shí)間3.085分鐘(方法A);LCMS(M+H)=565.0。iHNMR(CD3CN,500Hz)7.67(1H,d,J=7.7Hz)，7.63(2H,d,J=8.8Hz),307.58(1H,d，J=7.75)，7.35-7.37(6H，m)，5.81(2H,s)，4.40(2H,s),3'24(3H，s)，2.65(3H，s);13CNMR(CD3CN，500Hz)160.24,157.25,146.50(m)，146.00,144.71，139.15,137.77,135.93,134.84,134.25，132.92,132.64，131.38,129.26，122.90(m),119.25,112.66，65.06，58.28，50,01,22.19。4-(8-(4-氯苯基)-3-(羥曱基)-5-((2-曱基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5,6-二氫-[l，2,4三唑并[4，3-b]峻溱-7-基)芐腈的制備實(shí)施例3A.2-氯-N，-(4-(4-氯苯基)-5-(4-M苯基)-l-((2-甲基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-l，6-二氫峻溱-3-基)乙酰肼向4-(5_(4-氯苯基)-6-肼基-2-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-3-氧代-2,3-二氫噠溱-4-基)千腈(500mg,0.977mmol)在THF(7ml)中的溶液中加入Et3N(197mg,1.953mmol)和氯乙酰氯(110mg，Q.977mmo1)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用EtOAc(50ml)稀釋，并將所得到的溶液用水(2x20ml)和飽和NaCl(20ml)實(shí)施例3洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04),過濾，濃縮。使用ISCO自動(dòng)層析系統(tǒng)(12g硅膠，20-40%EtOAc/CH2Cl2)純化殘余物，得到淺黃色固體狀的產(chǎn)物2-氯-N，-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-l,6-二氫噠。秦-3-基)乙酰肼(410mg，72。/o收率)。HPLC保留時(shí)間2.920分鐘(方法A);LCMS(M+H)=587.0。實(shí)施例3B.4-(3-(氯甲基)-8-(4-氯苯基)-5-((2國(guó)曱基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-5,6-二氫-[1,2,4三唑并[4，3-1)]峻溱-7-基)芐腈向圓底燒瓶中加入2-氯-N，-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酰肼(400mg,0.681mmol)和曱苯(10ml)。將混合物于120°C下加熱5分鐘。該時(shí)間后，力口入POCl3(1.5ml)，并將反應(yīng)物于120。C下再攪拌6小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮至干。將所得到的殘余物溶解于EtOAc(50ml)中，并用飽和NaHCO3(20ml)、水(20ml)和飽和NaCl(20ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾，濃縮。使用ISCO自動(dòng)層析系統(tǒng)(12g硅膠，20%-40%EtOAc/Hex)純化殘余物，得到灰白色固體狀的產(chǎn)物4-(3-(氯甲基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氫-[l，2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-7-基)芐腈(210mg)(54。/。收率)。HPLC保留時(shí)間3.148分鐘(方法A);LCMS(M+1)=569.0。實(shí)施例3C.4-(8-(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氫-[l,2，4三唑并[4，3-b]迷溱-7-基)芐腈32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>向圓底燒瓶中加入4-(3-(氯曱基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-5，6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3七]噠嗪-7-基)節(jié)腈(30mg，0.053mmol)、碘化鈉(40mg,0.264mmol)和丙酮(2ml)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌8小時(shí)。該時(shí)間后，加入水(0.3ml),接著加入1滴1NNaOH。將反應(yīng)物于室溫下再攪拌14小時(shí)。隨后該溶液用EtOAc(25ml)稀釋，并用水(2xl5ml)和飽和NaCl(15ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾，濃縮。使用ISCO自動(dòng)層析系統(tǒng)(4g硅膠，20%-50%EtOAC/CH2Cl2)純化粗物質(zhì)，得到白色固體狀的產(chǎn)物4-(8-(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4，3七]噠。秦-7-基)千腈(151^，51%收率)。HPLC保留時(shí)間2.990分鐘(方法A);LCMS(M+1)=551.0。1HNMR(CDC13，500Hz)7.61(2H,d,J=8.25Hz),7.52(1H,d，J=7.7Hz),7.30-7.37(7H，m),6.05(2H,s)，4.60(2H，s),2'78(3H,s);13CNMR(CDC13,500Hz)161.00，158.90，156.25,146.20，144.10,137.10，136.80，132.80,131.96，131.74,129.90，129.09，118.00(m),113.00，100.00，55.10，49,10，22.10。實(shí)施例4(R)-4-(8-(4-氯苯基)-3-(l-羥基乙基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-5，6-二氫-[l，2，4]三唑并[4,3-b峻溱-7-基)芐腈的制備實(shí)施例4A.(R)畫2-(芐氧基)-N'-(4畫(4-氯苯基)-5-(4-H&苯基)-l-((2-曱基畫6_(三氟曱基)吡啶-3畫基)曱基)-6畫氧代誦1，6畫二氫歧溱畫3-基)丙酰肼向圓底燒瓶中加入如實(shí)施例2B所述制備的4-(5-(4-氯苯基)-6-肼基-2-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)千腈(70mg,0.1367mmo1)、(R)-2-(千氧基)丙酸(25mg,0,1367mmo1)、EDAC(30mg，0.150mmo1)、HOBT(20.3mg，0.150mmo1)、THF(5ml)和二異丙基乙基胺(19.4mg,0.150mmo1)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)物用EtOAc(40ml)稀釋。所得到的有機(jī)溶液用水(2x20ml)和飽和NaCl(20ml)萃取。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱層析法(4g硅膠)純化所得到的殘余物，用20%-80%EtOAc/Hex洗脫，得到米色固體狀的產(chǎn)物(R)-2-(千氧基)-N'-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3匿基)丙酰肼(7011^，76%收率)。HPLC保留時(shí)間3.381分鐘(方法A);MS(M+1)=673.2。34實(shí)施例4B.(R)-4-(3-(l-(節(jié)氧基)乙基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氫-[l,2，4]三唑并[4，3-bj峻嗪-7-基)千腈向圓底燒瓶中加入(R)-2-(千氧基)-N'-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2_曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)丙酰肼(70mg,0.140mmo1)、曱苯(3ml)。將反應(yīng)物加熱至120°C。隨后加入POCl3(0.3ml)，并將反應(yīng)物于120。C下再攪拌3小時(shí)。隨后將反應(yīng)物冷卻至室溫，并將溶液濃縮。所得到的殘余物用EtOAc(30ml)稀釋。隨后有機(jī)溶液用飽和NaHCO3(20ml)、水(20ml)和飽和NaCl(20ml)萃取。有機(jī)溶液經(jīng)MgS04干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱層析法(4g硅膠，20。/。-50。/oEtOAc/Hex)純化粗產(chǎn)物，得到白色固體狀的產(chǎn)物(R)-4-(3-(1-(芐氧基)乙基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-曱基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-5，6-二氫-[口,4]三唑并p,3-b]噠嗪-7-基)芐腈(40mg,44%收率)。HPLC保留時(shí)間3.508分鐘(方法A);MS(M+1)=655.1。實(shí)施例4C.(R)-4-(8-(4-氯苯基)-3-(l-羥基乙基)-5-((2-甲基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-5，6-二氫-[l，2，4]三唑并4，3-b峻"秦-7-基)芐腈CF3向圓底燒瓶中加入(11)-4-(3-(1-(芐氧基)乙基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-5,6-二氫-[l，2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-7-基)千腈(40mg,0.061mmol)、CH3CN(2ml)和TMSI(244mg，1.22mmol)。在氬氣氣氛下，將反應(yīng)物于60。C下攪拌20小時(shí)。該時(shí)間后，將溶液冷卻至室溫，并用EtOAc(50ml)稀釋。所得到的有機(jī)溶液用水(20ml)、10%NaHSO3(20ml)和飽和NaCl(20ml)萃取。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱層析法(8g硅膠)純化粗產(chǎn)物，用20。/。-80。/oEtOAc/Hex梯度洗脫，得到白色固體狀的產(chǎn)物(R)-4-(8-(4-氯苯基)-3-(1-羥基乙基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-5,6-二氫-[1，2,4]三唑并[4,3-1]噠嗪-7-基)芐腈(15mg,44%收率)。HPLC保留時(shí)間3.053分鐘(方法A);MS(M+1)=565.1;iHNMR(CDCl3,500Hz)7.60(d,2H,J=8.25Hz),7.52(d，1H，J=8.25Hz)，7.32匿7.38(m，7H)，5.95陽(yáng)6.15(2H,ABAB)，4.5(m,1H)，2.75(s，3H)，2.34(d，1H,J=9.9Hz)，1.84(d，3H，J=6.6Hz)。實(shí)施例5(S)-4-(8-(4-氯苯基)-3-(l-羥基乙基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氫-[l，2，4I三唑并[4，3-bl鈦"秦-7-基)芐腈的制備36實(shí)施例5A,(S)-2-(芐氧基)-N，-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-l-((2-甲基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-l，6-二氫峻溱-3-基)丙酰肼向圓底燒瓶中加入如實(shí)施例2B所述制備的4-(5-(4-氯苯基)-6-肼基-2-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)甲基)-3-氧代-2，3-二氫p達(dá)溱-4-基)節(jié)腈(70mg，0.1367mmo1)、(S)-2-(千氧基)丙酸(25mg,0.1367mmo1)、EDAC(30mg，0.15mmo1)、HOBT(20.3mg，0.15Ommo1)、THF(5ml)和二異丙基乙基胺(19.4mg,0.15mmo1)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌5小時(shí)。該時(shí)間后，反應(yīng)物用EtOAc(40ml)稀釋。所得到的溶液用水(2x20ml)和飽和NaCl(20ml)萃取。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱層析法(4g硅膠)純化粗產(chǎn)物，用0%-60%EtOAc/Hex梯度洗脫，得到米色固體狀的產(chǎn)物(S)-2-(芐氧基)-N'-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-l,6-二氫噠嗪-3-基)丙酰肼(70mg，76%收率)。HPLC保留時(shí)間3.381分鐘(方法A);MS(M+1)=673.0。實(shí)施例5B.(S)-4-(3-(l-(芐氧基)乙基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-5，6-二氫-[l，2，4三唑并[4，3-bl鈦"秦-7-基)節(jié)腈向圓底燒瓶中加入(S)-2-(千氧基)-N'-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-1,6-二氫噠。秦-3-基)丙酰肼(70mg，0.140mmol)和曱苯(3ml)。將反應(yīng)物加熱至12CTC。隨后加入POCl3(0.3ml),并將反應(yīng)物于120。C下再攪拌3hr。該時(shí)間后，將溶液冷卻至室溫，濃縮。殘余物用EtOAc(30ml)稀釋，并用NaHC03(飽和，20ml)、水(20ml)和飽和NaCl(20ml)洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)MgS04干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱層析法(4g硅膠)純化粗產(chǎn)物，用20%-50%EtOAc/Hex梯度洗脫，得到白色固體狀的產(chǎn)物(S)-4-(3-(l-(芐氧基)乙基)-8-(4-氯苯基)_5-((2-甲基-6-(三氟曱基)處啶-3-基)曱基)-6-氧代-5，6-二氫-[1,2，4]三唑并[43七]噠嗪-7-基)芐腈(40mg，44%收率)。HPLC保留時(shí)間3.513分鐘(方法A);MS(M+1)=655.0。實(shí)施例5C.(S)-4-(8-(4-氯苯基)-3-(l-羥基乙基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-5,6-二氫-[l，2,4]三唑并[4,3-b峻溱-7-基)芐腈CF3向圓底燒瓶中加入(S)-4-(3-(l-(芐氧基)乙基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-5,6-二氫-[l,2，4]三唑并[4，3-b]噠溱-7-基)千腈(30mg，0.0458mmo1)、CH3CN(2ml)和TMSI(244mg，1.22mmo1)。在氬氣氣氛下，將反應(yīng)物于6(TC下攪拌4天。該時(shí)間后，反應(yīng)混合物用EtOAc(50ml)稀釋。所得到的有機(jī)溶液用水(20ml)、10%NaHSO3(20ml)和飽和NaCl(20ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱層析法(8g硅膠)純化粗產(chǎn)物，用0-80%EtOAc/Hex梯度洗脫，得到白色固體狀的產(chǎn)物(R)-4-(8-(4-氯苯基)-3-(l-羥基乙基)-5-((2-曱基-6-(三氟甲基)他啶-3-基)曱基)-6-氧代-5，6-二氫-[l,2，4]三唑并[4，3-b]歧。秦-7-基)芐腈(8mg,31%收率)。HPLC保留時(shí)間3.020分鐘(方法A);MS(M+1)=565.0;i麗MR(CDCl3，500Hz)7.60(d，2H，J=8.25Hz)，7.52(d,1H,J=8.25Hz)，7.32國(guó)7.38(m，7H)，5.96陽(yáng)6.15(ABq，2H),4.53(m,1H)，2.75(s，3H),2.31(d，1H,J=9,35Hz)，1.84(d，3H,J=6.05Hz)。實(shí)施例6磷酸(8-(4-氯苯基)-7-(4-絲苯基)-5-((2-曱基-6-(三氟甲基)吡啶-l基)甲基)-6-氧代-5，6-二氫-[l,2,4]三唑并[4，3-b]鈦"秦-3-基)曱酯氫鈉的制備CF3向圓底燒瓶中加入4-(8-(4-氯苯基)-3-(羥曱基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-5,6-二氫-[1,2，4]三唑并[4，3七]噠嗪-7-基)千腈(25mg,0.0454mmo1)、二乙基氨基磷酸二叔丁酯(34mg,0.136mmo1)、1，2，4-三唑(9.5mg，0.136mmol)和1,2-二氯乙烷(3ml)。將反應(yīng)物于60。C下攪拌24小時(shí)。該時(shí)間后，將反應(yīng)物冷卻至室溫。隨后加入H202(7N，0.5ml),并將反應(yīng)物于室溫下攪拌60分鐘。加入Na2SO3(10%,lml)，并將反應(yīng)物于室溫下再攪拌30分鐘。該時(shí)間后，將反應(yīng)混合物濃縮。殘余物用EtOAc(50ml)稀釋，并將所得到的溶液用水(25ml)和飽和NaCl(25ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱層析法(4g硅膠)純化粗中間體，用0-50%EtOAc/Hex梯度洗脫，得到澄清油狀的磷酸(8-(4-氯苯基)-7-(4-氰基苯基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-b]p達(dá)。秦-3-基)曱酯二^又丁酯。向該已純化的中間體中加入CH2Cl2(2ml)和TFA(0.5ml)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌10分鐘。該時(shí)間后，將溶液濃縮。通過制備HPLC純化粗產(chǎn)物，用水/MeOH洗脫，得到產(chǎn)物(28mg)。隨后將產(chǎn)物溶解于水(lml)中，并加入1NNaOH(lN，0.0445mmo1)。將所得到的溶液在凍干機(jī)上濃縮，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物磷酸(8-(4-氯苯基)-7-(4-氰基苯基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-5，6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3七]噠嗪-3-基)曱酯氳鈉(29mg，94%)。HPLC保留時(shí)間3.573分鐘(方法A);MS(M+1)=631.1(游離酸形式)；40'麗MR(CD30D,500Hz)7.83(d,1H，J=7.7Hz(，7.66(d，2H，J=8.25Hz)，7.63(d,1H，J=7.7Hz)，7.42(d，2H，J=8.25Hz),7.39(s，4H)，5.87(s,2H)，5.03(d,2H),2.76(s,3H)。實(shí)施例7(S)-2-絲-3-甲基丁酸((8)-1-(8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-7-苯基-5，6-二氫-[l,2,4I三唑并[4，3-b]逸"秦-3-基)乙酯)的制備實(shí)施例7A.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-曱基丁酸((S)-l-(8-(4-氯苯基)_5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-7-苯基-5，6-二氫-[1,2,4三唑并[4，3-1)峻溱-3-基)乙酯)向圓底燒瓶中加入(S)-8-(4-氯苯基)-3-(l-羥基乙基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)甲基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[4，3-13]噠嗪-6(5印-酮(35mg,0.0648mmo1)、Boc-L-纈氨酸(15,5mg,0.0713mmo1)、CH2Cl2(3ml)、DMAP(催化劑，3mg)和DlC(12.3mg，0.0973mmo1)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌30分鐘。該時(shí)間后，將溶液濃縮。通過硅膠41柱層析法(8g硅膠)純化粗產(chǎn)物，用0-50。/。EtOAc/Hex梯度洗脫，得到白色固體狀的產(chǎn)物(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸((S)-l-(8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-7-苯基-5,6-二氫-[l,2,4]三唑并[4，3-b]噠。秦-3-基)乙酯)(39mg，81%收率)。HPLC保留時(shí)間3.853分鐘(方法A);MS(M+1)=739.1。實(shí)施例7B.(S)-2-絲-3-甲基丁酸((S)-l-(8-(4-氯苯基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡咬-3-基)曱基)-6-氧代-7-苯基-5，6-二氫-[l，2，4]三唑并峻漆-3-基)乙酯)向圓底燒瓶中加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-曱基丁酸((S)-l-(8-(4-氯苯基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)p比啶-3-基)曱基)-6-氧代-7-苯基畫5，6-二氫-[l，2，4〗三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基)乙酯)(39mg,0.529mmol)和4NHCl(2ml)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌30分鐘。該時(shí)間后，將溶液減壓濃縮。向殘余物中加入CH2Cl2(2ml)和己烷(2ml)。將溶劑傾析。將剩余的固體真空干燥，得到HC1鹽形式的產(chǎn)物(S)-2-氨基-3-曱基丁酸((S)-1-(8-(4-氯苯基>5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-7-苯基-5，6-二氫-[1，2,4]三唑并[4,3七]噠嗪-3-基)乙西旨)(30mg,85%收率)。HPLC保留時(shí)間2.821分鐘(方法A);MS(M+1)=639.1;'HNMR(CD30D，500Hz)8.00(d，1H,J=8.25Hz)，7.69(d,1H,J=7.7Hz),7.34(m，4H)，7.29(m，3H),7.23(m，2H),5.71-5.81(m，2H)，4.00(m,1H),2.71(s，3H),1,60(d，3H,6.6Hz)，0.95-1.l(m,8H)。實(shí)施例8-9<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>4-(8-(4-氯苯基)-3-((二曱基絲)曱基)-5-((2-甲基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5,6-二氫-[1，2,4三唑并[4,3-b歧溱-7-基)芐腈的制備實(shí)施例10A.N'-(4國(guó)(4-氯苯基)-5畫(4畫縣苯基)-l-((2畫曱基國(guó)6畫(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-l，6-二氫歧溱-3-基)-2-(二甲基氨基)乙酰肼向圓底燒瓶中加入4-(5-(4-氯苯基)-6-肼基-2-((2-曱基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)曱基)-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)芐腈(100mg,0.195mmo1)、THF(3ml)、Et3B(0.109ml,0.781mmol)和二曱基氨基乙酰氯。將反應(yīng)物于室溫下攪拌過夜。該時(shí)間后，溶液用EtOAc(35ml)稀釋。所得到的溶液用水(2xl00ml)和飽和NaCl(10ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱層析法(4g硅膠)純化殘余物，用0-100%EtOAc/CH2Cl2梯度洗脫，得到黃色固體狀的產(chǎn)物^_(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-曱基-6-(三氟曱基)他啶-3-基)曱基)-6-氧代-l，6-二氫噠嗪-3-基)-2-(二曱基氨基)乙酰肼(40mg，37%收率)。HPLC保留時(shí)間2370分鐘(方法A)。44實(shí)施例10B.4-(8-(4-氯苯基)-3-((二曱基脈)曱基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-5，6-二氫-[l，2，4I三唑并[4，3-b峻溱-7-基)節(jié)腈向圓底燒瓶中加入N'-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-l-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-2-(二甲基氨基)乙酰肼(25mg，0.0446mmol)和甲苯(3ml)。將反應(yīng)物于12(TC下攪拌15分鐘。隨后加入POCl3(0.3ml),并將反應(yīng)物于120。C下再攪拌40分鐘。該時(shí)間后，將溶液冷卻至室溫，并將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物在EtOAc(30ml)和NaHC03(飽和，20ml)之間分配。將有機(jī)層分離，并用水(10ml)和飽和NaCl(10ml)洗滌。隨后有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱層析法(4g硅膠)純化粗產(chǎn)物，用0-80%EtOAc/CH2Cl2梯度洗脫，得到灰白色固體狀的產(chǎn)物4-(8-(4-氯苯基)-3-((二曱基氨基)曱基)-5-((2-曱基-6-(三氟甲基)他啶-3-基)曱基)-6-氧代-5，6-二氫-[l,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-7-基)芐腈(10mg，39%收率)。HPLC保留時(shí)間2.545分鐘(方法A);MS(M+1)=578.1;J麗MR(CDCl3，500Hz)7.58(d,2H,J=8.25Hz)，7.53(d，1H,J=7.7),7.31陽(yáng)7.38(m,7H)，6.29(s，2H)，3.51(s，2H)，2.73(s,3H)，2.21(s，6H)。實(shí)施例114-(3-(氨基甲基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5,6-二氫-[l，2，4三唑并[4，3-b鈦溱-7-基)芐腈的制備實(shí)施例11A.2-(2畫(4-(4-氯苯基)-5-(4國(guó)氰基苯基)畫1-((2畫曱基-6陽(yáng)(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-l，6-二氫喊"秦-3-基)肼基)-2-氧代乙基氨基曱酸叔丁酯向圓底燒瓶中加入4-(5-(4-氯苯基)-6-肼基-2-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)甲基)-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-基)芐腈(70mg,0.1367mmo1)、N-Boc-丙氨酸(24mg,0.1367mmo1)、EDAC(30mg，0.150mmo1)、HOBT(20，3mg，0.15Ommo1)、THF(5ml)和二異丙基乙基胺(0.026ml，0.15Ommo1)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌5小時(shí)。該時(shí)間后，反應(yīng)混合物用EtOAc(25ml)稀釋。所得到的溶液用水(2xl5ml)和飽和NaCl(15ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱層析法(8g硅膠)純化粗產(chǎn)物，用20。/。-100。/。EtOAc/Hex梯度洗脫，得到淺黃色固體狀的產(chǎn)物2-(2-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-l-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)肼基)-2-氧代乙基氨基曱酸叔丁酯(54mg，60%收率)。HPLC保留時(shí)間3.241分鐘(方法A);MS(M+1)=668.1。實(shí)施例11B.4-(3-(氨基曱基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-6-氧代-5，6-二氫-l,2,4]三唑并[4,3-b]歧"秦-7-基)芐腈向圓底燒瓶中加入2-(2-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-l-((2-曱基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)肼基)-2-氧代乙基氨基曱酸叔丁酯(54mg,0.0808mmo1)、乙腈(3ml)和四-氯-l,2-二溴-乙烷(58mg，0.178mmo1)。將反應(yīng)物冷卻至(TC。隨后加入三苯基膦(47mg，0.178mmo1)，并將反應(yīng)物于0。C下攪拌5分鐘。該時(shí)間后，將Et3N(0.05ml，0.356mmol)加入到反應(yīng)物中。將反應(yīng)物》爰慢升溫至室溫，并攪拌16小時(shí)。該時(shí)間后，反應(yīng)物用EtOAc(25ml)稀釋。所得到的溶液用水(2x20ml)和飽和NaCl(20ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱層析法(8g硅膠)純化粗產(chǎn)物，用20%-80%EtOAc/Hex梯度洗脫，得到環(huán)化的中間體。隨后將該物質(zhì)溶解于CH2Cl2(lml)t,并加入TFA(lml)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌1小時(shí)。該時(shí)間后，將溶劑除去。殘余物用EtOAc(20ml)稀釋。所得到的溶液用飽和NaHCO3(20ml)、水(10ml)和飽和NaCl(10ml)洗涂。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱層析法(4g硅膠)純化粗產(chǎn)物，用100%EtOAc、隨后用5Q/oMeOH/CH2Cl2梯度洗脫，得到白色固體狀的產(chǎn)物(15mg,34%收率)。HPLC保留時(shí)間2.383分鐘(方法A);MS(M+1)=550,0;1HNMR(CDC13，500Hz)7.59(d，2H,J=8.25Hz)，7'52(d，2H，J=7.7Hz),7.32陽(yáng)7.41(m,7H),6.30(m，2H),3.99(s，2H),3.73(s,3H)。實(shí)施例12-17<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>三唑并[4,3-b]噠漆-6(5H)-酮實(shí)施例18(S)-7-(4-氯苯基)-3-(l-羥基乙基)-5-((2-甲基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基)-8-對(duì)甲苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b逸溱-6(5H)-酮的制備使用與實(shí)施例4的制備所述類似的方法制備標(biāo)題化合物。HPLC保留時(shí)間3.509分鐘(方法A),MS(M+1)=554.1;!HNMR(CD30D，500Hz)7.38(d，1H，J=7.7Hz)，7.26(d，1H,J=7.7Hz),7.14(m，4H),7.02(m,4H)，5.74-5.99(Abq，2H)，4.35(m，1H),2.60(s，3H)，2.24(s,3H)，1.65(d,3H,J=6.1Hz)。實(shí)施例19(S)-8-(4-氯苯基)-3-(l-羥基乙基)-5-((2-甲基-6-(三氟曱基)耽咬-3-基)曱基)-7-對(duì)甲苯基-[l，2，4三唑并[4，3-b峻溱-6(5H)-酮的制備使用與實(shí)施例4的制備所述類似的方法制備標(biāo)題化合物。HPLC保留時(shí)間3.818分鐘(方法A)，MS(M+1)=554.1;i麗MR(CD30D,500Hz)7.76(d,1H，J=8.25Hz),7.61(d，1H，50J=7.7Hz),7.35-7,36(m，4H),7.09(m，4H)，5.89-6.29(Abq,2H)，4.54(m,1H),2Z70(s，3H)，2.29(s,3H)，1.67(d,3H，J=6.1Hz)。實(shí)施例20(S)-8-W-氯苯基)-3-(l-羥基乙基)-5-((2-曱基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)曱基)-7-苯基-[l，2，4]三唑并[4，3-b]鈦"秦-6(5H)-酮的制備使用與實(shí)施例4的制備所述類似的方法制備標(biāo)題化合物。HPLC保留時(shí)間2.981分鐘(方法A),MS(M+1)=540.1;'麗MR(CD3。D,50QHz)7.51(d,1H,J=8.25Hz)，7.40(d,1H,J=7.7Hz)，7.26-7.35(m,7H),7.19(m,2H)，5.94-6.12(Abq,2H),4.50(m,1H),2.74(s，3H),1.81(d，3H，J=6.6Hz)。實(shí)施例21(R)-8-(4-氯苯基)-3-(l-羥基乙基)-5-((2-甲基-6-(三氟曱基)吡啶-3-基)甲基)-7-苯基-[l，2,4三唑并[4,3-b]峻溱-6(5H)-酮的制備使用與實(shí)施例4的制備所述類似的方法制備標(biāo)題化合物。HPLC保留時(shí)間2.975分鐘(方法A)，MS(M+1)=540.0;'HNMR(CD3OD,500Hz)7.50(d，1H，J=8.25Hz)，7.39(d，1H,J=7.7Hz),7.24-7.34(m,7H)，7.17(m，2H),5.92-6.1l(Abq,2H)，4.50(m，1H),2Z73(s，3H)，L79(d,3H，J=6.6Hz)。實(shí)施例228-(4-氯苯基)-3-(曱氧基甲基)-5-((2-曱基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-7-苯基-[l，2，4]三唑并[4,3-b]鈦溱-6(5H)-酮的制備使用與實(shí)施例2的制備所述類似的方法制備標(biāo)題化合物。HPLC保留時(shí)間3.090分鐘(方法A)，MS(M+1)=540.0;!麗MR(CD3。D,500Hz)7.51(d，1H，J=7.7Hz)，7.28-7.37(m，8H)，7.20(m,2H),5.95(s,2H),4.45(s，2H)，3.38(s，3H)，3.74(s，3H)。生物學(xué)評(píng)價(jià)大麻素受體結(jié)合測(cè)定放射性配體結(jié)合研究在由過度表達(dá)重組人CB-1的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞(CHO-CB-l細(xì)胞)制備的細(xì)胞膜中進(jìn)行。結(jié)合研究的總測(cè)定體積為100|ul。5嗎細(xì)胞膜用結(jié)合緩沖液(25mMHEPES、150mMNaCl、2.5mMCaCl2、1mMMgCl2、0.25%BSA)補(bǔ)充至最終體積為95pl。稀釋的膜用化合物或DMSO溶^某預(yù)溫育。加入最終濃度為2nM的3H-CP-55,940(120Ci/mmol)使反應(yīng)開始，在室溫下進(jìn)行2.5小時(shí)。該結(jié)合反應(yīng)通過用Packard細(xì)胞收獲器將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到GF/B96孔板(預(yù)先用0.3%聚乙烯亞胺浸泡)來終止。濾器用0.25xPBS洗滌，每孔52中加30JulMicroScint，利用閃爍計(jì)數(shù)法在PackardTopCount閃爍計(jì)凝:器上定量測(cè)定結(jié)合的放射性標(biāo)記物。CB-2放射性配體結(jié)合試驗(yàn)采用同樣的方法進(jìn)行，不同之處在于使用得自CHO-CB-2細(xì)胞的細(xì)胞膜。對(duì)于認(rèn)為是CB-1拮抗劑的化合物，該化合物的CB-1受體結(jié)合親和性Ki必須小于13000nM。通過上述試-驗(yàn)測(cè)定確定，工作實(shí)施例1-63的CB-1受體結(jié)合Ki值在0.01nM至10000nM的范圍內(nèi)。大麻素受體功能活性試驗(yàn)試驗(yàn)化合物的功能性CB-1逆激動(dòng)劑活性在CHO-CB-l細(xì)胞中用cAMP累積試驗(yàn)測(cè)定。CHO-CB-l細(xì)胞在96孔板中生長(zhǎng)至接近融合。在功能試驗(yàn)的當(dāng)天，將生長(zhǎng)培養(yǎng)基吸走，加入100]ul試驗(yàn)緩沖液(PBS加上2mMHEPES/0.1mM3-異丁基-1-曱基黃噤呤/0.1%BSA)。將各種化合物加到用100%DMSO1:100稀釋的試驗(yàn)緩沖液中，預(yù)溫育10分鐘，然后加入5iiM毛喉素。將該混合物在室溫下放置15分鐘，然后加入0.1NHC1終止反應(yīng)。用AmershamcAMPSPA試劑盒定量確定胞內(nèi)cAMP總濃度。犬半衰期測(cè)定試驗(yàn)化合物的功能性犬半衰期用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員未知(noneto)的方法來確定。例如用雄性獵兔犬(重量為12.4、13.2和8.9kg)確定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。采用正交設(shè)計(jì)(n=3)進(jìn)行靜脈內(nèi)("IV，，)溶液劑量研究。使用具有長(zhǎng)期植在股靜脈中的血管入孔的動(dòng)物給予劑量。在整個(gè)研究過程中動(dòng)物自由地進(jìn)水，且神志清醒且未受約束。在IV研究中，以lmg/kg(lml/kg)的劑量輸注在50%PEG-400、10%乙醇和40%水中的藥物，歷時(shí)10分鐘。在給藥0.167、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、24、48和72小時(shí)后，從頸靜脈收集一系列血液樣品。立即制備血漿，且將樣品在干水上冷凍，并于-20。C下儲(chǔ)存直至分析。通過LC-MS/MS分析來分析所有樣品的母體藥物濃度。53使用KINETICATM軟件程序(第4.2版，InnaPhaseCo.,Philadelphia,PA)通過Non-Compartmental分析來計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。使用梯形求和計(jì)算AUCO-Tlast和AUCtot值。由血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)曲線的末端線性部分計(jì)算消除半衰期(T1/2)。還計(jì)算靜脈內(nèi)給藥后總清除率(CL血漿)、平均停留時(shí)間(MRT)和分布的穩(wěn)態(tài)體積(Vss)?？傃呵宄?CL血液)使用總血漿清除率以及血液與血漿的濃度比來計(jì)算。除非另外說明，否則所有結(jié)果用平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。水溶性測(cè)定方案測(cè)定名稱熱動(dòng)力平^r水溶性測(cè)定說明該測(cè)定的目的是提供化合物于室溫下的熱動(dòng)力平衡水溶性的折衷能力評(píng)估(mediumthroughputestimation)。缺省的溶劑系統(tǒng)為pH6.5的50rnM-岸酸鉀緩沖液。詳細(xì)方案標(biāo)準(zhǔn)物制備通過精確稱取0.5-0.7mg樣品置于5ml曱醇中來制備校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)物。如果該物質(zhì)不完全溶解于曱醇中，則使用其他溶劑，例如DMSO或混合溶劑。(*才交準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)物通常在臨開始測(cè)定前新制備。**注4交準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)物必須完全溶解。)應(yīng)使用兩點(diǎn)校準(zhǔn)曲線來確定最終溶液的濃度。對(duì)標(biāo)準(zhǔn)物溶液進(jìn)行一系列稀釋。試驗(yàn)樣品制備飽和溶液(l打蘭submission瓶)。將溶液聲波振蕩，并渦旋約30秒。將樣品溶液》文置在旋軌(orbiter)上，于室溫下將樣品溶液連續(xù)攪拌15-24小時(shí)。隨后將最終的飽和溶液轉(zhuǎn)移至1.5mlEppendorf管，并于10000rpm下離心分離約2分鐘。由于1.5ml體積不足以充滿注射器過濾器，因此無需過濾將飽和溶液的上清液轉(zhuǎn)移至適合HPLC的玻璃瓶中。該樣品制備方法抵消與過濾裝置的非特異結(jié)合的影響。LC定量使用UV/Vis二極管陣列或可變波長(zhǎng)檢測(cè)通過HPLC分析標(biāo)準(zhǔn)物和樣品。典型的定量測(cè)定波長(zhǎng)為210或254nm;可獨(dú)立定制#企測(cè)波長(zhǎng)以使靈敏度最優(yōu)化。除了UV4企測(cè)以外，為了證實(shí)所研究的HPLC-UV峰的特性，如果可用，還推薦質(zhì)譜法檢測(cè)。如果HPLC-UV峰超出標(biāo)準(zhǔn)物校準(zhǔn)曲線的線性部分，則對(duì)試驗(yàn)水溶液進(jìn)行稀釋。如果需要，典型的稀釋度包括100(il/900j_d(xIO)或500pl/500nl(2x)。試劑使用HPLC級(jí)溶劑。表1的數(shù)據(jù)及解釋表1表明本發(fā)明化合物如以上提到的較早案例2006年6月16曰提交并于2006年12月21日公布的的美國(guó)申請(qǐng)11/454,324(WO2006A38682，2006年12月28日公布)的所選亞組的優(yōu)異性。通過A^、Ar2和R!的適當(dāng)組合，本發(fā)明化合物證實(shí)了意想不到的高CB-1逆激動(dòng)劑活性和短犬半衰期性質(zhì)，或者具有〉l(ig/ml的提高的水溶性。優(yōu)選本發(fā)明化合物的CB-1Ki值為0.5nM-20nM,且犬半衰期值<50小時(shí)，或者具有〉ljig/ml的提高的水溶性。55表l<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>應(yīng)用和聯(lián)用應(yīng)用本發(fā)明化合物是大麻素受體調(diào)節(jié)劑，包括作為例如大麻素受體的選擇性激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、逆激動(dòng)劑、拮抗劑或部分拮抗劑的化合物。因此，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防與G-蛋白偶聯(lián)大麻素受體活性有關(guān)的疾病和障礙。優(yōu)選本發(fā)明化合物具有作為CB-1受體的拮抗劑或逆激動(dòng)劑的活性，并可用于治療與CB-1受體的活性有關(guān)的疾病或障礙。因此，本發(fā)明化合物可以對(duì)哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人)給藥，用于治療多種病癥和障礙，包括但不限于代謝和進(jìn)食障礙，以及與代謝障礙有關(guān)的病癥(例如肥胖癥、糖尿病、動(dòng)脈硬化、高血壓、多嚢性卵巢病、心血管病、骨關(guān)節(jié)炎、皮膚病、高血壓、胰島素抵抗、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、膽石癥和睡眠障礙、高脂血癥、神經(jīng)性貪食癥和強(qiáng)迫性進(jìn)食障礙)或精神障礙，例如物質(zhì)濫用、抑郁癥、焦慮、躁狂癥和^"神分裂癥。這些化合物還可用來改善認(rèn)知功能(例如治療癡呆，包括阿爾茨海默病、短時(shí)記憶喪失和注意力缺陷)；神經(jīng)變性病(例如帕金森病、大腦卒中和顱腦創(chuàng)傷)以及低血壓(例如出血性或內(nèi)毒素誘發(fā)的低血壓)。這些化合物還可用于治療與肺功能不良和呼吸機(jī)依賴有關(guān)的分解代i射；治療心臟功能不良(例如與瓣力莫病、心肌梗死、心肥大或充血性心力衰竭有關(guān)的)；改善整體肺功能；移植物排斥；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；多發(fā)性硬化癥；炎性腸?。焕钳?；移植物抗宿主??；T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏感性；牛皮癬；哮喘；橋本曱狀腺炎；吉-巴綜合征；癌癥；接觸性皮炎；變應(yīng)性鼻炎；以及缺血性或再灌注損傷。可用于治療欲望或動(dòng)機(jī)障礙的化合物調(diào)節(jié)消耗糖、碳水化合物、醇或藥物的渴求，更一般地是調(diào)節(jié)對(duì)具有快感值的成分的消耗。在本說明及權(quán)利要求中，欲望障礙被理解成意味著與物質(zhì)特別是物質(zhì)濫用和/或物質(zhì)^(衣賴性有關(guān)的障礙，進(jìn)食行為障礙，特別是容易造成超重的進(jìn)食行為障礙，不管其起源如何，例如神經(jīng)性貪食癥、糖渴求。67本發(fā)明因此還涉及使用CB-1受體拮抗劑或逆激動(dòng)劑治療貪食癥和肥胖癥，包括與II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)有關(guān)的肥胖，或者更一般地，任何引起患者變得超重的疾病。本文中所說的肥胖癥被定義為體表指數(shù)(kg/m"至少為26。它可以由任何原因造成，無論是遺傳的或環(huán)境的原因，包括飲食過度和貪食、多嚢性卵巢病、顱咽管瘤、普-威綜合征、弗勒赫利希綜合征、II型糖尿病、生長(zhǎng)激素缺陷、特納綜合征和以代謝活性降低或能量消耗減'j、為特征的其他病理狀態(tài)。在本文所述的應(yīng)用方面使用的術(shù)語(yǔ)"治療"包括預(yù)防、部分緩解或者治愈疾病或障礙。另外，肥胖癥的治療預(yù)期會(huì)預(yù)防肥胖的醫(yī)學(xué)相關(guān)癥狀的進(jìn)展，例如動(dòng)脈硬化、II型糖尿病、多嚢性卵巢病、心血管病、骨關(guān)節(jié)炎、皮膚病、高血壓、胰島素抗性、高膽固醇血、高甘油三酯血、力旦石癥和睡眠障礙。本發(fā)明中的化合物還可用于治療物質(zhì)濫用障礙，包括物質(zhì)依賴性或無生理依賴性的濫用。濫用的物質(zhì)包括酒精、安非他明(或安非他明類物質(zhì))、咖啡因、大麻、可卡因、致幻劑、吸入劑(inhalent)、尼古丁、阿片類物質(zhì)、苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定類物質(zhì))、鎮(zhèn)靜-催眠藥或苯并二氮雜草類，以及其他(或未知)的物質(zhì)或以上物質(zhì)的組合。術(shù)語(yǔ)"物質(zhì)濫用障礙"也包括藥物或酒精戒除綜合征和在戒除期間物質(zhì)誘發(fā)的焦慮或情緒障礙發(fā)作。本發(fā)明中的化合物可用于治療記憶損傷和認(rèn)知障礙。記憶損傷的癥狀表現(xiàn)為學(xué)習(xí)新信息的能力受損和/或不能回憶先前獲悉的信息。記憶損傷是癡呆的初期癥狀，也會(huì)是與諸如阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅氏病、HIV、心血管病、頭部創(chuàng)傷以及與年齡有關(guān)的認(rèn)知功能衰退等疾病有關(guān)的癥狀。癡呆癥包括記憶喪失和記憶之外的其他智力損傷。大麻素受體調(diào)節(jié)劑也可用于治療與注意力缺陷有關(guān)的認(rèn)知損傷，例如注意力缺陷障礙。本發(fā)明中的化合物還可用于治療與大腦多巴胺能系統(tǒng)功能不良有關(guān)的疾病，例如帕金森病和物質(zhì)濫用障礙。帕金森病是一種以運(yùn)動(dòng)過緩和震顫為特征的神經(jīng)變性運(yùn)動(dòng)障礙。作為大麻素受體的調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明化合物還可用于治療和預(yù)防呼吸疾病和障礙。大麻素受體調(diào)節(jié)劑可用于的呼吸疾病包括但不限于慢性呼吸阻塞病、肺氣腫、津喘和支氣管炎。此外，大麻素受體調(diào)節(jié)劑阻斷肺上皮細(xì)胞被例如過敏源、炎性細(xì)胞因子或者煙等激活，從而限制粘蛋白、細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，或選擇性地抑制肺上皮細(xì)胞活化。另外，本發(fā)明中使用的化合物可以激發(fā)細(xì)胞內(nèi)，特別是白細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞或二者內(nèi)的抑制通道，從而可用于治療此類疾病。"白細(xì)胞活化"在本文中被定義為任何或者所有的細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子產(chǎn)生、黏著蛋白表達(dá)和炎癥介質(zhì)產(chǎn)生。"上皮細(xì)胞活化，，在本文中^C定義為任何或者所有的粘蛋白、細(xì)胞因子、趨化因子和黏著蛋白表達(dá)的產(chǎn)生。但不限于，治療各種疾病例如移植物(例如器官移植物、急性移才直物、異種器官移植物或者異種移植物或同種移植物(例如在燒傷治療中采用的))排斥；保護(hù)缺血性或再灌注損傷，例如在器官移植、心肌梗死、中風(fēng)或其他原因中發(fā)生的缺血性或再灌注損傷；移植耐受性引入；關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎)；多發(fā)性硬化?。缓粑篮头尾考膊?，包括但不限于，慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、支氣管炎和急性呼吸窘迫綜合征(ADRS);炎性腸病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩??；狼瘡(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)；移植物抗宿主?。籘-細(xì)胞介導(dǎo)的超壽l感性病，包括接觸型超敏感性、延遲型超敏感性和麩質(zhì)敏感性腸病(乳糜渴)；牛皮癬；接觸性皮炎(包括由毒葛引起的)；橋本曱狀腺炎；舍格倫綜合征；自免疫性曱狀腺功能亢進(jìn)，例如格雷夫斯?。话仙?腎上腺自免疫病)；多腺性自身免疫病(也稱作多腺性自身免疫綜合征)；自身免疫性禿發(fā)；惡性貧血；白癜風(fēng)；自免疫性垂體功能減退；吉-巴綜合征；其他自身免疫??；臂小球腎炎；血清?。皇n麻滲；變應(yīng)性疾病，例如呼吸變態(tài)反應(yīng)(哞喘、枯草熱、過敏性鼻炎)或皮膚變態(tài)反應(yīng)；硬皮??；蕈樣肉芽腫病；急性炎性和呼吸響應(yīng)(例如急性呼吸窘迫綜合征和缺血/再灌注損傷)；皮肌炎；局限性脫發(fā)；慢性光化性皮炎；濕滲；貝赫切特綜合征；掌趾膿皰??；壞疽性膿皮癥；塞澤里綜合征；特應(yīng)性皮炎；系統(tǒng)性硬化??；和硬斑病。本文使用的術(shù)語(yǔ)"與白細(xì)胞活化有關(guān)的"或"白細(xì)胞活化介導(dǎo)的"疾病包括以上提到的各種疾病或障礙。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療上述的示例性疾病，不管其病因如何。本發(fā)明化合物對(duì)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T-細(xì)胞等的結(jié)合活性可用于治療任何上述疾病。大麻素受體對(duì)于調(diào)節(jié)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的Fc-y受體響應(yīng)是重要的。本發(fā)明化合物抑制人的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中依賴于Fc-y的TNFa的生產(chǎn)。這種抑制Fc-y受體依賴性單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞響應(yīng)的能力造成了本發(fā)明化合物的額外的消炎活性。這種活性對(duì)于治療炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎或炎性腸病特別有價(jià)值。特別是，本發(fā)明化合物可用于治療由免疫復(fù)合物在腎中的沉積誘發(fā)的自身免疫腎小球腎炎和腎小球腎炎的其他情形，該復(fù)合物觸發(fā)Fc-y受體響應(yīng)，導(dǎo)致腎損傷。大麻素受體表達(dá)在肺上皮細(xì)胞中。這些細(xì)胞是造成肺中粘蛋白和炎性細(xì)胞因子/趨化因子的分泌的原因，從而錯(cuò)綜復(fù)雜地巻入呼吸道疾病的產(chǎn)生和進(jìn)展。大麻素受體調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)粘蛋白和細(xì)胞因子的自發(fā)的和受激的產(chǎn)生。因此，這些化合物可用于治療呼吸道和肺部疾病，包括COPD、ARDS和支氣管炎。另外，大麻素受體可以表達(dá)在腸上皮細(xì)胞上，并因此調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和粘蛋白生產(chǎn)，可能在治療與腸有關(guān)的炎性疾病中有臨床用途。大麻素受體還表達(dá)在作為白細(xì)胞一個(gè)亞組的淋巴細(xì)胞上。因此，大麻素受體調(diào)節(jié)劑會(huì)抑制B和T細(xì)胞活化、增殖和分化。因此，這些化合物可用于治療涉及抗體或細(xì)胞介導(dǎo)的響應(yīng)的自身免疫病，例如多發(fā)性石更化癥和〗良癡。，此外，大麻素受體還調(diào)節(jié)Fc-s受體和趨化因子誘發(fā)的肥大細(xì)胞和70嗜堿細(xì)胞的脫粒作用。這在哮喘、變應(yīng)性鼻炎和其他變應(yīng)性疾病中起重要作用。Fc-s受體被IgE-抗原復(fù)合物激發(fā)。本發(fā)明化合物抑制Fc-s誘發(fā)的脫粒響應(yīng)，包括嗜堿細(xì)胞系、RBL。這種抑制Fc-s受體依賴性肥大細(xì)胞和嗜^喊細(xì)胞響應(yīng)的能力造成了本發(fā)明化合物的額外的消炎和抗變態(tài)反應(yīng)活性。特別是，本發(fā)明化合物可用于治療哮喘、變應(yīng)性鼻炎和其他情形的變應(yīng)性疾病。聯(lián)用本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括藥物組合物，所述組合物包含作為活性成分的治療有效量的至少一種式I化合物，它可以單獨(dú)存在或與一種藥物載體或稀釋劑聯(lián)用。任選本發(fā)明化合物可以單獨(dú)使用或與可用于治療上述病癥的其他合適的治療藥物合用，包括減肥藥、抗糖尿病藥、降低食欲藥；降膽固醇/脂藥物、提高HDL藥、增強(qiáng)認(rèn)知能力藥、治療神經(jīng)變性的藥物、治療呼吸癥狀的藥物、治療腸病的藥物、消炎藥；抗焦慮藥；抗抑郁藥；降壓藥；強(qiáng)心苷；和抗腫瘤藥物。這些其他治療藥物可以在服用本發(fā)明的大麻素受體調(diào)節(jié)劑之前、同時(shí)或之后給藥。適合與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的減肥藥的實(shí)例包括黑皮素受體(MC4R)激動(dòng)劑、黑素濃集激素受體(MCHR)拮抗劑、生長(zhǎng)激素促分泌素受體(GHSR)拮抗劑、甘丙肽受體調(diào)節(jié)劑、食名欠肽拮抗劑、CCK激動(dòng)劑、GLP-1激動(dòng)劑和其他前原胰高血糖素衍生肽；NPY1或NPY5拮抗劑、NPY2和NPY4調(diào)節(jié)劑、促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子激動(dòng)劑、組胺受體-3(H3)調(diào)節(jié)劑、aP2抑制劑、PPARy調(diào)節(jié)劑、PPARS調(diào)節(jié)齊'J、乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、ll-P-HSD-l抑制劑、脂連蛋白受體調(diào)節(jié)劑；|33腎上腺素能激動(dòng)劑，例如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或在美國(guó)專利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中公開的其他已知的(33激動(dòng)劑；曱狀腺受體p調(diào)節(jié)劑，例如在WO97/21993(U.CalSF)、WO99/00353(KaroBio)和WO00/039077(KaroBio)中公開的曱狀腺受體配體；脂肪酶抑制劑，例如奧利斯泰或ATL-962(Alizyme);血清素受體激動(dòng)劑(例如BVT-933(Biovitrum));單胺重?cái)z取抑制劑或釋放劑，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、對(duì)氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、匹西雷司、'西布曲明、右苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺或馬吲哚；食欲抑制劑，例如托吡酯(Johnson&Johnson)、CNTF(睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)/Axokine③(Regeneron)、BDNF(腦衍生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)；瘦蛋白和痩蛋白受體調(diào)節(jié)劑；或者大麻素-1受體拮抗劑，例如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay)。適合與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的抗糖尿病藥的實(shí)例包括胰島素促分泌劑或胰島素敏化劑，包括雙胍類、磺酰脲類、葡萄糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、PPARy激動(dòng)劑(例如遂唑烷二酮)、PPARa激動(dòng)劑(例如纖維酸書f生物)、PPARS拮抗劑或激動(dòng)劑、PPARoc/y雙重激動(dòng)劑、ll-P-HSD-l抑制劑、二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑、SGLT2抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑，和/或氯茴苯酸類，以及胰島素，和/或胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)、GLP-1激動(dòng)劑和/或PTP-1B抑制劑(蛋白酪氨酸磷酸酶-lB抑制劑)。該抗糖尿病藥可以是口服的抗高血糖藥，優(yōu)選是一種雙胍，例如二曱雙胍或苯乙雙胍或其鹽，優(yōu)選二甲雙胍鹽酸鹽。在抗糖尿病藥是一種雙胍的情形，本發(fā)明化合物的用量與雙胍的重量比在約0.001:1至約10:1的范圍內(nèi)，優(yōu)選從約0.01:1至約5:1?？固悄虿∷幰部梢詢?yōu)選地是磺酰脲，例如格列本脲(glyburide，也稱為glibenclamide)、格列美脲(公開于美國(guó)專利4,379,785)、格列吡溱、格列齊特或氯磺丙脲、其他已知的磺酰脲或其他影響p細(xì)胞ATP依賴性通道的抗高血糖藥，優(yōu)選格列本脲和格列吡嗪，它們可以在同一個(gè)或分別的口服劑型中給藥。口服的抗糖尿病藥也可以是一種葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖(公開于美國(guó)專利4,904，769)或米格列醇^>開于美國(guó)專利4,639,436)，它們可以在同一個(gè)或分別的口服劑型中給藥。本發(fā)明化合物可以與PPARy激動(dòng)劑聯(lián)合使用，例如^塞唑烷二酮口服抗糖尿病藥或其他胰島素敏化劑(對(duì)NIDDM患者具有胰島素壽文感性作用)，例如羅西格列酮(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi公司的MCC-555(公開于美國(guó)專利5，594，016)、Glaxo-Wellcome公司的GL-262570、恩格列酮(CP-68722,Pfizer)或達(dá)格列酮(CP-86325，Pfizer)、伊沙列酮(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)，優(yōu)選羅西格列酮和吡格列酮。本發(fā)明化合物可以與PPARa/y雙重激動(dòng)劑聯(lián)合使用，例如MK隱767/KRP-297(Merck/Kyorin;如在K.Yajima等，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，284:E966-E971(2003)中所述)、AZ-242(tesaglitazar;Astra-Zeneca;濁口在B.Ljung等，J.LipidRes.,43,1855-1863(2002)中所述)；muraglitazar;或在美國(guó)專利6,414,002中所述的化合物。本發(fā)明化合物可以與抗高血脂藥或用來治療動(dòng)脈硬化的藥物聯(lián):合使用。降血脂藥的一個(gè)實(shí)例是HMGCoA還原酶抑制劑，包括但不限于，美伐他汀和美國(guó)專利3,983,140中描述的相關(guān)化合物、洛伐他汀和美國(guó)專利4,231，938中7>開的相關(guān)化合物、普伐他汀和例如美國(guó)專利4,346,227中公開的相關(guān)化合物、辛伐他汀和美國(guó)專利4,448,784及4,450,171中公開的相關(guān)化合物?？梢允褂玫钠渌鸋MGCoA還原酶抑制劑，包括但不限于，美國(guó)專利5,354,772中公開的氟伐他汀，美國(guó)專利5,006,530和5,177,080中/>開的西立伐他汀，美國(guó)專利4,681，893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公開的阿托伐他汀，(NK-104)或伊伐他汀)，美國(guó)專利5,260,440公開的Shionogi-Astra/Zeneca的羅蘇伐他汀(visastatin(ZD-4522)),以及美國(guó)專利5,753,675中公開的有關(guān)的他汀類化合物，美國(guó)專利4,613,610中公開的曱基二羥戊酮衍生物的吡唑類似物，PCT申請(qǐng)WO86/03488中公開的甲基二羥戊酮衍生物的茚類似物，美國(guó)專利4,647,576中公開的6-[2-(取代的吡咯-l-基)烷基)吡喃-2-酮及其衍生物，Searle公司的SC-45355(—種3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯，PCT申請(qǐng)WO86/07054中公開的曱基二羥戊酮的咪唑類似物，法國(guó)專利2,596,393中公開的3-羧基-2-羥基丙膦酸衍生物，歐洲專利申請(qǐng)No.0221025中公開的呋喃和噻吩衍生物，美國(guó)專利4,686,237中公開的曱基二羥戊酮的萘基類似物，美國(guó)專利4,499,289中公開的八氫萘化合物，歐洲專利申請(qǐng)0，142，146A2中公開的洛伐他汀的酮類似物，和美國(guó)專利5,506,219及5,691,322中公開的喹啉和吡啶衍生物。另外，在GB膦酸化合物。適合用于本發(fā)明的角蓋烯合成酶抑制劑包括但不限于，美國(guó)專利5,712,396中公開的a-膦?；撬狨?Biller等在J.Med.Chem.,31，1869-1871(1998)中公開的那些，包括類異戊二烯(氧膦基曱基)膦酸酯以及其他已知的角蓋烯合成酶抑制劑，例如在美國(guó)專利4,871,721和4,924,024以及Biller，S.A.，Ne腦schwander,K.，Ponpiom,M.M.,和Poulter，C,D,，CurrentPharmaceuticalDesign,2，1-40(1996)中披露的那些。此外，適合用于本發(fā)明的其他角豊烯合成酶抑制劑還包括P.OrtizdeMontellano等，J.Med.Chem.20,243-249(1977)中公開的類薛焦磷酸酯；Corey和Volante,J.Am.Chem.Soc.,98，1291-1293(1976)中公開的二磷酸金合歡醇酯類似物A和前角鯊烯焦磷酸酯(PSQ-PP)類似物；McClard,R.W.等在J.Am.Chem.Soc.，109，5544(1987)中才艮道的氧膦基膦酸酯；和Capson,T.L"PhDdissertation,1987年6月，Dept.Med,Chem.UofUtah,Abstract,TableofContents,第16、17、40-43、48-51，概述中報(bào)道的環(huán)丙烷化合物。適合用于本發(fā)明的其他降血脂藥包括但不限于，纖維酸衍生物，例如非諾貝特、吉非貝齊、氯貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特等，丙丁酚，以及美國(guó)專利3,674,836中公開的相關(guān)化合物，優(yōu)選丙丁酚和吉非貝齊；膽酸螯合劑，例如考來烯胺、考來替泊和DEAE-交聯(lián)葡聚糖(SECHOLEX、POLICEXIDE)及考來膠(Sankyo/Geltex),以及磷脂酰膽堿(Rhone-Poulenc)、EisaiE-5050(—種N-取代的乙醇胺衍生物)、伊馬昔爾(HOE-402)、tetrahydrolipstatin(THL)、istigmastanylphos-phorylcholine(SPC、Roche)、氛基環(huán)糊精(TanabeSeiyoku)、AjinomotoAJ-814(甘菊環(huán)衍生物)、亞油曱千胺(Sumitomo)、Sandoz58-035、AmericanCyanamidCL-277,082和CL-283，546(雙取代的脲衍生物)、煙酸、阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、對(duì)氨基水楊酸、阿斯匹林、美國(guó)專利4,759,923中公開的聚(二烯丙基曱胺)衍生物、美國(guó)專利4,027,009中公開的季胺聚(二烯丙基二曱基氯化銨)和紫羅烯、以及其他已知的血清膽固醇降低劑。其他降血脂藥可以是ACAT抑制劑(它也具有抗動(dòng)脈粥樣硬化活性)，例如在下述文獻(xiàn)中公開的DrugsoftheFuture,24,9-15(1999)，(Avasimibe);"TheACATinhibitor,Cl-1011iseffectiveinthepreventionandregressionofaorticfattystreakareainhamsters(ACAT才中制劑Cl-1011有效地用于預(yù)防和緩解倉(cāng)鼠主動(dòng)脈fattystreakarea)",Nicolosi等，Atherosclerosis(Shannon,Irel)，137(1),77-85(1998);"ThepharmacologicalprofileofFCE27677:anovelACATinhibitorwithpotenthypolipidemicactivitymediatedbyselectivesuppressionofthehepaticsecretionofApoB100-containinglipoprotein(FCE27677(一種具有通過選擇性抑制含ApoB100脂蛋白的肝分泌來有效降血脂活性的新型ACAT抑制劑)的藥理學(xué)特性)"，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.DrugRev.,16(1),16-30(1998);"RP73163:abioavailablealkylsulfinyl隱diphenylimidazoleACATinhibitor(RP73163:—種可得自上午的烷基亞磺?；?聯(lián)苯基咪唑ACAT抑制劑)"，Smith,C.等，Bioorg.Med.Chem.Lett,6(1)，47-50(1996);"ACATinhibitors:physiologicmechanismsforhypolipidemicandanti-atheroscleroticactivitiesinexperimentalanimals(ACAT抑制劑對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物降脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化的生理學(xué)機(jī)理)，，，Krause等，Editor(s):Ruffolo,RobertR.,Jr.;Hollinger,MannfredA.,Inflammation:MediatorsPathways,173-98(1995),Publisher:CRC，BocaRaton，F(xiàn)la.;"ACATinhibitors:potentialanti-atheroscleroticagents(ACAT抑制劑有效的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物)"，Sliskovic等，Curr.Med.Chem.,1(3),204-25(1994);"Inhibitorsofacyl-CoA:cholesterolO-acyltransferase(ACAT)ashypocholesterolemicagents.6.Thefirstwater-solubleACATinhibitorwithlipid-regulatingactivity.Inhibitorsofacyl-CoA:cholesterolacyltransferase(ACAT),7.DevelopmentofaseriesofsubstitutedN-phenyl-N，-[(l-phenylcyclopentyl)-methyl]ureaswithenhancedhypocholesterolemicactivity，，，Stout等,Chemtracts:Org,Chem.，8(6)，359-62(1995),或TS-962(TaishoPharmaceuticalCo.Ltd)以及F-1394,CS-505,F-12511,HL-004，K-10085andYIC-C8-434.降血脂藥可以是LDL受體活性的上調(diào)物，例如MD-700(TaishoPharmaceuticalCo.Ltd)和LY295427(EliLilly)。降血脂藥可以是一種膽固醇吸收抑制劑，優(yōu)選Schering-Plough公司的SCH48461(伊澤替米貝)以在Atherosclerosis115,45-63(1995)和J.Med.Chem.41,973(1998)中披露的那些。其他降脂藥或脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥可以是膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(CETP),例如Pfizer公司的CP-529,414以及在WO/0038722和EP818448(Bayer)及EP992496中公開的那些，和Pharmacia公司的SC-744和SC-795,以及CETi-1和JTT-705。降血脂藥可以是一種回腸NaV膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，例如在DrugsoftheFuture,24,425-430(1999)中所公開的。可以用于本發(fā)明的聯(lián)合給藥中的ATP檸檬酸裂合酶抑制劑包括例如美國(guó)專利5,447,954中公開的那些。其他降脂藥還包括植物雌激素化合物，例如在WO00/30665中公開的，包括分離的大豆蛋白、大豆蛋白濃縮物或豆粉，以及異黃酮，例如金雀異黃素、大豆黃苷、大豆黃素或雌馬酚，或者在WO2000/015201中公開的植物甾醇、植物甾烷醇或生育三烯酚；在EP675714中公開的p-內(nèi)酰胺膽固醇吸收抑制劑；HDL上調(diào)劑，例如LXR激動(dòng)劑、PPARa-激動(dòng)劑和/或FXR激動(dòng)劑；在EP1022272中公開的LDL分解代謝促進(jìn)劑；鈉-質(zhì)子交換抑制劑，例如DE19622222中公開的；LDL受體誘導(dǎo)物或甾體糖苷，例如美國(guó)專利5，698，527和GB2304106中公開的；抗氧化劑，例如WO94/15592中公開的(3-胡羅卜素、抗壞血酸、cc-生育酚或維生素A，以及維生素C和一種抗高半胱氨酸藥，例如葉酸、葉酸鹽、維生素B6、維生素B12和維生素E;WO97/35576中乂>開的異煙肼；WO97/48701中7>開的膽固醇吸收抑制劑，HMG-CoA合成酶抑制劑或羊毛固醇脫曱基酶抑制劑；用于治療異常脂肪血癥的PPARS激動(dòng)劑；或是如WO2000/050574中公開的一種固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-I(SREBP-I),例如鞘脂，如神經(jīng)酰胺，或中性鞘磷脂酶(N-SMase)或其片斷。優(yōu)選的降血脂藥是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和羅蘇伐他汀，以及煙酸和/或考來膠。本發(fā)明化合物可以和抗高血壓藥聯(lián)合使用。適合與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的抗高血壓藥的實(shí)例包括P腎上腺素能阻斷劑，鈣通道阻斷劑(L型和/或T型；例如地爾硫草、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil),利尿藥(例如氯噻。秦、氫氯噻。秦、氟曱噻嗪、氫氟噻嗪、千氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯曱噻嗪、泊利噻嗪、苯并噻嗪、依4也尼酉吏、tricrynafen、氣p塞酉同、p夫塞米、musolimine、布美4也尼、氛笨蝶定、阿米洛利、螺內(nèi)酯)，腎素抑制劑，ACE抑制劑(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利、地拉普利、噴托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)，AT-1受體拮抗劑(例如氯沙坦、厄貝沙坦、纈紗坦)，ET受體拮抗劑(例如西他生坦、阿曲生坦和美國(guó)專利5,612,359及6,043,265中公開的化合物)，ET/AII雙重拮抗劑(例如WO00/01389中公開的化合物)，中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑，血管肽酶抑制劑(NEP-ACE雙重抑制劑)(例如奧馬曲拉和gemopatrilat)，以及^肖酉吏酉旨類。大麻素受體調(diào)節(jié)劑可用于治療與肥胖有關(guān)的其他疾病，包括睡眠障礙。因此，本發(fā)明中所述的化合物可以用來與治療睡眠障礙的治療藥物聯(lián)合使用。適合與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用治療睡眠障礙的治療藥物的實(shí)例包括褪黑激素類似物、褪黑激素受體拮抗劑、ML1B激動(dòng)劑、GABA受體調(diào)節(jié)劑、NMDA受體調(diào)節(jié)劑、組胺-3(H3)受體調(diào)節(jié)劑、多巴胺激動(dòng)劑和食^:肽受體調(diào)節(jié)劑。大麻素受體調(diào)節(jié)劑可以減小或者緩解物質(zhì)濫用或者成癮障礙。因此，大麻素受體調(diào)節(jié)劑與用來治療成癮障礙的藥物聯(lián)合使用可以降低目前的成癮障礙治療藥物的所需劑量或者提高其效力。用來治療物質(zhì)濫用或成癮障礙的藥物的實(shí)例是選擇性血清素重?cái)z取抑制劑(SSRI)、美沙酮、丁丙諾非、尼古丁和安非他酮。大麻素受體調(diào)節(jié)劑可以減輕焦慮或抑郁。因此，本申請(qǐng)中所述的化合物可用來與抗焦慮藥或抗抑郁藥聯(lián)合使用。適合與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的抗焦慮藥的實(shí)例包括苯并二氮雜草(例如安定、勞拉西泮、奧沙西泮、阿普唑侖、利眠寧、氯硝西泮、氯氮草、哈拉西泮和普拉西泮)，5HT1A受體激動(dòng)劑(例如丁螺環(huán)酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆)，以及促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑。適合與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的各類抗抑郁藥的實(shí)例包括去曱腎上腺素重?cái)z取抑制劑(叔胺和仲胺三環(huán)類抗抑郁藥)、選擇性血清素重?cái)z取抑制劑(SSRIs)(氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)(異卡波肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、司來吉蘭)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMAs)(嗎氯貝胺)、5-羥色胺和去曱腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRIs)(文拉法辛)、促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑、(X-腎上腺素受體拮抗劑、和非典型性抗抑郁劑(安非他酮、鋰、奈法唑酮、曲唑酮和維洛沙秦)。常規(guī)的抗精神病藥物與CB-1受體拮抗劑聯(lián)合可以增強(qiáng)精神病或躁狂癥治療中的癥狀減輕作用。另外，這樣的聯(lián)合能實(shí)現(xiàn)快速的癥狀減輕，減少用抗精神病藥進(jìn)行長(zhǎng)期治療的需要。這樣的聯(lián)合還會(huì)減少所需要的抗精神病有效劑量，使發(fā)生長(zhǎng)期抗精神病治療中常見的運(yùn)動(dòng)功能不良的幾率減小。適合與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的抗精神病藥的實(shí)例包括吩噻嗪(氯丙嗪、美索達(dá)溱、硫利達(dá)嗪、醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜和三氟拉嗪)、噻噸(氯普噻噸、替沃噻噸)、雜環(huán)二苯并氮雜草(氯氮平、奧氮平和阿立哌唑)、丁酰苯(氟哌啶醇)、二苯基丁基哌啶(匹莫其定)和卩引哚酮(molindolone)類抗精神病藥。具有與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的潛在治療價(jià)值的其他抗精神病藥包括洛沙平、舒必利和利培酮。本發(fā)明化合物與常規(guī)的抗精神病藥物聯(lián)合還對(duì)精神分裂癥的治療產(chǎn)生增強(qiáng)的療效，如以上對(duì)躁狂癥所述。這里所il的精神分裂癥包括偏執(zhí)性、錯(cuò)亂性、緊張性、未分化性和殘留性精神分裂癥，精神分裂癥樣障礙，分裂情感性障礙，妄想性精神障礙，短暫精神病性障礙和未確定的精神障礙。適合與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的抗精神病藥物的實(shí)例包括上述的抗精神病藥物，以及多巴胺受體拮抗劑、毒蕈堿性受體激動(dòng)劑、5HT2A受體拮抗劑和5HT2A/多巴胺受體拮抗劑或部分激動(dòng)劑(例如奧氮平、阿立哌唑、利培酮、齊4i西酮)。本發(fā)明中描述的化合物可以用來增強(qiáng)認(rèn)知增強(qiáng)藥的效果，例如乙酰膽堿脂酶抑制劑(如他克林)、毒蕈堿受體-1激動(dòng)劑(如米拉美林)、煙堿激動(dòng)劑、谷氨酸受體(AMPA和NMDA)調(diào)節(jié)劑和促智藥物(如吡拉西坦、左乙拉西坦)。適合與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用治療阿爾茨海默病和認(rèn)知障礙的治療藥物的實(shí)例包括多奈哌齊、他克林、revastigraine、5HT6、y-分泌酶抑制劑、(3分泌酶抑制劑、SK通道阻斷劑、Maxi-K阻斷劑和KCNQ阻斷劑。79本發(fā)明中所述的化合物可以用來提高在治療帕金森病中使用的藥物的療效。用來治療帕金森病的藥物的實(shí)例包括加或不加COMT抑制劑的左旋多巴，抗谷氨酸能藥物(金剛烷胺，利魯唑)，a-2腎上腺素能拮抗劑(如咪唑克生)，鴉片劑拮抗劑(如納曲酮)，其他多巴胺激動(dòng)劑或轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)節(jié)劑(如羅匹尼羅)，或者拉克索或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(如膠質(zhì)細(xì)胞系衍生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF))。本發(fā)明中所述的化合物可以與合適的消炎藥物聯(lián)合使用。適合與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的消炎藥物的實(shí)例包括潑尼松、地塞米松、環(huán)氧合酶抑制劑(即，COX-l和/或COX-2抑制劑，例如NSAID、阿斯匹林、吲哚美辛、布洛芬、吡羅昔康、萘普生(NAPROXEN),西樂葆(CELEBREX⑧)、萬絡(luò)(VIOXX⑧))、CTLA4-Ig激動(dòng)劑/拮抗劑、CD40配體拮抗劑、IMPDH抑制劑(例如麥考酚酸酯(CELLCEPT⑧))、整合素拮抗劑、oc-4P-7整合素拮抗劑、細(xì)胞粘附抑制劑、干擾素y拮抗劑、ICAM-1、肺瘤壞死因子(TNF)拮抗劑(例如英夫利昔單抗、OR1384、包括TNF-a抑制劑、例如替尼達(dá)普、抗THF抗體或可溶性TNF受體、例如依那西普(ENBREI^)、雷帕霉素(西羅莫司或雷帕霉素)和來氟米特(Arava))、前列腺素合成抑制劑、布地奈德、氯法齊明、CNI-1493、CD4拮抗劑(例如普立昔單抗)、P38促分裂原活化蛋白激酶抑制劑、蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制劑、IKK抑制劑，以及用于治療腸應(yīng)激綜合征的治療藥物(例如ZELNORM⑧和MAXI-K^開放劑，如美國(guó)專利6,184,231Bl中公開的那些)?？梢耘c大麻素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用的其他治療藥物的實(shí)例包括環(huán)孢素類(例如環(huán)孢素A)、抗-IL-2受體(Anti-Tac)、抗-CD45RB、抗-CD2、抗CD-3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86、單克隆抗體OKT3、阻斷CD40與gp39之間相互作用的藥劑(如對(duì)CD40和/或gp39特異性的抗體(即CD154))，由CD40和gp39構(gòu)成的融合蛋白(CD40Ig和CD8gp39);NF-xB功能抑制劑，如核轉(zhuǎn)位抑制劑，例如脫氧精胍菌素(DSG);金化合物、抗增生劑，例如曱氨蝶呤、FK506(他克莫司、普樂可復(fù))、麥考芬酸嗎乙酯、細(xì)胞毒性藥物如硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺、抗細(xì)胞因子如抗IL-4或IL-4受體融合蛋白及PDE4抑制劑(如Ariflo)、以及在以下美國(guó)專利申請(qǐng)中公開的PTK抑制劑，這些申請(qǐng)均全文并入作為參考1998年6月15日提交的Ser.No.09/097,338;1998年6月15日提交的Ser.No.09/094,797;1998年10月15日提交的Ser.No.09/173,413;和1999年3月4日提交的Ser.No.09/262,525。還參見以下文獻(xiàn)和其中引用的文獻(xiàn)，它們-故并入本文作為參考Hollenbaugh,D.等，"CleavableCD40IgFusionProteinsandtheBindingtoSgp39"，/國(guó)wm/.Melody(Netherlands),188(1)，pp.1-7(Dec.15,1995);Hollenbaugh,D.等，"TheHumanTCellAntigenGp39，AMemberoftheTNFGeneFamily,IsaLigandfortheCD40Receptor:ExpressionofaSolubleFormofGp39withBCellCo-StimulatoryActivity",五MS(9J(England),11(12),pp.4313-4321(December1992);andMoreland,LW.等,"TreatmentofRheumatoidArthritiswithaRecombinantHumanTumorNecrosisFactorReceptor(P75)-FcFusionProtein,"TVew五wgW,。/MeA">ze，337(3)，pp.141-147(1997).以上的其他治療藥物，當(dāng)與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用時(shí)，可以按照例如在Physicians'DeskReference(PDR)中指出的或者由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定的數(shù)量使用。本發(fā)明的式(I)化合物可以口服或者胃腸外給藥，例如皮下或者靜脈內(nèi)給藥，以及用經(jīng)鼻、直腸或舌下的給藥方式，施用給已知患有此類疾病的各種哺乳動(dòng)物，例如人，有效劑量最高達(dá)lg，優(yōu)選最高達(dá)200mg,更優(yōu)選最高達(dá)100mg，以每天一次、二次或四次分劑量的方式用藥。式(I)化合物可以以含有無毒性藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的劑量單元?jiǎng)┬偷男问?，用任何合適的方式用于本文所述的任何用途，例如以片劑、膠嚢劑、粒劑或散劑的形式口服給藥；舌下給藥；口腔含化給藥；以皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)(例如以無菌的可注射的水或非水溶液或懸浮液的形式)非腸道給藥；經(jīng)鼻給81藥，包括施用于鼻膜，例如吸入噴霧；局部給藥，例如以乳膏或油膏的形式；或直腸給藥，例如以栓劑的形式。本發(fā)明化合物可以例如以適合立即釋放或延長(zhǎng)釋放的形式給藥。立即釋放或延長(zhǎng)釋放可以通過使用含有本發(fā)明化合物的合適的藥物組合物的形式，或者，特別是在延長(zhǎng)釋放的情形，通過使用例如皮下植入物或滲透泵等裝置來實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明化合物也可以以脂質(zhì)體形式給藥。用于口服給藥的組合物實(shí)例包括混懸劑，它可以含有例如用于增量的微晶纖維素，作為懸浮劑的藻酸或藻酸鈉，作為粘度提高劑的曱基纖維素和諸如本領(lǐng)域已知的那些甜味劑或矯味劑；速釋片劑，它可含有例如微晶纖維素、磷酸二4丐、淀粉、硬脂酸鈉和/或乳糖以及/或其他賦形劑、粘合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑和潤(rùn)滑劑，例如本領(lǐng)域中已知的那些。式I化合物也可以通過舌下和/或口腔內(nèi)含月M合藥，經(jīng)由口腔釋放。模制的片劑、壓制的片劑或冷凍干燥的片劑是可以使用的形式實(shí)例。示例性的組合物包括將本發(fā)明化合物與快速溶解的稀釋劑(例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精)一起配制的組合物。這些制劑中還可以包含高分子量賦形劑，例如纖維素G鼓晶纖維素)或聚乙二醇(PEG)。這類制劑還可包括一種促進(jìn)粘膜附著的賦形劑，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羧曱基纖維素鈉(SCMC)、馬來酸酐共聚物(例如Gantrez)，以及控制釋;^t的試劑，例如聚丙烯酸共聚物(如Carbopol934)。還可以加入潤(rùn)滑劑、助流劑、矯味劑、著色劑和穩(wěn)定劑以便于制備和使用。用于鼻用氣溶膠或吸入給藥的組合物實(shí)例包括在鹽水中的溶液，它可以含有例如苯曱醇或其他合適的防腐劑、增強(qiáng)生物利用度的吸收促進(jìn)劑和/或本領(lǐng)域已知的其他增溶劑或分?jǐn)渼?。用于腸胃外給藥的組合物實(shí)例包括可注射的溶液或懸浮液，它們可含有例如合適的無毒性、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑，例如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格(Ringer)溶液、等滲的氯化鈉溶液，或其他合適的M或潤(rùn)濕劑和懸浮劑，包括合成的甘油單酯或二酯，以及脂肪酸，包括油酸，或聚氧乙烯蓖麻油。用于直腸給藥的組合物實(shí)例包括栓劑，它可含有例如合適的無刺激性賦形劑，例如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，它們?cè)诔叵率枪腆w，但在直腸腔內(nèi)液化和/或溶解，釋放出藥物。用于局部給藥的組合物實(shí)例包括局部用載體，例如Plastibase(聚乙烯膠凝的礦物油)。應(yīng)理解的是，對(duì)于任何特定的對(duì)象，具體的劑量水平和用藥頻率會(huì)有變化，取決于多種因素，包括所用的具體化合物的活性，該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間長(zhǎng)短，治療對(duì)象的物種、年齡、體重、一般健康情況、性別和飲食，給藥的方式和時(shí)間，排泄速度，藥物聯(lián)合，以及具體病癥的嚴(yán)重程度。應(yīng)理解的是，雖然已通過詳細(xì)描述的特別的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了說明，但這些實(shí)施方案是為了說明本發(fā)明的一般原理，本發(fā)明不必受它的限制。對(duì)于任何給定的材料、過程步驟或化學(xué)式，一些^f奮改和變化對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的，而不會(huì)偏離本發(fā)明的真正精神和范圍，并且所有這些修改和變化都應(yīng)認(rèn)為屬于后面的權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中Ar1為芳基，其可被1-3個(gè)選自鹵素、鹵代烷基、氰基、烷基、烷氧基和鹵代烷氧基的基團(tuán)任選取代；Ar2為芳基，其可被1-3個(gè)選自鹵素、鹵代烷基、氰基、烷基、烷氧基和鹵代烷氧基的基團(tuán)任選取代；R1為烷基，其中所述烷基被-OR4或-NR5R6基團(tuán)取代；R2選自芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基可各自被1-2個(gè)選自鹵素、烷基、鹵代烷基、氰基、環(huán)烷基和烷氧基的基團(tuán)任選取代；R4選自氫、烷基、鹵代烷基和磷酸酯(鹽)基；R5和R6各自獨(dú)立選自氫和烷基，其中所述烷基可被1-3個(gè)鹵素任選取代；或R5和R6可與它們相連的氮一起形成4、5、6或7元雜環(huán)基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中A^為被1-3個(gè)選自氯、氟、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟曱氧基和二氟曱氧基的基團(tuán)任選取代的苯基；A。為被1-3個(gè)選自氯、氟、三氟曱基、氰基、曱基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基的基團(tuán)任選取代的苯基；R!選自甲基、乙基和異丙基，且被-OR4或-NRsR^基團(tuán)取代；R2選自苯基、2-吡梵基和3-吡淀基，其各自被1-2個(gè)選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟曱基、氰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、曱氧基和乙氧基的基團(tuán)任選取代；R4選自氫、甲基、乙基、三氟曱基、二氟曱基、-P03Na2和-P03HNa;Rs和&各自獨(dú)立選自氫、曱基和乙基，其中所述曱基和乙基可被1-3個(gè)卣素任選耳又代；或Rs和R6可與它們相連的氮一起形成4、5、6或7元雜環(huán)基。3，權(quán)利要求l的化合物，其中R!為曱基、乙基或異丙基，其被-OR4或-NR5R6基團(tuán)取代；R4選自氫、曱基、乙基、異丙基和磷酸酯(鹽)基；Rs和R6各自獨(dú)立選自氫、曱基、乙基、丙基和異丙基；或Rs和R6與它們相連的氮一起形成具有1個(gè)氮且其余的環(huán)原子為石友的4、5、6或7元環(huán)。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自2-吡咬基和3-吡咬基，其可被l-3個(gè)選自氯、氟、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、三氟甲基、氰基和羥曱基的基團(tuán)任選取代。5.權(quán)利要求1的化合物，其中An選自被甲基、三氟甲基、氯、氟或氰基任選取代的苯基；Ar2選自被甲基、甲氧基、三氟曱基、氯、氟或氰基任選取代的苯基；R'選自-CH20R4、-CH(CH3)OR4、-C(CH3)2OR4、-CH2CH2OR4、-CH2NR5R6、-CH(CH3)NR5R6和畫C(CH3)2NR5R6;R2選自苯基、2-吡咬基和3-吡咬基，其中所迷苯基、2-吡啶基和3-吡咬基可各自被l-2個(gè)選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟曱基、二氟曱基、氰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、曱氧基和乙氧基的基團(tuán)任選取代；R4選自氫、甲基、乙基和-P(0)(OH)2;R5和R6各自獨(dú)立選自氫和曱基。6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自(a)被氰基取代的苯基；(b)被l-2個(gè)選自曱基、乙基、異丙基和三氟曱基的基團(tuán)取代的吡咬基。7.權(quán)利要求6的化合物，其中R2選自4-氰基苯基、4-三氟甲基-2-吡啶基、4-三氟曱基-3-吡啶基、2-曱基-4-三氟曱基-3-吡啶基、2-乙基_4-三氟曱基-3-<吡啶基和2-異丙基-4-三氟甲基-3-吡^&。8.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為-P(O)(OH)(ONa)或-P(0)(ONa)2。9.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar,被取代且選自4-氯苯基、4-氰基苯基和4-氟苯基；Ar2被取代且選自苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-曱基苯基和4-曱氧基苯基；Ri選自-CH20R4、-CH(CH3)OR4、-C(CH3)2OR4、-CH2CH2OR4、-CH2NR5R6、-CH(CH3)NR5R6和-C(CH3)2NRsR6;R2被取代且選自4-氰基苯基、4-三氟甲基-2-吡pg、4-三氟甲基-3-吡啶基、2-曱基-4-三氟曱基-3-吡p錄、4，4，-二氟環(huán)己基、小三氟甲基-環(huán)己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、3-三氟甲基-異嗨唑基、4-三氟甲基-苯基；R4選自氫、甲基和-P(0)(OH)2;Rs和R6各自獨(dú)立選自氫和甲基。10.—種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。11.一種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物和另外的治療藥物。12.—種治療肥胖癥的方法，所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。13.—種實(shí)現(xiàn)吸煙減少或戒煙的方法，所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。14.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自15.權(quán)利求14的化合物，所述化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>全文摘要本申請(qǐng)描述了式I和Ia的化合物、包含至少一種式I或Ia的化合物和任選的一種或多種另外的治療藥物的藥物組合物、以及使用式I或Ia的化合物的治療方法，所述化合物可以單獨(dú)使用和與一種或多種另外的治療藥物聯(lián)用。優(yōu)選的化合物具有通式Ia，包括其所有前藥、藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體，其中R₁、R₂、Ar₁、Ar₂如本文所定義。文檔編號(hào)C07D487/04GK101631789SQ200780051308公開日2010年1月20日申請(qǐng)日期2007年12月13日優(yōu)先權(quán)日2006年12月14日發(fā)明者R·B·薩爾斯基,W·R·尤因,Y·朱申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司