專利名稱：：作為大麻素1活性抑制劑的吡咯并嘧啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了化合物、包含這類化合物的藥物組合物以及使用這類化合物治療或預(yù)防與大麻素受體1(CB1)活性相關(guān)的疾病或障礙的方法。背景大麻素是大麻的精神活性成分，主要是A9-四氫大麻酚。已經(jīng)克隆了兩種大麻素受體，CB1和CB2。CB1主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，而CB2在外周組織、主要在免疫系統(tǒng)中表達(dá)。兩種受體均是G蛋白耦合類的成員，且它們的抑制與腺苷酸環(huán)化酶活性相關(guān)。本發(fā)明的新化合物抑制CB1的活性，因此期望其可用于治療CB1相關(guān)的疾病或障礙，例如但不限于精神病、記憶缺陷、認(rèn)知障礙、偏頭痛、神經(jīng)病變、神經(jīng)炎性障礙、腦血管意外、頭部創(chuàng)傷、焦慮癥、藥物濫用(如戒煙)、緊張、癲癇、帕金森氏病、精神分裂癥、骨質(zhì)疏松、便秘、慢性假性腸梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖癥以及與過(guò)度食物攝取相關(guān)的其他進(jìn)食障礙。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了選自式Ia、Ic、Ig和Ik的化合物7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R2選自卣素、吡嚷基、噠溱基、嘧咬基、吡咬基、吡咬基-N-氧化物和苯基；其中所述R2的嘧咬基、吡淀基、吡M-N-氧化物、吡溱基和苯基任選被選自氨基、卣素、M-磺?；捅交幕鶊F(tuán)取代；R3選自氫、甲基磺?；?、二甲亞砜(methyl-sulfoxide)和二甲基氨基羰基；R4選自氬、氰基、硝基、曱脒基(carbamimidoyl)、四唑基、氨基-磺酰基、M-羰基、甲基-磺酰基-IU^和甲基-磺?；?；R6選自氫、羥基-乙基-氨基-甲基和曱基-磺?；?氨基甲基；及其可藥用鹽、水合物、溶劑化物和異構(gòu)體。第二方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、單獨(dú)異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，以及一種或多種適合的賦形劑。第三方面，本發(fā)明提供了治療動(dòng)物疾病的方法，其中調(diào)節(jié)CB1活性可預(yù)防、抑制或減輕所述疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)，該方法包括對(duì)所述動(dòng)物施用治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單獨(dú)異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽。第四方面，本發(fā)明提供了式I化合物在制備用于治療動(dòng)物疾病的藥物中的用途，其中CB1活性有助于所述疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)。第五方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物和其N-氧化物衍生物、前體藥物衍生物、受保護(hù)的衍生物、單獨(dú)異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物以及其可藥用鹽的方法。發(fā)明詳述定義作為基團(tuán)和作為其他基團(tuán)如卣素取代的烷基和烷氧基的結(jié)構(gòu)單位的"烷基"可以是直鏈或支鏈。C,-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卣素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。"芳基，，表示包含六至十個(gè)環(huán)碳原子的單環(huán)或稠合二環(huán)芳環(huán)集合。例如，芳基可以是苯基或萘基，優(yōu)選苯基。"亞芳基"表示衍生自芳基的二價(jià)基團(tuán)。"雜芳基"如對(duì)芳基所定義，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是雜原子。例如，雜芳基包括吡咬基、吲哚基、P引哇基、喹噁啉基、奮啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧淀基、呋喃基、噁唑基、異噁峻基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基、1H-吡咬-2-酮基、6-氧代-l，6-二氫-吡咬-3-基等。"C^。芳基C(M烷基，，表示經(jīng)由亞烷基連接的如上所述的芳基。例如，Cw()芳基C().4烷基包括苯乙基、千基等。雜芳基也包括N-氧化物衍生物，例如具有下列結(jié)構(gòu)的吡咬-N-氧化物衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>"環(huán)烷基"表示包含所示環(huán)原子數(shù)的飽和或部分不飽和單環(huán)、稠合二環(huán)或橋接多環(huán)集合。例如Cw。環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。"雜環(huán)烷基"表示如在此申請(qǐng)中所定義的環(huán)烷基，條件是一個(gè)或多個(gè)所示環(huán)碳被選自-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)r的部分代替，其中R是氫、d-4烷基或氮保護(hù)基。例如，在此申請(qǐng)中用于描述本發(fā)明化合物的<:3.8雜環(huán)烷基包括嗎啉代、吡咯烷基、哌，秦基、哌咬基、哌啶酮(piperidinylone)、1,4-二氧雜-8-氮雜國(guó)螺[4.5癸-8-基、2-氧代畫(huà)他咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-l-基等。"鹵素"(或囟代)優(yōu)選表示氯或氟，但也可以是溴或碘。"治療"指的是減輕或消退疾病和/或其伴隨癥狀的方法。優(yōu)選實(shí)施方式描述本發(fā)明提供了用于治療疾病的化合物、組合物和方法，其中抑制CB1活性可預(yù)防、抑制或減輕所述疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)，該方法包括對(duì)所述動(dòng)物施用治療有效量的式I化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自5-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-苯基]-6-(4-氯-苯基)-3-苯基-3，6-二氫-[1，2，3]三唑并[4，5^]嘧咬-7-酮；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-曱磺?；?l-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-dj嘧啶-4-酮；6-[4-(6-氨基-l-氧基-吡啶-3-基)-苯基卜5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮；2-(聯(lián)苯基-4-基)-l-(4-氯苯基)-8-((2-羥乙基氨基)曱基)-9-苯基-lH-嘌呤-6(9H)-酮；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基)笨璜酰胺；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑并[3,4-d嘧啶-l-基)苯磺酰胺；5-[4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-6，7-二氫-吡唑并[4，3-d嘧甲酸二甲基酰胺；6-[4-(6-氨基-喊溱-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-1-(3-曱磺?；?苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；N-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基H-(4-氯-苯基)-6-氧代-9-苯基-6，9-二氫-lH-嘌呤-8-基曱基-甲磺酰胺；6-[4-(6-氨基-吡梵-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲亞磺?；?l-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-dl嘧啶-4-酮；6-(4-(2-氨基他咬-4-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-3-(甲基磺?；?-l-苯基-lH-吡唑并[3，4-dj嘧啶-4(5H)-酮；3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯甲酰胺；3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并3，4-d嘧咬-l-基卜苯甲酰胺；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺酰基-苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺酰基-苯基)-5-(4-吡嗪-2-基-苯基)-3，6-二氫-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮；5-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺?；?苯基)-3，6-二氫-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-l-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3,4-d嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺?；?1-苯基-1,5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧梵-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡溱-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺?；?苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺?；?1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；6-[4-(2-氨基-嘧啶畫(huà)5-基)-苯基國(guó)5-(4-氯國(guó)苯基)曙l國(guó)(3國(guó)甲磺?；?苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-1-基-苯甲酰胺；N-(3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基H-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺酰胺；3-[2-[4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯磺酰胺；N-(3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺；3-(6-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)苯甲腈；3-(6-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)苯曱腈；3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并3，4-d]嘧啶-l-基-苯甲脒；3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，44嘧啶-1-基]-苯甲脒；3-(2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-6-氧代-lH-噤呤-9(6H)-基)苯磺酰胺；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基-l，5畫(huà)二氫-吡唑并[3，4-dl嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基j-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮；2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-9-(3-(甲基磺?；?苯基)-lH-嘌呤-6(9H)-酮；N-(3-(6-(4-(6國(guó)氨基吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基)苯基)甲磺酰胺；2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-l，9-二氫-嘌呤-6-酮；N-(3-(6-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-111-吡唑并[3，4-(1嘧啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺?；?苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-硝基-苯基)-l,5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-l-基)苯甲腈；3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)畫(huà)6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基-苯甲脒；3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基-苯磺酰胺；3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基小(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯甲腈；3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-嘌呤-9-基-苯甲腈；N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-2-基-苯基)-l，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基卜甲磺酰胺；1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-(4-吡#"2-基-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嚷-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基-苯曱腈；3-[2-[4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氬-嘌呤-9-基-苯甲脒；N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-4，5_二氫-111-吡唑并[3，4-(1嘧啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基卜苯基}-甲磺酰胺；5-(4-氯苯基)-l-(3-(甲基磺?；?苯基)-6-(4-(吡溱一2-基)苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑并[3，4-dl嘧咬-l-基-苯甲脒；N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(噠噪-3-基)苯基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧咬-5-基-苯基)-l，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺酰胺；N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡溱-2-基)苯基)-4，S-二氫-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-l-基)苯基)甲磺酰胺；N-P-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-噠嗪-3-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯基}-曱磺酰胺；3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡嚷-2-基)苯基)-4,5-二氫-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-l-基)苯磺酰胺；N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡溱-2-基-苯基)-l，6-二氫一嘌呤_9-基]-苯基}-甲磺酰胺；3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡溱-2-基-苯12基)-l,6-二氫-嘌呤-9-基卜苯磺酰胺；5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺?；?苯基)-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-dl嘧啶-4-酮；5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-6-(4-嘧啶-2-基-苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；和3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-dj嘧啶-l-基]-苯磺酰胺。另一個(gè)實(shí)施方案提供了治療由大麻素-1受體介導(dǎo)的疾病(例如與過(guò)度食物攝取相關(guān)的進(jìn)食障礙如肥胖癥、神經(jīng)性貪食癥和強(qiáng)迫性進(jìn)食障礙)的方法，包括對(duì)需要這種治療的患者施用治療有效量的選自發(fā)明概述的化合物(見(jiàn)上)。另一個(gè)實(shí)施方案提供了預(yù)防處于肥胖癥危險(xiǎn)的A^的肥胖癥的方法，包括對(duì)所述A^施用約0.001mg至約100mg每kg的選自發(fā)明概述的化合物(見(jiàn)上)。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的化合物在下述實(shí)施例和表I中詳述。藥理學(xué)和應(yīng)用本發(fā)明的化合物抑制CB1的活性，由此可用于治療其中CB1活性有助于所述疾病的藥理學(xué)和/或癥狀學(xué)的疾病或障礙。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于制備用來(lái)治療其中CB1活性有助于所述疾病的藥理學(xué)和/或癥狀學(xué)的疾病或障礙的藥物的本發(fā)明化合物。CB1介導(dǎo)的疾病或病癥包括但不限于代謝性障礙以及與代謝性障礙相關(guān)的病癥，包括肥胖癥、神經(jīng)性貪食癥、強(qiáng)迫性進(jìn)食障礙、糖尿病、動(dòng)脈硬化癥、高血壓、多嚢卵巢病、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、皮膚病學(xué)障礙(dermatologicaldisorder)、高血壓、胰島素抵抗、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、膽石病和睡眠病癥，以及高脂血病癥；或精神病障礙，如藥物濫用、精神病、抑郁癥、焦慮癥、緊張(stress)、癲癇、躁狂癥和精神分裂癥；或i人知障礙，如癡呆，包括阿爾茨海默病、記憶缺陷、短期記憶喪失和注意力缺陷障礙；或神經(jīng)退行性障礙，如帕金森病、腦卒中和顱腦創(chuàng)傷、低血壓、與肺機(jī)能障礙和呼吸機(jī)依賴(ventilatordependency)相聯(lián)系的分解代謝；或心臟機(jī)能障礙，包括心13瓣膜病、心肌梗塞、心臟肥厚和充血性心力衰竭；或全面肺機(jī)能障礙、移植物排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、神經(jīng)病變、多發(fā)性硬化癥、吉蘭-巴雷綜合癥(Guillain-Barresyndrome)、病毒性腦炎的炎性后遺癥、腦血管意外、炎性腸病、狼瘡、移植物抗宿主疾病、T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏感性疾病、銀屑病、哮喘、橋本氏甲狀腺炎、吉蘭-巴雷綜合癥、癌癥、接觸性皮炎、過(guò)敏性鼻炎、局部缺血或再灌注損傷、頭部創(chuàng)傷和運(yùn)動(dòng)失調(diào)。該化合物也可用于治療藥物濫用障礙，特別是阿片類、酒精、大麻和尼古丁，包括戒煙。該化合物通過(guò)抑制過(guò)度食物攝取和所形成的肥胖癥以及與其相關(guān)的并發(fā)癥，包括左心室肥厚，也可用于治療進(jìn)食障礙。該化合物也可用于治療便秘和慢性假性腸梗塞，以及用于治療啤喘、骨質(zhì)疏松癥和肝硬化。大麻及其衍生物被用于藥物和休閑目的已有幾個(gè)世紀(jì)。已經(jīng)檢測(cè)出大麻和大麻粉(hashish)的主要活性成分是A9-四氫大麻酚(A9-THC)。大麻素家族的A9-THC和其他成員的生物作用通過(guò)稱為CB1和CB2的兩種G-蛋白耦合受體發(fā)生。CB1受體主要存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，而較少地存在于幾個(gè)外周器官。CB2受體主要存在于淋巴組織和細(xì)胞。已經(jīng)鑒定來(lái)源于花生四烯酸的大麻素受體的三種內(nèi)源性配體(花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoylglycerol)和2-花生四烯基甘油醚)。每種為具有與A9-THC類似活性的激動(dòng)劑，包括鎮(zhèn)靜、體溫過(guò)低、腸不動(dòng)性、抗傷害感受、鎮(zhèn)痛、僵住、抗吐和食欲刺激。在小鼠中已經(jīng)分裂了各自大麻素受體的基因。CB1受體敲除小鼠顯示正常且可育。它們對(duì)A9-THC的效應(yīng)耐受，并且證實(shí)了嗎啡的增強(qiáng)特性和戒斷綜合癥嚴(yán)重性顯著減少。它們也證實(shí)了減少的運(yùn)動(dòng)活性和痛覺(jué)減退。CB2受體敲除小鼠也是健康且可育的。它們對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的施用A9-THC的效應(yīng)沒(méi)有耐受性。對(duì)免疫細(xì)胞活化有一定的效應(yīng)，增強(qiáng)CB2受體在免疫系統(tǒng)功能中的作用。過(guò)度暴露于A9-THC可導(dǎo)致進(jìn)食過(guò)量、精神病、體溫過(guò)低、記憶喪失和鎮(zhèn)靜。用CB1受體調(diào)節(jié)劑(如CB1反激動(dòng)劑)治療哞喘得到突觸前大麻素CB1受體介導(dǎo)去曱腎上腺素釋放的抑制這個(gè)發(fā)現(xiàn)的支持。用CB1受體調(diào)節(jié)劑治療肝硬化得到以下發(fā)現(xiàn)的支持CB1受體調(diào)節(jié)劑逆轉(zhuǎn)在具有四氯化碳誘導(dǎo)的肝硬化的大鼠中觀察到的低血壓，并且降低升高的腸系膜血流和門靜脈壓。根據(jù)前述，本發(fā)明進(jìn)一步提供了預(yù)防或治療需要這種治療的對(duì)象的任何上述疾病或障礙的方法，該方法包括對(duì)所述對(duì)象施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽(參見(jiàn)下述"施用和藥物組合物")。對(duì)于任何上述用途，所需的劑量隨施用方式、待治療的具體病癥和期望的效應(yīng)而改變。施用和藥物組合物通常而言，本發(fā)明的化合物通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何常用和可接受的方式、以治療有效量單獨(dú)或與一種或多種治療劑組合施用。治療有效量在4艮大程度上可隨疾病的嚴(yán)重性、對(duì)象的年齡和相對(duì)健康、所用化合物的效力以及其他因素而異。通常而言，表明令人滿意的結(jié)果以約0.03至2.5mg/kg體重的日劑量全身性獲得。在更大的哺乳動(dòng)物如人中的適合日劑量在約0.5mg至約100mg的范圍內(nèi)，例如以多達(dá)每天4次的分劑量或以延緩形式方便地施用。用于口服施用的合適的單位劑型包括約1至50mg活性成分。本發(fā)明的化合物可以通過(guò)任何常規(guī)途徑作為藥物組合物施用，特別是腸內(nèi)，例如口服、例如以片劑或膠嚢的形式，或胃腸外，例如以可注射溶液或懸液的形式，局部，例如以洗劑、凝膠劑、軟骨劑或乳青或以鼻用或栓劑形式。包含游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物以及至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可以通過(guò)混合、制?；虬路椒ㄒ猿Ｒ?guī)方式制備。例如，口服組合物可以是片劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤(rùn)滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；用于片劑還有c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如有需要d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或泡#劑；和/或e)吸收劑、著色劑、芳香劑和增甜劑?？勺⑸浣M合物可以是水性等滲溶液或懸液，且栓劑可由脂肪乳劑或懸液制備。組合物可以是已滅菌的和/或包含佐劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們也可包含其他治療上有價(jià)值的物質(zhì)。用于透皮應(yīng)用的合適制劑包括有效量的本發(fā)明化合物與載體。載體可包括協(xié)助穿過(guò)宿主皮膚的可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑。例如，透皮裝置是繃帶形式，包含襯背部件、包含化合物、任選與載體的貯庫(kù)、任選的速控屏障以在延長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)以可控和預(yù)定速率遞送化合物至宿主皮膚，和固定所述裝置至皮膚的組件。也可使用基質(zhì)型(matrix)透皮制劑。用于局部應(yīng)用例如至皮膚和眼睛的合適制劑優(yōu)選是本領(lǐng)域眾所周知的水溶液、軟骨、乳膏或凝膠。這類可包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強(qiáng)劑、緩沖劑和防腐劑。本發(fā)明的化合物可以以治療有效量與一種或多種治療劑組合(藥物組合)施用。例如，協(xié)同效應(yīng)可與用于治療疾病或障礙的其他物質(zhì)發(fā)生，所述疾病或障礙如精神病、記憶缺陷、認(rèn)知障礙、偏頭痛、神經(jīng)病變、神經(jīng)炎性障礙、腦血管意外、頭部創(chuàng)傷、焦慮癥、緊張、癲癇、帕金森氏病、精神分裂癥、藥物濫用(如戒煙)、骨質(zhì)疏松、便秘、慢性假性腸梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖癥以及與過(guò)度食物攝取相關(guān)的其他進(jìn)食障礙、肥胖癥等(參見(jiàn)上文"藥理學(xué)和應(yīng)用")。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其他治療劑聯(lián)合施用時(shí)，共同施用化合物的劑量當(dāng)然隨所用共同藥物類型、所用特定藥物、待治療的病癥等而變化。組合制劑或藥物組合物可包含如上定義的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽以及至少一種選自下列的活性劑a)抗糖尿病劑，如胰島素、胰島素衍生物及才莫擬物；胰島素促分泌劑如磺酰脲類，例如格列吡噪、格列本脲和格列美脲(Amaryl);促胰島素磺酰脲受體配體如氯茴苯酸類，例如那格列奈和瑞格列奈；胰島素敏化劑如蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑如PTP-112;GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制劑如SB-517955、SB曙4195052、SB-216763、NN-S7曙05441和16NN-57-05445;RXR配體如GW-0791和AGN-194204;鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑如BAYR3401;雙胍類如二甲雙胍；a-葡糖苷酶抑制劑如阿卡波糖；GLP-I(胰高血糖素樣肽-l)、GLP-I類似物如Exendin-4和GLP-I模擬物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑如DPP728、LAF237(維格列汀(vildagliptin)-WO00/34241的實(shí)施例1)、MK-0431、saxagliptin、GSK23A;AGE阻斷劑、噢唑烷酮扔"生物(格列酮)如吡格列酮、羅格列酮或?qū)＠暾?qǐng)WO03/043985中作為實(shí)施例4的化合物19所述的(^-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基I-M?；?-2，3-二氫-lH-巧l咮-2-甲酸，非格列酮類PPARy激動(dòng)劑如GI-262570;二?；视鸵阴＾D(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑，如WO2005044250、WO2005013907、WO2004094618和WO2004047755中公開(kāi)的那些；b)降血脂藥，如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀及相關(guān)化合物如U.S.專利號(hào)4,231,938中公開(kāi)的那些、匹伐他汀、辛伐他汀及相關(guān)化合物如U.S.專利號(hào)4,448,784和4,450,171中公開(kāi)的那些、普伐他汀及相關(guān)化合物如U.S.專利號(hào)4，346，227中公開(kāi)的那些、西立伐他汀、美伐他汀及相關(guān)化合物如U.S.專利號(hào)3,983,140中公開(kāi)的那些、velostatin、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀及U.S.專利號(hào)5,753,675中公開(kāi)的相關(guān)他汀類化合物、瑞伐他汀(rivastatin)、如U.S專利號(hào)4，613，610中公開(kāi)的甲羥戊酸內(nèi)酯(mevalonolactone)衍生物的吡唑類似物、PCT申請(qǐng)WO86/03488中公開(kāi)的曱羥戊酸內(nèi)酯衍生物的茚類似物、U.S.專利號(hào)4,647,576中公開(kāi)的6-[2-(取代的吡咯-l-基)-烷基)吡喃-2-酮及其矛;t生物、Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸鹽、PCT申請(qǐng)WO86/07054中公開(kāi)的甲羥戊酸內(nèi)酯的咪唑類似物、法國(guó)專利號(hào)2,596,393中公開(kāi)的3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物、歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?221025中公開(kāi)的2，3-二取代的吡咯、呋喃和蓉吩衍生物、U.S.專利號(hào)4,686,237中公開(kāi)的甲羥戊酸內(nèi)酯的萘基類似物、U.S.專利號(hào)4，499，289中公開(kāi)的八氫萘類、歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?,142,146A2中公開(kāi)的Mevinolin(洛伐他汀)的酮類似物，以及U.S.專利號(hào)5,506,219和5,691,322中公開(kāi)的會(huì)啉和吡咬衍生物。此外，適于本文使用的可用于抑制HMGCoA還原酶的次膦酸化合物在GB2205837中公開(kāi)；角鯊烯合酶抑制劑；FXR(法呢醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來(lái)烯胺；貝特類；煙酸和阿斯匹林；c)抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑，如黑皮質(zhì)素受體(MC4R)激動(dòng)劑、黑素濃縮激素受體(MCHR)拮抗劑、生長(zhǎng)激素促分泌劑受體(GHSR)拮抗劑、甘丙肽(galanin)受體調(diào)節(jié)劑、阿立新(orexin)拮抗劑、CCK激動(dòng)劑、GLP-I激動(dòng)劑和其他前胰高血糖素原衍生肽；NPY1或NPY5拮抗劑、NPY2和NPY4調(diào)節(jié)劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子激動(dòng)劑、組胺受體-3(H3)調(diào)節(jié)劑、aP2抑制劑、PPARy調(diào)節(jié)劑、PPAR8調(diào)節(jié)劑、乙?；?CoA羧化酶(ACC)抑制劑、ll-p-HSD-l抑制劑、脂聯(lián)素(adinopectin)受體調(diào)節(jié)劑；(53腎上腺素能激動(dòng)劑，如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或U.S.專利號(hào)5，541，204、5,770，615、5，491，134、5，776，983和5,488,064中公開(kāi)的其他已知P3激動(dòng)劑、甲狀腺受體(5調(diào)節(jié)劑如WO97/21993(U.CalSF)、WO99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)中公開(kāi)的甲狀腺受體配體、WO2005011655中公開(kāi)的SCD-1抑制劑、脂肪酶抑制劑如奧利司他或ATL-962(Alizyme)、5-羥色胺受體激動(dòng)劑(例如BVT-933(Biovitrum))、單胺再攝取抑制劑或釋放劑如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、對(duì)氯苯丁胺、氯福雷司(cloforex)、氯特胺(clortermine)、匹西雷司(picilorex)、西布曲明、右苯丙胺、苯丁胺(phentermine)、苯丙醇胺或馬P引咪、厭食劑如托吡酯(Johnson&Johnson)、CNTF(睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)/Axokine⑧(Regeneron)、BDNF(腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)、來(lái)普汀(leptin)和來(lái)普汀受體調(diào)節(jié)劑、苯丁胺、來(lái)普汀、溴隱亭、右苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、右芬氟拉明、馬吲味、苯丁胺、苯甲曲秦(phendimetrazine)、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、節(jié)非他明(benzphetamine)、苯丙醇胺或依考匹泮(ecopipam)、麻黃堿、偽麻黃堿；d)抗高血壓藥，如髓袢利尿劑如依他尼酸、呋塞米和托噻米；利尿劑如噻溱類衍生物、氯參溱、氫氯瘞嗪、阿米洛利；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)18抑制劑如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培咪普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑如地高辛；中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑如噻奧芬(thiorphan)、terteo-噻奧芬、SQ2卯72;ECE抑制劑如SLV306;ACE/NEP抑制劑如奧馬曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲(fasidotril);血管緊張素II拮抗劑如i欠地沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑如阿利吉侖、特拉吉侖、地特吉侖(ditekiren)、RO66-1132、RO-66-1168;P-腎上腺素能受體阻斷劑如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；正性肌力藥如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣通道阻斷劑如氨氯地平、千普地爾(bepridil)、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；醛固酮合成酶抑制劑；以及雙重ET/AII拮抗劑，如在WO00/01389中公開(kāi)的那些。e)HDL增加化合物；f)膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑如Zetia⑧和KT6-971;g)Apo-Al類似物和才莫擬物；h)凝血酶抑制劑如希美加群(Ximelagatran);i)醛固酮抑制劑如阿那曲唑、法曲唑、依普利酮；j)血小板凝聚抑制劑如阿斯匹林、硫酸氫氯吡格雷(clopidogrelbisulfate);k)雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑；i)化療劑，如芳香酶抑制劑，如來(lái)曲唑、抗雌激素、拓樸異構(gòu)酶i抑制劑、拓樸異構(gòu)酶n抑制劑、孩史管活性劑、烷化劑、抗腫瘤抗代謝劑、鉑化合物、降低蛋白激酶活性的化合物如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，優(yōu)選歐洲專利申請(qǐng)EP-A-O564409中作為實(shí)施例21所述的Imatinib((N-(5-[4-(4-甲基-哌,子基-甲基)-苯甲酰胺基-2-甲基苯基HK3-吡啶基)-2-嘧咬-胺})，或?qū)＠暾?qǐng)WO04/005281中作為實(shí)施例92所述的4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；和m)與5-HT3受體互相作用的活性劑和/或與5-HT4受體互相作用的活性劑，如US專利號(hào)5510353中作為實(shí)施例13所述的替加色羅、馬來(lái)酸替力口色羅(tegaserodhydrogenmaleate)、西沙必利、西蘭司瓊(cilansetron);n)用于治療煙草濫用的活性劑，例如尼古丁受體部分激動(dòng)劑、鹽酸安非他酮(也以商標(biāo)Zyban⑧已知)和尼古丁代替療法；o)用于治療勃起機(jī)能障礙的活性劑，如多巴胺能活性劑(如阿樸嗎啡)、ADD/ADHD活性劑(例如Ritalin、Strattera、Concerta⑧和Adderall);p)用于治療酒精中毒的活性劑，如阿片類拮抗劑(例如納曲酮(也以商標(biāo)ReVia已知)和納美芬(nalmefene))、雙石克侖(disulfiram)(也以商標(biāo)Antabuse已知)和阿坎酸(acamprosate)(也以商標(biāo)Campra條已知)。此夕卜，用于減少酒精戒斷癥狀的活性劑也可共同施用，如苯并二氮雜萆類、p阻斷劑、可樂(lè)定、卡馬西平、普瑞巴林(pregabalin)和加巴噴丁(Neurontin⑧)；q)有用的其他活性劑，包括抗炎劑(例如COX-2抑制劑)；抗抑郁藥(例如鹽酸氟西汀(Prozac⑧))；認(rèn)知改善劑(例如鹽酸多奈哌齊(Aircept⑧)和其他乙酰膽堿酯酶抑制劑)；神經(jīng)保護(hù)劑(例如美金剛)；抗精神病藥物(例如齊拉西酮(Geodon⑧)、利培酮(Risperda鵬)和奧氮平(Zyprexa⑧))；或者在每種情況下其可藥用鹽；以及任選可藥用載體。本發(fā)明也提供了藥物組合物，例如試劑盒，其包含a)第一活性劑，為游離形式或可藥用鹽形式的本文所公開(kāi)的本發(fā)明化合物，和b)至少一種共活性劑。所述試劑盒可包含用于施用的說(shuō)明書(shū)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"共同施用"或"組合施用"等表示包括對(duì)單個(gè)患者施用所選治療劑，并且意指包括其中活性劑并不必然通過(guò)相同施用途徑或同時(shí)施用的治療方案。本文所用的術(shù)語(yǔ)"藥物組合"表示由混合或合并超過(guò)一種活性成分而形成的產(chǎn)物，包括活性成分的固定或非固定組合。術(shù)語(yǔ)"固定組合"表示活性成分如式I化合物和共活性劑均以單一實(shí)體或劑量的形式同時(shí)施用于20患者。術(shù)語(yǔ)"非固定組合"表示活性成分如式I化合物和共活性劑以分開(kāi)的實(shí)體同時(shí)、同步(concurrently)或沒(méi)有特定時(shí)間期限連續(xù)施用于患者，其中這種施用提供2種化合物在所述患者體內(nèi)的治療有效水平。后者也用于雞尾酒療法，例如施用3種或更多種活性成分。用于制備本發(fā)明化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明也包括用于制備本發(fā)明化合物的方法。在所述反應(yīng)中，有必要保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基(當(dāng)這些官能團(tuán)在終產(chǎn)物中需要時(shí))以避免它們不必要地參與反應(yīng)?？梢勒諛?biāo)準(zhǔn)實(shí)施規(guī)程使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，例如參見(jiàn)"有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基"，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley和Sons,1991。在下述流程中，示例了制備本發(fā)明化合物的幾種方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解這些方法是代表性的，而決非包括所有制備本發(fā)明化合物的方法。這些方案中的基團(tuán)如發(fā)明概述(如上)中所述。在下列每種反應(yīng)流程中，R！是4-氯-苯基。本發(fā)明式Ia化合物的合成圖解在反應(yīng)流程l中所示。使胺2-a與酰氯2-b(或其相應(yīng)的羧酸)在標(biāo)準(zhǔn)酰胺生成條件下反應(yīng)，提供2-c。將酰胺2-c用氯化試劑如亞硫酰氯、草酰氯、三氯氧磷等處理，提供2-d。使亞胺酰氯(imidoylchloride)2-d與5-氨基-4-吡唑-甲酸酯2-e(Ra是甲基或乙基)縮合、在強(qiáng)路易斯酸(例如TiCl4)存在下加熱，提供脒中間體，其原位環(huán)化成1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮2-f。酰胺偶聯(lián)反應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件如在(l)M.Bodanszky等人，"肽合成實(shí)踐，，，Springer-Verlay2nded.1994;(2)A.R.Chamberlin，C7^附.iev.1997，97，2243-66中所述的那些條件下進(jìn)行。21反應(yīng)流程l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>用于本發(fā)明的5-氨基-4-吡唑-甲酸酯2-e如下所述合成(a)Abass，M."磷、硫和桂及相關(guān)元素"(2003),178(7),1413-1432;(b)Beck,JamesR.等人，J.HeterocyclicChem.(1987)，24(3)，693-5;(c)Sunder,S.等人，J.HeterocyclicChem.(1980)，17(7)，1527-9;(d)Beck，JamesR.等人，J.HeterocyclicChem.(1988)，25(3)，955-8;(e)Ryckmans，T.等人，Tetrahedron(1997)，53(5)，1729-1734;(f)Organ,MichaelG.等人，J.Combi.Chem.(2003),5(2)，118-124;(g)Kopp，M.等人,J.HeterocyclicChem.(2001)，38(5)，1045-1050。本發(fā)明式Ic化合物的合成圖解在反應(yīng)流程2中所示。將氰基乙醛酸乙酯-2-將3-a根據(jù)先前文獻(xiàn)(DeMeester等人，好efeq;c/.C7ie附.1987，24，441)還原至2-氰基甘氨酸乙酯3-b。然后使胺3-b與原甲酸三乙酯縮合。未經(jīng)純化，將所生成的氰基[(l-乙氧基亞甲基)氨基]乙酸酯3-c用胺R4NH2直接處理，提供5-氨基-111-咪喳-4-甲酸酯3-d。化合物3-d的合成也在(a)Collins.M.等人，/朋rg.C7^附.O附附簡(jiǎn).2000，3，453;(b)Herr，R.等人，/OrgC7^附.2002，67(1)，188-193;(c)Suwinski，J.等人，/C^g.C7^附.2003，(6)，1080-1084中描述。將5-氨基-lH-咪唑-4-曱酸酯3-d通過(guò)流程2中所述的步驟轉(zhuǎn)化為1，9-二氫-噪呤-6-酮3-e。3—a反應(yīng)流程2丫亂to.丫，—NH，Et03CH3N、甲TiCl，，iSO-170oC卜d本發(fā)明式la化合物也可通過(guò)反應(yīng)流程3中的方法制備。5-氨基-吡唑-4-甲酸酯2-e與酰氯R2(C=0)C1反應(yīng)，得到N，N-二?；虚g體4-b,其然后用過(guò)量的氨基鋰R!NHLi處理，以生成中間體4-c(Ra是甲基或乙基)。用氯化三甲基眭烷和三乙胺處理，4-c環(huán)閉合，得到1,5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮2-f。類似于此處所用環(huán)合步驟的方法由Miyata，K.等人US專利5,922,866描述。實(shí)現(xiàn)化合物4-c轉(zhuǎn)化為化合物2-f的其他方法在(a)BrzozowskiZ.等人，J.Med.Chem.(2002)，45(2)，430-37;(b)Zaher，H.A.等人，IndianJ.Chem.(1974)，12(11)，1212-15中描述。反應(yīng)流程3RaO'R,COCl吡咬2-eTMSC1TEA4一c2"反應(yīng)流程4圖解了聯(lián)芳基或雜芳基-苯基衍生物的制備。在標(biāo)準(zhǔn)Suzuki或Stille偶聯(lián)條件下，使溴(或碘)取代的1，9-二氫-嘌呤-6-酮5-a與適合的代硼酸或錫烷偶聯(lián)以形成所需嘌呤酮衍生物5-b,反應(yīng)流程4Z-B(OH>2Pd(PPh3)4X=Br,I5-a或Z-SnBu3Pd(PPh3)4Z:芳基或雜芳基54>反應(yīng)流程5描述了通過(guò)J.Colhnan實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的改良的銅復(fù)合物-催化的芳基代硼酸與咪唑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，合成具有各種芳基或雜芳基R4的化合物(參考丄e汰2000，2，1233)。本合成所需的原料4-氨基-l-節(jié)基咪唑甲酸乙酯易于從市售可得的N-千基甘氨酸乙酯大規(guī)模制得(參考1995，855)。反應(yīng)流程5■、M,02EtBO加、Jc=oNf醉、、、1)R1'NH2/BuU2)TMSO.Et3NR、R2、》NR2、NlCu(W,EDA2Cts！''0》CHjCtj~R*B(OH>2~""R、W、R4NR2、N》本發(fā)明化合物合成的詳細(xì)描述在下述實(shí)施例中給出。用于制備本發(fā)明化合物的另外方法通過(guò)使化合物的游離堿形式與可藥用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)^A應(yīng)，可將本發(fā)明化合物制備成可藥用酸加成鹽?；蛘撸景l(fā)明化合物的可藥用堿加成鹽可通過(guò)使該化合物的游離酸形式與可藥用無(wú)一威或有fe^應(yīng)而制備。或者，本發(fā)明化合物的鹽形式可使用原料或中間體的鹽而制備。本發(fā)明化合物的游離酸或游離堿形式可分別由相應(yīng)堿加成鹽或酸加成鹽形式而制備。例如，酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物可通過(guò)用合適的堿(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。堿加成鹽形式的本發(fā)明化合物可通過(guò)用合適的酸(例如鹽酸等)處理而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離酸。未氧化形式的本發(fā)明化合物可由本發(fā)明化合物的N-氧化物、通過(guò)在0至80。C、于合適的惰性有機(jī)溶劑(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中用還原劑(例如硫磺、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉等)處理而制備。本發(fā)明化合物的前體藥物衍生物可通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備(例如進(jìn)一步細(xì)節(jié)參見(jiàn)Saulnier等人，(1994)，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,Vol.4，p.1985)。例如，合適的前體藥物可通過(guò)使未衍生本發(fā)明化合物與合適的氨基曱?；瘎?例如l，l-酰氧基烷基碳酸酯氯化物(l，l-acyloxyalkylcarbanochloridate)、碳酸對(duì)硝基苯基酯等)反應(yīng)而制得。本發(fā)明化合物的受保護(hù)的衍生物可通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。用于引入保護(hù)基團(tuán)及其移除的技術(shù)的詳細(xì)描述可見(jiàn)于T.W.Greene,"有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基，，，第三版，JohnWiley和Sons,Inc.,1999。本發(fā)明化合物可在本發(fā)明方法期間方便地制備成或生成溶劑化物(例如7jC合物)。本發(fā)明化合物的7jC合物可通過(guò)使用有機(jī)溶劑如二噁英、四氬吹喃或甲醇從含水/有機(jī)溶劑混合物重結(jié)晶而方便地制備。以生成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)化合物、分離非對(duì)映體并回收光學(xué)純對(duì)映異構(gòu)體而制備成它們單獨(dú)的立體異構(gòu)體。盡管對(duì)映異構(gòu)體的拆分可使用本發(fā)明化合物的共價(jià)非對(duì)映衍生物而進(jìn)行，但是優(yōu)選可解離的復(fù)合物(例如結(jié)晶性非對(duì)映鹽)。非對(duì)映體具有不同的物理性質(zhì)(例如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、反應(yīng)性等)，通過(guò)利用這些差異可容易地分離。非對(duì)映體可通過(guò)色語(yǔ)法或優(yōu)選通過(guò)基于溶解性差異的分離/拆分技術(shù)而分離。然后通過(guò)不會(huì)導(dǎo)致外消旋作用的任何實(shí)踐方法，回收光學(xué)純對(duì)映異構(gòu)體和拆分劑。用于從它們的外消旋混合物拆分化合物的立體異構(gòu)體的纟支術(shù)的更詳細(xì)的描述可見(jiàn)于JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen，"對(duì)映體、外消旋物和拆分"，JohnWiley和Sons,Inc.,1981。概括而言，式I化合物可通過(guò)包括下述步驟的方法制備(a)反應(yīng)流程l、2、3、4或5的方法；和(b)任選將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成可藥用鹽；(c)任選將本發(fā)明化合物的鹽形式轉(zhuǎn)化為非鹽形式；(d)任選將本發(fā)明化合物的未氧化形式轉(zhuǎn)化成可藥用N-氧化物；(e)任選將本發(fā)明化合物的N-氧化物形式轉(zhuǎn)化成其未氧化形式；(f)任選從異構(gòu)體混合物拆分本發(fā)明化合物的單獨(dú)異構(gòu)體；(g)任選將本發(fā)明未衍生化合物轉(zhuǎn)化成可藥用前體藥物衍生物；和(h)任選將本發(fā)明化合物的前體藥物衍生物轉(zhuǎn)化成其非衍生形式。在原料的制備未具體描述的情況下，則該化合物是已知的或可類似于本領(lǐng)域已知方法制備或如下述實(shí)施例所公開(kāi)制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，上述轉(zhuǎn)化僅是制備本發(fā)明化合物方法的代表，并且可類似地^f吏用其他眾所周知的方法。實(shí)施例通過(guò)下列中間體(參考實(shí)施例)和圖解本發(fā)明化合物制備的實(shí)施例，進(jìn)一步示例但不限制本發(fā)明。參考l5-氨基-l-環(huán)己基-111-他哇-4-甲酸乙酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>向圓底燒瓶加入將鹽酸環(huán)己基-肼(4.5g，30mmol)、2-^J^-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(5.1g,30mmo1)、碳酸氫鈉(2.6g，30.9mmol)和40mL乙醇。將混合物加熱至80。C達(dá)1小時(shí)，冷卻至室溫，濃縮。將殘余物溶解于氯仿，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉千燥。去除溶劑后，將固體從乙酸乙酯重結(jié)晶力NMR(CDC13):87.40(1H，s)，4.77(2H,brs),4.05(2H，q，J=7.2Hz)，3.50(1H,m)，1.61-1.71(6H，m)，1.50(1H，m),1.02-1.21(3H，m)，1.11(3H，t，J=7.2Hz)。實(shí)施例26-『4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-3-曱磺?；?l-苯基-l,5-二氫-吡唑并f3,4-dl嘧咬-4-酮步驟A:向2-氰基-3，3-二-甲基硫烷基-丙烯酸乙酯(5.00g，23.0mmo1)27在干乙醇(100mL)中的溶液加入苯肼(2.28mL，23.0mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)2小時(shí)，然后去除溶劑。將所得固體從EtOH(20mL)重結(jié)晶，得到5-氨基-3-曱基硫烷基-l-苯基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯，為白色固體產(chǎn)物；HPLC-MS計(jì)算值C13H15N302S(M+H+):278.1，實(shí)測(cè)值278.1。步驟B:將4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(1.14g，3.67mmol)在SOCl2(4.5mL)中的混合物加熱至80。C達(dá)2小時(shí)，然后真空去除SOCl2。將所得亞胺酰氯中間體溶解于無(wú)水二氯乙烷(18mL)，轉(zhuǎn)移至密封管。加入5-M-3-甲基硫烷基-l-苯基-lH-吡唑-4-曱酸乙酯(1.12g，4.04mmol)和TiCl4(0.80mL，7.3mmol)后，將反應(yīng)管密封，在150。C加熱過(guò)夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾至水(200mL)中，用氯仿(3xl00mL)萃取。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮，通過(guò)硅膠色鐠法純化，提供6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-甲基硫烷基-l-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮，為白色固體產(chǎn)物；HPLC-MS計(jì)算值C24H16BrClN4OS(M+H+):523.0，實(shí)測(cè)值523.0。步驟C:向6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-甲l^危烷基-l-苯基-l,5-二氬畫(huà)吡唑并[3，4-d嘧咬-4-酮(1.00g，1.91mmol)在CH2Cl2(7.5mL)+的溶液中加入mCPBA(1.28g，5.73mmo1)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后去除溶劑。將殘余物加至飽和NaHC03水溶液并過(guò)濾。沉淀用水、少量EtOAc洗滌，風(fēng)干，提供粗6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-l-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧咬-4-酮，為白色固體產(chǎn)物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟；HPLC-MS計(jì)算值C24H16BrClN403S(M+H+):555.0，實(shí)測(cè)值555.0。步驟D:將裝有6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-曱磺?；?l-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧咬-4-酮(900mg，1.62mmo1)、雙(頻哪醇合)二硼(473mg，1.86mmo1)、KOAc(477mg，4.86mmol)和Pd(dppi)2Cl2(66.1mg，0.08mmol)的反應(yīng)管用氮?dú)鈨艋＝?jīng)由注射器加入無(wú)水DMF(10mL)。將反應(yīng)混合物在100。C加熱2小時(shí)，冷卻至室溫，傾至水(100mL)中，用EtOAc(3xl00mL)萃取。合并的有4;L^目用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮，通過(guò)硅膠色語(yǔ)法純化，提供5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-l-苯基-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮，為白色固體產(chǎn)物；HPLC-MS計(jì)算值C3。H28BClN4OsS(M+H+):603.2，實(shí)測(cè)值603.2。步驟E:將裝有5-(4-氯-苯基)-3-甲磺?；?l-苯基-6-[4-(4，4，5，5-四曱基-[1，3，2二氧硼雜環(huán)戊垸-2-基)-苯基卜1，5-二氫-吡唑并[3，4-^嘧啶-4-酮(200.0mg，0.332mmo1)、2-氨基-5畫(huà)溴吡咬(114.8mg，0.664mmol)、Cs2C03(162.1mg，0.498mmol)和Pd(dppf)2Cl2(54.2mg，0.066mmol)的反應(yīng)管用氮?dú)鈨艋＝?jīng)由注射器加入無(wú)水DMF(3.3mL)。將反應(yīng)混合物在80。C加熱2小時(shí)，冷卻至室溫，傾至水(30mL)和EtOAc(30mL)中。濾除不溶固體，分離濾液的兩層。水層用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮，通過(guò)反相HPLC純化，提供6-[4-(6-#J^吡咬-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺?；?l-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮，為淡黃色固體產(chǎn)物；H匪R(CDC13，400MHz)d8.21(d，lH)，8.1l(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.54(t，2H)，7.44(t，1H)，7.41(m，4H)，7.36(d，2H)，7.16(d，2H)，6.67(d，1H)，5.22(br，2H)，3.55(s，3H);HPLC-MS計(jì)算值C29H21C1N603S(M+H+):569.1，實(shí)測(cè)值569.1。6-4-(6-氨基-l-氧基-吡咬-3-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l,5-二氫畫(huà)6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3,4-d嘧咬-4-酮如實(shí)施例2(步驟B、D和E)所述制備，使用市售可得的5-氨基-1-苯基-111-吡唑-4-甲酸乙酯代替5-氨基-3-曱基硫烷基-l-苯基-lH-吡唑畫(huà)甲酸乙酯；，HNMR(CDC13，400MHz)88.33(s，1H)，8.28(d，1H)，8.16(d，2H)，7.66(dd，1H)，7.51(t,2H),7.40(m，4H)，7.35(m，3H)，7.13(d，2H)，實(shí)施例3'比唑并3,4-dl嘧咬-4-酮6.59(d，1H)，4.72(br，2H);HPLC-MS計(jì)算值C28H19C1N60(M+H+):491.1，實(shí)測(cè)值491.1。向6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(30.0mg，0.061mmol)在CH2Cl2(0.6mL)+的溶液加入mCPBA(23.3mg，0.104mmol)和NaHC03(17.5mg，0.208mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后置于10%Na2HS03水溶液(5mL)中，用EtOAc(3x5mL)萃取。合并的有機(jī)層用飽和NaHC03水溶液洗滌，濃縮，通過(guò)制備性TLC純化，提供6-[4-(6-氨基-1-氧基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧咬-4-酮，為黃色固體產(chǎn)物；)HNMR(CDC13，400MHz)d8.35(d，1H)，8.34(s，1H)，8.14(d,2H)，7.51(t，2H)，7.42(d，2H)，7.38-7.33(m，6H)，7.12(d，2H)，6.86(d，1H)，5.79(br，2H);HPLC-MS計(jì)算值C28H19C1N602(M+H+):507.1，實(shí)測(cè)值507.1。實(shí)施例54-『5-(4-氯-苯基)-4-氧代-1-苯基-4，5-二氫-111-吡唑并〖3,4-31嘧咬-6-基1-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>步驟A:向6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(2.50g，5.23mmol)在干N，N-二甲基-甲酰胺(20mL)中的溶液加入硫代甲醇鈉(sodiumthiomethoxide)(0.55g，7.84mmo1)，將所得混合物在80。C攪拌。1.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，將所得粗產(chǎn)物通過(guò)柱色鐠法(硅膠，60-120目)純化，提供5-(4-氯-苯基)-6-(4-曱^^危烷基-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3,4-d嘧啶-4-酮。步驟B:在0。C，向5-(4-氯-苯基)-6-(4-甲基硫烷基-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮(2.10g，4.72mmol)在千二氯甲烷(36mL)和甲醇(12mL)中的溶液加入六水單過(guò)氧化酞酸鎂(1.16g，2.36mmo1)，將所得混合物在此溫度攪拌3小時(shí)。加入10%碳酸氫鈉溶液猝滅反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取(3x)。干燥分離的有機(jī)部分(Na2S04)，濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(珪膠，60-120目)純化，提供5-(4-氯-苯基)-6-(4-甲亞磺?；?苯基)畫(huà)l-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-dI嘧咬-4-酮。步驟C:向5-(4-氯-苯基)-6-(4-甲亞磺?；?苯基)-l-苯基-l，5-二氬-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮(1.20g，2.60mmol)在干乙酸酐(12mL)中的溶液加入乙酸鈉(0.800g，9.76mmo1)，將所得混合物加熱至回流。5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色i脊法(硅膠，60-120目)純化，提供乙酸(4-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-l-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-6-基)^f?；?曱酯。步驟D:在0°C，將六水單過(guò)氧化酞酸鎂(1.08g，2.18mmol)加至乙酸(4-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-1-苯基-4，5-二氫-111-吡唑并[3，4-司嘧啶-6-基)苯硫基)甲酯(1.00g，1.98mmol)在干二氯曱烷(30mL)和甲醇(10mL)中的溶液中，將所得混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后加入10。/。碳酸氫鈉溶液摔滅反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取(3x)。干燥分離的有機(jī)部分(Na2S04)，濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色鐠法(珪膠，60-120目)純化，提供乙酸(4-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-l-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-6-基)苯基磺?；?甲酯。步驟E:攪拌下將乙酸鈉(1.01g,12.41mmol)加至乙酸(4-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-l-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)甲酯(0.83g，1.55mmol)在干曱醇(30mL)中的懸液中。在室溫15分鐘后，加入干碳酸鉀(0.599g，4.35mmo1)，攪拌持續(xù)1.5小時(shí)。然后攪拌下加入羥基胺O-31磺酸(0.701g，6.20mmo1)。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾至乙酸乙酯-飽和的碳酸氫鈉溶液混合物。含水部分用乙酸乙酯萃取(3x)。干燥合并的有機(jī)部分(Na2S04)，濃縮。所得粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC色傳法純化，提供4-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-l-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-6-基-苯磺酰胺。H匪R(CD3OD，400MHz)58.33(s，1H)，8.10(d，2H),7.79(d，2H),7.58(d，2H)，7.51(m，2H)，7.35(m,3H)，7.29(m，2H);LC-MS計(jì)算值C23H16C1N503S(M+H+):478.1,實(shí)測(cè)值478.0。實(shí)施例63-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氫-lH-吡唑并『3,4-dl嘧啶-l-基)苯磺酰胺步驟A:在0。C將六水單過(guò)氧化酞酸鎂(2.89g，4.67mmol)加至6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲基硫烷基-苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(l，如實(shí)施例51所述制備，5.0g，9.55mmol)在甲醇(24mL)和二氯甲烷(72mL)中的攪拌溶液中。將所得溶液在相同溫度攪拌l小時(shí)。加入碳酸氫鈉的飽和溶液猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色i普法純化，提供6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-曱基硫烷基-苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮(2)。步驟B:將乙酸鈉(2.85g,34.7mmol)加至6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲基-硫烷基-苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-dl嘧啶-4-酮(2，5.00g，9.26mmol)在乙酸酐(45mL)中的溶液中，然后將所得混合物加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干殘余物，置于乙酸乙酯中，用10%碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色鐠法純化，提供乙酸3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基]-苯J^危烷基甲酯(3)。步驟C:在0。C將六水單過(guò)氧化酞酸鎂(4.86g，9.83mmol)加至乙酸3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基]-苯基硫烷基甲酯(3，5.2g，8.93mmol)在甲醇(50mL)和二氯曱烷(150mL)中的攪拌溶液中。將所得溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入碳酸氬鈉的飽和溶液摔滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法純化，提供乙酸3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧咬-l-基-苯磺?；柞?4)。步驟D:在0。C將1N氬氧化鈉水溶液(8.12mL)加至乙酸3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯磺酰基甲酯(17，5g，8.14mmol)在甲醇(25mL)和四氫呋喃(50mL)中的攪拌溶液。將反應(yīng)混合物在此溫度攪拌1.5小時(shí)。然后將其濃縮至干殘余物。使其與甲苯共蒸發(fā)，去除痕量溶劑。將所得亞磺酸鹽(5)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一階段。步驟E:在0。C將磺酰氯(0.658g，4.87mmol)加至亞磺酸鹽(5,2.5g，4.43mmol)在二氯甲垸(60mL)中的攪拌溶液。將反應(yīng)混合物在此溫度攪拌1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用水和二氯甲烷稀釋。將分離的有機(jī)層千燥，，濃縮，提供磺酰氯產(chǎn)物(6)。步驟F:在0°C，將氨水溶液(8mL，25%在水中)加至磺酰氯(6，2.3g，3.99mmol)在干四氫呋喃(60mL)中的攪拌溶液。將反應(yīng)混合物在此溫度攪拌45分鐘。然后用水和二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物。將分離的有機(jī)層干燥，濃縮，提供3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基]-^t酰胺(7)。HPLC-MS計(jì)算值C23H15BrClN503S(M+H+):558.0，實(shí)測(cè)值557.9。實(shí)施例75-『4-(6-^J^-吡啶-3-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-6,7-二氫-吡唑并『4.3-(11嗜咬-1-甲酸二甲酰胺6-(4-氯-苯基)-3-苯基-5-[4-(4,4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-l，6-二氫-吡唑并[4，3-d嘧咬-7-酮如實(shí)施例2(步驟B和D)所述制備，使用4-氨基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(Rochais，C;Lisowski，V.;Dellemagne,P.;Rault，S.r咖/^謂〖"2004，45，6353)代替5-氨基-3-甲基硫烷基-l-苯基-lH-吡唑-4-曱酸乙酯；HPLC-MS計(jì)算值C29H26BC1N403(M+H+):525.2，實(shí)測(cè)值525.2。步驟A:將二甲基氨基甲酰氯(87.4nL，0.953mmol)加至6-(4-氯-苯基)-3-苯基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-l，6國(guó)二氬-吡唑并[4，3-d]嘧咬-7-酮(100.0mg，0.191mmol)在無(wú)水吡咬(1.0mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在80。C加熱過(guò)夜，然后去除溶劑。將殘余物加至水(lOmL)中，用EtOAc萃取(3xl0mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，濃縮，通過(guò)硅膠色鐠法純化，提供6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基j-6，7-二氫-吡唑并[4,3-d嘧啶-l-曱酸二甲基酰胺，為白色固體產(chǎn)物；HPLC-MS計(jì)算值C32H31BClNs04(M596.2，實(shí)測(cè)值596.2。步驟B:根據(jù)實(shí)施例2(步驟E)所述方法，制得5-[4-(6-#^-吡咬-3-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-6，7-二氫-吡唑并[4，3-d]嘧啶-l-甲酸二曱酰胺，為白色固體產(chǎn)物；，HNMR(CDC13，400MHz)38.43(d，2H)，8.17(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.51-7.38(m，7H)，7.33(d，2H)，7.16(d，2H)，6.72(d，1H)，5.58(br，2H)，3.25(s，3H)，3.14(s，3H);HPLC畫(huà)MS計(jì)算值C31H24C1N702(M+H+):562.2,實(shí)測(cè)值562.2。實(shí)施例106-4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基1-5-(4-氯-苯基)-3-曱亞磺?；?1-苯基-1,5-二氫-吡唑并3，4-dl嘧啶-4國(guó)酮標(biāo)題化合物如實(shí)施例2(除步驟C中僅使用1.25當(dāng)量mCPBA外)所述制備，為淡黃色固體產(chǎn)物；NMR(CDC13,400MHz)38.28(s，1H)，8.16(d,2H)，7.64(d，1H),7.52(t，2H)，7.41-7.34(m，7H),7.15(d，2H)，6.58(d，1H)，4.68(br，2H)，3.25(s，3H);HPLC-MS計(jì)算值C29H21C1N602S(M+H+):553.1，實(shí)測(cè)值553.1。實(shí)施例123-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4曙氧代-4,5-二氫-吡唑并3,4-dl嘧啶-l曙基l-苯甲酰胺在60。C將3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧咬-l-基-苯甲酸(60mg，0.11mmol)用SOCl2(lmL)處理2小時(shí)，然后冷卻至室溫。在真空下去除過(guò)量SOCl2，將殘余物溶解于無(wú)水CH2Cl2(lmL)中，并滴至劇烈攪拌的NH4OH溶液(5mL)中。將所得混合物濃縮，通過(guò)LC/MS純化，提供標(biāo)題化合物。HPLC-MS計(jì)算值C24H15BrClN502(M+H+):520.0，實(shí)測(cè)值520.0。3-『6-4-(6-M-吡淀-3-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4,5-二氫-吡唑3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧咬-l-基]-苯甲酰胺可按照實(shí)施例2步驟D和步驟E所述方法、由3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基-苯甲酰胺合成。HPLC-MS計(jì)算值C29H2。C1N702(M+H+):534.1，實(shí)測(cè)值534.1。6-4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基1-5-(4-氯-苯基)-1-(3-曱磺?；?苯基)-1,5-實(shí)施例13并『3，4-dl嗜啶-l-基l-苯甲酰胺實(shí)施例14二氫-吡唑并f3，4-dl嘧咬-4-酮36在0。C將NaNO2(0.39g，5.65mmol)在水(1.6mL)中的溶液加至3-甲基磺?；?苯胺鹽酸鹽(1.00g，4.82mmol)在濃HCl(3.2mL)中的懸液中。將反應(yīng)混合物在0。C攪拌30分鐘，然后加入SnCl2.2H20(2.72g，12.1mmol)在濃HCl(3.2mL)和水(0.8mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在0""C再攪拌1小時(shí)，然后緩慢地用12NNaOH水溶液堿化，接著用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，真空蒸發(fā)，提供粗(3-甲基磺?；?苯基)-肼。將上述粗(3-甲磺?；?苯基)-肼(0.86g，4.6mmol)和乙氧基亞甲基氰基乙酸乙酯(0.78g，4.6mmol)在EtOH(23mL)中的溶液在80。C加熱2小時(shí)，然后去除溶劑。殘余物通過(guò)硅膠色傳法純化，提供5-M-l-(3-甲磺?；?苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯，為淡黃色固體；HPLC-MS計(jì)算值C13H15N304S(M+H+):310.1，實(shí)測(cè)值310.1。6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺?；?苯基)-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧梵-4-酮如實(shí)施例2(步驟B、D和E)所述制備，使用5-氨基-1-(3-甲磺?；?苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯代替5-氨基-3-甲基硫烷基-l-苯基-lH-吡唑畫(huà)4-甲酸乙酯；！HNMR(CDC13，400MHz)68.95(s，1H)，8.53(d,1H)，8.37(s，1H)，7.99(m，2H)，7,92(d，1H)，7.73(t，1H)，7.50(d，2H)，7.37(m，4H)，7.13(d，2H)，6.95(d，1H)，3.12(s，3H);HPLC-MS計(jì)算值C29H21C1N603S(M+H+):569.1，實(shí)測(cè)值569.1。實(shí)施例156-(4-氯-苯基)-3-(3-曱磺酰基-苯基)-5-(4-吡嗪-2-基-苯基)-3，6-二氫-l,2,31唑并『4,5-dl嘧咬-7-酮步驟A:在0。C,將氰基乙酸乙酯(444mg，3.93mmol)加至新鮮配制的NaOEt(3.57mmol)在EtOH(2mL)中的溶液。在0。C攪拌10分鐘后，加入疊氮苯(3mLEtOH中541mg,2.75mmol，根據(jù)M.Kurimi等人，/rWmc^/es.2000，53，2809報(bào)道的方法制備)。添加后，使混合物緩慢溫至室溫，攪拌14小時(shí)。然后用水(30mL)處理混合物，用EtOAc萃取(3x30mL)。將合并的萃取物濃縮，通過(guò)快速柱色鐠法(珪膠，0。/。5。/。MeOH/CH2Cl2)純化，提供5-氨基-l-(3-甲磺酰基-苯基)-lH-[l,2，3三唑-4-曱酸乙酯，為白色固體。HPLC-MS計(jì)算值C12H14N404S(M+H+):311.1，實(shí)測(cè)值311.1。步驟B:將5-氨基-l-(3-甲磺?；?苯基)-lH-[l，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(310mg，lmmol)、4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亞胺酰氯(1.2mmol)和TiCl4(2mmol)在無(wú)水二氯乙烷(5mL)中的混合物加熱至150。C達(dá)14小時(shí)。冷卻至室溫后，用CH2Cl2(20mL)稀釋混合物，用水(30mL)處理。過(guò)濾收集固體，用MeOH(5mL)洗滌，提供粗5-(4-溴-苯基)-6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺?；?苯基)-3，6-二氫-[l，2，3三唑并[4,5-d]嘧咬-7-酮，為黃色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。步驟C:將雙(頻哪醇合)二硼(76mg，0.30mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(17.6mg，0.02mmol)和KOAc(64mg，0.65mmol)加至粗5-(4-溴-苯基)-6-(4-氯-苯基)_3-(3-甲磺?；?苯基)-3，6-二氫-[1,2,3三唑并[4，5-d嘧啶-7-酮(120mg,0.216mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物脫氣，于80。C、N2下加熱1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，將其傾至水(15mL)中，用EtOAc萃取(3xl0mL)。將有機(jī)層合并，用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04)。去除干燥劑和溶劑后，殘余物通過(guò)快速柱色鐠法(硅膠，0。/o-60。/oEtOAc/己烷)純化，提供所需產(chǎn)物6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺?；?苯基)-5-[4-(4，4，5，5-四甲基曙[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-3，6-二氫-[1，2，3]三唑并[4，5-(1嘧啶-7-酮，為棕色固體。步驟D:將反應(yīng)管加入6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺?；?苯基)-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基I-3，6-二氫-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧咬-7-酮(32mg，0.053mmol)、2-氯吡漆(12.1mg，0.106mmol)、Cs2C03(34.5mg，0.106mmol)、Pd2(dba)3(5.5mg,0.005mmo1)、氯化1，3-雙-(2，6-二異丙基-苯基)-3H-咪唑-l-鐵(4.7mg，O.Ollmmol)和無(wú)水1，4-二噁烷(0.5mL)。通過(guò)將燒瓶交替地連接至真空和N2三次，將混合物充分脫氣。然后將暗紅色反應(yīng)混合物在9(TC加熱16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用H2O(10mL)處理。EtOAc用于萃取(3x3mL)。將合并的萃取物在真空下濃縮，通過(guò)制備型LC/MS純化，提供標(biāo)題化合物。^NMR(CDC13)5(ppm)9.03(s，1H)，8.93(s，1H)，8.66(s，1H)，8.55-8.60(m,2H)，8.07(d，1H),7.99(d，2H),7.83(t，1H)，7.52(d，2H)，7.37(d，2H)，7.16(d，2H),3.14(s，1H)。HPLC-MS計(jì)算值C27H17C1N60(M+H4):477.1,實(shí)測(cè)值477.1。HPLC-MS計(jì)算值C27H18C1N703S(M+H4):556.1，實(shí)測(cè)值556.1。實(shí)施例165一4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基l-6-(4-氯-苯基)-(3-甲磺?；?苯基)-3,6-二氫41,2,31三唑并『4,5-dl嘧啶-7-酮395-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺?；?苯基)-3，6畫(huà)二氫-[l，2，3]三唑并[4，5-d嘧咬-7-酮可按照實(shí)施例2步驟E所述方法、由6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺?；?苯基)-5-[4-(4，4,5，5-四甲基-[l)3，2I二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-3，6-二氫-[l，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮制備。NMR(CDC13)3(ppm)8.89(s，1H)，8.59(d，1H)，8.25(d，1H)，8.10-8015(m，2H)，7.92(t，1H)，7.58-7,64(m，4H)，7.34-7.42(m，4H)，7.10(d，1H)，3.22(s，1H)。HPLC-MS計(jì)算值C28H2。C1N703S(M+H+):570.1，實(shí)測(cè)值570.1。實(shí)施例196-4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基15-(4-氯-苯基)-1-(3-曱磺?；?苯基)-1,5-二氫-吡唑并『3,4-dl嗜咬-4-酮將5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺?；?苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d卜嘧淀-4-酮(如實(shí)施例51所述制備，0.60g,1.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入5-氨基-2-溴吡啶(0.26g，1.5mmo1)、碳酸銫(0.648g，1.99mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.073g，0.099mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)制備型HPLC純化，提供6-[4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺?；?苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。力NMR(CD3OD，400MHz)&8.94(m，1H)，8.60(m，1H)，8.41(s，1H)，7.95-7.99(m，3H)，7.82(t，1H)，7.68-7.75(m，5H)，7.34-7.39(m，4H)，3.19(s，3H);LC-MS計(jì)算值C29H21aN603S(M+H+):569.1，實(shí)測(cè)值569.0。實(shí)施例206-『4-(5-氨基-吡嗪-2-基)-苯基1-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1,5-二氬-吡唑并3,4-dl嘧啶-4-酮將5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺?；?苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d-嘧啶-4-酮(如實(shí)施例51所述制備，0.50g，0.83mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-氨基-5-溴吡"秦(0.216g，1.24mmo1)、碳酸銫(0.540g,1.66mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.060g，0.082mmo1)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在IO(TC加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)硅膠(60-120目)柱色鐠法純化，提供6-[4-(5-氨基-吡嗪-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺?；?苯基)-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧咬-4-酮。力NMR(CDC13，400MHz)S8.93(s，1H)，8.60(m，1H)，8.42(s，1H)，8.37(s,1H)，8.12(s,1H)，7.93(d,1H)，7.82(d，2H)，7.73(m，1H)，7.47(d，2H)，7.36(d，2H)，7.15(d，2H)，5.05(br，2H)，3.13(s，3H),3.01(s，3H);LC-MS計(jì)算值C28H20ClN7O3S570.1(M+H+)，實(shí)測(cè)值570.1。實(shí)施例226-『4-(2-氨基-嘧咬-5-基)-苯基1-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺?；?苯基)-1,5-二氫-吡唑并3，4-dl嘧咬-4-酮?；?苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基卜l，5-二氫-吡唑并[3，4-d-嘧啶-4-酮(如實(shí)施例51所述制備，O.卯g，1.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-氨基-5-溴嗜啶((K388g，2.23mmo1)、碳酸銫(0.97g,2.98mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.109g，0.149mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在IO(TC加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用7K稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)硅膠(60-120目)柱色鐠法純化，提供6-[4-(2-氨基-嘧吱-5-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺酰基-苯基)-l,5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮(T-468)。^NMR(CDC13，400MHz)38.95(s，1H)，8.57(br，3H)，8.37(s,1H)，7.93(d，1H)，7.74(m，1H)，7.37-7.51(m，6H),7.16(d，2H)，5.31(br，2H)，3.13(s,3H);LC-MS計(jì)算值:C28H20ClN7O3S(M畫(huà)HK):570.1，實(shí)測(cè)值570.1。實(shí)施例233-『5-(4-氯-苯基〗-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑并3,4-dl嘧咬-l-基l-苯曱酰胺3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基-苯曱酰胺可按照實(shí)施例15步驟C和步驟D所述方法、由3-[6-{4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基-苯甲酰胺42(實(shí)施例12)合成。HPLC-MS計(jì)算值C28H18C1N702(M+H+):520.1,實(shí)測(cè)值520.1。N-(3-『2-『4"6-氨基-吡咬-3-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-嘌將N-(3-(l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氬-噪呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺(如實(shí)施例26所述制備，0.700g，1.13mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-氨基-5-溴吡啶(0.2卯g，1.69mmo1)、碳酸銫(0.740g，2.26mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.040g，0.056mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在10(TC加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用7jC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)制備型HPLC純化，提供N-{3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基小(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-曱磺酰胺，為黃色固體。H匪R(CD3OD，400MHz)38.51(s，1H)，8.22(m，1H)，8.12(d，1H)，7.93(d，1H)，7.55(m，6H)，7.37(m，2H)，7.34(m，2H)，7.32(d，1H)，7.10(d，1H)，3.0(s，3H);LC-MS計(jì)算值C29H22C1N703S(M+H+):584.1，實(shí)測(cè)值583.9。3-『244-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤實(shí)施例24呤-9-基1-苯基}-甲磺酰胺實(shí)施例25-9-基1-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>將在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧咬-l-基]-笨璜酰胺(如實(shí)施例31所述制備，不需純化即使用，2.00g，3.59mmol)置于圓底燒瓶中，用氬氣脫氣0.5小時(shí)。將雙(頻哪醇合)二硼(1.09經(jīng)，4.3111111101)、Pd(dppf)2Cl2(0.29g，0.36mmol)、乙酸鉀(1.00g，10.77mmol)加至所得混合物中，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在8(TC加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色鐠法純化，提供3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代_6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氫-吡唑并3，4-d]嘧啶-l-基卜苯磺酰胺。將3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺(0.300g，0.496mmol)在N，N-二甲基曱酰胺(25mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-氨基-5-溴吡咬(0,128g，0.745mmo1)、碳酸銫(0.323g，0.993mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.036g，0.049mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用7jC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)制備型HPLC純化，提供3-[2-[4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-噤呤-9-基-苯磺酰胺。力NMR(DMSO-d6,400MHz)88.66(s，1H)，8.23(s，1H)，8.07(m，1H)，7.94(m,1H)，7.83(m，1H)，7.67(m，1H),7.58(m,2H)，7.35-7.48(m，IOH)，6.47(d，1H)，6.15(br,1H);LC-MS計(jì)算值C28H2。C1N703S(M+H+):570.1，實(shí)測(cè)值570.2。實(shí)施例26N-(3-f2-『4-(5-M-吡吱-2-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-嘌呤-9-基l-苯基V曱磺酰胺-氨基-1-(3-硝基-苯基)-111-咪唑-4-甲酸乙酯的制備:NC丫COOEtNH2乙腈，回流HC(OEth,NC-^COOEt—賄基-苯《廣，OEtRTN^COOEtNNH2N02將氨基-氰基-乙酸乙酯(17.06g，133.3mmol)和原甲酸三乙酯(19.7g，133.3mmol)在乙腈(175mL)中的溶液加熱回流45分鐘。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，加入3-硝基苯胺(18.4g，133.3mmo1)，在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。所得粗產(chǎn)物通過(guò)柱色i普法純化，提供產(chǎn)物，為淺黃色固體(l)。2-(4-溴-苯基)-l-(4-氯-苯基)-9-(3-硝基-苯基)-l，9-二氫-嘌呤-6-酮的制備..c'-y^一TEA,DChSOCl2BrBr5所用4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(4)通過(guò)下述方法制備。將三乙胺(83.2mL，597.0mmol)加至4-氯苯胺(2，66.0g，517.4mmol)和4-溴苯甲酰氯(3，109.0g，497.5mmol)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液。然后將反應(yīng)混合物傾至450.05N氫氧化鈉溶液，將所得懸液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾生成的固體，用水充分洗滌。真空干燥，用于下一步驟。4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亞胺酰氯通過(guò)將4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(13.39g，43.2mmol)和亞硫酰氯(100mL)加熱1小時(shí)而制備。將澄清溶液濃縮，將所得殘余物與曱苯(100mL)共蒸發(fā)。然后加入5-氨基-l-(3-硝基-苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(l，4.00g，14.4mmol)在干氯仿(50mL)中的溶液，將所得混合物濃縮，提供干殘余物。在沒(méi)有溶劑下加熱至170。C達(dá)6小時(shí)。所得粗產(chǎn)物通過(guò)柱色i普法純化，提供墨綠色固體產(chǎn)物(6)。N-(3-(l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3,2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-1，6-二氫-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺的制備步驟A:將鐵粉(2.4g，43mmol)和飽和氯化銨溶液(60mL)加至2-(4-溴-苯基)_1_(4-氯-苯基)-9-(3-硝基-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮(6，4.5g，8.6mmo1)在乙醇(160mL)中的攪拌溶液，將反應(yīng)混合物在80。C加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土。該硅藻土層用甲醇和氯仿充分洗滌。將濾液濃縮，得到殘余物。將殘余物溶解于乙酸乙酯，用10%碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮。將粗產(chǎn)物置于二乙醚(4x)中，攪拌20分鐘，提供9-(3-氨基-苯基)-2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮(7)，為棕色固體。步驟B:在0。C將甲磺酰氯(1.76g，15.4mmol)和三乙胺(2.73g，26.9mmo1)加至9-(3-氨基-苯基)-2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮(7，3.8g，7.71mmol)在二氯甲烷(90mL)中的攪拌溶液，將所得混合物在室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后，將水加至反應(yīng)混合物，用氯仿萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04千燥，濃縮，提供9-(3-氨基-苯基)-2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，9-二氬-噤呤-6-酮的雙甲磺酰胺(8)，為淺棕色固體。步驟C:將四正丁基氟化銨(2.29g，8.47mmol)加至9-(3-氨基畫(huà)苯基)_2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，9-二氫-噤呤-6-酮的雙甲磺酰胺(8，5g，7.7mrnol)在四氫呋喃(75mL)中的攪拌溶液，將所得混合物加熱回流l小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色鐠法純化，提供N-(3畫(huà)[2誦(4國(guó)溴畫(huà)笨基)_1_(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺酰胺(9)，為灰白色固體。步驟D:將N，N-二甲基-甲酰胺(120mL)中的^{3-[2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯畫(huà)苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺酰胺(9，10.8g，18.9mmo1)置于圓底燒瓶中，用氬氣脫氣0.5小時(shí)。將雙(頻哪醇合)二硼(5,28g，20.8mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.038g，1.89mmol)、乙酸鉀(5.57g，56.8mmol)加至所得混合物中，將混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在80。C加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用7K稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色i普法純化，提供N-(3-U-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氫-嘌呤-9-基}-苯基)-曱磺酰胺(10)，為灰白色固體。N-(3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺的制備將N-(3-(l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氫-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺(10,0.35g，0.57mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入5-氨基-2-溴吡啶(0.147g，0.850mmo1)、碳酸銫(0.360g，1.13mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.020g，0.028mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)制備型HPLC純化，提供N-(3-[2-[4-(5-^J^吡咬-2-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯基卜曱磺酰胺，為黃色固體。^醒R(CD3OD，400MHz)S8.53(s，1H)，7.95(m，3H)，7.69(d,5H)，7.55(m，2H)，7.38(m，4H)，7.25(m，1H)，3.01(s，3H);LC曙MS計(jì)算值C29H22C1N703S(M+H+):584.1,實(shí)測(cè)值584.1。實(shí)施例273-(6-(4-(5-氨基吡吱-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氫-lH-吡唑并〖3,4-dl嘧咬-l-基)苯甲腈加入3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2卜二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧咬-l-基卜苯甲腈(如實(shí)施例40所述制備，1.00g，1.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入5-氨基-2-溴吡啶(0.472g，2.72mmo1)、碳酸銫(1.18g，3.62mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.147g，(U81mmo1)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)制備型HPLC純化，提供3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧梵-l-基]-苯甲腈。LC-MS計(jì)算值C29H18C1N70(M+H+):516.1,實(shí)測(cè)值516.1。3-(6-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑?qū)嵤├?8并『3,4-dl嘧啶-l-基)苯曱腈步驟A:將N，N-二甲基-甲酰胺(200mL)中的3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-dl嘧啶-l-基-苯曱腈(1，如實(shí)施例40所述制備，11.0g，21.9mmol)置于圓底燒瓶中，用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將雙(頻哪醇合)二硼(6.66g，26.3mmol)、Pd(dppf)2Cl2(1.6g，2.18mmol)、乙酸鉀(6.43g，65.6mmol)加至所得混合物中，將混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在80。C加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用7JC稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色譜法純化，提供3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)-苯曱腈(2)，為白色固體。步驟B:將3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2卜二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-4，5-二氫-吡唑并[3，4-司嘧啶-1-基}-苯甲腈(2，l.OOg，1.81mmoI)在N，N-二甲基-甲酰胺(25mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-氨基-5-溴吡咬(0.47g，2.72mmo1)、碳酸銫(1.18g，3.62mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.147g，0.181mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用7jC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na;tS04干燥，濃縮，通過(guò)制備型HPLC純化，提供3-6-[4-(6--吡咬-3-基)-苯基卜5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-dl嘧咬-l-基l-苯甲腈(3)。LC-MS計(jì)算值C29H18C1N70(M+H+):516.1，實(shí)測(cè)值516.1。3-『6-『4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基l-5-(4-氯苯基〗-4-氧代-4,5-二氫-吡唑并在0°C、攪拌下將3-[6-[4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代一4，5-二氫-吡唑并[3，4-3]嘧咬-1-基-苯甲腈(如實(shí)施例28所述制備，0.325§，0.629mmol)加至用氯化氫氣體飽和的甲醇(7mL)中。4吏反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并在此溫度攪拌24小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干殘余物。將殘余物置于干甲醇(6mL)中，加入碳酸銨(0.593g，3.77mmo1)。在室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，所得殘余物通過(guò)制備型HPLC純化，提供3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧咬-l誦基]畫(huà)苯曱脒。HNMR(丙酮-(16，400MHz)S11.32(br，2H)，8.88(br，2H)，8.72(m，2H)，8.40(s，1H)，8.25(m，2H)，7.95(m，2H)，7.83(m，1H)，7.65(m，5H)，7.45(m，4H)，7.14(d，1H);LC-MS計(jì)算值C29H21C1N80(M+H+):533.2，實(shí)測(cè)值533.1。3-『6-4-(5-#^-吡咬-2-基)苯基1-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4,5-二氫-吡唑并實(shí)施例29『3,4-dl嘧咬-l-基l苯曱脒實(shí)施例303,4-dl嘧啶-l-基l苯甲脒在0。C、攪拌下將3-[6-[4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基卜5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧咬-l-基卜苯甲腈(如實(shí)施例27所述制備，0.30g，0.58mmol)加至用氯化氫氣體飽和的甲醇(7mL)中。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，在此溫度攪拌30小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干殘余物。將殘余物置于干甲醇(6mL)中，加入碳酸銨(0.548g，3，48mmo1)。在室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，所得殘余物通過(guò)制備型HPLC純化，提供3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基-苯甲脒。，HNMR(DMSO-d6，400MHz)S9.40(br，4H),8.62(m，2H)，8.53(s，1H)，8.32(s，1H)，8.0(d，1H)，7.83(m，4H)，7.64(d，1H)，7.43(m，5H)，6.96(d，1H),5.6(br，1H);LC陽(yáng)MS計(jì)算值C29H21C1N80(M+H):533.2，實(shí)測(cè)值533.1。實(shí)施例313-(2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基〗-6-氧代-lH-嘌呤-9(6H)-基)苯磺酰胺O步驟A:在0。C將六水單過(guò)氧化酞酸鎂(1.50g，3.05mmol)加至2-(4-溴-苯基)_1_(4-氯-苯基)-9-(3-曱基硫烷基-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮(1，如實(shí)施例38所述制備，3.2g，6.1mmol)在甲醇(12mL)和二氯曱烷(36mL)中的攪拌溶液中。將所得溶液在相同溫度攪拌4小時(shí)。加入碳酸氫鈉飽和溶液猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)Na;jS04干燥，濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法純化，提供2-(4-溴-苯基)-l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲亞磺?；?苯基)-l，9-二氫-噤呤-6-酮(2)。步驟B:將乙酸鈉(1.48g，18.0mmol)加至2-(4-溴-苯基)-l國(guó)(4-氯畫(huà)苯基)_9-(3-甲亞磺酰基-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮(2，2.60g，4.81mmol)在乙酸酐(22mL)中的溶液，然后將所得混合物加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干殘余物。將殘余物置于乙酸乙酯中，連續(xù)用10%碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色i普法純化，提供乙酸(3-(2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-6-氧代-lH-噪呤-9(6H)-基)^P?；?甲酯(3)。步驟C:在0。C將六水單過(guò)氧化酞酸鎂(1.9g，3.97mmol)加至乙酸(3-(2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-6-氧代-lH-嘌呤-9(6H)-基)苯硫基)乙酸曱酯(3，2.1g,3.6mmol)在曱醇(12mL)和二氯甲烷(36mL)中的攪拌溶液中。將所得溶液在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入碳酸氫鈉飽和溶液猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色i普法純化，提供乙酸(3-(2-(4-澳苯基)-1-(4-氯苯基)-6-氧代-111-嘌呤-9(611)-基)苯磺?；?甲酯(4)。步驟D、E和F:在0。C將1N氫氧化鈉水溶液(5mL)加至乙酸(3-(2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-6-氧代-lH-嘌呤-9(6H)-基)苯磺?；?甲酯(4,l.卯Og，3.09mmol)在甲醇(10mL)和二氯甲烷(15mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物在此溫度攪拌2小時(shí)。然后將其濃縮至千殘余物。使其與甲苯共蒸發(fā)以去除痕量溶劑。在0。C將磺酰氯(0.41g，3.09mmol)加至亞磺酸鹽(5)在二氯曱烷(15mL)中的攪拌溶液。將反應(yīng)混合物在此溫度攪拌1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用水和二氯甲烷稀釋。將分離的有機(jī)層干燥，濃縮，提供磺酰氯產(chǎn)物(6)。在0。C將氨水溶液(4mL，25%在水中)加至磺酰氯在干四氫呋喃(15mL)中的攪拌溶液。將反應(yīng)混合物在此溫度攪拌6小時(shí)。然后反應(yīng)混合物用水和二氯甲烷稀釋。將分離的有機(jī)層干燥，濃縮，提供3-[2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯磺酰胺(7)。LC-MS計(jì)算值C23HlsBrClN503S(M+H+):558.0，實(shí)測(cè)值557.9。6-4-(6-tJ^吡啶-3-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-l-『3-aH-四唑-5-基)-苯將疊氮化鈉(0.236g，3.63mmo1)、氯化銨(0.19g,3.63mmo1)加至3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并3，4-dl嘧啶-l-基卜苯甲腈(如實(shí)施例28所述制備，0.375g，0.726mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物在90。C加熱14小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干殘余物。該殘余物通過(guò)柱色譜法純化，提供6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基卜l,5陽(yáng)二氬-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮。HNMR(DMSO-d6，400MHz)S8.81(s，1H)，8,57(s，1H)，8.50(br，1H)，8.38(m，1H)，8.27(m，1H)，8.07(d，1H)，7.79(m，2H)，7.55(m，2H)，7.39-7.46(m，5H)，6.59(d，1H)，6.54(br，1H);LC-MS計(jì)算值C29H19ClN10O(M+H+):559.1，實(shí)測(cè)值559.1。6-『4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-l-『3-(lH-四唑-5-基)-苯實(shí)施例32氫-吡唑并〖3,4-dl嘧咬-4-酮實(shí)施例33基l-l:-二氫-吡唑并3,4-dl嘧咬-4-酮將疊氮化鈉(0.144g，2.22mmol)、氯化銨(0.120g，2.22mmol)加至3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯甲腈(如實(shí)施例27所述制備，0.230g，0.445mmol)在N，N-二曱基甲酰胺(4mL)中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物在卯。C加熱40小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干殘余物。該殘余物通過(guò)制備型HPLC純化，提供6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(lH-四唑-5-基)國(guó)苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧咬-4-酮。&NMR(DMSO-d6，400MHz)88.83(s，1H)，8.60(s，1H)，8.41(d,1H)，8.06(d，1H)，7.99(m，1H)，7.83(m，4H)，7.53(m，2H),7.44(m，4H)，7.28(br，1H);LC-MS計(jì)算值C29H19ClN10O(M+H+):559.1，實(shí)測(cè)值559.1。2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-9-(3-(曱基磺酰基)苯基)-lH-嘌呤-6(9H)-酮標(biāo)題化合物的制備在實(shí)施例38中描述。LC-MS計(jì)算值C24H16BrClN403S(M+H+):557.0，實(shí)測(cè)值556.9。實(shí)施例35N-(3-(6-(4-(6-氨基吡咬-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑并『3，4-dl嘧咬-l-基)苯基)曱磺酰胺實(shí)施例3454步驟A:將鐵粉(0.86g，15.45mmol)和氯化銨飽和溶液(24mL)加至6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-硝基-苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧咬-4-酮(1，1.62g，3.09mmol)在乙醇(58mL)中的攪拌溶液中，將反應(yīng)混合物在80。C加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。該硅藻土層用甲醇和氯仿充分洗滌。將濾液濃縮以得到殘余物。將殘余物溶解于乙酸乙酯中，用10%碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04千燥，濃縮。將粗產(chǎn)物置于乙醚(4x)中，攪拌20分鐘，抽吸過(guò)濾，提供1-(3-氨基-苯基)-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮(2)，為灰白色固體。步驟B:在0。C將甲磺酰氯(0.6g，5.27mmo1)、三乙胺(0.93g，9.23mmo1)加至l-(3-氨基-苯基)-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l,5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮(2，1.3g，2.63mmol)在二氯甲烷(90mL)中的攪拌溶液中，將所得混合物在室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后，加入水，用氯仿萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，提供1-(3-氨基-苯基)-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-dj嘧咬-4-酮的雙"甲磺酰胺(3)，為灰白色固體。步驟C:將四正丁基氟化銨(0.707g，2.71mmol)加至l-(3-氨基苯基)-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮的雙-甲磺酰胺(3,1.6g)在四氬呋喃(20mL)中的攪拌溶液，將所得混合物加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色鐠法純化，提供N-{3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基苯基卜甲磺酰胺(4)，為灰白色固體。步驟D:將N，N-二甲基曱酰胺(20mL)中的]\-{3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-dl嘧啶-l-基I苯基)-甲磺酰胺(4，l.OOg，1.75mmol)置于圓底燒瓶中，用氬氣脫氣0.5小時(shí)。將雙(頻哪醇合)二硼(0.53g，2.1mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.128g，(U75mmo1)、乙酸鉀(0.51g，5.25mmol)加至所得混合物，將混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在80。C加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用7jC稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色譜法純化，提供N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)-苯基)-曱磺酰胺(5),為白色固體。在最后步驟中，將N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)-苯基)-甲磺酰胺(5，0.5g，0.89mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-氨基-5-溴吡啶(0.21g，1.22mmo1)、碳酸銫(0.53g，1.618mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.03g，0.04mmo1)，所得溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用7jC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)NazS04干燥，濃縮，通過(guò)制備型HPLC純化，提供N-(3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4,5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基-苯基卜甲磺酰胺，為淺黃色固體。NMR(CD3OD，400MHz)58.34(s，1H),8.27(s，1H)，8.15(m，2H)，7.90(d，1H)，7.60(m，5H)，7.4(m，2H)，7.34(m，2H)，7.2(d，1H)，7.0(d，1H)，2.99(s，3H);LC-MS計(jì)算值C29H22C1N703S(M+H+):584.1，實(shí)測(cè)值584.1。實(shí)施例362-4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基1-1-(4-氯-苯基)-9-(3-曱磺酰基-苯基)-1,9-二氫-嘌呤-6-酮將l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺?；?苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-l，9-二氫-嘌呤-6-酮(如實(shí)施例38所述制備，0.300g，0.497mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-氨基-5-溴吡啶(0.129g，0.746mmo1)、碳酸銫(0.324g，0.995mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.036g，0.049mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色i普法純化，提供2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺?；?苯基)-l，9-二氫-嘌呤-6-酮。NMR(DMSO-d6，400MHz)38.77(br，1H)，8.45(m，1H)，8.30(m，1H)，8.23-8.27(m，2H)，8.13(br，1H)，8.04(d，1H),7.90(t,1H)，7.55(m，2H)，7.41-7.53(m，5H)，7.01(d，1H)，3.30(s，3H);LC-MS計(jì)算值:C29H21C1N603S(M+H+):569.1,實(shí)測(cè)值569.2。^(3-(6-(4-(5-氨基吡咬-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氬-111-吡唑并〖3,4-dl嘧梵-l-基〗苯基〗甲磺酰胺將N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基卜苯基)-甲磺酰胺(如實(shí)施例35所述制備，0.28g，0，453mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入5-氨基-2-溴吡啶(0.120g，0.679mmo1)、碳實(shí)施例37酸銫(0.30g,O.卯mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.016g，0.020mmol)，將所得溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在10(TC加熱12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗涂，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色谫法純化，提供N-{3-[6-[4-(5-#J^-吡啶-2-基)-苯基1-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-(1嘧啶-1-基1-苯基)-甲磺酰胺。力NMR(CD3OD，400MHz)38.37(s，1H),8.30(s，1H)，7.95(m，2H)，7"0(d，1H)，7.71(m，5H)，7.50(t，1H)，7.35(m，4H)，7.20(d，1H)，2.99(s，3H);LC-MS計(jì)算值C29H22C1N703S(M+H+):584.1,實(shí)測(cè)值584.0。將氨基-氰基-乙酸乙酯(8.00g，62.5mmol)和原甲酸三乙酯(9.20g，M.Smmol)在乙腈(85mL)中的溶液加熱回流45分鐘。4a應(yīng)混合物達(dá)到室溫，加入3-甲基疏烷基-苯胺(8/70g，62.5mmo1)，在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。所得粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法純化，提供產(chǎn)物(l)。2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-9-(3-曱基硫烷基-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-實(shí)施例382-『4-(5-氨基-吡吱-2-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺?；?苯基)-l,9-二氫-嘌呤-6-酮5-氨基-1-(3-曱^^危烷基-苯基)-111-咪唑-4-甲酸乙酯的制備:58酮的制備:4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亞胺酰氯通過(guò)將4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(16.5g，53.0mmol)和亞硫酰氯(140mL)加熱1小時(shí)而制備。將該澄清溶液濃縮，將得到的殘余物與甲苯(100mL)共蒸發(fā)。然后加入5-氨基-l-(3-甲基硫烷基-苯基)-ZF-咪唑-4-甲酸乙酯(1，9.8g，35.33mmo1)，將所得混合物在沒(méi)有溶劑下加熱至170。C達(dá)6小時(shí)。獲得的粗產(chǎn)物通過(guò)柱色鐠法純化(6)。l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-[4-4，4，5，5-四甲基-[l,3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-l，9-二氫-嘌呤-6-酮的制備步驟A:將六水單過(guò)氧化酞酸鎂(1.03g，2.09mmol)加至2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-9-(3-曱基硫烷基-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮(6，l.Og，1，9mmol)在曱醇(7mL)和二氯甲烷(21mL)中的攪拌溶液中。將所得溶液在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入碳酸氫鈉飽和溶液猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色語(yǔ)法純化，提供甲基砜(7)。步驟B:將甲基砜(7，0.630g，1.13mmol)在N，N-二曱基甲酰胺(20mL)中的溶液置于圓底燒瓶中，用氬氣脫氣0.5小時(shí)。將雙(頻哪醇合)二硼(0.345g，1.36mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.82g，0.113mmol)、乙酸鉀(0.33g，3，4mmol)加至所得混合物中，將混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在80。C加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04千燥，濃縮，通過(guò)柱色鐠法純化，提供1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-[4-(4，4,5，5-四甲基-[1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-1，9-二氫-噤呤-6-酮(8)。2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮的制備將l-(4-氯-苯基)-9-(3-曱磺?；?苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-1，9-二氫-噤呤-6-酮(8，0.21g，0.348mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入5-氨基-2-溴吡啶(0.090g,0.52mmo1)、碳酸銫(0.227g,0.696mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.025g，0.035mmo1),將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用7JC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)制備型HPLC純化，提供2-[4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基H-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺?；?苯基)-l，9-二氫-嘌呤-6-酮。HNMR(CD3OD,400MHz)38.63(s，1H)，8.56(s，1H)，8.23(d，1H)，8.09(d，1H)，7.95(s，1H)，7.86-7.90(m,2H)，7.68-7.71(m，2H)，7.59(m，3H)，7.39(m，2H)，7.34(m，2H)，3.21(s，3H);LC-MS計(jì)算值C29H21C1N603S(M+H+):569.1,實(shí)測(cè)值569.1。實(shí)施例396-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1-(3-硝基-苯基)-1,5-二氫-吡唑并3,4-引嗜咬-4-酮4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亞胺酰氯(4)通過(guò)將4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(3，22.40g，72.4mmol)和亞硫酰氯(150.0mL)加熱1小時(shí)而制備。將該澄清溶液濃縮，將得到的殘余物與甲苯(100mL)共蒸發(fā)。向該殘余物加入5-氨基-l—(3-硝基-苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(5，10g，36.2mmol)在干氯仿(lOOmL)中的溶液，將所得混合物濃縮至干殘余物。然后將該殘余物在沒(méi)有溶劑下加熱至170。C達(dá)6小時(shí)。所得粗產(chǎn)物通過(guò)柱色i普法(珪膠，60-120目)純化，提供產(chǎn)物，為黃色固體(收率53%)。HPLC-MS計(jì)算值C23H13BrClN503(M+H+):523.9,實(shí)測(cè)值523.9。上文所用5-氨基-l-(3-硝基-苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(5)如下文所述制備。將氫氧化鈉(2.53g，63.29mmol)加至3-硝基-苯肼鹽酸鹽(12.0g，。."mmol)在無(wú)水乙醇(396mL)中的攪拌溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)。將乙氧基亞甲基氰基乙酸乙酯(10.7g,63.69mmol)加至所得混合物中，加熱至洲。C達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物置于乙酸乙酯中，用水充分洗滌。用飽和鹽水溶液洗滌后，干燥有機(jī)層(Na;tS04)，濃縮，提供粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物通過(guò)硅膠(60-120目)柱色i普法、使用12%乙酸乙酯-石油醚溶劑混合物作為洗脫劑純化。所用4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯曱酰胺(3)通過(guò)下述方法制備。將三乙胺(83.0mL，596.0mmol)加至4-氯苯胺(1，66.0g,517.0mmol)和4-溴苯甲酰氯(2109，0g，497.0mmol)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物傾至0.05N氫氧化鈉溶液，將所得懸液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾生成的固體，用水洗滌。將所得白色固體在真空下干燥。該產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例403-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氫-lH-吡唑并『3,4-dl嘧啶-l-基)苯曱腈4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亞胺酰氯(4)通過(guò)將4-渙-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(3,24.2g，78.0mmol)和亞硫酰氯(150mL)加熱1小時(shí)而制備。將該澄清溶液濃縮，將所得殘余物與甲苯(100mL)共蒸發(fā)。然后加入5-氨基-l-(3-氰基-苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(5，10g，39.9mmo1),將所得混合物在沒(méi)有溶劑下加熱至170。C達(dá)6小時(shí)。所得粗產(chǎn)物通過(guò)柱色語(yǔ)法(珪膠，60-120目)純化，提供產(chǎn)物(6)，為黃色固體。LC-MS計(jì)算值C24H13BrClN50(M+H+):502.0，實(shí)測(cè)值502.8。上文所用5-氨基-1-(3-氰基-苯基)-111-吡唑-4-甲酸乙酯(5)如下文所述制備。將氫氧化鈉(17.8g，445mmol)加至3-氰基-苯基肼鹽酸鹽(42.0g，247mmol)在無(wú)水乙醇(1200mL)中的攪拌溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)。將乙氧基亞曱基氰基乙酸乙酯(41.9g，247.7mmol)加至所得混合物中，加熱至8(TC達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，將該殘余物置于乙酸乙酯中，用水充分洗滌。用飽和鹽水溶液洗滌后，干燥有機(jī)層(Na2S04)，濃縮，提供粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物通過(guò)珪膠(60-120目)柱色譜法、使用乙酸乙酯-石油醚溶劑混合物作為洗脫劑純化(5)。所用4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(3)通過(guò)下述方法制備。將三乙胺(83.2mL,597.0mmol)加至4-氯苯胺(1，66.0g，517.4mmol)和4-溴苯曱酰氯(2,109.0g,497.5mmol)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物傾至0.05N氫氧化鈉溶液，將所得懸液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾生成的固體，用水充分洗滌。將該固體真空干燥，用于下一步驟。實(shí)施例413-2-4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基1-苯曱脒在0°C、攪拌下，將用氯化氫氣體飽和的甲醇(15mL)加至3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基H-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基卜苯甲腈(如實(shí)施例43所述制備，0.29g，0.56mmo1)。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，就此攪拌12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干殘余物。將該殘余物置于干甲醇(15mL)中，加入碳酸銨(0.520g，3.37mmo1)。在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，所得殘余物通過(guò)柱色鐠法純化，提供3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1,6-二氫-嘌呤-9-基]-苯甲脒。力NMR(DMSO-d6，400MHz)68.65(s，1H)，8.29(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96-8.03(m，3H)，7.77(d，2H),7.69(m，1H)，7.63(m，2H)，7.34-7.43(m，5H),6.96(br，1H)，5.60(br，2H);LC-MS計(jì)算值C29H21C1N80(M+H+):533.2，實(shí)測(cè)值534.2。3-『2-『4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-嘌呤將3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)-苯磺酰胺(如實(shí)施例25所述制備，0.500g，0.898mmol)在N，N-二曱基甲酰胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入5-氨基-2-溴吡啶(0.220g，1.24mmol)、碳酸銫(0.540g，1.65mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.060g，0.083mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)制備型HPLC純化，提供3-[2-[4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-噤呤-9-基-苯磺酰胺。!HNMR(CD3OD，400MHz)38.57(s，1H)，8.46(m，1H)，8.06(m，1H)，8.01(m，1H)，7.93(m，2H)，7.78(m，1H)，7.65(m，5H)，7.37(m，4H);LC-MS計(jì)算值C28H2。C1N703S(M+H+):570.1,實(shí)測(cè)值570.0。3-2-『4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-嘌呤實(shí)施例42-9-基1-苯磺酰胺實(shí)施例43-9-基卜苯甲腈-氨基-1-(3-氰基-苯基)-111-咪唑-4-曱酸乙酯的制備:HC(OEt)3NC丫COOEtNH2乙腈，回流NC^COO曰"2《OEtN、、V\、V,COOEtNH3CN將氨基-氰基-乙酸乙酯(10.6g，83.3mmol)和原甲酸三乙酯(12.35g，83.3mmol)在乙腈(110mL)中的溶液加熱回流45分鐘。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，加入3-氨基-苯曱腈(9.8(^，83.311111101),在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。所得粗產(chǎn)物通過(guò)柱色i普法純化(l)。3畫(huà){1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷畫(huà)2-基)-苯基]-1，6-二氬-嘌呤-9-基}-苯曱腈的制備—'XXc，,、——",TEA，CKM-SOC，28r8ra4一溴-N-(4-氯-苯基)-苯亞胺酰氯通過(guò)將4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(17.6g，56.8mmol)和亞硫酰氯(125mL)加熱1小時(shí)而制備。將該澄清溶液濃縮，將所得殘余物與甲苯(100mL)共蒸發(fā)。然后加入5-氨基-l-(3-氰基-苯65基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(1，9.70g，37.8mmo1)，將所得混合物在沒(méi)有溶劑下加熱至170。C達(dá)6小時(shí)。得到的粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法純化。將N，N-二曱基甲酰胺(200mL)中的3-[2-(4-溴-苯基)-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯甲腈(6，8.00g，15.9mmol)置于圓底燒瓶中，用氬氣脫氣0.5小時(shí)。將雙(頻哪醇合)二硼(4.8g，19.0mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(l.lg，1.59mmol)、乙酸鉀(4.68g，47.7mmol)加至所得混合物中，將混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在8(TC加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用7jc稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色i普法純化，提供3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代_2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氫-噤呤-9-基}-苯甲腈(7)，為白色固體。3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基-苯甲腈的制備將3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4,5,5-四曱基-[l，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基1-1，6-二氫-噤呤-9-基}-苯甲腈(7，l.OOg，1.81mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入5-氨基-2-溴吡咬(0.47g，2.72mmo1)、碳酸銫(1.18g，3.62mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.13g，0.181mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色傳法純化，提供3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-噤呤-9-基-苯甲腈。LC-MS計(jì)算值C29H18C1N70(M+H+):516.1,實(shí)測(cè)值516.0。實(shí)施例443-2-〖4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基1-苯甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>將3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氫-嘌呤-9-基}-苯甲腈(如實(shí)施例43所述制備，0.800g，1.45mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-氨基-5-溴吡^t(0.37g,2.18mmo1)、碳酸銫(0.95g，3.63mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.1g，0.181mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色鐠法純化，提供3-[2-[4-(6-|1^-吡咬-3-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯甲腈。LC-MS計(jì)算值C29H18C1N70(M+H+):516.1，實(shí)測(cè)值516.0。實(shí)施例45苯基V曱磺酰胺]\-{3-『1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧咬-2-基-苯基)-1,6-二氫-嘌呤-9-基1-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>將N-CHl-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3,2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-1,6-二氫-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺(如實(shí)施例26所述制備，0.55g，0.88mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-溴-嘧咬(0.21g，1.32mmo1)、碳酸銫(0.57g，1.76mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.032g，0.044mmo1)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用7JC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色i普法純化，提供N-P-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-2-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺酰胺。，HNMR(DMSO-d6，400MHz)S10.13(br，1H)，9.18(s，1H)，9.15(s，2H)，8.52(s，1H)，8.04(m，1H)，7.80(m，3H)，7.60(m,2H)，7.50(m，5H)，7.18(dd，1H)，3.02(s，3H);LC畫(huà)MS計(jì)算值C28H2。C1N703S(M+H+):570.1,實(shí)測(cè)值569.9。實(shí)施例461-(4-氯-苯基)-9-(3-曱磺?；?苯基)-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1,9-二氬-嘌呤-6-酮將l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-l，9-二氫-嘌呤-6-酮(如實(shí)施例38所述制備，0.75g，1.2mmol)在N，N-二曱基甲酰胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-硪代吡喚(0.38g，1.86mmo1)、碳酸銫(0.81g，2.4mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.09g，0.12mmo1)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗涂，經(jīng)Na;jS04干燥，濃縮，通過(guò)柱色i脊法純化，提供1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺?；?苯基)-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1，9-二氬畫(huà)噤呤畫(huà)6-酮。HNMR(DMSO-d6,400MHz)89.24(m，1H),8.77(s，1H)，8.70(s，1H)，8.62(s，1H)，8.45(s,1H)，8.25(d，1H)，8.04(m，3H)，7.90(m，1H)，7.54(m，2H)，7.43(m，4H),3.3(s，3H);LC-MS計(jì)算值C28H19C1N603S(M+H+):555.1，實(shí)測(cè)值555.0。3-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡溱-2-基-苯基)-4,5-二氫-吡唑并f3,4-dl實(shí)施例47嗜咬-l-基l-苯甲腈6將3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧咬-l-基)-苯甲腈(如實(shí)施例28所述制備，3.6g，6.54mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-碘代吡嚷(2.0g，9.82mmo1)、碳酸銫(4.2g，13.09mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.53g，0.654mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用7JC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色語(yǔ)法純化，提供3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基-苯甲腈。！HNMR(DMSO-d6,400MHz)S9.25(s,1H)，8.71(m，1H)，8.62(m，2H)，8.51(m，2H)，8.08(d，2H)，7.90(m，1H)，7.88(m，1H)，7.60(d，2H)，7.44(m，4H);LC-MS計(jì)算值C28H16C1N70(M+H+):502.1，實(shí)測(cè)值502.0。3-『2-『4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-嘌呤在0°C、攪拌下，將用氯化氫氣體飽和的甲醇(15mL)加至3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-司嘧啶-1-基]-苯甲腈(如實(shí)施例44所述制備，0.30g，0.58mmo1)。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，就此攪拌12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干殘余物。將該殘余物實(shí)施例48-9-基1-苯曱脒置于干甲醇(15mL)中，加入碳酸銨(0.540g，3，48mmo1)。在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，所得殘余物通過(guò)制備型HPLC純化，提供3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1,6-二氫-噤呤-9-基I畫(huà)苯甲脒。力NMR(DMSO-d6，400MHz)68.65(s，1H)，8.28(s，1H)，8.22(m，1H)，8.15(br，2H)，7.96-8.03(m，2H)，7.67(m，2H)，7.59(s，1H)，7.45-7.50(m，9H)，6.47(d，1H)，6.15(br，1H);LC-MS計(jì)算值C29H21C1N80(M+H+):533.2，實(shí)測(cè)值534.0。N畫(huà)(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(嘧咬-2-基)苯基)-4,5-二氫-lH-吡唑并將N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-4，5-二氫-吡唑并[3，4-(1]嘧啶-1-基}-苯基)-甲磺酰胺(如實(shí)施例35所述制備，0.45g,0.73mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-溴嘧啶(0.173g，1.09mmo1)、碳酸銫(0.475g，1.46mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.026g，0.036mmo1),將所得溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色譜法純化，提供N-(3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯基)-甲磺酰胺。力NMR(DMSO-d6，400MHz)810.13(br，1H)，8.91(d，2H)，8.57(s，1H)，8.25(d，2H)，8.05(m，1H)，7.83(m，1H)，7.58(d，2H)，7.45(m，6H)，7.17(dd,1H)，3.01(s，3H);LC-MS計(jì)算值C28H20ClN7O3S(M+H+):570.1，實(shí)測(cè)值569.9(M+H+)。實(shí)施例493,4-dl嘧啶-l-基)-苯基)曱磺酰胺實(shí)施例5070N-(3-『5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-4,5-二氫-吡唑并3,4-dl嘧咬-l-基l-苯基卜甲磺酰胺將]\-(3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基)-苯基)-甲磺酰胺(如實(shí)施例35所述制備，0.40g，0.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入5-溴嘧咬(0.154g，0.97mmo1)、碳酸銫(0.421g，1.29mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.023g，0.032mmo1)，將所得溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在IO(TC加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色譜法純化，提供N-(3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧咬-l-基卜苯基卜甲磺酰胺。，HNMR(DMSO畫(huà)d6，400MHz)310.13(br，1H)，9.18(s，1H)，9.15(s,2H)，8.52(s，1H)8.05(m，1H)，7.80(m，3H)，7.60(d,2H)，7.45(m，5H)，7.17(dd，1H)，3.02(s，3H);LC-MS計(jì)算值:C28H2。C1N703S(M+H+):570.1，實(shí)測(cè)值570.0。5-(4-氯苯基)-l-(3-(曱基磺酰基)苯基)-6-(4-(吡嗪-2-基)苯基)-lH-吡唑?qū)嵤├?1并『3,4-dl嘧啶-4(5H)-酮714-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亞胺酰氯(4)通過(guò)將4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(3，49.3g，158mmol)和亞硫酰氯(250mL)加熱1小時(shí)而制備。將該澄清溶液濃縮，將所得殘余物與曱苯(100mL)共蒸發(fā)。向殘余物加入5-氨基-1-(3-甲基硫烷基-苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(5，20.0g，72.1mmol)在干氯仿(100mL)中的溶液，將所得混合物濃縮至干殘余物。然后將其在沒(méi)有溶劑下加熱至170。C達(dá)6小時(shí)。得到的粗產(chǎn)物通過(guò)柱色鐠法純化(6)。上文所用5-氨基-1-(3-甲基硫烷基-苯基)-111-吡唑-4-甲酸乙酯(5)如下文所述制備。將氫氧化鈉(56.6g，1415mmol)加至(3-曱基硫烷基-苯基)-肼鹽酸鹽(27.0g，141mmol)在無(wú)水乙醇(800mL)中的攪拌溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)將(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(23.94g，141.5mmol)加至所得混合物中，加熱至80。C達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物置于乙酸乙酯中，用水充分洗滌。用飽和鹽水溶液洗滌后，干燥有機(jī)層(Na2S04)，濃縮，提供粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物通過(guò)硅膠(60-120目)柱色鐠法、使用乙酸乙酯-石油醚溶劑混合物作為洗脫劑純化。所用4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(3)通過(guò)下述方法制備。將三乙胺(83.2mL，596mmol)加至4-氯苯胺(1，66.0g，516mmol)和4-溴苯甲酰氯(2，109.0g，496.6mmol)在二氯曱烷(1200mL)中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物傾至0.05N氫氧化鈉溶液，將所得懸液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾生成的固體，用水充分洗滌。將該固體真空干燥，用于下一步驟。步驟A:將六水單過(guò)氧化酞酸鎂(30.2g，61.1mmol)加至6-(4-溴-苯基)—5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲基硫烷基-苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮(6，20.0g，38.2mmol)在甲醇(150mL)和二氯甲烷(400mL)中的攪拌溶液中。將所得溶液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入碳酸氫鈉飽和溶液猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色i脊法純化，提供甲基砜(7)。步驟B:將甲基砜(7，16g，28.78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液置于圓底燒瓶中，用氬氣脫氣0.5小時(shí)。將雙(頻哪醇合)二硼(8.7g，34.5mmol)、Pd(dppf)2Cl2(2.1g，2.8mmol)、乙酸鉀(8.5g，86mmol)加至所得混合物中，將混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在80。C加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色譜法純化，提供5-(4-氯-苯基)-l-(3-曱磺酰基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧咬-4-酮(8)。步驟C:將5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺酰基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-1，5-二氫-吡唑并[3,4-(1-嘧啶-4-酮(8，0.5g，0.829mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-碘代吡溱(0.26g，1.2mmo1)、碳酸銫(0.54g，1.7mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.06g，0.08mmol),將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在IO(TC加熱3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)制備型HPLC純化，提供5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺?；?苯基)-6-(4-吡嚷-2-基-苯基)-l，5-二氬-吡唑并[3，4-d嗜咬-4-酮(9)。力NMR(DMSO-d6，400MHz)89.25(s，1H)，8.71(m，1H)，8.68(m，1H)，8.63(m，1H),8.61(m,1H),8.55(m，1H)，8.09(m，2H)，7.95(m，1H)，7.88(m，1H)，7.62(m,2H)，7.45(m，4H)，3.30(s，3H);LC-MS計(jì)算值C28H19C1N603S(M+H+):555.1，實(shí)測(cè)值555.0。3-『5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4,5-二氫-吡唑并3,4-dl在0。C、攪拌下，將3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4,5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯甲腈(如實(shí)施例47所述制備，0.65g，1.29mmol)加至用氯化氬氣體飽和的甲醇(15mL)中。使反應(yīng)混合物達(dá)到室實(shí)施例52嘧啶-l-基l-苯甲脒溫，就此攪拌40小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干殘余物(0.7g)。將該殘余物置于干曱醇(40mL)中，加入碳酸銨(1.15g，7.36mmo1)。在室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，所得殘余物通過(guò)柱色鐠法純化，提供3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4,5-二氫-吡唑并[3，4-dl嘧啶-l-基]-苯曱脒。力NMR(DMSO畫(huà)d6，400MHz)39.25(s，1H)，8.71(s，1H)，8.63(m，1H)，8.55(m，2H)，8.29(dd，1H)，8.16(s，1H)，8.07(m,1H)，7"0(m，1H)，7.67(m，1H)，7.62(m，2H),7.52(m，1H)，7.44(m，4H);LC誦MS計(jì)算值C28H19C1N80(M+H+):519.1，實(shí)測(cè)值519.9。N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(峻喚-3-基)苯基)-4,5-二氫-吡唑并將N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基j-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)-苯基)-甲磺酰胺(如實(shí)施例35所述制備，0.50g，0.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-碘代喊溱(0.25g，1.2mmo1)、碳酸銫(0.527g，1.61mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.06g，0.08mmol)，將所得溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色譜法純化，提供N-(3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-噠溱-3-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基-苯基)-甲磺酰胺(0.155g,34%收率)。力NMR(DMSO-d6，400MHz)310.15(br，1H)，9.22(m，1H)，8.52(s，1H)，8.22(d，1H)，8.06(m，3H)，7.83(m，1H)，7.81(m，1H)，7.62(m，實(shí)施例53『3,4-dl嗜咬-l-基)-苯基)-曱磺酰胺752H),7.52(m，1H)，7.42-7.48(m，4H)，7.20(m，1H)，3.02(s，3H);LC-MS計(jì)算值C28H20ClN7O3S(M+H):570.1，實(shí)測(cè)值569.9。實(shí)施例54N-B41-(4畫(huà)氯畫(huà)苯基)-6畫(huà)氧代-2-(4畫(huà)嘧淀-5-基曙苯基)-l,6-二氫-嘌呤曙9曙基l誦苯基V曱磺酰胺將N-(3-n-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氫-嘌呤-9-基}-苯基)-曱磺酰胺(如實(shí)施例26所述制備，0.500g，0.809mmol)在N，N-二曱基甲酰胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入5-溴嘧啶(0.195g，1.21mmol)、碳酸銫(0.527g，1.61mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.059g，0.08mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾至水中，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色鐠法純化，提供^{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-5-基-苯基)-1，6-二氫-噤呤-9-基]-苯基}-曱磺酰胺。NMR(DMSO-d6，400MHz)810.2(s，1H)，9.17(s，1H)，9.13(m，2H)，8.62(s,1H)，7.75(m，3H)，7.56(m，3H)，7.43-7.50(m，5H)，7.25(d，1H)，3.05(s，3H);LC-MS計(jì)算值C28H20ClN7O3S(M+H+):570.1，實(shí)測(cè)值569.9。N-(3-5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡嗪-2-基)苯基)-4,5-二氫-lH-吡唑并實(shí)施例55〖3,4-dl嘧咬-l-基l-苯基卜甲磺酰胺將N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基l-4，5-二氫-吡唑并[3，4-dj嘧啶-l-基)-苯基)-甲磺酰胺(如實(shí)施例35所述制備，0.50g，0.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-^代吡,(0.25g，1.21mmo1)、碳酸銫(0.527g，1.61mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.06g，0.082mmol),將所4尋溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用7jC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色語(yǔ)法純化，提供N-(3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡溱-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧咬-l-基-苯基卜甲磺酰胺。&NMR(DMSO-d6，400MHz)S10.15(br，1H)，9.26(d，1H)，8.71(d，1H)，8.62(d，1H)，8.52(s，1H)，8.06(m，3H)，7.82(m，1H)，7.60(m，2H),7.52(m，1H),7.40(m，4H)，7.18(m，1H)，3.02(s，3H);LC-MS計(jì)算值C28H2。C1N703S(M+H+):570.1，實(shí)測(cè)值570.0。^{3-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-鈦喚-3-基-苯基)-1,6-二氫-嘌呤-9-基1-將N-(3-U-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-1，6-二氫-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺(如實(shí)施例26所述制備，0.500g,0.809mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣實(shí)施例56苯基V曱磺酰胺0.5小時(shí)。然后加入2-碘代噠溱(0.250g，1.21mmo1)、碳酸銫(0.527g，1.61mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.059g，0.08mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾至水中，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色鐠法純化，提供N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-噠溱-3-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-曱磺酰胺。力NMR(DMSOd6，400MHz)310.2(br，1H)，9.20(m，1H)，8.62(m，1H)，8.21(d，1H)，8.06(m，2H),7.77(m2H)，7.42-7.57(m，8H)，7.25(d，1H)，3.05(s，3H);LC-MS計(jì)算值C28H20ClN7O3S(M+H+):570.1，實(shí)測(cè)值570.0。實(shí)施例573-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡嗪-2-基)苯基)-4,5-二氫-吡唑并3,4-dl嘧啶-l-基l-M酰胺步驟BS02NH2步驟A:將N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的3-[6-(4-溴苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氬-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基-苯磺酰胺(1，如實(shí)施例6所述制備，2.00g，3.59mmol)置于圓底燒瓶中，用氬氣脫氣0.5小時(shí)。將雙(頻哪醇合)二硼(1.09g，4.31mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.29g，0.36mmol)、乙酸鉀(1.00g，10.8mmol)加至所得混合物中，將該混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在80。C加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用78乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色譜法純化，提供3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5,5-四曱基-[1，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-4,5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-1-基}-苯磺酰胺(2)。步驟B:將3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基卜4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基卜苯磺酰胺(2,0.650g，1.08mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-珙代吡嚷(0.33^1.61611111101)、碳酸銫(0.701g，2.15mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.087g，0.107mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱2.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)制備型HPLC純化，提供3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡溱-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基-苯磺酰胺(3)。，HNMR(DMSO-d6，400MHz)89.25(s,1H)，8.71(m，1H)，8.63(d，1H)，8.58(m，2H)8.45(m,1H)，8.07(m，2H)57.80(m，2H)，7.59(m，4H)，7.45(m，4H);LC-MS計(jì)算值:C27H18C1N703S(M+H+):556.1，實(shí)測(cè)值555.9。^{3-〖1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基1-將N-(3-(l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基卜1，6-二氫-嘌呤-9-基}-苯基)-曱磺酰胺(如實(shí)施例26所述制備，0.5g，0.809mmol)在N，N-二曱基甲酰胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-碟代吡喚(0.25g，1.21tnmol)、碳酸銫(0.527g，1.61mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.059g，0.08mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。將反實(shí)施例58苯基V曱磺酰胺應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾至水中，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色i脊法純化，提供豚{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡噪-2-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯基)-甲磺酰胺。HNMR(DMSOd6，400MHz)69.25(s，1H)，8.69(m，1H)，8.62(m,2H)，8.03(m，2H)，7.74(s，1H)，7.46-7.56(m，9H)，7.25(m,1H)，3.05(s，3H);LC-MS計(jì)算值C28H20ClN7O3S(M+H+)570.1，實(shí)測(cè)值569.9。3-『l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-l,6-二氫-嘌呤-9-基卜苯將3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氫-吡唑并[3,4-(1]嘧咬-1-基}-苯磺酰胺(如實(shí)施例25所述制備，0.500g，0.82mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-碘代吡嗪(0.250g，1.24mmo1)、碳酸銫(0.530g，1.65mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.06g，0.08mmo1)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在50。C加熱12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)硅膠(60-120目)柱色i普法純化，提供3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代_2-(4-吡溱-2-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯磺酰胺。力NMR(DMSO-d6，400MHz)39.24(m，1H)，8,69(m，1H)，8.63(m，1H)，8.30(m，1H)，8.02-8.08(m，2H)，7.94(m，1H)，7'82(m，1H)，7.43-7.58(m，8H)，7.15(br，2H);LC-MS計(jì)算值C27H18C1N703S(MH-H+):556.1，實(shí)測(cè)值555.9。實(shí)施例59磺酰胺實(shí)施例60805-(4-氯-苯基M-(3-曱磺?；?苯基)-6"4-嘧淀-5-基-苯基)-l，5-二氫-吡唑并3,4-dl嗜咬-4-酮將5-(4-氯-笨基)-l-(3-甲磺?；?苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基I-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d-嘧咬-4-酮(如實(shí)施例51所述制備，0.500g，0.829mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入5-溴嘧咬(0.200g，1.24mmo1)、碳酸銫(0.540g，1.66mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.060g，0.082mmol),將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在100。C加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04千燥，濃縮，通過(guò)珪膠(60-120目)柱色語(yǔ)法純化，提供5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺?；?苯基)-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮。力NMR(DMSO-d6，400MHz)S9.18(s，1H)，9.15(m，2H)，8.67(m，1H)，8.61(m，1H)，8.55(m，1H)，7.96(m，1H)，7"0(m，1H)，7.82(m，2H)，7.61(m，2H)，7.46(m,4H)，3'30(s，3H);LC-MS計(jì)算值C28H19C1N603S(M+H+):555.1,實(shí)測(cè)值554.9。實(shí)施例615-(4-氯-苯基〗-l-(3-曱磺?；?苯基)-6-(4-嘧咬-2-基-苯基Vl,5-二氫-吡唑并3,4-dl嘧咬-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>將5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺?；?苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基I-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]-嘧咬-4-酮(如實(shí)施例51所述制備，0.500g，0.829mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入2-溴嘧啶(0.197g，1.24mmo1)、碳酸銫(0.540g，1.66mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0'06g，0.082mmo1)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物加熱至10(TC達(dá)2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)硅膠(60-120目)柱色語(yǔ)法純化，提供5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺?；?苯基)-6-(4-嘧咬-2-基-苯基)-l，5-二氬-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮。力NMR(CDC13400MHz)S8.89(m，3H),8.60(m，1H)，8.46(m，2H)，8.38(s，1H),7.92-7.95(m，1H)，7.74(m，1H)，7.54(m，2H)，7.33-7.36(m，3H)，7.13-7.17(m，2H);LC-MS計(jì)算值C28H19C1N603S(M+H4):555.1，實(shí)測(cè)值554.9。3-6-『4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4,5-二氫-吡唑在Dean-Stark裝置中將3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基-苯磺酰胺(如實(shí)施例6所述制備，10.00g，17.95mmo1)、己烷-2,5-二酮(6.14g，53.9mmo1)和對(duì)甲苯磺酸一水化物(l.OOOg，5.257mmol)在干甲苯(250mL)中的混合物加熱至回流達(dá)18小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，將所得殘余物在乙酸乙酯中攪拌，過(guò)濾?；厥占s7.1g原料。濃縮濾液，提供粗產(chǎn)物。然后將其通過(guò)柱色i普法(硅膠，60-120目)純化，提供6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-磺酰基)-苯基H，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧吱-4-酮。將圓底燒瓶中6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(2，5-二曱基-吡咯-l-磺?；?-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮(1.50g，2.36mmol)在N，N-二甲實(shí)施例62并3,4-dl嗜咬-l-基l-苯磺酰胺82基甲酰胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。將雙(頻哪醇合)二硼(0.72g，2.83mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0'193g，0.236mmo1)、乙酸鉀(0.694g，7,08mmo1)加至所得混合物中，將該混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在80。C加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用7jC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)柱色i普法純化，提供5-(4-氯-苯基)-l-[3-(2，5-二甲基-吡咯-l-磺酰基)-苯基一6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3,2j二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。將5-(4-氯-苯基)-l-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-磺?；?-苯基]-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2I二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基卜l，5-二氫-吡唑并[3，4-dl嘧啶-4-酮(0.950g，1.393mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后加入5-氨基-2-溴吡咬(0.43g，2.507mmo1)、碳酸銫(0.卯7g，2.78mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.122g，0.167mmo1),將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在10(TC加熱6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04千燥，濃縮，通過(guò)柱色語(yǔ)法(硅膠60-120目)純化，提供6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(2，5-二甲基-吡咯-l-磺?；?-苯基l-l，5-二氬-吡唑并[3，4-d嗜咬-4-酮。將6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基I-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-磺?；?-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-(1]嘧咬-4-酮(0.41(^，0.632mmo1)、三氟乙酸(4.5mL)和水(1.5mL)的混合物加熱至回流達(dá)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至殘余物。然后將其置于水中，用三乙胺中和，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，通過(guò)制備型HPLC色鐠法純化，提供3-[6-4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧咬-l-基]-苯磺酰胺。^NMR(CD3OD，400MHz)S8.88(s，1H)，8.45(d，1H)，8.40(s，1H),7.91-7.96(m，4H)，7.66-7.75(m，6H)，7.33-7.41(m，4H);LC-MS計(jì)算值:C28H20ClN7O3S(M+H):570.1，實(shí)測(cè)值570.0。重復(fù)上述實(shí)施例中所述方法，使用適合的原料，獲得如表l中鑒定的下列式I化合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>CB1生物學(xué)測(cè)定均質(zhì)膜由穩(wěn)定表達(dá)人大麻素受體l(CBl)或人大麻素受體2(CB2)的CHO細(xì)胞克隆制得。使細(xì)胞在15cm組織培養(yǎng)板中生長(zhǎng)，刮取，隨后離心下來(lái)。用冷PBS洗滌細(xì)胞一次，重新懸于520mL緩沖液A(20mMHEPES，pH7.4，10mMEDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制劑合劑[1片/25mL])。使用Polytron均化器以25000rpm分三次間隔、每次15秒，將細(xì)胞懸液在冰上均化。首先將均漿在桌面低速離心機(jī)上以2000rpm離心10分鐘。上清液在通過(guò)細(xì)胞濾過(guò)器后在4'C以50,000xg離心25分鐘。將沉淀重懸于緩沖液B(15。/o甘油，20mMHEPES，pH7.4，O.lmMEDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制劑合劑[l片/10mL)。使用BCAProteinAssay試劑盒、使用BSA作為標(biāo)準(zhǔn)，確定制備物的蛋白質(zhì)濃度。將膜制成等份試樣，在80。C冷凍保存。-CP55940配體結(jié)合試驗(yàn)用DMSO制備IOOjiM至O.OlnM范圍的測(cè)試化合物溶液。將所需量的膜制備物用冰冷的測(cè)定緩沖液(50mMTris-HCl，2.5mMEDTA，5mMMgCl2，0.05%BSA，pH7.4)稀釋，充分渦旋。將2^1或更少的化合物分布至圓底96孔聚苯乙烯測(cè)定板的每個(gè)孔中，然后添加100^1經(jīng)稀釋的膜(3-10照/孔)，將該混合物保持在冰上，直至加入熱CP55940(最終濃度為0.5nM)。將fH]-CP55940用冷測(cè)定緩沖液稀釋1:6300(v/v)，將100nl加至每個(gè)孔中。使反應(yīng)在室溫進(jìn)行120分鐘，然后使用PackardFiltermate收集器將膜收集至PerkinElmerUnifilterGF/B-96濾板上。用洗滌緩沖液(50mMTris-HCl，2.5mMEDTA，5mMMgCl2，0.05%BSA，pH7)洗滌9次后，將該過(guò)濾器在37。C烘箱中干燥30分鐘。加入MicroScint-20，將板密封用于在TopCount上閃爍計(jì)數(shù)。通過(guò)將數(shù)據(jù)用GraphPadPrism的S形劑量反應(yīng)曲線-擬合工具擬合，獲得EC50值。8或12種不同濃度用于生成濃度反應(yīng)曲線(每個(gè)濃度使用三個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn))。GTPyS結(jié)合分析用DMSO制備lOOpM至O.OlnM的測(cè)試化合物溶液。將所需量的膜制備物用水冷的測(cè)定緩沖液(20mMHEPES，pH7.4，lOOmMNaCl,10mMMgCl2，0.1。/。不含月旨肪酸的BSA，5nMGDP)稀釋，充分渦旋。將2jU或更少的化合物分布至圓底96孔聚苯乙烯測(cè)定板的每個(gè)孔中，然后添加100nl經(jīng)稀釋的膜(3-10ng/孔)，將該混合物保持在冰上，直至加入熱GTPyS。將[35S-GTPyS(PerkinElmerNEG030H;lnCi/nl，1250Ci/mmol)用冷測(cè)定緩沖液稀釋1:1000(v/v)，將100nl加至每個(gè)孔中。使反應(yīng)在室溫進(jìn)行卯分鐘，然后使用PackardFiltermate收集器將膜收集至PerkinElmerUnifilterGF/B-96濾板上。用洗滌緩沖液(20mMHEPES,pH7.4，100mMNaCl，10mMMgCl2)洗滌幾次、用95%乙醇漂洗后，將該過(guò)濾器在37。C烘箱中干燥30分鐘。加入MicroScint-20，將板密封用于在T叩Count上閃爍計(jì)數(shù)。通過(guò)將GTPhr-"S]結(jié)合數(shù)據(jù)用GraphPadPrism的S形劑量反應(yīng)曲線-擬合工具擬合，獲得EC50值。6或12種不同濃度用于生成濃度反應(yīng)曲線(每個(gè)濃度使用三個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn))。對(duì)于每一測(cè)定，使用Cheng-Prusoff校正(Cheng和Prusoff，1973，Biochem.Pharmacol.,22:3099-3103)將ECs。轉(zhuǎn)化成抑制常數(shù)Kj。因此，Kj=ECS0/(1+[L/Kd)其中[LI是測(cè)定中使用的放射性配體的濃度，Kd是放射性配體的平衡結(jié)合解離常數(shù)。食物攝取和體重增加為評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)食物攝取和體重增加的抑制功效，使用基因工程肥胖(Lep。b/Lep。b)小鼠和飲食誘導(dǎo)性肥胖(DIO)小鼠分別用于急性和亞慢性模型。將雄性ob/ob小鼠(7-8周齡，JacksonLabs,BarHarbor,Maine)—組四只供養(yǎng)，飼以商業(yè)化標(biāo)準(zhǔn)顆粒飼料(LabDiet5001，PMINutritionInternational,LLC)。使用6-7周齡的C57BL6小鼠(JacksonLabs,BarHarbor,Maine)、置于高脂肪飲食(D12331，ResearchDiets)12-17周，產(chǎn)生飲食誘導(dǎo)性肥胖小鼠。所有小鼠保持12小時(shí)光照/黑暗周期(光照于06:00開(kāi)始)、控濕和控溫環(huán)境，自由獲取食物和水。87每次研究開(kāi)始前一周，將小鼠單個(gè)關(guān)養(yǎng)，進(jìn)行治療適應(yīng)，以建立基線食物消耗和體重。根據(jù)它們的初始體重和食物消耗，將動(dòng)物隨機(jī)分至治療組。為確定單次施用本發(fā)明化合物(測(cè)試化合物)對(duì)食物消耗的急性作用，用任一種賦形劑、作為陽(yáng)性對(duì)照的已知拮抗劑或一種或多種測(cè)試化合物處理0b/0b小鼠。類似地，為確定測(cè)試化合物對(duì)食物消耗和體重增加的更慢性的作用，用任一種賦形劑、作為陽(yáng)性對(duì)照的已知拮抗劑或一種或多種測(cè)試化合物處理DIO小鼠達(dá)7-35天。給予0.1至100mg/kg范圍的測(cè)試化合物。在黑暗周期開(kāi)始前l(fā)小時(shí)處理動(dòng)物。治療前、治療后16小時(shí)、15t^每日測(cè)量直至研究開(kāi)始后7-35天，使用電子天平手工記錄食物攝取和體重。通過(guò)比較賦形劑處理的、標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性對(duì)照處理的以及測(cè)試化合物處理的小鼠之間的食物才聶取和體重?cái)?shù)據(jù)，確定化合物的功效。游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物顯示有價(jià)值的藥理性質(zhì)，例如本申請(qǐng)中描述的體外試驗(yàn)所示。本發(fā)明的化合物顯示lxl0-5至lxl(T1GM的Kj，優(yōu)選小于500nM，更優(yōu)選小于100nM。此外，本發(fā)明化合物顯示優(yōu)于CB210倍、優(yōu)選20、50和100倍的CB1選擇性。此外，本發(fā)明化合物顯示1:10、優(yōu)選1:15、更優(yōu)選1:20的腦:血漿分布。應(yīng)理解，在此描述的實(shí)施例和實(shí)施方案僅僅用于示例性目的，基于其的各種變更或改變是本領(lǐng)域技術(shù)人員所能想到的且應(yīng)包括在本申請(qǐng)的精神和范圍以及所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。在此引用的所有公開(kāi)物、專利和專利申請(qǐng)為了所有目的引入在此作為參考。權(quán)利要求1.選自式Ia、Ic、Ig和Ik的化合物其中R2選自鹵素、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物和苯基；其中所述R2的嘧啶基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基和苯基任選被選自氨基、鹵素、氨基-磺?；捅交幕鶊F(tuán)取代；R3選自氫、甲基磺?；⒍讈嗧亢投谆被驶?；R4選自氫、氰基、硝基、甲脒基、四唑基、氨基-磺?；?、氨基-羰基、甲基-磺?；?氨基和甲基-磺?；?；R6選自氫、羥基-乙基-氨基-甲基和甲基-磺酰基-氨基甲基；及其可藥用鹽。2.權(quán)利要求l的化合物，其選自5-[4-(2-氨基-嘧咬-4-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-3-苯基-3，6-二氫-[l，2，3三唑并[4，5-d嘧咬-7-酮；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺?；?1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4^嘧啶-4-酮；6-[4-(6-氨基-l-氧基-吡咬-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l，5-二氬-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；2-(聯(lián)苯基-4-基)-l-(4-氯苯基)-8-((2-羥乙基氨基)曱基)-9-苯基-lH-嘌呤-6(9H)-酮；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)苯磺酰胺；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氬-lH-吡唑并[3,4-d嘧咬-l-基)笨璜酰胺；5-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-6,7-二氫-吡唑并[4，3-d]嘧啶-l-曱酸二甲基酰胺；6-[4-(6-氨基-喊#"3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；N-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-9-苯基-6，9-二氫-lH-嘌呤-8-基甲基]-曱磺酰胺；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲亞磺?；?l-苯基-l，5-二氬-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮；6-(4-(2-氨基吡咬-4-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-3-(甲基磺酰基)-l-苯基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-4(5H)-酮；3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4曙氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧咬-l-基-苯曱酰胺；3-[6-[4-(6-氨基畫(huà)吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4,5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基卜苯甲酰胺；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺?；?苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-3-(3-曱磺?；?苯基)-5-(4-吡嗪-2-基-苯基)-3，6-二氫-[l,2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮；5-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺?；?苯基)-3，6-二氫-[1，2，3三唑并[4,5-d嘧咬-7-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺?；?l-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡嗪-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺?；?l-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基卜5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡溱-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺?；?苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮；6-[4-(2-氨基-嘧咬-5-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺?；?l-苯基-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺?；?苯基)-1，5-二氫-吡唑并[3，4-dj嗜咬-4-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡溱-2-基-苯基)-4，5-二氬-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基-苯甲酰胺；1\-{3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基_1_(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺；3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯磺酰胺；N-(3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基卜l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基1-苯基}-甲磺酰胺；3-(6-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4畫(huà)d嘧啶-l-基)苯甲腈；3-(6-(4-(6-氨基吡啶-3畫(huà)基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基)苯甲腈；3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基-苯甲脒；3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-dj嘧啶-l-基-苯甲脒；3-(2-(4-溴苯基)-1-(4-氯苯基)-6-氧代-lH-嘌呤-9(6H)-基)苯磺酰胺；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-1-[3-(111-四唑-5-基)-苯基-1，5-二氫-吡唑并13，4-^嘧咬-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基]-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮；2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-9-(3-(甲基磺酰基)苯基)-lH-噤呤-6(9H)-酮；1\-(3-(6-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-111-吡唑并[3，4-(1嘧啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；2-[4-(6-氨基-吡咬-3畫(huà)基)畫(huà)苯基]-l隱(4-氯曙苯基)-9-(3-甲磺?；?苯基)曙l，9闘二氫畫(huà)嘌呤-6-酮；N-(3-(6-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑并3，4-d嘧啶-l-基)苯基)甲磺酰胺；2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺?；?苯基)-l，9-二氫-嘌呤-6-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-硝基-苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)苯甲腈；3-[2謂[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1隱(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯甲脒；3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-l-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯磺酰胺；3-[2-[4-(5-氨基-吡哽-2-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯甲腈；3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-嘌呤-9-基]-苯甲腈；N-P-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-2-基-苯基)-1,6-二氫-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺；1-(4-氯-苯基)-9-(3-曱磺?；?苯基)-2-(4-吡溱-2-基-苯基)-l，9-二氫-嘌呤-6-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4,5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯甲腈；3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1,6-二氫-嘌呤-9-基]-苯曱脒；N-P-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-2-基)苯基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基-苯基卜甲磺酰胺；5-(4-氯苯基)-l-(3-(曱基磺酰基)苯基)-6-(4-(吡溱-2-基)苯基)-lH-吡唑并[3，4-d嗜啶-4(5H)-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡溱-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑并[3,4-d嘧啶-l-基-苯曱脒；N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(噠喚-3-基)苯基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-l-基)苯基)曱磺酰胺；N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-5-基-苯基)-l，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺酰胺；N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡溱-2-基)苯基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-噠噪-3-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺；3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡溱-2-基)苯基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)苯磺酰胺；^{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡溱-2-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-曱磺酰胺；3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基1-苯磺酰胺；5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺?；?苯基)-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺酰基-苯基)-6-(4-嘧啶-2-基-苯基)-l，5-二氫-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；和3-[6-[4-(5畫(huà)氨基-吡咬-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧咬-l-基]-苯磺酰胺。3.治療由大麻素-1受體介導(dǎo)的疾病的方法，其包括對(duì)需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中由大麻素-1受體介導(dǎo)的疾病是與過(guò)度食物攝取相關(guān)的進(jìn)食障礙。5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中與過(guò)度食物攝取相關(guān)的進(jìn)食障礙選自肥胖癥、神經(jīng)性貪食癥和強(qiáng)迫性進(jìn)食障礙。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中與過(guò)度食物攝糾目關(guān)的進(jìn)食障礙^J巴胖癥。7.預(yù)防處于肥胖癥危險(xiǎn)的人群的肥胖癥的方法，包括對(duì)所i^A群施用約0.001mg至約100mg每kg的選自權(quán)利要求1的化合物的化合物。8.組合物，包含可藥用栽體和選自權(quán)利要求l的化合物的化合物。9.化合物在制備可用于治療需要這種治療的人類患者的由大麻素-1受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，所述化合物選自權(quán)利要求1的化合物。10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中由大麻素-l受體介導(dǎo)的疾病選自代謝性障礙和與代謝性障礙相關(guān)的病癥，包括肥胖癥、神經(jīng)性貪食癥、強(qiáng)迫性進(jìn)食障礙、糖尿病、動(dòng)脈石更化癥、高血壓、骨質(zhì)疏;NK多嚢卵巢病、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、皮膚病學(xué)障礙、高血壓、胰島素抵抗、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、膽石病和睡眠障礙以及高脂血病癥；或精神障礙，如藥物濫用、精神病、抑郁癥、焦慮癥、緊張、癲癇、躁狂癥和精神分裂癥；或認(rèn)知障礙，如癡呆，包括阿爾茨海默病、記憶缺陷、短期記憶喪失和注意力缺陷障礙；或神經(jīng)退行性障礙，如帕金森病、腦卒中和顱腦創(chuàng)傷、低血壓、與肺機(jī)能障礙和呼吸機(jī)依賴相聯(lián)系的分解代謝；或心臟機(jī)能障礙，包括心瓣膜病、心肌梗塞、心臟肥厚和充血性心力衰竭；或全面肺機(jī)能障礙、移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、神經(jīng)病變、多發(fā)性硬化癥、吉蘭-巴雷綜合癥、病毒性腦炎的炎性后遺癥、腦血管意外、炎性腸病、狼癡、移植物抗宿主疾病、T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏感性疾病、銀屑病、骨質(zhì)疏松、哮喘、橋本氏曱狀腺炎、吉蘭-巴雷綜合癥、癌癥、接觸性皮炎、過(guò)敏性鼻炎、局部缺血癥或再灌注損失、頭部創(chuàng)傷和運(yùn)動(dòng)障礙。11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中由大麻素-1受體介導(dǎo)的疾病是與過(guò)度食物攝取相關(guān)的進(jìn)食障礙。12.根據(jù)權(quán)利要求ll的用途，其中與過(guò)度食物攝取相關(guān)的進(jìn)食障礙選自肥胖癥、神經(jīng)性貪食癥和強(qiáng)迫性進(jìn)食障礙。13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中與過(guò)度食物攝擬目關(guān)的進(jìn)食障礙是肥胖癥。14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于預(yù)防處危人群肥胖癥的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供了式(Ia)、(Ic)、(Ig)和(Ik)的化合物、包含類化合物的藥物組合物以及使用這類化合物以治療或預(yù)防與大麻素受體1(CB1)活性相關(guān)的疾病或病癥的方法。文檔編號(hào)C07D487/04GK101454327SQ200780019818公開(kāi)日2009年6月10日申請(qǐng)日期2007年3月30日優(yōu)先權(quán)日2006年3月30日發(fā)明者D·A·埃里斯,宏劉,楊鯤泳,賀曉暉申請(qǐng)人:Irm責(zé)任有限公司