專利名稱：大麻素受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及大麻素受體CB1的調(diào)節(jié)劑化合物，其能抑制該受體的正常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活 性。本發(fā)明還涉及采用所述化合物治療CB1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化所介導(dǎo)的疾病或病癥的組合 物和方法，例如治療肥胖和超重，防止體重增加，治療與肥胖和超重直接或間接相關(guān)的疾病 和病癥，例如代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病，肥胖者、超重者或體重正常個(gè)體的代謝 障礙、代謝疾病或紊亂、癌癥、肝臟疾病及其它以下所述繼發(fā)性疾病，以及治療與肥胖和超 重不一定相關(guān)的某些疾病，例如進(jìn)食障礙、成癮疾病、精神疾病、神經(jīng)疾病、性功能障礙、生 殖功能障礙、肝臟疾病、纖維化相關(guān)疾病以及以下所述的其它臨床適應(yīng)癥。本發(fā)明還涉及包 含本發(fā)明化合物的藥物組合物，以及所述化合物與所述疾病的其它療法的聯(lián)用。
背景技術(shù)：
近20年中，北美和大部分歐洲國(guó)家的肥胖患病率已增加一倍多，過(guò)半數(shù)成年人現(xiàn) 已超重或肥胖。目前認(rèn)為肥胖是一種慢性疾病，是一項(xiàng)嚴(yán)重的全球性健康問(wèn)題(Fiegal等， 1998，Int. J. Obesity 22 39-47, Mokdad 等，1999，JAMA 282 1519-1522 ；Halford, 2006, Appetite, 46,6-10)。肥胖的“可識(shí)別信號(hào)和癥狀”包括脂肪或脂肪組織過(guò)度積累、脂肪 細(xì)胞的體積或數(shù)量增加(脂肪細(xì)胞分化)、胰島素耐受、葡萄糖水平升高(高血糖癥)、血 壓升高、膽固醇和甘油三酯水平升高及高密度脂蛋白水平降低。肥胖與患2型糖尿病、冠 心病、中風(fēng)、高血壓、各種癌癥和患許多其它重大疾病的風(fēng)險(xiǎn)以及所有病因所致總體死亡率 顯著升高相關(guān)(Must 等，1999，JAMA 282 1523-1529，Calle 等，1999，N. Engl. J. Med. 341 1097-1105)。通常將心血管疾病和2型糖尿病等一群代謝性風(fēng)險(xiǎn)因素稱為代謝綜合征、X綜 合征或胰島素耐受綜合征。X代謝綜合征的主要組成包括腹部脂肪過(guò)多(也稱為內(nèi)臟型肥 胖、男性肥胖或蘋(píng)果形肥胖)，動(dòng)脈粥樣硬化血脂障礙(高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低、 甘油三酯升高)，高血壓，高血糖(2型糖尿病或禁食葡萄糖水平受損、葡萄糖耐量降低或胰 島素耐受)，促炎癥狀態(tài)和血栓前狀態(tài)(參見(jiàn)AHA/NHLBI/ADA Conference Proceedings, Circulation 2004;109:551-556)。通常與此種代謝綜合征相關(guān)的其它異常包括載脂蛋白 B濃度升高、脂連蛋白血漿水平降低、有小的致密低密度脂蛋白(LDL)顆粒、高尿酸血癥、非 酒精性脂肪肝病/肝脂肪變性、肝臟轉(zhuǎn)氨酶和Y "谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高及微白蛋白尿。與肥胖相似，肥胖相關(guān)疾病如糖尿病的患病率也持續(xù)升高。降低體重對(duì)肥胖患 者至為關(guān)鍵，因?yàn)槟芨纳菩难苤岛痛x值在則降低肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率 (Blackburn, 1999, Am. J. Clin. Nujtr. 69 :347-349，Galuska 等，1999，JAMA 282 :1576)。業(yè) 已證明體重減少5 10%可實(shí)質(zhì)性改善代謝參數(shù)，例如禁食和餐后血糖水平、HbAlc(糖基 化血紅蛋白)、胰島素、血漿總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯、尿酸和血壓水平，減 少發(fā)生糖尿病、癌癥和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)(Goldstein，1992，J. Obesity, 6，397-415)。因此，治療肥胖和肥胖相關(guān)疾病的主要目標(biāo)是減輕體重。起初，采用藥物療法來(lái)增 強(qiáng)以節(jié)食和改變生活方式為基礎(chǔ)的治療。然而，雖然體育鍛煉和減少飲食攝入熱量有可能 改善肥胖狀態(tài)，但由于久坐的生活方式和過(guò)量攝食、尤其是含高脂肪的食物，使這種治療的 順應(yīng)性很差。此外，由于會(huì)產(chǎn)生副作用、禁忌癥或缺乏陽(yáng)性反應(yīng)，因此用現(xiàn)有的能促進(jìn)體重減輕的藥物療法治療對(duì)多數(shù)肥胖患者而言不能提供足夠的效益。因此，迫切希望開(kāi)發(fā)出治 療肥胖的新型替代療法。近年來(lái)已研究了數(shù)種潛在的抗肥胖制劑(綜述參見(jiàn)Bays，2004， ObesityResearch, 12，1197-1211)，例如i)影響神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)離子通道的中樞神經(jīng)系統(tǒng)制劑(例如抗抑郁藥(丁氨苯丙 酮)、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(GW320659)、選擇性5HT 2c受體激動(dòng)劑、抗癲癇藥(托吡 酯、唑尼沙胺)、一些多巴胺拮抗劑、大麻素CB-I受體拮抗劑(利莫那班))；ii)瘦素/胰島素/中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路制劑(例如瘦素類似物、瘦素運(yùn)送和/或 受體促進(jìn)因子、CNTF (睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)、NPY拮抗劑、AgRP拮抗劑、POMC啟動(dòng)子、CART啟 動(dòng)子、MSH類似物、MC4受體激動(dòng)劑、影響胰島素代謝/活性的制劑[PTP-1B抑制劑、PPAR受 體拮抗劑、短效D2激動(dòng)劑(溴麥角環(huán)肽)、生長(zhǎng)激素抑制素激動(dòng)劑(奧曲肽)和脂連蛋白/ Acrp30(法莫辛(Famoxin)或脂肪酸代謝氧化誘導(dǎo)劑)])；iii)胃腸道-神經(jīng)通路制劑(例如增強(qiáng)CCK和PYY活性的制劑、增強(qiáng)GLP-I活性 的制劑(腸促胰島素類似物4、利拉魯肽、二肽基肽酶IV抑制劑)、降低胃生長(zhǎng)素(ghrelin) 活性的制劑、糊精(普蘭林肽)、神經(jīng)肽Y激動(dòng)劑)；iv)可提高靜息代謝率的制劑(β "3激動(dòng)劑、UCP同系物、甲狀腺素受體激動(dòng)劑)； 以及ν)更多的其它各種制劑，例如包括(MCH)黑色素聚集激素拮抗劑、植物甾醇類似 物、功能性油、Ρ57、淀粉酶抑制劑、生長(zhǎng)激素片段、DHEAS(夫盧絲龍(fluasterone))的合成 類似物、脂肪細(xì)胞11 羥基類固醇脫氫酶1型激活的拮抗劑、CRH激動(dòng)劑、羧基肽酶抑制 劑、脂肪酸合成抑制劑(淺藍(lán)菌素和C75)、茚滿酮/茚滿醇、氨基留醇(曲度奎明)及其它 胃腸道脂肪酶抑制劑(ATL962)。肥胖治療的有效藥物可能通過(guò)多種機(jī)制起作用，例如減少食物攝入(如通過(guò)誘 導(dǎo)飽滿感或飽滿感信號(hào))、改變代謝(例如通過(guò)抑制脂肪吸收而調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)吸收)、增加能量 消耗(如增加產(chǎn)熱)、抑制脂肪產(chǎn)生或刺激脂肪細(xì)胞凋亡。然而，目前只能得到不多的藥物 來(lái)治療肥胖(綜述參見(jiàn) Gadde 和 Allison，2006, Circulation, 114，974-984 ；ffeigle, 2003， J Clin EndocrinolMetab. ，88，2462-2469 ;Schioth，2006， CNS Neurol. Disorders Drug Targets, 5，241-249)。西布曲明是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素突觸前重?cái)z取的中樞作 用混合型抑制劑。奧利司特是一種減少腸道脂肪吸收的胃腸道脂肪酶抑制劑。利莫那班 (SR141716，Acomplia )是一種中樞和外周作用型大麻素CBl調(diào)節(jié)劑(拮抗劑和反相激 動(dòng)劑)，近年已被批準(zhǔn)用于肥胖治療(綜述參見(jiàn)Pagotto等，2006，Endocrine Reviews, 27, 73-100 ；III期臨床試驗(yàn)的報(bào)道參見(jiàn) Despres 等，2005，N. Engl. J. Med. 353，212 ；van Gaal et al，2005，Lancet, 16，1389 ；Pi-Sunyer et al，2006，JAMA, 295，761)。目前，已經(jīng)特征鑒定到兩種大麻素受體CB1，見(jiàn)于哺乳動(dòng)物腦和外周組織許多 其他部位的受體；和CB2，主要見(jiàn)于與免疫系統(tǒng)有關(guān)的細(xì)胞中的外周受體。大麻素CBl 和 CB2 受體調(diào)節(jié)劑的綜述參見(jiàn) Pertwee, 2000, Exp. Opin. Invest. Drugs, 9,1553-1571 和 Muccioli，2005，Cur. Med. Chem.，12，1361-1394。大量證據(jù)表明，CBl 拮抗劑(例如利莫 那班)能調(diào)節(jié)體內(nèi)的能量穩(wěn)態(tài)，和CBl拮抗劑能調(diào)節(jié)食物攝取并外周阻斷脂肪產(chǎn)生過(guò)程 (Pagotto 等，2006，Endocrine Reviews, 27, 73-100 ；Tucci 等，2006，Curr. Med. Chem. 13,2669-2680 ；Lange 禾口 Kruse,2004, Current Opinion in Drug Discovery&Dev. ,7, 498-506)。CB1拮抗劑的外周作用可能由多個(gè)靶器官和機(jī)制所介導(dǎo)，例如i)肝臟阻斷脂 肪從頭合成，ii)肌肉提高葡萄糖攝取，iii)脂肪組織刺激脂連蛋白的表達(dá)和/或分泌、 抑制脂肪產(chǎn)生酶、刺激GLUT4、產(chǎn)生耗能性無(wú)效循環(huán)，iv)胰腺調(diào)節(jié)胰島素，以及v)胃腸道 刺激飽滿感信號(hào)。利莫那班(Acomplia )已批準(zhǔn)用作肥胖治療的節(jié)食和鍛煉的輔助劑。雖然其對(duì) 體重和代謝參數(shù)(血漿甘油三酯水平、HDL膽固醇水平、血漿胰島素水平、HbAlc [糖基化血 紅蛋白]水平、胰島素耐受和脂連蛋白水平)的作用非常鼓舞人心，但仍有不良副作用，有 可能是中樞介導(dǎo)的(精神和神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能紊亂)，例如焦慮、抑郁癥、睡眠障礙、惡心和嘔吐 (參見(jiàn) http //emc. medicines. orR. uk ；http://www, eme a. europa. eu/human do c s/PDFs/EPAR/ac omp 1 i a/ AcompliaEparScientificD-en. pdf)。因此，仍然需要具有不同的藥代動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)和副 作用特性的選擇性CB1受體拮抗劑。CB1受體可在許多疾病狀態(tài)下激活(參見(jiàn)綜述Pacher等，2006，Pharmacol. Rev, 58，389-462)。CB1受體活性調(diào)節(jié)劑可用于治療與CB1受體調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病和病癥，如肥 胖和超重；防止體重增加(例如藥物治療或戒煙所致)、治療與肥胖直接或間接相關(guān)的疾 病(參見(jiàn) Bray, 2004，J. Clin. Endocrinol. Metab. 89，2583-9 ；Manson,等，1995，N. Engl. J. Med. 333,677-85 ；Grundy,2004, . J. Clin. Endocrinol. Metab. 89,2595-600 ；Esposito 等，2004，JAMA 291 ；2978-84 ；Ejerblad 等，2006 ;J. Am. Soc. N印hrol. 17，695-702 ；ffhitmer 等，2005，BMJ330 (7504)，1360)，例如-代謝綜合征，也稱為X綜合征或胰島素耐受綜合征，_2型糖尿病，-心血管疾病(如動(dòng)脈瘤、心絞痛、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌病、腦血管意外 (中風(fēng))、腦血管疾病、先天性心臟病、充血性心力衰竭、心肌炎、瓣膜疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、 擴(kuò)張性心肌病、舒張期功能障礙、心內(nèi)膜炎、高血壓、肥大性心肌病和與之相關(guān)的心律失常 及眩暈、二尖瓣脫垂、心肌梗塞(心臟病發(fā)作)、靜脈血栓栓塞、靜脈曲張和肺栓塞、促炎癥 狀態(tài)、血栓形成傾向增加(血栓前狀態(tài))和顱內(nèi)高血壓，-肥胖、超重或體重正常個(gè)體的代謝機(jī)能障礙(例如血脂障礙、高血脂、低HDL和 /或高LDL膽固醇水平、高甘油三酯血癥、低脂連蛋白水平、葡萄糖耐受受損、胰島素耐受、 HbAlc[糖基化血紅蛋白]水平升高、糖尿病、2型糖尿病、代謝活動(dòng)降低)，-代謝疾病或病癥(存在代謝過(guò)程偏差或代謝過(guò)程異常導(dǎo)致的疾病可以是因遺 傳性酶異常造成的先天性疾病，或因內(nèi)分泌器官疾病或肝臟等重要代謝器官衰竭造成的后 天性疾病)，-癌癥(例如結(jié)直腸癌、乳腺癌、子宮癌、結(jié)腸癌)，-肝臟疾病(例如非酒精性脂肪肝病、脂肪性肝炎、脂肪肝、肝纖維化、肝硬化)，和-其它與肥胖和超重相關(guān)的繼發(fā)性疾病，例如月經(jīng)不調(diào)、胃食管反流疾病、膽石 病(膽結(jié)石)、疝氣、尿失禁、慢性腎衰竭、性腺機(jī)能減退(男性)、死胎、妊娠紋、黑棘皮癥、 淋巴水腫、蜂窩織炎、癰瘡、擦爛、高尿酸血癥、不活動(dòng)、骨關(guān)節(jié)炎、腰背痛、感覺(jué)異常性股痛、 頭痛、腕管綜合癥、癡呆、特發(fā)性呼吸困難、阻塞性睡眠呼吸暫停、通氣不足綜合征、皮克韋
10坎綜合征、哮喘、抑郁、低自信、軀體變形精神障礙、社會(huì)性輕視。CB1受體可在不與肥胖和超重相關(guān)的許多疾病狀態(tài)下被激活，例如-進(jìn)食障礙，-成癮性疾病(例如大麻、精神興奮劑、尼古丁、酒精、可卡因和阿片成癮)，-精神疾病(例如精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、雙相型精神障礙、焦慮、驚恐 性障礙)，-神經(jīng)疾病，-性功能障礙(例如勃起機(jī)能障礙)，-生殖機(jī)能障礙(例如多囊卵巢綜合征、不孕)，-肝臟疾病(例如病毒性肝炎、其它感染性疾病中的肝功能障礙、炎性肝臟疾病 (例如自身免疫性肝炎)、酒精性肝病、中毒性肝、肝腫瘤(例如肝臟細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、肝 癌、膽管癌、肝母細(xì)胞瘤、肝血管肉瘤、庫(kù)普弗細(xì)胞肉瘤、其它肝肉瘤)、脂肪性肝炎、非酒精 性脂肪肝病、肝纖維化、肝硬化、肝硬化門(mén)靜脈高壓癥、代謝性肝病(例如血色病、威爾遜 病、吉爾伯特綜合征、克里格勒_納賈爾綜合征、杜賓_約翰遜綜合征、羅特爾氏綜合征))，-纖維化相關(guān)疾病(例如胰腺和肺囊性纖維化、心內(nèi)膜纖維化、特發(fā)性心肌病、特 發(fā)性肺纖維化、彌散性實(shí)質(zhì)性肺疾病、縱隔纖維變性、髓性纖維化、輸精管結(jié)扎后疼痛綜合 征、腹膜后纖維變性、進(jìn)行性塊狀纖維變性、增殖性纖維變性、腫瘤纖維化、鐮狀細(xì)胞貧血所 引發(fā)的脾腫大和最終纖維化)，-以及其它臨床適應(yīng)癥，例如癲癇、骨質(zhì)疏松、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病(潰瘍 性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(⑶))、充血性阻塞性肺病(C0PD)、炎癥、炎性疼痛、動(dòng)脈粥樣硬 化、腹瀉、哮喘、便秘、皮膚病、青光眼和脫發(fā)。因?yàn)榉逝謺?huì)導(dǎo)致涉及不同機(jī)體系統(tǒng)的并存病或顯著增加產(chǎn)生并存病的風(fēng)險(xiǎn)(參 見(jiàn) Bays，2004，Obesity Research, 12，1197—1211)，包括i)心血管疾病(高血壓、充血性心肌病、靜脈曲張、肺栓塞、冠心病[CHD])，神經(jīng)疾 病(中風(fēng)、特發(fā)性顱內(nèi)高血壓、感覺(jué)異常性股痛)，ii)呼吸疾病(呼吸困難、阻塞性睡眠呼吸暫停、通氣不足綜合征、皮克韋坎綜合 征、哮喘)，iii)肌肉骨骼疾病(不活動(dòng)、退行性骨關(guān)節(jié)炎、腰背痛)，iv)皮膚疾病(萎縮紋或妊娠紋、下肢靜脈淤滯、淋巴水腫、蜂窩織炎、擦爛、癰瘡、 黑棘皮癥、皮贅)，v)胃腸道疾病(胃食管反流病、非酒精性脂肪肝/脂肪性肝炎、膽石癥、疝氣、結(jié)腸 癌)，vi)泌尿生殖道疾病(壓力性尿失禁、肥胖相關(guān)腎小球病、乳腺癌和子宮癌)，vii)心理疾病(抑郁和低自信、生活質(zhì)量不佳)，以及viii)內(nèi)分泌疾病(代謝綜合征、2型糖尿病、血脂障礙、女性雄激素過(guò)多血癥、多 囊卵巢綜合征、痛經(jīng)、不孕、妊娠并發(fā)癥、男性性腺機(jī)能減退)也可聯(lián)用CB1調(diào)節(jié)劑與用于治療上述疾病的藥物。還可聯(lián)用CB1調(diào)節(jié)劑與用于治 療與肥胖不相關(guān)疾病的藥物，例如進(jìn)食障礙、成癮疾病、精神疾病、神經(jīng)疾病、性功能障礙、 生殖功能障礙、肝臟疾病、纖維化相關(guān)疾病及其它與肥胖不相關(guān)的臨床適應(yīng)癥。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供一類能調(diào)節(jié)大麻素受體CB 1活性的吡唑化合物。下述文獻(xiàn)涉及其它 具有CBl調(diào)節(jié)活性的吡唑化合物W01997021682, W01997019063, W02000046209, W02001058869, W0200129007, W02003088968, W02003020217, W02004052864, W02005080343, W02006067443, W02006087480, WO 2006133926， EP00576357, EP00658546, US20030199536, US20040119972, US20040192667, US20050261281, US20050624941, US2006028084, US20060509367, J.Med. Chem. 199942,769-776, Biochem.Pharmacol，2000，60，1315-1323， J. Med. Chem. 2003,46,642-645, Bioorg & Med. Chem. Lett. 2004，14，2393-2395，Current Med. Chem. 2005，12，1361-1394.如本文所述，本發(fā)明的化合物可用于治療肥胖和超重，防止體重增加，治療通過(guò)抑 制CBl受體的正常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性而得益的疾病和病癥。如上所述，這類疾病和病癥包括肥 胖和超重以及與肥胖和超重直接或間接相關(guān)的疾病和病癥(例如代謝綜合征、2型糖尿病、 心血管疾病、代謝障礙、癌癥、肝臟疾病及其它繼發(fā)性疾病)，以及與肥胖不相關(guān)的疾病(例 如進(jìn)食障礙、成癮疾病、精神疾病、神經(jīng)疾病、性功能障礙、生殖功能障礙、肝臟疾病、纖維化 相關(guān)疾病及其它臨床適應(yīng)癥)。這些化合物可用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的體重和能量消耗，調(diào)節(jié)與 代謝綜合征有關(guān)的血漿參數(shù)、如低HDL和/或高LDL膽固醇水平和/或小的致密LDL顆粒、 甘油三酯水平升高、脂連蛋白水平降低和HbAlc[糖基化血紅蛋白]水平升高，以及調(diào)節(jié)代 謝綜合征的其它特征、如葡萄糖耐量降低、胰島素耐受、腹部和腹部周圍脂肪組織過(guò)多、非 酒精性脂肪肝病、脂肪性肝炎、脂肪肝、肝纖維化、肝硬化、肝腫瘤、代謝性肝臟疾病和高血 壓。本發(fā)明的化合物顯示有多種理化特性，可用于調(diào)節(jié)外周CBl受體和改變中樞CBl 受體的活性程度。具有降低CBl受體中樞作用的本發(fā)明化合物具有較少誘發(fā)精神和神經(jīng)系 統(tǒng)副作用的傾向。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，提供了一種式(I)所示的化合物或其鹽、水合物、溶劑合物、N-氧化 物 此式中X 是連接鍵或選自-C(R10) (Rn)_*、-C(R10) (R11)-O-*、-C(R10) (R11)CH2-*、-C(R10) (R11) CH2-O-*, -CH2C (R10) (R11) -*、-CH2C (R10) (R11) -0-* 和-CH2-O-C (R10) (R11) -* 的二價(jià)基團(tuán)，星號(hào)表示該鍵與吡唑環(huán)連接；Z是選自以下式(1) - (26)的基團(tuán) (26)式中，R為C1-C6烷基、被R5任選取代的苯基或芐基、或含3-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)非芳 族碳環(huán)；R3是氫、(C1-C3)烷基或(C1-C3)氟代烷基；R4是式-(Alk1)p- (Q1) r- (L) s-Q2表示的基團(tuán)，其中P、r和s獨(dú)立地為O或1，只要ρ、 r、s中的至少一個(gè)為1 ；Alk1是(a)其一個(gè)碳被Rltl和/或R11任選取代、和/或被一個(gè)或兩個(gè)任選的取代 基取代、和/或(b)任選包含-0-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-或-NR9-連接的二價(jià)(C1-C4)亞燒 基；L是式-(Alk2)n-(W)m_表示的二價(jià)基團(tuán)，為二種取向之一，其中η和m獨(dú)立地為O或1 ；Alk2 為-C (R10) (R11)-；以及 Alk2 為-C (R10) (R11)-；W為-CO-、-SO2-, -0-、-NR9-或-SO-；只要當(dāng)W禾Π /或Alk2與雜原子連接時(shí)，W不 是-0-、-NR9-或-SO-；Q1為含3-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)碳環(huán)、含7-10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)碳環(huán)、含4_6個(gè)環(huán)原子 的單環(huán)雜環(huán)或含8-10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)雜環(huán)，這些環(huán)或環(huán)體系可任選被取代；Q2為(a)當(dāng)-(L) S_Q2中的s為0或1時(shí)，Q2為含3-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)碳環(huán)、含7-10 個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)碳環(huán)、含4-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)或含8-10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)雜環(huán)，這些環(huán) 或環(huán)體系可任選被取代；或(b)僅當(dāng)-(L)s-Q2中的s為0時(shí)，Q2為氫；或者R3和R4與它們附著的氮一起形成含4-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀氨基環(huán)，該環(huán)可任選 被式-(L)s-Q2表示的基團(tuán)取代，或者任選被選自羥基、甲氧基、-NH2-、單(C「C3)烷基氨基或 雙(C1-C3)烷基氨基的取代基取代，其中s、L和Q2如上所述；R5, R6, R7 和 R8 分別獨(dú)立地選自氫、-F、-Cl、-Br、_CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟代烷 基、環(huán)丙基和-OR9 ；R9為氫、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟代烷基或(C3-C6)環(huán)烷基；和R10為氫、(C1-C3)烷基、羥基或NH2, R11為氫或(C1-C3)烷基；或者R10和R11與它們 附著的碳原子一起形成(C3-C5)環(huán)烷基環(huán)。本發(fā)明的另一方面是一種藥物組合物，其包含式(I)所示的化合物或其鹽、水合 物、溶劑合物、其N-氧化物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體或賦形劑。本發(fā)明所述的化合物能抑制大麻素受體CBl的正常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性。因此，本發(fā)明 的其它方面包括(i)式(I)所示的化合物或其鹽、水合物、溶劑合物、其N-氧化物在制備用于治療 CBl受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化所介導(dǎo)疾病或病癥的組合物中的應(yīng)用。所述疾病的例子如上所述； 和(ii)治療CBl受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化所介導(dǎo)疾病或病癥的方法，所述方法包括給予這 類疾病或病癥的患者有效量的式(I)所示化合物或其鹽、水合物、溶劑合物、其N-氧化物。 所述疾病的例子如上所述。術(shù)語(yǔ)如本文所用，術(shù)語(yǔ)“(Ca-Cb)烷基”(其中a和b是整數(shù))指含有a b個(gè)碳原子的 直鏈或支鏈烷基。例如當(dāng)a為1和b為6時(shí)，該術(shù)語(yǔ)包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“二價(jià)(Ca-Cb)亞烷基”(其中a和b是整數(shù))指含有a b個(gè)碳 原子和兩個(gè)不飽和價(jià)位的飽和直鏈或支鏈烷基。如本文所用，無(wú)限制條件的術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”指含有16個(gè)以下均為碳的環(huán)原子的單環(huán)、 雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，包括芳基和環(huán)烷基。如本文所用，無(wú)限制條件的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指含有3-8個(gè)碳原子的單環(huán)飽和碳環(huán)基 團(tuán)，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。如本文所用，無(wú)限制條件的術(shù)語(yǔ)“芳基”指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)芳族基團(tuán)，包括含 有通過(guò)共價(jià)鍵直接連接的兩個(gè)單環(huán)碳環(huán)芳族環(huán)基團(tuán)。這類基團(tuán)的例子有苯基、聯(lián)苯基和萘
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如本文所用，無(wú)限制條件的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指包含一個(gè)或多個(gè)選自S、N和0的雜 原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族基團(tuán)，包括具有通過(guò)共價(jià)鍵直接連接的兩個(gè)這類單環(huán)的基團(tuán) 和具有通過(guò)共價(jià)鍵直接連接的一個(gè)這類單環(huán)和一個(gè)單環(huán)芳族環(huán)的基團(tuán)。這類基團(tuán)的例子有 噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑 基、異噻唑基、苯并異噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、異噻 唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基和 吲唑基。如本文所用，無(wú)限制條件的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”除包括以上定義的“雜芳基” 外，還表示包含一個(gè)或多個(gè)選自S、N和0的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)非芳族基團(tuán)，以及含 有與另一個(gè)這類基團(tuán)共價(jià)連接的一個(gè)或多個(gè)這類雜原子的單環(huán)非芳族基團(tuán)，或與單環(huán)碳環(huán) 基團(tuán)共價(jià)連接含這類雜原子的單環(huán)非芳族基團(tuán)。這類基團(tuán)的例子有吡咯基、呋喃基、噻吩 基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶 基、嗎啉基、哌嗪基、噴哚基、嗎啉基、苯并呋喃基、吡喃基、異噁唑基、苯并咪唑基、亞甲二氧 基苯基、亞乙二氧基苯基、馬來(lái)酰亞胺基和琥珀酰亞胺基。除非在上下文中另有說(shuō)明，在本文任一部分中所用的術(shù)語(yǔ)“取代的”表示被至多四 個(gè)相容取代基所取代，各取代基可獨(dú)立地為，例如(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基 (C1-C6)烷基、巰基、巰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、鹵素(包括氟、溴和氯)、完全或部 分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基如三氟甲基、三氟甲氧基和三氟甲 硫基、硝基、腈(-CN)、氧、苯基、苯氧基、含5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜芳基或雜芳氧基、四唑、 -C00Ra、-C0Ra、-0C0Ra、-S02Ra、-C0NRaRb、-S02NRaRb、-NRaRb、0C0NRaRb、-NRbC0Ra、-NRbCOORa、-NRb SO2ORa或-NRaCONRaRb,其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或(C1-C6)烷基，或者當(dāng)Ra和Rb連接于同一 個(gè)N原子時(shí)，Ra和Rb與氮一起形成嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)等環(huán)狀氨基環(huán)。當(dāng)取代基為苯 基、苯氧基或含5-6個(gè)環(huán)原子單環(huán)雜芳基或雜芳氧基時(shí)，所述苯基或雜芳環(huán)本身可被除苯 基、苯氧基、雜芳基或雜芳氧基以外的任何上述取代基取代?！叭芜x的取代基”可以是上述取 代基中的一個(gè)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“鹽”包括堿加成鹽、酸加成鹽和季鹽。本發(fā)明的酸性化合物可 以與氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂等堿土金屬氫 氧化物；N-甲基-D-葡糖胺、膽堿、三(羥甲基)氨基甲烷、L-精氨酸、L-賴氨酸、N-乙基 哌啶、聯(lián)苯胺等有機(jī)堿成鹽，包括藥學(xué)上可接受的鹽。這些堿性的化合物(I)可以與鹽酸或 氫溴酸等氫鹵酸；硫酸、硝酸或磷酸等無(wú)機(jī)酸；以及乙酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、 蘋(píng)果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等有 機(jī)酸形成鹽，包括藥學(xué)上可接受的鹽。合適的鹽的綜述可參見(jiàn)“藥用鹽手冊(cè)特性、選擇和用途(Handbook ofPharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use)，，, Stahl 禾口 ffermuth 著 (ffiley-VCH, ffeinheim, Germany, 2002)。在此使用術(shù)語(yǔ)“溶劑合物，，來(lái)描述包含本發(fā)明化合物和符合化學(xué)計(jì)量關(guān)系含量的 一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子、例如乙醇的分子復(fù)合物。當(dāng)所述溶劑為水時(shí)使用術(shù) 語(yǔ)“水合物”。
由于存在不對(duì)稱原子或旋轉(zhuǎn)限制，本發(fā)明關(guān)注的化合物可能存在一種或多種立體 異構(gòu)體形式，可能存在多個(gè)有各自手性中心的具有R或S立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體，或者 存在有各自手性軸具有R或S立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有的這類對(duì)映異 構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明的化合物包括上文定義的式(I)化合物，包括該化合物的所有多形性和結(jié) 晶習(xí)性，如下文定義的前藥和異構(gòu)體(包括光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體)，以及 同位素標(biāo)記的式(I)化合物。所謂的式(I)化合物的“前藥”也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。因此，當(dāng)將某些本身具有 很小藥理學(xué)活性或無(wú)藥理學(xué)活性的式(I)化合物的衍生物給予機(jī)體或進(jìn)入機(jī)體時(shí)，可通過(guò) 例如水解切割而轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂兴杌钚缘氖?I)化合物。這類衍生物稱為“前藥”。前藥使用 的其它信息可參見(jiàn)“前藥作為新型給藥系統(tǒng)(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”， 14卷，ACS SymposiumSeries (Τ· Higuchi和V. J.Stella)以及“藥物設(shè)計(jì)中的牛物可逆件 載體(Bioreversible Carriers in DruR DesiRn)，，，Pergamon Press, 1987 (Ε. B. Roche 著， American Pharmaceutical Association ；C. S. Larsen 禾口 J. 0 stergaard, “Itfl^白勺@it禾口 應(yīng)用(Design and application of prodrugs) ”，“藥物設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)教科書(shū)(In Textbook ofDrug Design and Discovery)，，，第三片反，2002，Taylor 禾口 Francis)。本發(fā)明的前藥，例如可用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的某些部分作為“前體部分”替換 式(I )化合物中的合適官能團(tuán)而產(chǎn)生，例如在“前藥的設(shè)計(jì)(Desiaiof Prodrims) ”H. Bimdgaard著(Elsevier，1985)中描的那樣。其例子可以是含羧基(例如在氨芐青霉素 的匹氨西林前藥中使用的-C0-0-CH2-0-C0-tBu)、酰胺(-CO-NH-CH2-NAlk2)或脒類(-C (= N-O-CH3) -NH2)的前藥。式(I )化合物的代謝物、即給藥后體內(nèi)形成的化合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 代謝物的一些例子包括(i)當(dāng)式I所示化合物包含甲基時(shí)，是其羥甲基衍生物(-CH3- > -CH2OH)；(ii)當(dāng)式I所示化合物包含烷氧基時(shí)，是其羥基衍生物(-0R- > -0H)；(iii)當(dāng)式I所示化合物包含季氨基時(shí)，是其仲氨基衍生物(-NR1R2- > -NHR1 or-NHR2)；(iv)當(dāng)式I所示化合物包含仲氨基時(shí)，是其伯氨基衍生物(-NHR1- > -NH2)；(ν)當(dāng)式I所示化合物包含苯基部分時(shí)，是其苯酚衍生物(-Ph- > -PhOH)；(vi)當(dāng)式I所示化合物包含酰胺基時(shí)，是其羧酸衍生物(-CONH2- > C00H)；根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，目前考慮了化合物(I)的以下結(jié)構(gòu)特征的任何適當(dāng)組合可變的-X-二價(jià)接頭基團(tuán)-X-為連接鍵或選自-C(R10) (Rn)-*，-C(R10) (R11)-O-*, -C(R10) (R11)CH2-*, -C(R10) (R11)CH2-O-*, -CH2C(R10) (Rn)-*，-CH2C(R10) (R11)-O-* 和-CH2-O-C(R10) (R11)-*,的二價(jià)基團(tuán)。其中的星號(hào)表示該鍵與吡唑環(huán)連接。Rltl和R11獨(dú)立地選自氫和(C1-C3)烷基(例 如甲基、乙基、正丙基或異丙基)；或者Rltl和R11與它們附著的碳原子一起形成(C3-C5)環(huán)烷 基環(huán)，如環(huán)丙基環(huán)或環(huán)戊基環(huán)。具體說(shuō)，-X-可以是例如-CH2-、-CH2O-*或-CH2OCH2-*,其中 的星號(hào)表示該鍵與吡唑環(huán)連接。
可變的ZZ是選自以上式(1)_(26)所表示的基團(tuán)；R為甲基或乙基等C1-C6烷基，苯基、 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或芐基等含3-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)碳環(huán)。所述碳環(huán)和芐 基的苯環(huán)可任選被氫、-F、-Cl、-Br、-CN、甲基或乙基等(C1-C3)烷基；三氟甲基、環(huán)丙 基等(C1-C3)氟代烷基、甲氧基或乙氧基等(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基等(C1-C3)氟代 烷氧基、或者環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基或環(huán)己氧基等(C3-C6)環(huán)烷氧基。式(1)_(26)化合 物可形成相干基團(tuán)，這些基團(tuán)均可松馳地視作為羧酸基團(tuán)或四唑基團(tuán)的生物電子等排 體(bioisostereM其本身視作羧基的生物電子等排體)。文獻(xiàn)對(duì)該生物電子等排體有 所描述，例如可參見(jiàn)Olessen，P.H. “藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的最新觀點(diǎn)(CurrentOpinion in Drug Discovery and Developmen) ” (2001)，4，471 ；Wermuth, C. G. “基于電子等排替 換的分子改變(Molecular Variations Based on IsostericReplacements)，，；醫(yī)藥和 化學(xué)實(shí)踐(Practice of Medicinal Chemistry) ；Wermerth, C.,著；Academic Press, (2003)，189-214頁(yè)；Ruble，J.等；“新型細(xì)菌翻譯抑制劑中羧酸生物電子等排體的構(gòu)效 關(guān)系(Structure-activityrelationships of bioisosteres of a carboxylic acid in a novel class of bacterial trans Iat ion inhibitors)，，. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007)，17 4040-4043 ； Ronn, R.等；“對(duì)丙型肝炎病毒 NS3 蛋白酶 抑制劑中多個(gè)潛在Pl羧酸生物電子等排體的評(píng)價(jià)(Evaluation of a diverse set of potential Plcarboxylic acid bioisosteres in hepatitis C virus NS3 protease inhibitors)，，· Bioorganic & Medicinal Chemistry (2007)，15，4057-4068 ;Macchiarulo， A. ；Pellicciari, R. “生物學(xué)相關(guān)化學(xué)空間的探索對(duì)羧酸、磺酸和磷酸生物電子等
體關(guān)系白勺見(jiàn) i只(Exploring the other side of biologically relevantchemical space Insights into carboxylic, sulfonic and phosphonic acidbioisosteric relationships)”· Journal of Molecular Graphics & Modelling(2007)，26，728—739 ; Lolli，M.L.等“羥基-1，2，5-噁二唑基部分作為羧酸功能的生物電子等排體其合成、離 子化常數(shù)及Y-氨基丁酸(GABA)相關(guān)化合物的藥理學(xué)特征(Hydr0Xy-l，2，5-0XadiaZ0lyl Moiety as Bioisostere of theCarboxy Function. Synthesis, Ionization Constants， and PharmacologicalCharacterization of -Aminobutyric Acid (GABA) Related Compounds)” . Journal of Medicinal Chemistry(2006)，49，4442-4446 ；Valgeirsson, J.等“2-芳基脲基苯甲酸的生物電子等排體修飾同源性紅藻氨酸受體亞型GluR5的 選擇性非競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑(Bioisosteric Modifications of2~Arylureidobenzoic Acids Selective Noncompetitive Antagonists for theHomomeric Kainate Receptor Subtype GluR5) ”· Journal of MedicinalChemistry (2004)，47，6948-6957 ；Nicolaou，I.等“[1_(3， 5_ 二氟-4-羥基苯基)-IH-吡咯-3-基]苯甲酮作為羧酸醛糖還原酶抑制劑的生物電 子等排體([I-(3，5-Difluoro-4-hydroxyphenyl)-lH-pyrrol-3-yl]phenylmethanone as aBioisostere of a Carboxylic Acid Aldose Reductase Inhibitor)，，· Journal ofMedicinal Chemistry (2004)，47，2706-2709 ；OrnsteiniP.等“6-取代十氫異喹啉-3-羧 酸AMPA受體拮抗劑的構(gòu)效研究遠(yuǎn)端酸生物電子等排體取代的效果，絕對(duì)立體化學(xué)偏愛(ài)和 體內(nèi)活性(Structure-Activity Studies of6_Substituted Decahydroisoquinoline-3-c arboxylic Acid AMPA ReceptorAntagonists. 2. Effects of Distal Acid BioisostericSubstitution,AbsoluteStereochemical Preferences,and in Vivo Activity)Journal of MedicinalChemistry (1996)，39，2232-44 ;Kohara，Y.等“一類新的具有新型酸性生 物電子等排體的血管緊張素II受體拮抗劑(A new class of angiotensin II receptor antagonists with a novel acidic bioisostere) ".Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters (1995),5,1903-8.應(yīng)明白，上述基團(tuán)(l)-(26)中的一些可存在互變異構(gòu)平衡，所有的這類互變異構(gòu) 體均認(rèn)為包括在式(1)_(26)化合物中。例如，基團(tuán)(13)和(9)的互變異構(gòu)體形式如下 取代基RR3為氫、甲基或乙基等(C1-C3)烷基、或者二氟甲基或三氟甲基等(C1-C3)氟代烷 基。R3通常為氫。取代基R1從其上述定義可知，本發(fā)明的化合物可存在有多種多樣的取代基。R4為式-(Alk1)p-(Q1)r-(L)s-Q2，其中p、r、s為O或1，可為任何的相容性組合，只 要P、r、s中的至少一個(gè)為1。在本發(fā)明化合物的一種具體類型中P和s為0，r為1，另一 種類型中P和r為1，s為O或1。R4中，Alk1如存在，則其為(a) Rltl和/或R11的一個(gè)碳被任選取代、或被一個(gè)或兩 個(gè)任選的取代基取代、和/或(b)任選包含-0-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-或-NR9-連接的二 價(jià)(C1-C4)亞烷基；本文中，R10和R11可以是例如甲基，或者R10和R11與它們附著的碳原子 一起形成例如環(huán)丙基環(huán)或環(huán)戊基環(huán)。本文中的任選取代基包括氟和羥基。這類基團(tuán)的例子包括-CH2-、-CH2CH2-,-CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-、-CH2T-, -CH2TCH2-、-CH2CH2TCH2-、-CH2CH2TCH (CH3)-、-CH2TCH2CH2-禾口 -CH2TCH2CH2WCH2-，其中 T 為-0-、-S-、-NH-或-N(CH3)-，且上述任一基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫被替換成氟，和/或其 中的一個(gè)或兩個(gè)碳被甲基或三氟甲基取代，或其中的一個(gè)碳被螺旋連接的環(huán)丙基取代基取 代。本發(fā)明的化合物中，Alk1如存在，其通常只是-CH2_。R4中，L如存在，則其為式-(Alk2)n-(W)m-表示的二價(jià)基團(tuán)，可為二種取向之一，其 中 η 和 m 獨(dú)立地為 0 或 1 ；Alk2 為-C(R10) (R11)- ；W 為-CO-、-SO2-, _0_、-NR9-或-SO-；只 要是當(dāng)W和/或Alk2與雜原子連接時(shí)，W不是-0-、-NR9-或-S0-。后一限制是為了避免 不穩(wěn)定或形成不良的潛在結(jié)構(gòu)。本文中，R9可以是例如氫或甲基。Alk2如存在，則其例子有-CH2-、-CH(CH3)-、通過(guò)同一個(gè)環(huán)碳原子與各相鄰原子連接的環(huán)丙基環(huán)、以及二種取向之 一的-CH2O-、-CH2NH-、-CH (CH3) 0-和-CH (CH3) NH-。R4中，Q1 (如存在)和Q2分別獨(dú)立地為含3-7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)、含7-10個(gè) 環(huán)原子的雙環(huán)碳環(huán)基團(tuán)、含4-7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)或含8-10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)碳環(huán)體系， 任何這些環(huán)或環(huán)體系可任選被取代；當(dāng)-(L)s-Q2中的s為0時(shí)，Q2也可以是氫誶如存在， 其例子包括任選被取代的二價(jià)苯基、吡啶、哌啶、哌嗪或環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基等(C3-C7) 環(huán)烷基等基團(tuán)。Q2的例子包括氫或任選被取代的苯基或吡啶基。Q1和Q2環(huán)中的任選取代 基包括-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3> -CH3、環(huán)丙基和-0CH，這些取代基可存在于例如1或2個(gè)環(huán) 原子上。基團(tuán)見(jiàn)和化一起在本發(fā)明化合物的其它類型中，R3和R4與它們附著的氮一起形成含4-7個(gè)環(huán)原子 的環(huán)狀氨基環(huán)。這類環(huán)的例子包括嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基和哌嗪基。由R3和R4與它們附著的氮一起形成的環(huán)可被式-(L)s-Q2基團(tuán)(其中s、L、Q2如以 上所定義和論述)取代，或者任選被選自羥基、甲氧基、-NH2-或甲基氨基、乙基氨基、二甲基 氨基和二乙基氨基等單(C1-C3)烷基氨基或雙(C1-C3)烷基氨基的取代基取代?；鶊F(tuán)_C( = 0) NR3R4的具體例子包括式(A)-(R)和式(Xl)-(X12) 式中Rltl和R11如本文所定義；R12 選自S、-CH3> -OH、-CN 和-C00H ；R13 選自氫、-F、-CF3> -OCF3> -Br、-Cl,-OCH3> -CH3 和-CN ；R14 選自氫、-F、-CF3> -OCF3> -Br、-Cl,-OCH3> -CH3> -CN 和-OH ；R15和R16獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，或者R15和R16與它們附著的氮一起形成含 4-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀氨基環(huán)；R17 選自氧、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基 C( = 0)-、(C1-C6)烷基 S02_、芐氧基羰 基-禾口 -C ( = 0) OCH3 ；R18 選自氫、-F 和-CN;R19 選自氫、-F、-CF3> -OCF3> -Br、-Cl,-OCH3> -CH3 和-CN ；以及R20 選自氫、-F、-CF3> -OCF3> -Br、-Cl,-OCH3> -CH3> -CN 和-OH ；
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參照上述式(A)-(R)和式(X1)-(X12)，雜芳環(huán)中的任何取代基當(dāng)然必須符合已知 的藥物化學(xué)原理。例如，含氮雜芳環(huán)中的任何鹵素或CN取代基不可能與氮原子相毗鄰，因 為預(yù)計(jì)這種取代基的行為是良好的離去基團(tuán)，意味體內(nèi)這種化合物將強(qiáng)烈可能與親核性實(shí) 體反應(yīng)，導(dǎo)致形成共價(jià)鍵，通常視為有潛在毒性不良作用。此外，例如任何OH取代基也可能 與氮原子毗鄰，因?yàn)檫@類化合物可能導(dǎo)致潛在毒性。取代基見(jiàn)、見(jiàn)、R1和見(jiàn)R5, R6, R7和R8分別獨(dú)立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-CN、甲基或乙基等(C「C3)烷基、 二氟甲基或三氟甲基等(C1-C3)氟代烷基，-OR9中的R9為氫、甲基或乙基等(C1-C3)烷基、二 氟甲基或三氟甲基等(C1-C3)氟代烷基、以及環(huán)丙基。在許多情況下，&、1 6、1 7和1 8分別獨(dú) 立地選自氫和-Cl。取代基R=和R11R10為氫、(C1-C3)烷基、羥基或NH2, R11為氫或(C1-C3)烷基。在許多情況下，R10和 R11均為氫，或者Rltl和R11之一為氫，而另一個(gè)為甲基。本發(fā)明的具體化合物包括本文實(shí)施例中所述的那些。本發(fā)明的化合物作用于中樞和外周大麻素受體CB1。一些化合物分布于中樞神經(jīng) 系統(tǒng)的程度較低，即這種化合物較不容易穿過(guò)血腦屏障，故與介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的 關(guān)聯(lián)程度低。本發(fā)明的化合物通過(guò)抑制大麻素受體CBl的天然信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)。因 此，這類化合物是CBl受體的拮抗劑、反相激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。術(shù)語(yǔ)“CB1拮抗劑”或“大麻素受體CBl拮抗劑”指能結(jié)合該受體或其附近且缺乏 激活該受體本身的基本能力的化合物。因此，CBl拮抗劑能防止或減少內(nèi)源性激動(dòng)劑N-花 生四烯酸乙醇胺(花生四烯酸乙醇酰胺)等CBl激動(dòng)劑對(duì)該受體功能的激活或占領(lǐng)該受 體。此術(shù)語(yǔ)是本領(lǐng)域熟知的。術(shù)語(yǔ)“CB1反相激動(dòng)劑”或“大麻素受體CBl反相激動(dòng)劑”指能結(jié)合該受體并發(fā)揮 與CBl受體激動(dòng)劑相反藥理學(xué)作用的化合物。反相激動(dòng)劑在沒(méi)有配體對(duì)其作用的情況下對(duì) 某些具有內(nèi)在活性的受體有效(也稱為固有活性)。此術(shù)語(yǔ)是本領(lǐng)域熟知的。本領(lǐng)域也熟 知這種CBl反相激動(dòng)劑也稱為CBl拮抗劑，因?yàn)檫@兩種類型的總體性能相等。因此，在本發(fā) 明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“CB1拮抗劑”通常理解為包括以上定義的“CB1拮抗劑”和“CB1反相 激動(dòng)劑二者”。術(shù)語(yǔ)“CB1的部分激動(dòng)劑”或“大麻素受體CBl的部分激動(dòng)劑”指作用于與完全激 動(dòng)劑相同的受體但產(chǎn)生的最大藥理學(xué)應(yīng)答微弱且內(nèi)在活性水平低下的化合物。此術(shù)語(yǔ)是本 領(lǐng)域熟知的。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，“CB1調(diào)節(jié)劑”或“大麻素受體CBl調(diào)節(jié)劑”是 CBl拮抗劑或反相激動(dòng)劑化合物。本發(fā)明的化合物可用于治療CBl受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化所介導(dǎo)的疾病或病癥。這類 疾病和病癥的例子及其治療如上所述。不受限制，這些疾病和病癥及其治療包括肥胖和 超重，防止體重增加，治療與肥胖直接或間接相關(guān)的疾病和病癥(例如代謝綜合征、2型糖 尿病、心血管疾病、肥胖者、超重者或體重正常個(gè)體的代謝障礙、代謝疾病或紊亂、癌癥、肝 臟疾病及其它上述繼發(fā)性疾病)，治療與肥胖不相關(guān)的疾病和病癥(例如進(jìn)食障礙、成癮疾病、精神疾病、神經(jīng)疾病、性功能障礙、生殖功能障礙、肝臟疾病、纖維化相關(guān)疾病及其它與 肥胖不相關(guān)的臨床適應(yīng)癥)?？捎眠@些化合物調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的體重和能量消耗，調(diào)節(jié)參與代 謝綜合征的主要成分，如腹部脂肪過(guò)多、導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂障礙(HDL-C、甘油三酯、 LDL、載脂蛋白B、脂連蛋白水平異常)、高血壓、高血糖、高尿酸血癥、非酒精性脂肪肝病/肝 脂肪變性、肝轉(zhuǎn)氨酶、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高及微白蛋白尿。本發(fā)明的化合物顯示有不同的物化特性，可用于調(diào)節(jié)外周CBl受體和改變中樞 CBl受體。能降低中樞CBl受體活性的本發(fā)明化合物具有較少誘發(fā)精神性和神經(jīng)系統(tǒng)副作 用的傾向。本發(fā)明的化合物可與具有不同活性模式、例如對(duì)飽滿感或饑餓感信號(hào)的中樞活 性、渴求機(jī)制、食欲調(diào)節(jié)、瘦素/胰島素/中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路、胃腸道_神經(jīng)通路、代謝率、 能量消耗、食物攝取、脂肪貯存、脂肪排泄、胃腸蠕動(dòng)、脂肪產(chǎn)生、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、糖原分解、糖 酵解、脂肪分解等治療肥胖的其它治療藥物聯(lián)用，這類藥物包括單胺能(NA(去甲腎上腺 素)、5-HT(5-羥色胺)、DA(多巴胺))受體或轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)節(jié)劑(抑制劑、激動(dòng)劑、拮抗劑、類 似物)，神經(jīng)離子通道，瘦素或瘦素受體，神經(jīng)肽Y受體，PP (胰腺多肽)，ΡΥΥ, YY3-36蛋白， 胃生長(zhǎng)素或胃生長(zhǎng)素受體，胃動(dòng)素或胃動(dòng)素受體，食欲素或食欲素受體，蛙皮素或蛙皮素樣 肽受體，生長(zhǎng)抑素或生長(zhǎng)抑素受體，MCHRl (黑色素聚集激素受體1)，CNTF(睫狀節(jié)神經(jīng)細(xì)胞 營(yíng)養(yǎng)因子)，AgRP (刺鼠相關(guān)肽)，POMC (阿黑皮素原)，CART (可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄 物)，0-|01((1-黑素細(xì)胞刺激激素)，1 4(黑皮素-4)或MC3(黑皮素-3)受體，促生長(zhǎng) 激素神經(jīng)肽受體，松弛肽_3受體，GPR7受體，GPRl 19受體，GPRlO受體，神經(jīng)介素U受體，游 離脂肪酸受體，生長(zhǎng)激素，飽食素(nesfatirO-l，阿片受體，神經(jīng)肽FF受體，PTP-IB(蛋白 酪氨酸磷酸酶)，PPAR(過(guò)氧化物酶體增殖物激活的受體)受體，類視黃醇X受體異質(zhì)二聚 體，脂連蛋白也稱為Acrp30(脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白30kDa)，脂肪酸代謝，H(組胺)受體， CCK-A (膽囊收縮素-A)或CCK-A受體，GLP-I (胰高血糖素樣肽_1)或GLP-I受體，胃泌酸 調(diào)節(jié)素，腎上腺髓質(zhì)素，DPP-IV (二肽基肽酶IV)，糊精，β -3-腎上腺素能受體，UCP (解偶聯(lián) 蛋白)，甲狀腺素受體，促甲狀腺激素受體，11 β -基羥類固醇脫氫酶1型，淀粉酶，DHEAS (硫 酸脫氫表雄酮)，CRH(促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放激素)或CRH受體，羧肽酶，脂肪酸合成， HMG-CoA還原酶，回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，胃腸道脂肪酶，Ρ57，AMP激活的蛋白激酶(AMPK)。本發(fā)明的化合物可與用于治療代謝綜合征或與肥胖直接或間接相關(guān)疾病的其它 治療劑聯(lián)用，例如治療心血管疾病(高血壓、心肌病、靜脈曲張、肺栓塞、靜脈血栓栓塞癥、 冠心病[CHD]、動(dòng)脈瘤、心絞痛、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管病、先天性心臟病、充血性 心力衰竭、心肌炎、瓣膜疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、舒張期功能障礙、心內(nèi)膜炎、二尖瓣脫垂、心肌 梗塞、血栓形成)，肝臟疾病(非酒精性脂肪肝病、脂肪性肝炎、脂肪肝、肝纖維化、肝硬化)， 神經(jīng)疾病(中風(fēng)、特發(fā)性顱內(nèi)高血壓、感覺(jué)異常性股痛、頭痛、腕管綜合癥、癡呆)，呼吸疾病 (呼吸困難、阻塞性睡眠呼吸暫停、通氣不足綜合征、皮克韋坎綜合征、哮喘)，肌肉骨骼疾 病(不活動(dòng)、退行性骨關(guān)節(jié)炎、腰背痛、骨質(zhì)疏松)，皮膚疾病(萎縮紋或“妊娠紋”、下肢靜 脈淤滯、淋巴水腫、蜂窩織炎、擦爛、癰瘡、黑棘皮癥、皮贅)，胃腸道疾病(胃食管反流病、非 酒精性脂肪肝/脂肪性肝炎、膽石癥、疝氣、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌)，泌尿生殖疾病(壓迫性尿失 禁、肥胖相關(guān)腎小球病、慢性腎衰竭、死胎、乳腺癌和子宮癌)，心理疾病(抑郁和低自信、生 活質(zhì)量不良、社會(huì)輕視、身體變形性精神障礙)，和內(nèi)分泌疾病(代謝綜合征、2型糖尿病、糖
22尿病、血脂障礙、高脂血癥、HDL水平降低和/或LDL膽固醇水平升高、高三酸甘油酯血癥、 脂連蛋白水平降低、葡萄糖耐受受損、胰島素耐受、HbAlc水平升高、代謝活動(dòng)減少、女性雄 激素過(guò)多血癥、多囊卵巢綜合征、痛經(jīng)、不孕、妊娠并發(fā)癥、男性性腺功能減退、高尿酸血癥、 月經(jīng)不調(diào)、膽結(jié)石、性腺機(jī)能減退、淋巴水腫)等疾病。本發(fā)明的化合物可與適當(dāng)減少膳食熱量攝取和體育鍛煉聯(lián)用。應(yīng)當(dāng)理解，任何特定患者的具體劑量水平取決于各種因素，包括所用具體化合物 的活性、年齡、體重、總體健康情況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄速度、藥物組合、 以及所治療具體疾病的嚴(yán)重程度。根據(jù)藥學(xué)領(lǐng)域的要求，最適劑量水平和給藥頻率將通過(guò) 臨床試驗(yàn)確定。然而，人類患者給藥時(shí)，本發(fā)明化合物的每日總劑量通常在Img IOOOmg 范圍內(nèi)，當(dāng)然其取決于給藥模式。例如，口服給藥需要IOmg IOOOmg每日總劑量，而靜脈 內(nèi)給藥劑量只需Img 500mg。每日總劑量可一次或分次給藥，根據(jù)醫(yī)囑可能位于本文所述 的通常范圍之外。上述劑量是根據(jù)平均體重約為60kg IOOkg的人對(duì)象而制定。醫(yī)生能夠不難地 為體重位于上述范圍之外的對(duì)象，例如嬰兒和老人、尤其是肥胖患者確定劑量?？梢灾苽渑c其藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性相符的任何途徑給藥的本發(fā)明化合物?？煽诜?給藥的組合物劑型有片劑、膠囊、粉末、顆粒、錠劑、、液體或凝膠制劑，例如口服、局部應(yīng)用、 或無(wú)菌的胃腸道外溶液或懸浮液?？诜o藥的片劑和膠囊可以是單位劑量形式，可含有常 規(guī)賦形劑，例如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充 劑，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、滑石粉、 聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，如馬鈴薯淀粉；或可接受的濕潤(rùn)劑如十二烷基硫酸鈉?？砂?照標(biāo)準(zhǔn)制藥規(guī)程所熟知的方法給片劑包衣。口服液體制劑的劑型可以是(例如)水或油懸 浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或可以是臨用前可用水或其它合適的運(yùn)載體重建的干燥產(chǎn) 品。這類液體制劑可含有常規(guī)添加劑，例如助懸劑，如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖 糖漿、明膠、氫化食用油；乳化劑，如卵磷脂、去水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性運(yùn) 載體(可包含食用油)，如杏仁油、分餾椰子油，油酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑，如對(duì)羥 基苯甲酸或山梨酸的甲酯或丙酯，如果需要還可包含常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。所述活性成分也可包含在無(wú)菌媒介中經(jīng)胃腸道外給藥。取決于所用的運(yùn)載體和濃 度，所述藥物可懸浮或溶解于該運(yùn)載體中。輔佐劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑宜溶解于 運(yùn)載體中。合成對(duì)于合成本發(fā)明的化合物(I)有多種合成策略，但全都依賴于有機(jī)合成化學(xué)家所 知的化學(xué)知識(shí)。因此，可按照標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中描述的和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的程序合成式(I) 所示的化合物。典型文獻(xiàn)的來(lái)源有“高等有機(jī)化學(xué)(Advanced organic chemistry) ”，第四 片反(Wiley), J March，"有|幾轉(zhuǎn)(Comprehensive Organic Transformation)，，，第二 版(Wiley)，R. C. Larock，“雜環(huán)化學(xué)手冊(cè)(Handbook of Heterocyclic Chemistry) ”，第二 版(Pergamon), A. R. Katritzky), P. G. Μ. Wuts 和 Τ· W. Greene “有機(jī)化學(xué)中的格林保護(hù)基團(tuán) (Greene‘ s Protective Groups in Organic Chemistry) ”第四版(Wiley)綜述文章例如 可參見(jiàn)“Synthesis”，“Acc. Chem. Res. ”，“Chem. Rev”，或標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)在線檢索鑒定的主要文獻(xiàn) 來(lái)源，或 “Chemical Abstracts” or “Beilstein” 等次級(jí)來(lái)源。
通用合成涂徑以下概括的途徑不構(gòu)成無(wú)遺漏的名單。所給出的實(shí)驗(yàn)條件是通用條件，可參見(jiàn)以上引用文獻(xiàn)等標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)的來(lái)源。引用的 具體參考文獻(xiàn)所提供的信息和條件可經(jīng)或不經(jīng)修飾/優(yōu)化而應(yīng)用于給定的底物。可通過(guò)將-N(R3)R4部分引入相應(yīng)的羧酸或下述方案所概括描述羧酸的受保護(hù)形 式來(lái)獲得式(I)所示的化合物 方案A因此，此HN(R3)R4部分包含親核性氮中心，其余部分可包含最終的取代基、取代基 的受保護(hù)形式，或可用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的標(biāo)準(zhǔn)程序轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K的取代基基團(tuán)。因此，式 I化合物可直接獲自方案A的以下程序，或獲自除去保護(hù)基團(tuán)等標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換之后。所述羧酸可以是其活化形式(例如酰基氯或活性酯)，或者，可采用二環(huán)己基碳二 亞胺(DCC)等合適的偶聯(lián)劑或1-羥基苯并三唑(HBOT)等促進(jìn)劑從酸直接制作所述轉(zhuǎn)變。也可通過(guò)上述相關(guān)程序在酰胺形成后獲得式(I)所示的化合物，將羧酸衍生物 (如腈、酯或酰胺)或其它合適的前體(在一步或多步合成中)轉(zhuǎn)變?yōu)榛鶊F(tuán)Z。例如以下方 案所概括的那樣M = C02W、Br、CN，其中 W =例如 H、甲基、乙基、Cl、NH2、NHOH方案B這種程序可包括例如將腈基轉(zhuǎn)變?yōu)榻?jīng)[1，2，4]三唑-3-醇(Y = NH)或[1，2，4]噁二唑 _5_ 醇(Y = 0)產(chǎn)生通式
(Ia)所示的化合物 因此，可在吡啶中用堿如硫化氫和三乙胺處理，將腈基先轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼０贰Ｍ?過(guò)與胼或羥胺反應(yīng)，將硫代酰胺分別轉(zhuǎn)變?yōu)殡唠昊虬彪恐虚g體。通過(guò)在存在或不存在 堿，室溫或在加熱條件下，用合適的激化活劑(例如在質(zhì)子惰性極性溶劑如THF中，用光 氣、三光氣、羰二咪唑、氯甲酸乙酯)處理來(lái)實(shí)現(xiàn)脒腙或氨肟中間體的環(huán)化，從而分別產(chǎn)生 式(Ia)的[1，2，4]三唑-3-醇或[1，2，4]噁二唑-5-醇。參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)章節(jié)的詳細(xì)描述以 及 Bioorganic & MedicinalChemistry, 14 (21), 7324-7332 ；2006 ；European Journal of MedicinalChemistry,28(6), 513-16 ；1993。b—經(jīng)乙內(nèi)酰脲產(chǎn)生通式(Ib)所示的化合物 因此，可先用還原劑例如氫化二異丁基鋁，然后用成環(huán)試劑氰化鉀和碳酸銨(例 如布赫雷爾-伯格反應(yīng))處理，將腈基先還原成醛從而產(chǎn)生通式(Ib)所示的乙內(nèi)酰脲?；蛘?，可在一步平行程序中，用有機(jī)金屬試劑(如Rli或RMgX)、隨后用氰化鉀和 碳酸銨處理，將腈基轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?Ib)所示的乙內(nèi)酰脲。參見(jiàn)Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (2005),15 (22),5039-5044 ；Synlett, (14)，2203—2206 ;2006。c —經(jīng)噻唑烷-2，4- 二酮產(chǎn)生通式(Ic)所示的化合物 用還原劑如氫化二異丁基鋁處理先使腈基還原成醛。然后在酸性條件下如HCl 中，用氰化三甲基硅烷和甲醇將該醛轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基乙酸。在吡啶存在下用亞磺酰氯處理并 與硫脲反應(yīng)活化此α-羥基酯，水解后產(chǎn)生通式(Ic)所示的噻唑烷-2，4_ 二酮。參見(jiàn) Bioorganic & Medicinal Chemistry(2005)，13(11)，3627-3639。這種程序還可包括例如使式CO2W的衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)?br> d —經(jīng)?；北交前?Z = R-S02-NH-)或酰基氨基氰(Z = CN-NH-)產(chǎn)生通式(Id)
所示的化合物 W =例如 OH、Cl T = CN、SO2R所述羧酸基團(tuán)可以是活化形式(例如酰基氯或活性酯)，或者，可采用合適的偶聯(lián) 劑如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和或促進(jìn)劑如1-羥基苯并三唑(HBOT)，從酸直接制作所述轉(zhuǎn) 變?？稍诶缍燃淄橹?，室溫下存在堿如二異丙基乙胺時(shí)，實(shí)現(xiàn)活化羧酸基團(tuán)與烷基/芳 基氨苯磺胺或氨基氰的反應(yīng)，從而分別產(chǎn)生通式(Id)所示的?；前泛王；被?。參見(jiàn) 實(shí)驗(yàn)章節(jié)的詳細(xì)描述。e —經(jīng)3H_[1，3，4]噁二唑_2_酮產(chǎn)生通式(Ie)所示的化合物 W=例如 OR、Cl因此，可在加熱條件下用胼處理先將該酯基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)轷ｋ荨？稍谑覝鼗蚣訜釛l件 下，存在或不存在堿時(shí)，用合適的活化劑(例如在質(zhì)子惰性極性溶劑如THF中，用光氣、氯甲 酸鹽、羰二咪唑、二碳酸二乙酯)處理，實(shí)現(xiàn)該中間體的環(huán)化從而產(chǎn)生式(Ie)所示的3H-[1， 3，4]噁二唑-2-酮。參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)章節(jié)的詳細(xì)描述。f —經(jīng)異噁唑-3-醇產(chǎn)生通式(If)所示的化合物 W =例如 OH、Cl R = H、烷基
所述的羧酸基團(tuán)可以是活化形式(例如?；然蚧钚怎?，或者，可用合適的偶聯(lián) 劑如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和促進(jìn)劑如1-羥基苯并三唑(HBOT)，從酸直接制作此種轉(zhuǎn)變。因此，可用N，0-雙(叔丁氧基糖基)羥胺分解氨基，將該活化羧酸基團(tuán)先轉(zhuǎn)變 為酰基丙二酸亞異丙酯，在例如甲醇中和鹽酸存在下，環(huán)化中間體，形成通式(If)所示的 3-異噁唑酮(R = H)。或者，可用強(qiáng)堿如LDA和烷化劑如烷基鹵處理該中間體，以在亞甲基 位置引入化學(xué)多樣性。上述烷基化中間體的環(huán)化可導(dǎo)致產(chǎn)生通式(If)所示的4-烷基-異 噁唑-3-醇(R = alkyl)。參見(jiàn) Journal of Organic Chemistry (2000)，65 (4)，1003-1007 ； Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 15(18)，4053-4056 ;2005。g —經(jīng)[1，2，4]噁二唑-3-醇產(chǎn)生通式(Ig)所示的化合物 W=例如NH2、C1因此，可在例如二乙醚中，用異氰酸銀處理使羧酸部分的活化形式(例如?；? 轉(zhuǎn)變?yōu)轷；惽杷狨??；蛘?，可在例如二氯甲烷或二氯乙烷中，通過(guò)伯胺與草酰氯的反應(yīng)來(lái) 合成?；惽杷狨?。然后可在吡啶中使?；惽杷狨ブ虚g體與鹽酸羥胺反應(yīng)而產(chǎn)生通式(Ig)所示 的[1,2,4]噁二唑-3-醇。參見(jiàn) Tetrahedron，31 (17)，2007-14 ； 1975 ;Eur. Pat. Appl.， 585165,02Mar 1994 ；Organic Letters,6(15),2571-2574 ；2004οh —使三氟甲磺酰胺產(chǎn)生通式(Ih)所示的化合物 W =例如 0H、Cl、NH2、NH2OH因此，可使羧酸或酰胺基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)椴分虚g體(按照熟知的程序，例如庫(kù)爾修斯 重排、洛森重排或霍夫曼重排)，然后在低溫下，在例如二氯甲烷中和存在堿如三乙胺時(shí)，使 其與三氟甲磺酸酐反應(yīng)，從而產(chǎn)生通式(Ih)所示的三氟甲磺酰胺。Angewandte Chemie，國(guó) 際版(2007)，46(11)，1852-1855。i —經(jīng)吡咯烷-2，5-二酮產(chǎn)生通式(Ii)所示的化合物 因此，可按照熟知的步驟(例如阿恩特-艾斯特爾特合成)將活化形式的羧酸 部分(例如酰基氯)先轉(zhuǎn)變?yōu)楦呒?jí)的同系物。可在四氫呋喃中低溫下用強(qiáng)堿如LDA處 理該同源酯衍生物，并與烷化劑如溴乙酸乙酯反應(yīng)，產(chǎn)生二酯中間體，在堿性條件下用尿 素或氨水處理該二酯中間體使之水解，轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?Ii)所示的吡咯烷-2，5-二酮。參 見(jiàn) Heterocycles(1999),50(2),833-841 ；Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 =Organicand Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1987), (8)，1679—87。j —經(jīng)異噻唑-3-醇產(chǎn)生通式(Ij)所示的化合物 可先用還原劑如氫化二異丁基鋁處理，然后在堿(例如三乙基磷酰乙酰胺和氫化 鈉于1，2_ 二甲氧基乙烷中)存在下用磷酸酯烯化，將此腈基先還原成醛，形成烯丙基酰胺 中間體。然后用巰基乙酸進(jìn)行1-4邁克爾加成，再水解成相應(yīng)的硫醇(用氫氧化鈉)，繼 而氧化成二硫化物(用氧化劑如過(guò)氧化氫)。然后在二氯甲烷中用例如磺酰氯環(huán)化，產(chǎn)生
通式(Ij)所示的異噻唑-3-_ 1389-1393。k —經(jīng)呋咱-3-醇產(chǎn)生通式(Ik)所示的化合物 因此，可在加熱條件下用胼處理將該酯基或活化酸先轉(zhuǎn)變?yōu)轷ｋ?。然后在溶劑?乙醇和氯仿中，用合適的活化劑如亞硝酸和乙酸酐或重氮甲烷處理，使該中間體進(jìn)一步反 應(yīng),產(chǎn)生通式(Ik)所示的呋咱-3-醇。參見(jiàn) Journalof Heterocyclic Chemistry, 16(4), 689-698，1979。1—經(jīng)3-羥基-吡咯-2，5-二酮產(chǎn)生通式(Il)所示的化合物 W = Cl因此，可按照熟知的步驟(例如阿恩特_艾斯特爾特合成)將活化形式的羧酸部 分(例如?；?轉(zhuǎn)變?yōu)楦呒?jí)的酰胺同類物。然后可在四氫呋喃中低溫下，用強(qiáng)堿如 叔丁醇鉀處理該同源酰胺衍生物，再用尿素或氨水處理使之與草酸二甲酯反應(yīng)，產(chǎn)生通式 (Il)所示的 3-羥基-吡咯-2，5-二酮。參見(jiàn) Bioorganic & Medicinal Chemistry (2006), 14(17),5781-5794。m —經(jīng)N-?；榛酋０樊a(chǎn)生通式(Im)所示的化合物 W = Cl因此，可在例如二氯甲烷中，在堿如三乙胺存在下，先使活化形式的羧酸部分(例 如酰基氯)與烷基亞磺酰胺(R-S-NH2)反應(yīng)，產(chǎn)生N-酰基烷基亞磺酰胺中間體。然后可在二 氯甲烷或NaIO4的水/乙醇混合液或H2O2的水/乙酸混合液中，用氧化劑如MCPBA處理，使該 中間體轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?Im)所示的N-?；榛酋０?。參見(jiàn)Journal of Organic Chemistry, 71 (4)，1380-1389 ；2006 ；Tetrahedron,60(52)，12147-12152 ；2004 ；Bioorganic & MedicinalChemistry,14(11), 3775-3784；2006 ；Monatshefte fuer Chemie,121(6-7)， 539-47 ； 1990。這種步驟可包括例如將溴轉(zhuǎn)變?yōu)棣?—經(jīng)異噁唑-3-醇產(chǎn)生通式(In)所示的化合物 R =烷基可如US 2004/0192667中所述，在四氯化碳中用N-溴代琥珀酰亞胺和1，1，-偶 氮二異丁腈處理來(lái)合成該溴衍生物。因此，可在例如乙醇中，在堿如乙醇鈉存在下，用酮 酸酯取代該溴原子產(chǎn)生中間體。可在例如水/乙醇混合液中，在堿如氫氧化鈉存在下，與 鹽酸羥胺反應(yīng)環(huán)化該中間體，從而產(chǎn)生通式(In)所示的異噁唑-3-醇。參見(jiàn)Journal of Medicinal Chemistry,45(12), 2454-2468 ；2002。ο —經(jīng)N-烷基磺酰胺(R =烷基)或N-?；酋０?R = -C ( = 0)-烷基)產(chǎn)生 通式(Io)所示的化合物 1 =烷基、-((=0)-烷基可如US 2004/0192667中所述，在四氯化碳中，用N-溴代琥珀酰亞胺和1，1，_偶 氮二異丁腈處理來(lái)合成溴衍生物。因此，可在例如四氫呋喃中，用巰基乙酸鉀取代該溴原 子，然后在例如乙醇/ 二氯甲烷混合液中用氯處理，產(chǎn)生磺酰氯中間體，使其與烷基胺或烷 基酰胺反應(yīng)，產(chǎn)生通式(Io)所示的N-烷基磺酰胺或N-?；酋０贰⒁?jiàn)Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,17(1), 73-77 ；2007 ；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,17(7)，1991-1995 ；2007。僅以闡述方式說(shuō)明以下本發(fā)明化合物的例子、其制備方法和特性一般注釋用個(gè)人化學(xué)Emrys優(yōu)化儀進(jìn)行微波反應(yīng)。在Bruker Avance AMX 300MHz儀上獲 得NMR圖譜。在Agilent 1100-系列儀器上進(jìn)行LC/MS。在WatersAcquity-系列儀器上進(jìn) 行 UPLC/MS。LC/MS (A-E)和 UPLC/MS(F)的方法如下(A) tfa20p5 柱Gemini C18，5 μ m，2. 0x50mm，流速1· 2ml/分鐘，梯度0_31/2 分 鐘:10_95%乙腈水溶液，31/2-4V2分鐘:95%乙腈，修飾劑0. 1 % TFA, MS-離子化模式 API-ES (正·)。(B)tfa20n5 柱Gemini C18，5 μ m，2. 0x50mm，流速1· 2ml/分鐘，梯度0_31/2 分 鐘10-95%乙腈水溶液，31/2-4"2分鐘95%乙腈·修飾劑0. 1 % TFA, MS-離子化模式 API-ES (負(fù)·)。(C)HCO2 20p5 柱Gemini C18，5 μ m，2. 0x50mm，流速1. 2ml/分鐘，梯度0_4 分鐘33-90 %乙腈水溶液，4-4〃2分鐘95 %乙腈，修飾劑:5mM NH4HCO3. · MS-離子化模式 API-ES (正·)。(D) HC0,20p5 柱Gemini C18，5 μ m，2. 0x50mm，流速1. 2ml/分鐘，梯度0_4 分 鐘:33-90%乙腈水溶液，4-4〃2分鐘95%乙腈，修飾劑:5mM NH4HCO3.，MS-離子化模式 API-ES (負(fù)·)。(E)制備方法柱子YMC 19x100mm ；流速20mL/分鐘，梯度0_8分鐘10_70% MeCN 水溶液，8-9 分鐘70_95 % MeCN 水溶液，9-12 分鐘95 % MeCN,修飾劑0. 1 % TFA ； MS-離子化模式=API-ES (正.)(F) HC02H20t9850V 柱子ACQUITY UPLC BEH C18，1. 7 μ m，2. 1x50mm，流速 0. 5ml/分鐘·梯度0. 1-1. 0分鐘24-94%乙腈水溶液，1-1. 8分鐘94%乙腈，修飾劑 0. 1 % HC00H, MS-離子化模式API-ES (正和負(fù)離子化)。除非另有說(shuō)明，用方法(A)引證了所有化合物的數(shù)據(jù)、如分子離子和保留時(shí)間 (RT)。通式「11所示的化合物 式中R5和R8為氫。 合成 按上述方案1所述制備式[F]所示化合物。用熟知方法(Ruoxi等，J. Med. Chem, 1999，42，769-776)獲得式[A]所示的酯?？扇鏤S 2004/0192667中所述，在四氯化碳中，用 N-溴代琥珀酰亞胺(1. 1當(dāng)量)和1，1’_偶氮二異丁腈(0.01當(dāng)量)處理，溴化式[A]所示 的酯。所得到的溴化合物不經(jīng)純化，而是在乙腈中直接用氰化鉀(2當(dāng)量)和18-冠-6-醚 (0.4當(dāng)量)回流處理15小時(shí)。該反應(yīng)混合物分配在IM氫氧化鈉溶液與乙酸乙酯之間。用 硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾并蒸發(fā)。用二氧化硅層析純化殘留物，用乙酸乙酯/環(huán)己烷混合液 洗脫，產(chǎn)生式[B]化合物的乙基酯衍生物。在本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的條件下，用氫氧化鈉 處理將該酯轉(zhuǎn)變?yōu)槭絒B]化合物的相應(yīng)酸?；蛘?，可用氰化鈉處理該溴化合物，在乙醇和水的混合液中回流，直接產(chǎn)生式[B] 的酸。通過(guò)熟知的方法用合適的胺R3NHR4和偶聯(lián)劑，將式[B]化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絒C]化合 物。在三乙胺(2當(dāng)量)和吡啶(溶劑)中，用飽和硫化氫溶液處理式[C]的腈，室溫?cái)嚢?后產(chǎn)生式[D]的硫代酰胺。在甲醇中，使式[D]化合物與羥胺(50重量％水溶液；2當(dāng)量)反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)槭絒E]的氨肟。如以下所述制備式[F]化合物在四氫呋喃中，0°C使式[E]的化合物與20%光氣 /甲苯(1當(dāng)量)反應(yīng)5分鐘，然后置于室溫直至形成白色沉淀(約15分鐘)，表明形成了 未環(huán)化的中間體。然后在微波爐中加熱該非均質(zhì)混合物至100°c 5分鐘，用制備級(jí)LCMS或 硅膠層析純化后，產(chǎn)生式[F]化合物?；衔?. 01按照方案2中所述步驟制備 方案2在攪拌的[Al] (16g，42. 6mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(8. 35g，46. 9mmol)的四 氯甲烷溶液(160ml)中加入2，2’ -偶氮二異丁腈(0. 35g，2. 13mmol)，加熱回流該混合物 2小時(shí)后冷卻至室溫。加入焦亞硫酸鈉飽和水溶液(30ml)，攪拌混合物24小時(shí)后，用水 (160ml) +鹽水(40ml)稀釋，用乙酸乙酯(240ml)萃取。用IM氫氧化鈉溶液(IOOml)萃取
有機(jī)萃取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘留物溶于乙醇(IOOml)，加入氰化鉀(8. 33g，127. 8mmol)水溶液(25ml)。加熱 回流該混合物16小時(shí)。加入2M氫氧化鈉溶液(20ml)繼續(xù)回流30分鐘。用水(300ml)稀釋該混合物，用2M鹽酸酸化，用乙酸乙酯(2x300ml)萃取。合并有機(jī)萃取物，用硫酸鎂干燥，通過(guò)二氧化硅墊過(guò)濾，依次用乙酸乙酯和含1 %乙酸的乙酸乙 酯溶液洗滌。真空蒸發(fā)過(guò)濾液，然后將殘留物與甲苯共蒸發(fā)除去乙酸，產(chǎn)生5-(4_氯-苯 基)-1-(2-氯-苯基)-4_氰基甲基-IH-吡唑-3-羧酸[Bi]泡沫(14. 7g，93% )。1H 匪R(DMSO-D6) 3. 91 (2H, s)，7. 10 (2H, d)，7. 23-7. 37 (6H，m). LCMS (方法 A) :RT = 2. 476 分 鐘，(M+H)+ = 372。0°C在氬氣下，在攪拌的[B 1] (3g ；8. 06mmol)和 N-甲基嗎啉(0. 97ml ；8. 87mmol) 無(wú)水THF(30ml)溶液中加入氯甲酸異丁酯(1. 15ml ；8. 87mmol)。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，繼 續(xù)攪拌18小時(shí)，其中滴加(R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺(1. 52g ；8. 06mmol)。攪拌反應(yīng) 混合物直至終止產(chǎn)氣( 5分鐘)。LCMS表明酸已全部轉(zhuǎn)變?yōu)樗枰漠a(chǎn)物。用乙酸乙酯 (60ml)稀釋混合物，依次用INHCl水溶液、水、IN NaOH溶液、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空 濃縮，產(chǎn)生淺黃色泡沫(4. 5g),用Combif Iash (二氧化硅:40g ；_ =CH2Cl2溶液(20ml)；選 脫液HeDt. /EtOAc梯度30分鐘內(nèi)從1/9到1/1 ；流速:38ml 各組分體積100ml)純化該泡 沫，產(chǎn)生5- (4-氯-苯基)-1- (2-氯-苯基)-4-氰基甲基-IH-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(4-三 氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺[Cl]白色泡沫(1.6g;2.95mm0l ;37% )。LCMS (方法A) =RT =3. 42 分鐘 API-ES，pos，543. 0(Μ+Η)+。在[Cl] (0. 93g ；1. 71mmol)的無(wú)水吡啶(2ml)溶液中加入三乙胺(0. 48ml ； 3.42mmol)。使硫化氫(H2S)鼓泡通入反應(yīng)混合液約5分鐘。將密封的微波瓶(20ml)置于 H2S正壓下(向20ml注射器充填3次吐5，然后H2S透過(guò)透明隔“注入”瓶中(3x))，攪拌1 天，LCMS顯示無(wú)SM[Cl]剩余，形成了所需要的產(chǎn)物。用IN HCl猝滅反應(yīng)混合物，用CH2Cl2萃 取。用IN HC1、鹽水洗滌有機(jī)相，通過(guò)“相分離”柱(百奧吉公司(biotage))干燥。使氬氣 鼓泡通入有機(jī)溶液除去殘留的H2S。真空濃縮有機(jī)相，產(chǎn)生5-(4-氯-苯基)-1-(2_氯-苯 基)-4-硫代氨基甲?；谆?IH-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰 胺[D1]白色泡沫(0. 84g ；1. 46mmol ；85. 4% )。LCMS顯示為純凈的所需化合物。不必進(jìn)一 步純化就可使用。LCMS (方法 A) =RT = 3. 365 分鐘 API-ES，pos, 577. 0 (M+H) +。在[Dl] (60mg ；0. Immol)的甲醇(Iml)溶液中加入50重量％羥胺水溶液 (7. 42 μ 1 ；0. Immol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合液18小時(shí)，此時(shí)LCMS顯示主要是所需要的產(chǎn)物+ 少量SM[D1]。加入另一份等量50重量％羥胺水溶液(7. 42 μ 1 ；0. lmmol)，加熱反應(yīng)混合物 至40°C 10分鐘。LCMS顯示反應(yīng)完成。抽真空除去溶劑。殘留物分配在二氯甲烷與水之間。 通過(guò)“相分離”柱(百奧吉公司)干燥有機(jī)相，真空濃縮，產(chǎn)生5-(4_氯-苯基)-1-(2_氯-苯 基)-4- (N-羥基甲脒基甲基)-IH-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰 胺[E1]白色泡沫(53mg ；0. 088mmol ；88. 5% )。不必進(jìn)一步純化就可使用。UPLC/MS(方法 F) =RT = 1. 10 分鐘；ES+ = 576. 4(M+H)+。在冷卻的(0°C ) [El] (53mg ；0. 088mmol)無(wú)水四氫呋喃(Iml)溶液中加入20重 量％光氣甲苯液(45. 97 μ 1 ；0. 088mmol)。0°C攪拌反應(yīng)混合液5分鐘，室溫?cái)嚢?5分鐘， 形成白色沉淀。LCMS顯示 50%的SM[E1]已轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨闹虚g體。然后微波加熱反應(yīng)混 合液至100°C 5分鐘，LCMS表明中間體已全部轉(zhuǎn)變?yōu)樗枰漠a(chǎn)物。將反應(yīng)混合物冷卻至 室溫放置2天，形成白色沉淀。濾除沉淀，抽真空濃縮濾過(guò)液。沉淀物的LCMS顯示主要是 SM[E1]。用pr印LCMS (方法E)純化濾過(guò)液，產(chǎn)生的標(biāo)題化合物[1. 01]為白色固體(6mg ； 0. 0095mmol, 10. 8 % ) 1H NMR(300MHz. , DMSO) :1.49(d，3H) ；3.94(q，2H) ；5. 22 (quint.,1H) ；7.25(d，2H) ；7. 42(d，2H) ；7. 48-7. 72 (m，8H) ；8. 95 (d, 1H) ； 12. 12 (s，1H) · LCMS (方法 A) =RT = 3. 34 分鐘 API-ES,正，602. 0 (M+H)+. UPLC/MS(方法 F) :RT = 1. 41 分鐘；ES+ = 602. 0(Μ+Η)+。通式「21所示的化合物 式中R5和R8為氫。 合成 方案3按上述方案3所述制備式[K]所示的化合物。在腈的乙醇溶液中加入氫氧化鈉(6當(dāng)量)，加熱回流混合液過(guò)夜。冷卻后過(guò)濾白 色二鈉鹽沉淀，用乙醇洗滌兩次，置于真空干燥器內(nèi)干燥過(guò)夜。然后將該固體加入水，用4N HCl酸化，濾除固體產(chǎn)物，在真空干燥器內(nèi)干燥72小時(shí)，產(chǎn)生二價(jià)酸[G]。在該產(chǎn)物的甲苯溶 液中加入吡啶(0.05當(dāng)量)和乙酸酐(1. 1當(dāng)量)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜。再加入吡啶(0.025 當(dāng)量)和乙酸酐(0.5當(dāng)量)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，隨后50°C攪拌反應(yīng)45分鐘。然后加入 乙醇，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48小時(shí)，抽真空濃縮，乙醇重結(jié)晶純化殘留物，產(chǎn)生單酯[H]。采用合適的胺R3NHR4和偶聯(lián)劑通過(guò)熟知方法，將式[H]化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絒I]化合 物。在回流的乙醇中用單水合胼(2當(dāng)量)處理式[I]化合物。用二氯甲烷萃取混合 物(3x)。合并有機(jī)相，干燥并真空濃縮，產(chǎn)生式[J]化合物。0°C在四氫呋喃中，使式[J]化合物與20%光氣/甲苯(1當(dāng)量)反應(yīng)15分鐘，然 后室溫反應(yīng)1小時(shí)，合成式[K]化合物。抽真空除去溶劑，用二氯甲烷萃取殘留物(2x)。合 并有機(jī)相，干燥并真空濃縮，用制備級(jí)LCMS或硅膠層析純化后，產(chǎn)生式[K]化合物。化合物2. 01按方案4所述的步驟制備 方案4按上述方案2所述制備式[Bi]所示的化合物。向1- (2-氯-苯基)-5- (4-氯-苯基)~4~氰基甲基_1Η_吡唑_3_羧酸[Bi] (30g， 0. 8mol)中加入氫氧化鈉(19g，4. 8mol)、乙醇(250ml)和水(150ml)。加熱回流反應(yīng)混合液 過(guò)夜。撤去加熱，使反應(yīng)混合液達(dá)到室溫。收集所形成的沉淀，用乙醇洗滌，在脫水器中干燥 過(guò)夜。將鈉鹽溶于水(400ml)，在充分?jǐn)嚢杵陂g加入HCl (4N)以避免形成膠，收集沉淀，在真 空爐內(nèi)干燥，得到27g (0. 7mol，86% ) 4-羧甲基-1-(2-氯-苯基)_5_ (4-氯-苯基)-IH-吡 唑-3-羧酸[Gl]。LCMS (方法 A) =RT = 2. 1 分鐘；ES+ = 390. 9 (M+H)+。在N2-氣氛下，將[Gl] (19g,49mmol)溶于甲苯(80ml)，在攪拌過(guò)程中加入吡啶 (0. 39mL，4.9mmol)，然后滴加乙酸酐(5. 05ml，53mmol)。室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)物過(guò)夜。根 據(jù)LCMS，該反應(yīng)未完成，因此加熱反應(yīng)物至35°C 3小時(shí)。因?yàn)榉磻?yīng)仍未完成，撤去加熱，再 加入一份乙酸酐(0.5當(dāng)量)和吡啶(0.05當(dāng)量)。繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合液過(guò)夜。加入乙醇 (100ml)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)液3天。抽真空除去溶劑，用乙醇(75ml)和熱水(35ml)重結(jié)晶殘留 物，得到約20g。因?yàn)檫@些晶體不純，再重結(jié)晶產(chǎn)物兩次，得到11.37g(56%)l-(2-氯-苯 基)-5-(4-氯-苯基)-4-乙氧基羰基甲基-IH-吡唑-3-羧酸[HI]。UPLC/MS (方法F) RT = 1. 10 分鐘；ES+ = 576. 4 (M+H)+. 1H NMR(300MHz.，CDCl3) 1. 27(t，3H) ；3. 80(s，2H)； 4. 19 (q, 2H) ；7. 16 (d, 2H)，7. 27-7. 47 (m, 8H)。將該酯[HI] (12g,29mmol)溶于二氯甲烷(120ml)，冷卻至0°C。在該懸浮液中加 入草酰氯(5ml，57mmol)和二甲基甲酰胺(0. 05ml)，除去冷卻浴。該懸浮液的溶解度越來(lái) 越高，3小時(shí)后重新可見(jiàn)固體。因?yàn)樵贚CMS上可見(jiàn)到仍有一些原始物質(zhì)，所以再加入一些 草酰氯(0.5ml，0.2eq.)。此次添加使反應(yīng)完成，抽真空除去溶劑。在裝有一些分子篩的瓶 中加入4-(2-氟苯基)鹽酸哌啶(7. 4g，34讓ol)、DIPEA (6ml)和二氯甲烷(60ml)。冷卻 混合液至0°C，從滴液漏斗加入溶于二氯甲烷的酰基氯(60ml)。攪拌反應(yīng)混合液過(guò)夜。濾除分子篩，用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物(3x)。合并有機(jī)相，用NaHCO3(飽和)萃取，用鹽 水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到15g粗酯產(chǎn)物。用短的二氧化硅柱純化(EtOAc/ 己烷，1 4然后1 1)粗產(chǎn)物，合并含產(chǎn)物的組分用EtOAc (45ml)和己烷(80ml)重結(jié) 晶，得到9. Ig的{1- (2-氯-苯基)-5- (4-氯-苯基)-3- [4- (2-氟-苯基)-哌啶-1-羰 基]-IH-吡唑-4-基}-乙酸乙酯[II]。抽真空濃縮母液，用EtOAc和己烷重結(jié)晶純化，又得 到 1. 7g[Il]。LCMS (方法 A) :RT = 3.6*#.ES+ = 580.1(M+1) "1H NMR(300MHz.，CDCl3) 1.28(t，3H) ； 1. 72-2. 04(m，4H) ；2. 91 (t, 1H) ；3. 21 (tt, 1H) ；3. 31 (t, 1H) ；3. 72 (AB_q，2H)； 4. 18(q，2H) ；4. 78(d，lH) ；4. 91(d，lH) ； 7. 00-7. 44 (m，8H)。將化合物[II](105mg，0. 18mmol)溶于乙醇(1.2ml)，加入胼(10μ 1,0. 18mmol)。 密封該瓶并加熱回流過(guò)夜。LCMS顯示只有原始物質(zhì)，因此加入第二份等量胼(10μ1， 0. 18mmol)，回流反應(yīng)物整個(gè)周末。向反應(yīng)物中加水，然后用二氯甲烷萃取(2x)。用Na2SO4 干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到IOSmg粗產(chǎn)物[J1]，不必進(jìn)一步純化即可直接使用。 UPLC/MS (方法 F) =RT = 1. 27 分鐘· ES+ = 566. 4 (M+lf ο將粗產(chǎn)物[J1]溶于THF(Iml)，冷卻至0°C。加入光氣(20 %甲苯溶液，20 μ L)， 0°C攪拌反應(yīng)液15分鐘，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。用CH2Cl2/水萃取粗產(chǎn)物，，用Na2SO4干燥 合并的有機(jī)相，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。用Pr印LCMS (方法E)純化一部分粗產(chǎn)物(25mg)， 產(chǎn)生的標(biāo)題化合物[2.01]為白色固體(5. 88mg ;0. 0099mmol ；5. 5 % ) UPLC/MS(方法 F) :RT = 1. 34 分鐘；ES+ = 592. 4 (M+H)+. 1H NMR(300MHz.，DMS0-d6) 1. 52-1. 92 (m, 4H)； 2. 88 (t, 1H) ；3. 08-3. 34 (m, 2H)被水信號(hào)掩蓋)；3. 89 (AB-q, 2H) ；4. 46 (d, 1H) ；4. 67 (d, 1H) ；7. 10-7. 15 (m, 1H) ；7. 16 (d, 1H) ；7. 21-7. 31 (m, 3H) ；7. 35 (t, 1H) ；7. 40-7. 53(m，4H)； 7. 58(dd，lH) ；7. 66(dd，lH) ； 12. 07 (br s，1H)。化合物2. 02按照與制備化合物2. 01所述的同一方案4中所述的步驟制備 方案 4a
采用[HI]和(R)-I-(4-三氟甲基-苯基)_乙胺，按照方案4所述制備式[12]所 示化合物。通式「31所示的化合物 式中R5和R8為氫。 合成 方案5按上述方案5所述制備式[M]所示化合物。按照熟知步驟，在堿性介質(zhì)中水解式[I]所示化合物，分離得到式[L]所示化合 物。用例如4-( 二甲基氨基)吡啶(1.7當(dāng)量)、1_乙基-3 (3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺 鹽酸(2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺(3當(dāng)量)處理，使式[L]所示酸轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻?yīng)活性中間體， 然后在二氯甲烷中與合適的烷基磺胺(2當(dāng)量)反應(yīng)，用SAX柱(百奧吉公司)純化后，產(chǎn) 生式[M]所示化合物。化合物3. 01按照方案6中所述的步驟制備 方案6按上述方案4所述制備式[II]所示化合物。在實(shí)施例2. 01所述的酯{1- (2-氯-苯基)-5- (4_氯-苯基)_3-[4_ (2_氟-苯 基)_哌啶-I-羰基]-1Η-吡唑-4-基}-乙酸乙酯[II] (12. 3g，21. 2mmol)中加入 THF(IOOml)JK (100ml)和氫氧化鋰(9g，214mmol)。攪拌反應(yīng)液過(guò)夜。抽真空除去有機(jī)溶 劑，用2M HCl酸化剩余的水相，然后用EtOAc萃取(2x)。合并有機(jī)相，用水和鹽水洗滌， 用Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到11. 5g粗產(chǎn)物。反復(fù)用EtOAc和己烷重結(jié)晶，得到7. Sg 純{1-(2_氯-苯基)-5-(4_氯-苯基)-3-[4-(2_氟-苯基)-哌啶-1-羰基]_1Η_吡 唑-4-基}-乙酸[Li]。LCMS (反復(fù) A) :RT = 3. 5 分鐘.ES+= 552. 1 (M+l)，300MHz (CDCl3) 1. 80-2. 12 (4H, m)，3. 02 (1H, dt)，3. 20-3. 43 (2H, m)，3. 60 (2H, q)，5. 01 (1H, d)，5. 20 (1H, d)， 7. 01-7. 54 (12H, m)，和 14. 48 (1H, br s)。在[Li](IOOmg ;0. 18mmol)、4-( 二甲基氨基)批啶(37. 6mg ;0. 31mmol)、1_ 乙 基-3(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸(69.4mg;0. 36mmol)和甲磺酰胺(34. 44mg ； 0. 36mmol)的二氯甲烷(0. 5ml)混合液中加入二異丙基乙胺(90 μ 1 ；0. 54mmol)。室溫?cái)嚢?反應(yīng)混合液過(guò)夜，LCMS顯示[Li]已全部轉(zhuǎn)變?yōu)樗枰漠a(chǎn)物。用IN HCl洗滌該混合物， 干燥有機(jī)相，抽真空蒸發(fā)，產(chǎn)生IlOmg粗品，用二氯甲烷作為洗脫液，在SAX柱上純化，產(chǎn)生 標(biāo)題化合物[3. 01] (54mg ；0. 085mmol ；47. 4% )。LCMS(方法 A) :RT = 3. 39 分鐘 API-ES， pos，629. 0(Μ+Η)+。化合物3. 02
按照與制備化合物3. 01所述的相同方案6a中所述的步驟制備 方案6a采用[HI]和甲基-[(R)-I-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺，按方案4所述制備 式[12]所示化合物。誦式「41所示的化合物 式中R5和R8為氫。 合成 按照與合成式[M]所示化合物所述相同的程序，用氰酰胺(CN-NH2)代替烷基磺酰 胺，按上述方案7所述制備式[N]所示化合物。化合物4. 01按照方案8中所述的程序制備 方案8按照上述方案6所述制備式[Li]所示化合物。在[Li](IOOmg ;0. 18mmol)、4-( 二甲基氨基)吡啶(26. 54mg ;0. 22mmol)、1_ 乙 基-3(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸(48. 58mg ；0. 36mmol)和氰酰胺(15. 22mg ； 0. 36mmol)的二氯甲烷(0. 5ml)混合液中，加入二異丙基乙胺(60 μ 1 ；0. 36mmol)。室溫?cái)?拌反應(yīng)混合液過(guò)夜，LCMS顯示[Li]已全部轉(zhuǎn)變?yōu)樗枰漠a(chǎn)物。用IN HCl洗滌該混合物， 干燥有機(jī)相，抽真空蒸發(fā)，產(chǎn)生1 IOmg粗品，用二氯甲烷作為洗脫液在SAX柱上純化，產(chǎn)生標(biāo) 題化合物[4. 01] (43mg ；0. 114mmol ；63. 2% )。LCMS (方法 A) :RT = 3. 3 分鐘 API-ES，pos， 576. 0(Μ+Η)+?；衔?. 02按照與制備化合物4. 01相同的方案8a中所述的程序制備按方案6a所述制備式[L2]所示化合物?；衔?. 03按照與制備化合物4. 01相同的方案8b中所述的程序制備 方案8b按方案7所述，從[13]制備式[L3]所示化合物。采用[HI]和4-(3，5_ 二氟-苯氧基)_哌啶，按方案4所述制備式[13]所示化合 物。通式「51所示的化合物
44
式中R5和R8為氫。 合成 方案9按上述方案9所述制備式[Q]所示化合物。按上述方案1所述制備式[C]所示化合物。用1當(dāng)量LDA處理[C]，然后在_78°C 無(wú)水THF中，用1. 5當(dāng)量溴乙酸乙酯烷基化，合成式
所示化合物。通過(guò)與加熱的(80°C )濃H2SO4/乙酸混合液短時(shí)(10分鐘)反應(yīng)。使烷基化的式
化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絒P]所示酰胺。室溫使式[P]所示酰胺與THF/水混合液中的LiOH反應(yīng)，導(dǎo)致其完全轉(zhuǎn)變?yōu)槭絒Q] 所示環(huán)狀化合物?；衔?. 01按照方案10中所述的程序制備方案10采用[B 1]和甲基-[(R)-l_(4-三氟甲基-苯基)_乙基]-胺，按方案1所述制 備式[C2]所示化合物。在氬氣氛圍下，將2. 5M 丁基鋰(230ul，0. 57mmol)己醇液加入到冷卻(_20°C )的 二異丙胺(97ul,0. 69mmol)的無(wú)水THF(3ml)液中，制備LDA。攪拌20分鐘后，在氬氣氛圍 下，將該混合物加到冷卻(-780C )的[C2] (320mg，0. 57mmol)的無(wú)水THF (2ml)液中。-78°C 攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。加入溴乙酸乙酯(95. 5μ 1,0. 86mmol)，_78°C攪拌反應(yīng)混合物1 小時(shí)。然后在14小時(shí)內(nèi)將該反應(yīng)混合物緩慢升溫至5°C并進(jìn)行后處理。加入飽和NH4Cl水 溶液，用乙醚萃取該反應(yīng)混合物。用MgSO4干燥有機(jī)相，抽真空濃縮，產(chǎn)生棕色油(350mg)。 用硅膠層析(二氧化硅12g ；加載CH2Cl2溶液(5ml)；洗脫液H印t. /EtOAc等度1/1)；各組 分體積IOml)純化粗制的式
化合物，產(chǎn)生淺黃色油(239mg)。TLC顯示只有一個(gè)UV活 性位點(diǎn)，但UPLC/MS (方法F)顯示有二個(gè)峰，室溫=分別為1. 47和1. 51分鐘( 40/60)， 對(duì)應(yīng)于未曾鑒定到的雜質(zhì)和
。該污染的式
化合物不必進(jìn)一步純化即可使用。將
(239mg, 0. 37mmol)的乙酸(0. 5ml)溶液加熱至60°C。加入濃硫酸 (0.3ml)，并加熱反應(yīng)混合物至80°C 10分鐘。冷卻后處理該反應(yīng)混合物。將該反應(yīng)混合物 倒入冰中，用二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥有機(jī)相，抽真空濃縮，產(chǎn)生淺黃色油(IOOmg)。用 硅膠層析(二氧化硅4g ；加載CH2Cl2溶液(2ml)；洗脫液H印t. /EtOAc等度1/1)；各組分體 積3ml)純化粗制式[P1]化合物，產(chǎn)生式[P1]所示化合物(37mg，15% )。[PI]污染有未曾 鑒定的雜質(zhì)，不必進(jìn)一步純化即可使用。在[PI] (37mg,0. 06mmol)的THF/H20(lml，1/1)混合物漿液中加入一水合氫氧化 鋰(9. 39mg，0. 22mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，LCMS顯示已全部轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾啺?[5.01]。真空濃縮反應(yīng)混合物除去THF。用IN HCl酸化水相至pH= 1-2，用二氯甲烷萃 取。通過(guò)相分離柱(百奧吉公司)干燥有機(jī)相，抽真空濃縮，產(chǎn)生粗制品[5. 01]，用制備級(jí) LCMS(方法E)純化，產(chǎn)生的純化[5.01]為白色固體(23mg,67% )0通式「61所示的化合物
式中R5和R8為氫。 合成 方案11按上述方案3所述制備式[I]所示化合物。用硼氫化鈉(16當(dāng)量)乙醇液將該酯 還原成式[R]所示的伯醇，然后用戴斯-馬丁試劑(2當(dāng)量)氧化該醇，產(chǎn)生式[S]所示的 醛。然后在乙醇和水中，用碳酸銨(9當(dāng)量)和氰化鉀(5當(dāng)量)將該醛轉(zhuǎn)變?yōu)橐覂?nèi)酰脲，產(chǎn) 生終產(chǎn)物[T]?；衔?. 01根據(jù)按照方案12中所述的程序制備 方案12按上述方案4所述制備式[II]所示化合物。在[11](307mg,0. 53mmol)的乙醇(12ml)液中加入硼氫化鈉(320mg，8. 5mmol)， 室溫?cái)嚢柙搼腋∫?。反?yīng)后進(jìn)行UPLCJfi 2天后仍有一些原始物質(zhì)殘留，因此在繼續(xù)攪拌 反應(yīng)物的同時(shí)，再二次加入一些更多的乙醇和硼氫化鈉。反應(yīng)未能達(dá)到完全，攪拌一周后， 依次加入水和NH4Cl猝滅反應(yīng)混合物。用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物(2x 30ml)，用鹽水洗滌 (20ml)。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到310mg粗產(chǎn)物[R1]。用層析法(二 氧化硅，EtOAc 己烷1 1)純化粗產(chǎn)物，得到50mg的[1-(2_氯-苯基)-5-(4_氯-苯基)-4-(2-羥基-乙基)-IH-吡唑-3-基]-[4-(2_氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮[R1] 和 180mg 產(chǎn)物[R1]以及 180mg 原始物質(zhì)[Li]。UPLC/MS (方法 F) =Rt = 1. 35 分鐘(M+1) + =538.1。在氮?dú)庀聦Rl] (50mg，0.09mmol)置于干燥瓶中，溶于無(wú)水二氯甲烷(Iml)，加 入戴斯_馬丁過(guò)氧化劑(79mg，0. 19mmol)。室溫?cái)嚢?5分鐘后，UPLCMS上可見(jiàn)一個(gè)產(chǎn)物 峰，但即使再加入一些戴斯_馬丁試劑，反應(yīng)也不能達(dá)到完全。用二氯甲烷(IOml)萃取 反應(yīng)混合物，依次用1 110% Na2S2O3 飽和NaHCO3(IOml)、水和鹽水洗滌。通過(guò)相分離 柱(百奧吉公司)干燥有機(jī)相，抽真空濃縮，得到粗制的{1-(2_氯-苯基)-5-(4_氯-苯 基)-3_ [4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-IH-吡唑-4-基}-乙醛[Si]。UPLC/MS (方法 F) =Rt = 1. 44分鐘(M+1)+ = 536. 0。該粗產(chǎn)物立即用于下一步。將形成的中間體[Si]、碳酸銨(80mg，0. 84mmol)和氰化鉀(30mg，0. 46mmol)混 合于乙醇(Iml)和水(Iml)中。密封燒瓶，加熱至75°C過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中， 用IM HCl調(diào)節(jié)至pH = 5后用EtOAc萃取(2x10ml)。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾， 蒸發(fā)，得到169mg粗制乙內(nèi)酰脲。用制備級(jí)LCMS(方法E)純化30mg粗產(chǎn)物，產(chǎn)生純化的 5-{1-(2-氯-苯基)-5-(4_氯-苯基)-3-[4-(2_氟-苯基)-哌啶羰基]_1Η_吡 唑-4-基甲基}-咪唑啉-2，4-二酮[6.01]。UPLC/MS (方法 F) =Rt = 1. 26 分鐘(M+1)+ = 606. O0化合物6. 02按照與制備化合物6. 01所述方案相同的方案12中所述的程序制備 方案12a按方案4a所述制備式[12]所示化合物。通式「71所示的化合物
式中R5和R8為氫。 合成 方案13按照方案13中所述的程序制備式[Z]所示化合物。在乙醇中和堿如碳酸鉀(2當(dāng) 量)存在下，使取代的苯胼與二乙基乙炔二羧酸反應(yīng)，加熱回流形成吡唑[U]。使吡唑[U] 與N，N-二甲基甲酰胺(1.2當(dāng)量)與磷酰氯(12當(dāng)量)回流反應(yīng)，產(chǎn)生式[V]所示化合物。 用氫氧化鈉水解該酯官能團(tuán)，使所產(chǎn)生的羧酸[W]先與酰胺偶聯(lián)，然后與草酰氯形成酰基 氯，加入胺和非親核性堿，產(chǎn)生[X]。然后，用催化劑量的四鈀和被取代的硼酸實(shí)施鈴木反 應(yīng)，產(chǎn)生中間體[Y]。通過(guò)與碳酸銨(6當(dāng)量)和碳酸鉀(3當(dāng)量)在乙醇/水中回流，使醛 轉(zhuǎn)化為乙內(nèi)酰脲，合成終產(chǎn)物[Z]?；衔?. 01按照方案14中所述的程序制備[Y1] 方案14.在燒瓶中置入鹽酸2-氟苯基胼(12. 2g，75mmol)、二乙基乙炔二羧酸(12. 8g， 75mmol)、碳酸鉀(20. 7g, 150mmol)和乙醇(200ml)，加熱回流所得漿液5小時(shí)。冷卻混合 物至室溫，用水(400ml)稀釋，小心地用2M鹽酸酸化。攪拌混合物2小時(shí)后，過(guò)濾收集所得 懸浮固體，用水(3x 50ml)洗滌，真空干燥，得到11. 4g的5-氯-1-(2-氟-苯基)-IH-吡 唑-3-羧酸乙酯[Ul]。1H NMR (300MHz. , DMS0) 1. 29 (3H, t) ,4. 25 (2H, q), 5. 92 (1H, s)， 7. 34-7. 6084H, m)，11. 90 (1H，s，br) · LCMS (方法 A) :RT = 1. 75 分鐘，(M+H)+ = 251。室溫，在攪拌的[U1] (12. 4g,50mmol)的POCl3(55ml)溶液中滴加N，N- 二甲基甲 酰胺(4.6ml，59mmol)。加熱回流混合物4小時(shí)，LCMS表明已完全轉(zhuǎn)變。冷卻混合物至室 溫，將所得糖漿滴加到冰/水(ca. 11)中。攪拌混合物2小時(shí)，得到自由流動(dòng)的懸浮物。過(guò) 濾收集所得固體，用水洗滌，真空干燥，產(chǎn)生5-氯-l-(2-氟-苯基)-4_甲?；?IH-吡 唑-3-羧酸乙酯[VI] (15. Olg, 102% ) ο 1H NMR(300MHz.，CDCl3) 1. 44(3H，t)，4· 50 (2H, q)， 7. 28-7. 38 (2H, m)，7. 50 (1H, t)，7. 55-7. 63 (1H, m)，10. 55 (1H, s). LCMS (方法 A) :RT = 2. 43 分鐘(M+H)+297。在攪拌的[VI]THF(250ml)溶液中加入2M氫氧化鈉液(50ml)。加入甲醇(30ml) 產(chǎn)生均質(zhì)溶液。2小時(shí)后，LCMS表明反應(yīng)已完成。用水(250ml)稀釋混合物，用乙酸乙酯 (250ml)萃取。用IM氫氧化鈉溶液(IOOml)萃取有機(jī)相。用4M鹽酸酸化合并的水相萃取 物，用乙酸乙酯萃取(2x250ml)。用MgSO4干燥有機(jī)萃取物，抽真空除去溶劑，得到10. 15g 的 5-氯-l-(2-氟-苯基)-4_ 甲?；?IH-吡唑-3-羧酸[ffl]。1H NMR(300MHz.，DMS0) 7. 49 (1H, t)，7. 61 (1H, t)，7. 71-7. 79 (2H，m)，10. 36 (1H, s) · LCMS (方法 A) :RT = 1. 73 分鐘， (M+H) +269/271。在含有數(shù)滴DMF的攪拌的[Wl] (300mg, 1. lmmol) 二氯甲烷(3ml)溶液中加入草 酰氯(0. 19ml，2. 2mmol)，2. 5h后抽真空除去溶劑。將殘留物溶于二氯甲烷(3ml)，滴加到 攪拌的(R)-I-(4-三氟甲基-苯基)-乙胺(250mg，1. 3mmol)和三乙胺(0.5ml)的二氯甲烷(3ml)溶液中。攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，加入NH4Cl水溶液(IOml)和二氯甲烷(10ml)。分 離有機(jī)層相并蒸發(fā)，得到540mg粗產(chǎn)物。用層析法(預(yù)裝二氧化硅柱，10g，EtOAc 己燒， 1 3)純化產(chǎn)物，得到250mg的5-氯_1-(2_氟-苯基)_4_甲?；?IH-吡唑-3-羧酸 [(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺[Y1]。lH-NMR(DMSO) 1. 51 (3H, d) , 5. 25 (1H，q)，7. 45-7. 84 (8H, m) , 9. 35 (1H，d)， 10. 35 (1H, s) ppm. UPLCMS (方法 F) RT = 1. 32，(M+1)+ = 440. 0。混合[Yl](50mg，0. llmmol)、4_ 氯苯基硼酸(23mg，0. 15mmol)、Pd(PPh3)4(IOmg)、 2M碳酸鈉溶液(0.1ml)、乙醇(0.23ml)和DME(0. 6ml)，用氬氣沖掃燒瓶。在微波爐中 150°C加熱反應(yīng)物10分鐘。在反應(yīng)物中加入IMNaOH水溶液(IOml)，然后用二氯甲烷萃取 (2x10ml)。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾，抽真空除去溶劑，得到粗產(chǎn)物[Yl]。用層析 法(二氧化硅，EtOAc 己烷，4 1到1 1)純化產(chǎn)物，得到34mg不完全純的物質(zhì)，不必 進(jìn)一步純化即可使用。UPLC/MS (方法F) =Rt = 1. 42分鐘，(M+1)+ = 516. 0。在乙醇(Iml)和水(Iml)中，混合[Yl](34mg，0. 07mmol)、碳酸銨(57mg，0. 6mmol) 和氰化鉀(21mg，0. 33mmol)，加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水(IOml)中，用IM HCl調(diào)節(jié) 至PH = 5后用EtOAc萃取(2x10ml)。合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到34. 6mg 粗產(chǎn)物。用制備級(jí)LCMS (方法E)純化粗產(chǎn)物，得到2. 79mg純品[7. 01]。1H NMR(DMSO)) 1. 50 (3H, d)，5. 23 (1H，q) ,5. 29 (1H，d)，7. 20-7. 39 (4H, m)， 7. 43-7. 58 (3H, m)，7. 60-7. 74 (5H, m)，8. 03 (1H, d)，8. 95 (1H, d)，10. 49 (1H, s) · UPLCMS (方 法 F) RT = 1. 21，(M+1)+ = 586. 0。生物學(xué)數(shù)據(jù)在下述功能性大麻素受體-1試驗(yàn)中檢驗(yàn)諸化合物，評(píng)估了它們拮抗CBl受體激動(dòng) 劑的IC5tl值?？蓪⒒衔锓譃橐韵氯MA :IC50 值低于 0. 5μΜB :IC50 值在 0· 5μΜ 5μΜ之間C IC50 值高于 5μ M表1、2、3、4顯示了上述合成的本發(fā)明化合物的結(jié)果。表1-通式[1]所示化合物 式中R5和R8為氫。
表2-通式[2]所示化合物 式中R5和R8為氫。 表3-通式[3]所示化合物 式中R5和R8為氫c 表4-通式[4]所示化合物 式中R5和R8為氫。
表5-通式[5]所示化合物 式中R5和R8為氫。 表6-通式[6]所示化合物 式中R5和R8為氫。 牛物學(xué)評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)染和細(xì)胞培養(yǎng)-將人脂肪組織cDNA文庫(kù)中編碼人CBl受體(大麻素受體_1) (GenBank登錄號(hào)NM_016083)的cDNA克隆到真核表達(dá)載體pcDNA3. 1 (英杰公司)中。按照生產(chǎn)商說(shuō)明書(shū)，用脂質(zhì)轉(zhuǎn)染胺(lipofectamine)，將包含人CBl受體的編 碼序列的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染入CHO-Kl細(xì)胞，產(chǎn)生穩(wěn)定表達(dá)重組人CBl受體的中華倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞 (CHO-Kl)。在600μ g/ml G418 (生命技術(shù)公司)存在下挑選抗性克隆。將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO-Kl 細(xì)胞在添加有10%胎牛血清(英杰公司)、100U/ml青霉素、100 μ g/ml鏈霉素(生命技術(shù) 公司)和600 μ g/ml G418的Ham' s F-12培養(yǎng)基(英杰公司)中培養(yǎng)。大麻素受體-1功能試驗(yàn)通過(guò)測(cè)定它們能否抑制CP55940誘導(dǎo)的[35S]GTP y S與表達(dá)人CBl受體的CHO-Kl 細(xì)胞制備的膜結(jié)合(如轉(zhuǎn)染和細(xì)胞培養(yǎng)中所述)，體外評(píng)估本發(fā)明化合物上述實(shí)施例的功 能活性。CP55940是熟知的非選擇性CBl及CB2受體激動(dòng)劑(如Felder等，1995,Molecular Pharmacology, (48)443-50)。用標(biāo)準(zhǔn)方法制備膜。簡(jiǎn)言之，用IOmM EDTA通過(guò)離心收集細(xì) 胞。在冰冷的20mMfepeS(pH 7. 4) UOmM EDTA和蛋白酶抑制劑(完全的蛋白酶抑制劑混合片，羅氏公司)中，用Ultra Turrax勻漿器勻漿細(xì)胞團(tuán)。4°C 14000rpm離心勻漿液45分鐘。 將所得沉淀重懸于同一緩沖液(但只含0. ImM EDTA)，再次4°C 14000rpm離心45分鐘。將 所得沉淀(膜)重懸于20mM Hepes (pH 7. 4)、0. ImM EDTA、2mM MgCl2和蛋白酶抑制劑，按 照生產(chǎn)商說(shuō)明書(shū)用MicroBCA蛋白質(zhì)試驗(yàn)試劑盒(皮爾斯生物技術(shù)公司)測(cè)定蛋白濃度。 如下所述進(jìn)行[35S]GTPyS SPA(閃爍迫近試驗(yàn))結(jié)合試驗(yàn)室溫在96孔微量滴定板中，在 3nM CP55940和不同濃度的受試化合物存在下，每孔培育表達(dá)人CBl受體的CHO-Kl細(xì)胞制 備的 5μ g 膜與 lnM[35S]GTP YS(Perkin Elmer-neg 030H)1 小時(shí)。然后加入 0.4mg/孔的 SPA珠(PVT-WGA ;RPNQ0001 安法馬西亞生物技術(shù)公司(Amersham Pharmacia Biotech))，在 軌道振蕩器上繼續(xù)培育30分鐘。試驗(yàn)緩沖液含有50mM HEPES(pH 7. 5)、50mM NaCl、2. 5mM MgCl2^O. 1% BSAUuM GDP和100 μ g/ml皂苷。1500rpm離心微量滴定板5分鐘，立即用 Topcounter (PE 生命科學(xué)公司(PerkinElmer Life Sciences))讀取放射性強(qiáng)度。用 Prism 軟件(格拉夫派得軟件公司(GraphPad Software)圣地亞哥)作非線性回歸分析，分析數(shù) 據(jù)和測(cè)定IC5tl值。
權(quán)利要求
一種式(I)所示的化合物或其鹽、水合物、溶劑合物、或其N 氧化物此式中X是連接鍵或選自 C(R10)(R11) *、 C(R10)(R11) O *、 C(R10)(R11)CH2 *、 C(R10)(R11)CH2 O *、 CH2C(R10)(R11) *、 CH2C(R10)(R11) O *和 CH2 O C(R10)(R11) *的二價(jià)基團(tuán)，星號(hào)表示該鍵與吡唑環(huán)連接；Z是選自以下式(1) (26)的基團(tuán)式中R為C1 C6烷基、任選被R5取代的苯基或芐基、或含有3 6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)非芳族碳環(huán)；R3是氫、(C1 C3)烷基或(C1 C3)氟代烷基；R4是式 (Alk1)p (Q1)r (L)s Q2表示的基團(tuán)，其中p、r和s獨(dú)立地為0或1，只要p、r、s中的至少一個(gè)為1；Alk1是(a)其一個(gè)碳被R10和/或R11任選取代、和/或被一個(gè)或兩個(gè)任選的取代基取代、和/或(b)任選包含 O 、 S 、 CO 、 SO 、 SO2 或 NR9 連接的二價(jià)(C1 C4)亞烷基；L是式 (Alk2)n (W)m 表示的二價(jià)基團(tuán)，為二種取向之一，其中n和m獨(dú)立地為0或1；Alk2為 C(R10)(R11) ；以及Alk2為 C(R10)(R11) ；W為 CO 、 SO2 、 O 、 NR9 或 SO ；只要是當(dāng)W和/或Alk2與雜原子連接時(shí)，W不是 O 、 NR9 或 SO ；Q1為含3 6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)碳環(huán)、含7 10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)碳環(huán)、含4 6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)或含8 10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)雜環(huán)，這些環(huán)或環(huán)體系可任選被取代；Q2為(a)當(dāng) (L)s Q2中的s為0或1時(shí)，Q2為含3 6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)碳環(huán)、含7 10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)碳環(huán)、含4 6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)或含8 10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)雜環(huán)，這些環(huán)或環(huán)體系可任選被取代；或(b)僅當(dāng) (L)s Q2中的s為0時(shí)，Q2為氫；或者R3和R4與它們附著的氮一起形成含4 7個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀氨基環(huán)，該環(huán)可任選被式 (L)s Q2表示的基團(tuán)取代，或者任選被選自羥基、甲氧基、 NH2 、單(C1 C3)烷基氨基或雙(C1 C3)烷基氨基的取代基取代，其中s、L和Q2如上所述；R5、R6、R7和R8分別獨(dú)立地選自氫、 F、 Cl、 Br、 CN、(C1 C3)烷基、(C1 C3)氟代烷基、環(huán)丙基和 OR9；R9為氫、(C1 C3)烷基、(C1 C3)氟代烷基或(C3 C6)環(huán)烷基；和R10為氫、(C1 C3)烷基、羥基或NH2，R11為氫或(C1 C3)烷基；或者R10和R11與它們附著的碳原子一起形成(C3 C5)環(huán)烷基環(huán)。FPA00001158574200011.tif,FPA00001158574200012.tif,FPA00001158574200021.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，-X-為-CH2-、-CH20_*或-CH2OCH2-*,其中以星號(hào)表示的鍵與吡唑環(huán)連接。
3.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R5，、R6、R7和R8獨(dú)立地選自 氫、-F 和-Cl。
4.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R3為氫，和R4基團(tuán)中的ρ和s 為0, r為1。
5.如權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R3為氫，和R4基團(tuán)中的ρ和r 為1。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，R4中的Alk1為-CH2-。
7.如權(quán)利要求4 6任何一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R4中的Q1為任選取代的二價(jià)苯基。
8.如前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R4中的Q2為氫或任選取代的苯基。
9.如權(quán)利要求4 8任何一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，環(huán)Q1和/或環(huán)Q2中存在有 一個(gè)或兩個(gè)任選的環(huán)取代基，所述取代基選自-F、_Cl、-Br、-CN、-CF3、-CH3、環(huán)丙基和_0CH3。
10.如權(quán)利要求4 8任何一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，環(huán)Q1和環(huán)Q2之一沒(méi)有被 取代，或兩者均未被取代。
11.如權(quán)利要求1 3任何一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，式(I)中的所述基團(tuán)-c(= 0) NR3R4 選自以下(A)-(R)和(Xl)-(X12) 式中R10和Rn如權(quán)利要求1中所定義； R12 選自氫、-CH3、-OH、-CN 禾口 -C00H ； R13 選自氫、_F、-CF3、-0CF3、-Br、_C1、_0CH3、_CH3 和-CN ； R14 選自氫、-F、-CF3、-0CF3、-Br、_C1、_0CH3、_CH3、-CN 和-OH ； R15和R16獨(dú)立地選自氫和沁-(6)烷基，或者R15和R16與它們附著的氮一起形成含4-7 個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀氨基環(huán)；R17選自氫、(C「C6)烷基、(C「C6)烷基C( = 0)-、(C「C6)烷基S02-、芐氧基羰 基-禾口 -C ( = 0) 0CH3 ； R18選自氫、-F和-CN;R19 選自氫、-F、-CF3、-0CF3、-Br、_C1、_0CH3、_CH3 和-CN ；以及R20 選自氫、-F、-CF3、-0CF3、-Br、_C1、_0CH3、_CH3、-CN 和-OH。
12.—種藥物組合物，其特征在于，包含權(quán)利要求1 11任何一項(xiàng)所述的化合物、以及 一種或多種藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體或賦形劑。
13.權(quán)利要求1 11任何一項(xiàng)所述的化合物在治療由于CB1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化所介導(dǎo) 疾病或病癥中的應(yīng)用。
14.如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其特征在于，用于治療肥胖、超重、與肥胖和超重直接 或間接相關(guān)的疾病和病癥。
15.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其特征在于，所述與肥胖和超重直接或間接相關(guān)的疾 病有代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病、代謝障礙、代謝疾病或紊亂、或肝臟疾病。
16.如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其特征在于，用于治療進(jìn)食障礙、成癮疾病、精神疾病、 神經(jīng)疾病、性功能障礙、生殖功能障礙、肝臟疾病或纖維化相關(guān)疾病。
17.一種治療CB1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化所介導(dǎo)疾病或病癥的方法，其特征在于，該方法包 括給予患有這種疾病或病癥的患者有效量的權(quán)利要求1 11任何一項(xiàng)所述的化合物。
18.如權(quán)利要求17所述的治療肥胖、超重、與肥胖和超重直接或間接相關(guān)的疾病和 病癥的方法，其特征在于，該方法包括給予患有這種疾病或病癥的患者有效量的權(quán)利要求 1 11任何一項(xiàng)所述的化合物。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述與肥胖和超重直接或間接相關(guān)的疾 病有代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病、代謝障礙、代謝疾病或代謝紊亂、或肝臟疾病。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，用于治療進(jìn)食障礙、成癮疾病、精神疾病、 神經(jīng)疾病、性功能障礙、生殖功能障礙、肝臟疾病或纖維化相關(guān)疾病。
全文摘要
式(I)所示的化合物是大麻素受體CB1的調(diào)節(jié)劑，可用于特別治療肥胖此式中X是連接鍵或選自-C(R10)(R11)-*、-C(R10)(R11)-O-*、-C(R10)(R11)CH2-*、-C(R10)(R11)CH2-O-*、-CH2C(R10)(R11)-*、-CH2C(R10)(R11)-O-*和-CH2-O-C(R10)(R11)-*的二價(jià)基團(tuán)，星號(hào)表示該鍵與吡唑環(huán)連接；Z是選自規(guī)定組的羧基異構(gòu)體基團(tuán)；R3是氫、(C1-C3)烷基或(C1-C3)氟代烷基；R4是式-(Alk1)p-(Q1)r-(L)s-Q2表示的基團(tuán)，其中p、r、s、Alk1、L、Q1和Q2如所規(guī)定的；或者R3和R4與它們附著的氮一起形成含有4-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀氨基環(huán)，該環(huán)任選可被式-(L)s-Q2表示的基團(tuán)取代，或者任選可被選自羥基、甲氧基、-NH2-、單(C1-C3)烷基氨基或雙(C1-C3)烷基氨基的取代基取代，其中s、L和Q2如上所述；R5、R6、R7、R8分別獨(dú)立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟代烷基、環(huán)丙基和-OR9；R10為氫、(C1-C3)烷基、羥基或NH2，R11為氫或(C1-C3)烷基；或者R10和R11與碳原子一起形成(C3-C5)環(huán)烷基環(huán)。
文檔編號(hào)A61K31/4155GK101896465SQ200880120649
公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2008年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月10日
發(fā)明者A·默里, D·阿爾莫特, E·比尤林, J·-M·林格特, J·M·雷塞維爾, P·A·尼爾森, P·K·奈瑞高德, T·霍格博格 申請(qǐng)人:7Tm制藥聯(lián)合股份有限公司