選擇性孕激素受體調節(jié)劑的固體分散體的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及選擇性孕激素受體調節(jié)劑（SPRM)的新穎蓋倫制劑形式，更具體地涉 及固體分散體及含有所述蓋倫制劑形式的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 乙酸烏利司他（縮寫為UPA)對應于17 a -乙酰氧基-11 0 - [4-(N，N-二甲氨基） 苯基]-19-去甲孕留-4, 9-二烯-3, 20-二酮（IUPAC命名）且具有以下化學式：
[0003]
[0004] 其合成尤其描述仕專利EP U 4M 1UU和專利甲請EP 6說甲。
[0005] 乙酸烏利司他為合成的選擇性孕激素受體調節(jié)劑（SPRM)。借助于其對孕激素受 體的作用，乙酸烏利司他能夠通過抑制或延遲排卵而發(fā)揮避孕的作用。臨床研究已經(jīng)表明 以30mg的單劑量施用的乙酸烏利司他當在無防護或防護不當?shù)男越恢蟮?20小時內施 用時使得可以防止不必要的妊娠（Glasier等，Lancet. 2010, 375(9714) : 555-62 ;Fine等， Obstet Gynecol. 2010, 115:257-63)。乙酸烏利司他因此被批準作為緊急避孕藥且在歐洲 在商品名稱ElkOne?下銷售。
[0006] 乙酸烏利司他的其它治療應用已經(jīng)在現(xiàn)有技術中提出。最新臨床試驗表明長 期施用乙酸烏利司他（以每日5mg或10mg)可以顯著降低與子宮纖維瘤相關的癥狀并 提供大于參考治療、即亮丙立德乙酸鹽的治療益處（Donnez等，N Engl J Med. 2012; 366(5) :421-32.)?；谶@些臨床試驗，歐洲藥品管理局（EMA)在2012年2月批準了用于 手術前治療與子宮纖維瘤相關的癥狀的專用產(chǎn)品Esmya? (5mg乙酸烏利司他）。
[0007] 目前銷售的藥物組合物包含以微粉化形式的乙酸烏利司他。
[0008] 專用產(chǎn)品Esm興翁以包含與以下賦形劑組合的5mg微粉化乙酸烏利司他的無包 衣片劑的形式提供：微晶纖維素、甘露糖醇、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、滑石粉和硬脂酸鎂。
[0009] EllaOne?就其本身而言以包含30mg微粉化乙酸烏利司他和以下賦形劑的無包 衣片劑的形式提供：乳糖單水合物、聚維酮K30、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和硬脂酸鎂。
[0010] 類似的藥物組合物還描述在國際申請W0 2010/066749中。
[0011] 適合施用例如乙酸烏利司他的選擇性孕激素受體調節(jié)劑的新蓋倫制劑形式的研 發(fā)對于其治療和避孕用途仍然是一項主要挑戰(zhàn)。
[0012] 在這方面，目前，需要包含例如乙酸烏利司他的選擇性孕激素受體調節(jié)劑且具有 合適釋放性質和合適生物利用度的供選的藥物制劑。

【發(fā)明內容】

[0013] 本發(fā)明的一個主題是固體分散體，其包含：
[0014] -活性成分，其選自選擇性孕激素受體調節(jié)劑、其代謝物及它們的混合物，和
[0015] _可藥用聚合物賦形劑，優(yōu)選選自聚乙二醇、N-乙烯基吡咯烷酮聚合物和共聚物、 聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、基于丙烯酸、甲基丙烯酸或其酯的共聚物、纖維素和纖維素衍生 物。
[0016] 所述活性成分優(yōu)選選自17 a-乙酰氧基-110-[4-N-甲基氨基苯基]-19-去甲孕 甾-4, 9-二烯-3, 20-二酮、17 a -乙酰氧基-110-[4-氨基苯基]-19-去甲孕留-4, 9-二 烯-3, 20-二酮、乙酸烏利司他及其混合物。
[0017] 在另一實施方式中，所述可藥用聚合物賦形劑選自聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯 基-2-吡咯烷酮共聚物及其混合物。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的固體分散體可通過以下特征中的一種或多種表征：
[0019] -所述活性成分為乙酸烏利司他，
[0020] -所述聚合物賦形劑選自聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯 酯的共聚物及其混合物，
[0021] - "聚合物賦形劑/活性成分"重量比被包括在1~50、優(yōu)選1~30范圍內，
[0022] _所述固體分散體還包含表面活性劑，"活性成分/表面活性劑"重量比可能被包 括在0. 5~10范圍內和/或所述表面活性劑可能為十二烷基硫酸鹽，優(yōu)選為十二烷基硫酸 鈉，和
[0023] -所述固體分散體以在可藥用載劑的表面上的沉積物的形式存在。
[0024] 本發(fā)明的主題也是制備如先前所述的固體分散體的方法，其特征在于其包括以下 步驟：
[0025] a)制備包含在溶劑中的所述聚合物賦形劑和所述活性成分的溶液，隨后除去所述 溶劑以獲得所述固體分散體；或
[0026] b)制備包含所述活性成分和熔融狀態(tài)的所述聚合物賦形劑的混合物，隨后使所述 混合物固化以獲得所述固體分散體。
[0027] 本發(fā)明的另一主題是藥物組合物，其包含如先前定義的固體分散體和優(yōu)選選自稀 釋劑、粘合劑、流動劑、潤滑劑、崩解劑及其混合物的可藥用賦形劑。優(yōu)選地，所述藥物組合 物包含lmg~100mg、優(yōu)選lmg~40mg的活性成分/劑量單位且適合口服。其可以為粉劑、 顆粒劑、包衣片劑或無包衣片劑、或者膠囊的形式。
[0028] 本發(fā)明的主題也是作為避孕藥、尤其作為緊急避孕藥或定期避孕藥使用的如先前 所述的固體分散體或藥物組合物。
[0029] 最后，本發(fā)明的一個主題也是在治療或預防婦科疾病、優(yōu)選影響子宮的婦科疾病 例如子宮纖維瘤中使用的如先前所述的固體分散體或藥物組合物。
【附圖說明】
[0030]圖1顯示借助于"溶劑蒸發(fā)"方法獲得的各種固體分散體的體外溶解曲線（參見 下文實施例1) :UPA/聚維酮3/7 (實心方框）、UPA/共聚維酮3/7 (空心圓形）、對照實驗： 微粉化UPA(實心三角形）。y軸：釋放的UPA的百分數(shù)（％ )，x軸：時間（分鐘）。
[0031] 圖2顯示各種固體分散體的體外溶解曲線（參見下文實施例1) :UPA/共聚維 酮/SDS 3/6/1 (實心方形）、UPA/聚維酮/SDS 3/6/1 (實心三角形）、UPA/聚維酮/SDS 3/5/2 (十字形）、對照實驗：微粉化UPA (空心圓形）。y軸：釋放的UPA的百分數(shù)（％ )，x 軸：時間（分鐘）。
[0032] 圖3顯示以下各物的X-射線粉末衍射光譜：
[0033]-未微粉化的UPA(曲線1)，
[0034]-在儲存之前的固體分散體UPA/聚維酮/SDS 3/5/2 (曲線I)和在儲存1個月之 后的固體分散體UPA/聚維酮/SDS 3/5/2 (曲線II)和
[0035]-在儲存之前的固體分散體UPA/聚維酮/SDS 3/5/1 (曲線a)和在儲存1個月之 后的固體分散體UPA/聚維酮/SDS 3/5/1 (曲線b)。
[0036]圖4顯示借助于熔融方法獲得的各種固體分散體的體外溶解曲線（參見下文實施 例1) :UPA/PEG-4000(空心菱形）、UPA/PEG-1450/SDS(空心三角形）、UPA/gelucire⑧（實 心圓形）、對照實驗：微粉化UPA(實心方形）。y軸：釋放的UPA的百分數(shù)（％ )，x軸：時間 (分鐘）。
【具體實施方式】
[0037] 枏據(jù)本發(fā)明的固體分散體和制備方法
[0038] 本申請人顯示借助于固體分散技術可以顯著地改進乙酸烏利司他（在下文，UPA) 的體外溶解曲線。在這方面，本申請的實施例1顯示包含分散在例如聚維酮或共聚維酮型 的聚合物基質中的乙酸烏利司他的固體分散體對于UPA而言具有比微粉化UPA好得多的體 外溶解性質，尤其是溶解速率。通過固體分散技術提供的UPA體外溶解性質的這種改進將 在體內引起UPA生物利用度明顯增加。預期固體分散體可以減小為獲得所需治療或避孕效 果而施用到患者的UPA的劑量，因此改進基于UPA的藥物組合物的安全性，尤其是無害性。
[0039] 在不希望受任何理論限制的情況下，本申請人認為，在本申請的非常具體的環(huán)境 中，對于UPA獲得的結果可推廣到其它選擇性孕激素受體調節(jié)劑。
[0040] 因此，本發(fā)明的第一主題是新穎的蓋倫制劑形式，更具體地固體分散體，其包含：
[0041]-聚合物賦形劑，和
[0042]-活性成分，其選自選擇性孕激素受體調節(jié)劑、其代謝物及它們的混合物。
[0043] 術語"固體分散體"意圖是指在環(huán)境溫度下以固態(tài)的體系，其包含優(yōu)選均質地分散 在固體基質中的活性成分的顆粒。在本申請的上下文中，固體基質包含聚合物型的賦形劑， 即可藥用聚合物或可藥用聚合物的混合物。除了活性成分和聚合物賦形劑之外，固體分散 體可包含一種或多種另外的賦形劑，所述賦形劑為基質的成分或分散在所述基質中。固體 分散體可通過本領域的技術人員已知的任何方法獲得。本發(fā)明描述在下文中進一步提供適 合制備根據(jù)本發(fā)明的固體分散體的幾種方法。
[0044] 術語"聚合物賦形劑"意圖是指適合用作固體分散基質且可藥用的任何聚合物或 聚合物混合物。
[0045] 所述聚合物賦形劑可選自：
[0046]具有低于200°C、優(yōu)選低于100°C的玻璃化轉變溫度（Tg)的聚合物及其混合物， 和
[0047] 可溶于水或有機溶劑中的聚合物，所述溶劑可為二氯甲烷、丙酮、例如甲醇、乙 醇或異丙醇的醇或另外為例如乙酸乙酯的酯。
[0048] 適合用作固體分散體基質的成分的聚合物賦形劑包含而不限于聚乙二醇；N-乙 烯基吡咯烷酮聚合物和共聚物；聚丙烯酸；聚甲基丙烯酸；基于丙烯酸、甲基丙烯酸或其酯 例其甲酯或乙酯的共聚物；纖維素和纖維素衍生物。
[0049] 合適的聚乙二醇通常具有被包括在約150~35000g. mol \優(yōu)選約300~約10 000g. mol1 范圍內的平均分子量，例如 PEG 200、PEG 400、PEG 1450 或 PEG 4000。
[0050] 纖維素衍生物包括而不限于纖維素酯和醚，例如乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖 維素或羥丙基甲基纖維素。
[0051] 在一些實施方式中，所述聚合物賦形劑選自聚乙二醇；N-乙烯基-2-吡咯烷酮聚 合物和共聚物；基于丙烯酸、甲基丙烯酸或其酯的共聚物和聚合物；及所述聚合物和共聚 物的混合物。
[0052] 在一個優(yōu)選的實施方式中，所述聚合物賦形劑選自N-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物 和共聚物；基于丙烯酸、甲基丙烯酸或其酯的共聚物和聚合物；及所述聚合物和共聚物的 混合物。
[0053