專利名稱：：作為大麻素1(cb1)受體配體的苯并咪唑5-磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療性化合物、包含這些化合物的藥物組合物、其制備方法和用途。具體地，本發(fā)明涉及作為CB1受體激動(dòng)劑的化合物。更具體地，本發(fā)明涉及有效治療疼痛(pain)、癌癥(cancer)、多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、亨廷頓舞蹈病(Huntington’schorea)、阿爾茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)、焦慮癥(anxietydisorders)、胃腸道障礙(gastrointestinaldisorder)和/或心血管病癥(cardiovasculardisorder)的化合物。
背景技術(shù)：
：多年以來(lái)，疼痛控制(painmanagement)一直是重要的研究領(lǐng)域。已為眾所周知的是，大麻素受體(例如CB1受體、CB2受體)配體，包括激動(dòng)劑、拮抗劑和反激動(dòng)劑，通過(guò)與CB1和/或CB2受體相互作用來(lái)減輕各種動(dòng)物模型中的疼痛。通常，CB1受體支配性地(predominately)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而CB2受體主要位于外周(periphery)，并且主要受限于來(lái)源于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞和組織。盡管CB1受體激動(dòng)劑，例如Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)和花生四烯酸(anadamide)，可用于動(dòng)物抗傷害感受模型，但是它們往往產(chǎn)生不希望的CNS副作用，例如影響精神行為的副作用、濫用潛力、藥物依賴性和耐受性等。已知這些不希望的副作用由位于CNS中的CB1受體來(lái)介導(dǎo)。然而，一系列證據(jù)表明，作用于外周部位或具有有限CNS暴露的CB1激動(dòng)劑能夠控制人類或動(dòng)物的疼痛，使總體內(nèi)分布得到極大改善。因此，需要新的CB1受體配體例如激動(dòng)劑，其可用于控制疼痛或治療其它相關(guān)癥狀或疾病，并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了可用于治療疼痛和其它相關(guān)癥狀和/或疾病的CB1受體配體。除非本說(shuō)明書(shū)中另外特別指明，本說(shuō)明書(shū)中使用的命名法通常遵循NomenclatureofOrganicChemistry，SectionsA，B，C，D，E，F(xiàn)，andH，PergamonPress，Oxford，1979中給出的實(shí)例和規(guī)則，在此將其示例性化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱和命名化學(xué)結(jié)構(gòu)的規(guī)則引入本文作為參考。單獨(dú)使用或者作為前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“Cm-n”或“Cm-n基團(tuán)”是指任何具有m至n個(gè)碳原子的基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烴”是指任何僅僅含有碳和氫原子且至多14個(gè)碳原子的結(jié)構(gòu)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烴基部分(hydrocarbonradical)”或“烴基(hydrocarbyl)”是指任何由烴除去一個(gè)或多個(gè)氫所得到的結(jié)構(gòu)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指包含1至約12個(gè)碳原子的飽和單價(jià)直鏈或支鏈烴基。烷基的示例性實(shí)例包括但不限于C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基和己基，以及更長(zhǎng)的烷基，例如庚基和辛基。烷基可以是未取代的，或者被一個(gè)或兩個(gè)合適的取代基取代。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“亞烷基(alkylene)”是指含有1至約12個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈烴基，其用于將兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接在一起。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烯基”是指具有至少一個(gè)碳碳雙鍵且含有至少2個(gè)、至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈烴基。烯基的雙鍵可以是與另一不飽和基團(tuán)共軛或非共軛的。合適的烯基包括但不限于C2-6烯基，如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或者被一或兩個(gè)合適的取代基取代。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有至少一個(gè)碳碳叁鍵且含有至少2個(gè)、至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈烴基。炔基的叁鍵可以是與另一不飽和基團(tuán)共軛或非共軛的。合適的炔基包括但不限于C2-6炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基可以是未取代的或者被一或兩個(gè)合適的取代基取代。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指包含至少3個(gè)、至多約12個(gè)碳原子的飽和一價(jià)含環(huán)的烴基。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，以及飽和的環(huán)狀或二環(huán)萜類。環(huán)烷基可以是未取代的或者被一或兩個(gè)合適的取代基取代。優(yōu)選地，環(huán)烷基是單環(huán)或二環(huán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指具有至少一個(gè)碳碳雙鍵且含有至少3個(gè)、至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)含環(huán)的烴基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“環(huán)炔基”是指具有至少一個(gè)碳碳叁鍵且含有至多7個(gè)、至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)含環(huán)的烴基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有一個(gè)或多個(gè)具芳香性(例如4n+2個(gè)離域電子)的多不飽和碳環(huán)、且含有5個(gè)、至多約14個(gè)碳原子的一價(jià)烴基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“亞芳基”是指具有一個(gè)或多個(gè)具芳香性(例如4n+2個(gè)離域電子)的多不飽和碳環(huán)、且含有5個(gè)、至多約14個(gè)碳原子的二價(jià)烴基，其用于將兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接在一起。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指具有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、O、P和S中的多價(jià)雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分且(一個(gè)或多個(gè))環(huán)中包括至少3個(gè)、至多約20個(gè)原子的含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子。雜環(huán)可以是飽和或不飽和的，含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，且雜環(huán)可以含有不止一個(gè)環(huán)。當(dāng)雜環(huán)含有不止一個(gè)環(huán)時(shí)，環(huán)可以是稠合的或未稠合的。稠合環(huán)通常是指共享其間兩個(gè)原子的至少兩個(gè)環(huán)。雜環(huán)可以具有或不具有芳香性。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“雜芳族基團(tuán)”是指具有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、O、P和S中的多價(jià)雜原子且(一個(gè)或多個(gè))環(huán)中包括至少3個(gè)、至多約20個(gè)碳原子的含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子，其中該含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子具有芳香性(例如4n+2個(gè)離域電子)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基團(tuán)(heterocyclicgroup)”、“雜環(huán)部分(heterocyclicmoiety)”、“雜環(huán)(heterocyclic)”或“雜環(huán)并(heterocyclo)”，是指由雜環(huán)通過(guò)除去其一個(gè)或多個(gè)氫衍生得到的基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基(雜環(huán)基)”是指由雜環(huán)除去一個(gè)氫得到的一價(jià)基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“亞雜環(huán)基”是指由雜環(huán)通過(guò)除去其兩個(gè)氫衍生得到的二價(jià)基團(tuán)，其用于將兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接在一起。作為前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)＂六元＂是指具有含六個(gè)環(huán)原子的環(huán)的基團(tuán)。作為前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)＂五元＂是指具有含五個(gè)環(huán)原子的環(huán)的基團(tuán)。五元環(huán)的雜芳基是指具有含五個(gè)環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自N、O和S。示例性的五元環(huán)的雜芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。六元環(huán)的雜芳基是指具有含六個(gè)環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自N、O和S。示例性的六元環(huán)的雜芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和噠嗪基。單獨(dú)使用或者作為前綴或后綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有芳香性的雜環(huán)基。單獨(dú)使用或者作為前綴或后綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指包含碳和氫原子以及至少一個(gè)、優(yōu)選1～3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的飽和的單環(huán)或多環(huán)。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括吡咯烷基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基、哌嗪子基(piperazino)、嗎啉基、嗎啉代、硫嗎啉基、硫嗎啉代和吡喃基。雜環(huán)烷基可以是未取代的或者被一或兩個(gè)合適的取代基取代。優(yōu)選地，所述雜環(huán)烷基為單環(huán)或雙環(huán)，更優(yōu)選為單環(huán)，其中該環(huán)包括3～6個(gè)碳原子以及1～3個(gè)雜原子，稱之為C3-6雜環(huán)烷基。雜環(huán)包括例如單環(huán)雜環(huán)，例如氮丙啶(aziridine)、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊環(huán)、環(huán)丁砜、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)己烷、高哌啶(homopyridine)、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜(2，3，4，7-tetrahydro-1H-azepine)、高哌嗪(homopiperazine)、1，3-二氧雜環(huán)庚烷(1，3-dioxepane)、4，7-二氫-1，3-二氧雜(4，7-dihydro-1，3-dioxepin)和氧雜環(huán)庚烷(hexamethyleneoxide)。此外，雜環(huán)包括芳族雜環(huán)，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑。此外，雜環(huán)包括多環(huán)雜環(huán)，例如吲哚、二氫吲哚、異二氫吲哚、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯并二噁烷(1，4-benzodioxa)、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、色烯、色滿、異色滿、呫噸、吩噻噁、噻蒽、吲嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌間二氮雜苯(perimidine)、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-苯并異噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黃嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士啶(pyrolizidine)和喹諾里西啶(quinolizidine)。除了上述多環(huán)雜環(huán)以外，雜環(huán)還包括這樣的多環(huán)雜環(huán)，其中兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間的稠合環(huán)包括不止一個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的鍵和不止兩個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的原子。這種橋連雜環(huán)的實(shí)例包括奎寧環(huán)(quinuclidine)、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。雜環(huán)基包括例如單環(huán)雜環(huán)基，例如氮丙啶基、環(huán)氧乙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊環(huán)基、環(huán)丁砜基、2，3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氫-吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、1，3-二氧雜環(huán)己烷基、二氧雜環(huán)己烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜基、高哌嗪基、1，3-二氧雜環(huán)庚烷基、4，7-二氫-1，3-二氧雜基和氧雜環(huán)庚烷基。此外，雜環(huán)基包括芳族雜環(huán)基或雜芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。此外，雜環(huán)基包括多環(huán)雜環(huán)基(包括芳族的或非芳族的)，例如吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色烯基、色滿基、異色滿基、呫噸基、吩噻噁基、噻蒽基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士啶基和喹諾里西啶基。除了上述多環(huán)雜環(huán)基以外，雜環(huán)基還包括這樣的多環(huán)雜環(huán)基，其中兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間的稠合環(huán)包括不止一個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的鍵和不止兩個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的原子。這種橋連雜環(huán)基的實(shí)例包括奎寧環(huán)基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指通式-O-R的基團(tuán)，其中R選自烴基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。術(shù)語(yǔ)”胺”或“氨基”是指-NH2。鹵素包括氟、氯、溴和碘。作為基團(tuán)前綴使用時(shí)，“鹵代”是指該基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫被一個(gè)或多個(gè)鹵素替代?！癛T”、“r.t.”或“rt”是指室溫。“DMF”是指二甲基甲酰胺?！癉IPEA”是指N，N-二異丙基乙胺?！癏ATU”是指2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸鹽。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的一個(gè)方面提供式I化合物、或其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或者它們的混合物其中R1選自C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-；其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基或C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、-(C＝O)-NH2、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基、-N(R6)-C(＝O)R5、-S(＝O)2-NR5R6、-C(＝O)-NR5R6、-NH-C(＝O)-NR5R6和-NR5R6；R2選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基和C3-6雜環(huán)烷基，其中定義R2所使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基或C3-6雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、-(C＝O)-NH2、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6；R3和R4獨(dú)立地選自-H、-OH、氨基、R7和-O-R7，其中R7獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、苯基和芐基，其中R3和R4不同時(shí)為-H，以及其中定義R7所使用的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、苯基或芐基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基和-NR5R6；或R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基、-(CH2)m-C(＝O)NR5R6、-(CH2)mNH-C(＝O)NR5R6、-(CH2)m-N(R5)C(＝O)R6、-(CH2)m-N(R5)C(＝O)-OR6、-(CH2)m-C(＝O)-OR6、-(CH2)m-O-C(＝O)-R6、-(CH2)m-OR6和-NR5R6；以及其中R5和R6獨(dú)立地選自-H；任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的C1-6烷基；任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的C3-6環(huán)烷基-C0-m烷基；任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的C2-6烯基；以及任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的二價(jià)C1-6亞烷基，其與另一個(gè)二價(jià)R5或R6形成環(huán)的一部分；以及m為0、1、2或3。在一具體的實(shí)施方案中，R1選自C3-7環(huán)烷基-C1-2烷基和C2-6雜環(huán)烷基-C1-2烷基，其中所述C3-7環(huán)烷基或C2-6雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、-C(＝O)-NH2、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和氨基。在另一具體的實(shí)施方案中，R1選自環(huán)己基甲基和四氫吡喃基甲基，其中所述環(huán)己基甲基或四氫吡喃基甲基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、-C(＝O)-NH2、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和氨基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1選自環(huán)己基甲基和四氫吡喃基甲基，其中所述環(huán)己基甲基或四氫吡喃基甲基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代甲基、羥基、氯、氟和溴。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1選自環(huán)己基甲基和四氫吡喃-4-基甲基，其中所述環(huán)己基甲基或四氫吡喃-4-基甲基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代氯和氟。在仍更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1選自環(huán)己基甲基、(4，4-二氟環(huán)己基)甲基、(4-氟環(huán)己基)甲基和四氫-2H-吡喃-4-基甲基。在另一具體的實(shí)施方案中，R2選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-2烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-2烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羥基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2選自乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基和2，2-二甲基-1-丙基，其中所述丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基或2，2-二甲基-1-丙基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素、甲氧基和乙氧基。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2選自1，1-二氟乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基和2，2-二甲基-1-丙基。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2選自叔丁基、1，1-二氟乙基和1，1-二甲基-1-丙基。在另一具體的實(shí)施方案中，R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基、羧基、-(CH2)m-C(＝O)NR5R6和-NR5R6，其中R5和R6獨(dú)立地選自-H；任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的C1-6烷基；任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的C3-6環(huán)烷基-C0-m烷基；任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的C2-6烯基；以及任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的二價(jià)C1-6亞烷基，其與另一個(gè)二價(jià)R5、R6或R7形成環(huán)的一部分；以及m為0、1、2或3。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式I中的由表示，其中R8選自氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-2烷基、甲氧基-C1-4烷基、乙氧基-C1-4烷基和C2-4烯基；R9選自氫、羥基、鹵素、異氰酸基、甲氧基、乙氧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、苯基、芐基、氨基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-2烷基和C1-4烷氧基甲基；X選自-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NHCH2-、-NH-C(＝O)CH2-、-NH-C(＝O)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-O-和-NH-C(＝O)-O-；為5或6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)在環(huán)上除含有所顯示的氮原子之外還任選地含有一個(gè)選自O(shè)和N的額外雜原子。具體地，選自哌啶基、異噁唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、吡唑基、吡咯基和吡咯烷基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)選自哌啶基、異噁唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、吡唑基、吡咯基和吡咯烷基，其中所述哌啶基、異噁唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、吡唑基、吡咯基或吡咯烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代甲基、環(huán)丙基、氨基、環(huán)丁烷基羰基氨基、甲醛基(hydrocarbonyl)、2-羥基乙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、環(huán)丁烷基氨基羰基、乙基氨基羰基、環(huán)丙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羥基羰基、叔丁氧基羰基、叔丁氧基羰基氨基、烯丙基氨基羰基、甲基氨基羰基、氟、氨基羰基、2-氟乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、環(huán)丙基甲基氨基羰基、環(huán)丁基甲基氨基羰基、苯基、三氟甲基、甲氧基、乙基、甲氧基甲基、芐基、叔丁氧基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、異氰酸基、環(huán)丙基氨基羰基氨基、2-羥基乙基氨基羰基氨基、羥基、乙基氨基羧基、乙?；被?、丙?；被?、乙基氨基羰基甲基、2-氟乙基氨基羰基甲基、2，2-二氟乙基氨基羰基、2，2-二氟乙基氨基羰基甲基、乙?；被谆?、環(huán)丙基羰基氨基甲基、丙?；被谆图谆被驶谆?。在另一實(shí)施方案中，R3和R4獨(dú)立地選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、芐基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基。應(yīng)該理解的是，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有一個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，本發(fā)明的化合物可以以對(duì)映或非對(duì)映形式存在或分離成對(duì)映或非對(duì)映形式，或者作為外消旋混合物存在。本發(fā)明包括式I化合物的任何可能的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物或其混合物。本發(fā)明化合物的光學(xué)活性形式可以通過(guò)如下方式制備例如外消旋物的手性色譜分離、從光學(xué)活性原料合成，或者基于下面所描述的不對(duì)稱合成。還可以理解，本發(fā)明的某些化合物可以作為幾何異構(gòu)體，例如烯烴的E和Z異構(gòu)體而存在。本發(fā)明包括式I的化合物的任何幾何異構(gòu)體。還可以理解本發(fā)明包含式I化合物的互變異構(gòu)體。還可以理解本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑化物形式存在，例如以水合物形式存在，以及未溶劑化的形式存在。還可以理解本發(fā)明包含式I化合物的所有這些溶劑化形式。式I化合物的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽通?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)操作獲得，例如通過(guò)使足夠堿性的化合物(例如烷基胺)與合適的酸(例如，HCl或乙酸)反應(yīng)，得到生理學(xué)可接受的陰離子。也可以通過(guò)在含水介質(zhì)中，用一當(dāng)量堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合適的堿性有機(jī)胺(例如膽堿或甲葡胺)處理具有合適酸性質(zhì)子(例如羧酸或苯酚)的本發(fā)明化合物，接著通過(guò)常規(guī)純化技術(shù)處理以制備相應(yīng)化合物的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)鹽或堿土金屬(例如鈣)鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，可將上述式I的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，特別是酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。現(xiàn)在，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有作為藥物的活性，特別是作為CB1受體的調(diào)節(jié)劑或配體例如激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、反激動(dòng)劑或拮抗劑。更具體地，本發(fā)明化合物顯示出作為CB1受體激動(dòng)劑的活性并用于治療各種疼痛病癥，特別是緩解各種疼痛病癥，例如慢性疼痛(chronicpain)、神經(jīng)性疼痛(neuropathicpain)、急性疼痛(acutepain)、癌癥疼痛(cancerpain)、由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛、偏頭痛(migraine)、內(nèi)臟痛(visceralpain)等。然而，這種列舉不應(yīng)解釋為窮舉性的。另外，本發(fā)明化合物可用于其中存在或牽涉CB1受體功能紊亂的其它疾病狀態(tài)。此外，本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、焦慮癥、胃腸道障礙和心血管病癥。本發(fā)明的化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，特別是用于自身免疫疾病，例如關(guān)節(jié)炎，用于皮膚移植、器官移植和類似手術(shù)需要，用于膠原性疾病、各種變態(tài)反應(yīng)、用作抗腫瘤藥和抗病毒藥。本發(fā)明的化合物可用于以下疾病狀態(tài)，其中在范例中存在或牽涉大麻素受體(cannabinoidreceptors)的退化或功能異常。這可以包括在診斷技術(shù)和成像應(yīng)用(例如正電子成像術(shù)(PET))中使用本發(fā)明化合物的同位素標(biāo)記變體。本發(fā)明的化合物用于治療腹瀉、抑郁、焦慮和應(yīng)激相關(guān)的病癥(stress-relateddisorders)，例如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumaticstressdisorder)、驚恐性障礙(panicdisorder)、廣泛性焦慮癥、社交恐懼癥(socialphobia)和強(qiáng)迫癥(obsessivecompulsivedisorder)、尿失禁(urinaryincontinence)、早泄、各種精神疾病、咳嗽、肺水腫、各種胃腸道障礙(例如便秘、功能性胃腸道障礙例如腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome)和功能性消化不良)、帕金森病和其它運(yùn)動(dòng)障礙、外傷性腦損傷、中風(fēng)、心肌梗塞(miocardialinfarction)后的心臟保護(hù)(cardioprotection)、脊椎傷損和藥物成癮，包括治療酒精、尼古丁、阿片樣物質(zhì)成癮及其它藥物濫用，和治療交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂例如高血壓。本發(fā)明的化合物可用作止痛劑，在全身麻醉和監(jiān)視麻醉護(hù)理(monitoredanaesthesiacare)過(guò)程中使用。不同性質(zhì)試劑的組合通常用于獲得保持麻醉狀態(tài)(例如記憶喪失、痛覺(jué)缺失、肌肉放松和鎮(zhèn)靜)所需效果的平衡。該組合包括吸入麻醉劑、安眠藥、抗焦慮藥、神經(jīng)肌肉阻滯劑(neuromuscularblockers)和阿片樣物質(zhì)。本發(fā)明另一方面在于式I化合物用于抑制暫時(shí)性食管下端括約肌松弛(TLESR)，從而用于治療或預(yù)防胃食管返流疾病(GERD)的用途。返流背后的主要機(jī)理被認(rèn)為與低滲透性的食管下端括約肌有關(guān)。然而，例如Holloway&Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，pp.517-535發(fā)現(xiàn)大多數(shù)返流事件發(fā)生在暫時(shí)性食管下端括約肌松弛(TLESR)過(guò)程中，即不由吞咽引發(fā)的松弛。在本發(fā)明又一實(shí)施方案中，式I化合物可用于預(yù)防返流，治療或預(yù)防反胃，治療或預(yù)防哮喘，治療或預(yù)防喉炎，治療或預(yù)防肺病以及控制生長(zhǎng)不足。本發(fā)明進(jìn)一方面在于式I化合物在制備用于抑制暫時(shí)性食管下端括約肌松弛，治療或預(yù)防GERD，預(yù)防返流，治療或預(yù)防反胃，治療或預(yù)防哮喘，治療或預(yù)防喉炎，治療或預(yù)防肺病以及控制生長(zhǎng)不足的藥物中的用途。本發(fā)明再一方面在于式I化合物在制備用于治療或預(yù)防功能性胃腸道障礙例如機(jī)能性消化不良(FD)的藥物中的用途。本發(fā)明又一方面在于式I化合物在制備用于治療或預(yù)防腸易激綜合征(IBS)例如表現(xiàn)為便秘的IBS、表現(xiàn)為腹瀉的IBS或表現(xiàn)為交替性腸運(yùn)動(dòng)的IBS的藥物中的用途。示例性的腸易激綜合征(IBS)和功能性胃腸道障礙(FGD)例如機(jī)能性消化不良(FD)舉例說(shuō)明在ThompsonWG，LongstrethGF，DrossmanDA，HeatonKW，IrvineEJ，Mueller-LissnerSA.C.FunctionalBowelDisordersandFunctionalAbdominalPain.InDrossmanDA，TalleyNJ，ThompsonWG，WhiteheadWE，CoraziarriE，著.RomeIIFunctionalGastrointestinalDisordersDiagnosis，PathophysiologyandTreatment.2ed.McLean，VADegnonAssociates，Inc.；2000351-432和DrossmanDA，CorazziariE，TalleyNJ，ThompsonWG和WhiteheadWE.RomeIIAmultinationalconsensusdocumentonFunctionalGastrointestinalDisorders.Gut45(Suppl.2)，II1-II81.9-1-1999中。上述任何式I化合物在制備用于治療上述任何病癥的藥物中的用途也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一方面是治療患有上述任何病癥的患者的方法，其中將有效量的上述式I化合物給藥至需要所述治療的患者。因此，本發(fā)明提供用于治療的上述式I化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。另一方面，本發(fā)明提供上述式I化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。除非另有相反說(shuō)明，在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，術(shù)語(yǔ)“治療”還包括“預(yù)防”。術(shù)語(yǔ)“治療的”和“治療地”也應(yīng)該相應(yīng)理解。本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“治療”還包括給藥有效量的本發(fā)明化合物，以減輕預(yù)先存在的急性或慢性疾病狀況或復(fù)發(fā)病癥。該定義還包括用于防止復(fù)發(fā)病癥的預(yù)防性治療和用于慢性疾病的持續(xù)治療。本發(fā)明的化合物可用于治療，特別是用于治療各種疼痛病癥，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟痛。在治療溫血?jiǎng)游锢缛藭r(shí)，本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)藥物組合物的形式通過(guò)各種路徑給藥，包括口服、肌內(nèi)、皮下、局部地、鼻內(nèi)、腹腔內(nèi)、胸內(nèi)(intrathoracially)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、胸室內(nèi)(intracerebroventricularly)和注入關(guān)節(jié)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，給藥途徑可為口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)。當(dāng)確定對(duì)于特定患者最適合的各用藥法和劑量水平時(shí)，劑量將取決于給藥路徑、疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和體重以及主治醫(yī)師通?？紤]的其它因素。為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性、藥學(xué)可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可以為一種或多種物質(zhì)，其可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑或片狀崩解劑；其也可以是包封材料。在粉劑中，載體為微細(xì)粉碎固體，其可以為與本發(fā)明微細(xì)粉碎的化合物或者活性組分的混合物。在片劑中，活性組分與具有必須粘合性質(zhì)的載體以合適的比例混合并以所需的形狀和尺寸壓縮。為了制備栓劑組合物，首先熔化低熔點(diǎn)蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通過(guò)攪拌在其內(nèi)分散活性組分。然后將熔化的均勻混合物倒入適當(dāng)尺寸的模具中并使之冷卻和凝固。合適的載體可以為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)“組合物”還意圖包括活性組分與作為載體提供膠囊的包封材料的制劑，其中活性組分(有或沒(méi)有其它載體)被與之結(jié)合的載體包圍。相似地，還包括扁囊劑。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可以用作適合口服的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，活性組分的無(wú)菌水或水丙二醇溶液可以為適合腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物也可以配制為水性聚乙二醇溶液的形式?？诜盟芤嚎梢酝ㄟ^(guò)將活性組分溶解在水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、增溶劑和增稠劑來(lái)制備。口服用的含水混懸劑可以通過(guò)將微細(xì)粉碎的活性組分和粘性材料分散在水中來(lái)制備，所述粘性材料例如天然合成膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物配制領(lǐng)域已知的其它懸浮劑?；诮o藥的方式，藥物組合物優(yōu)選地包括0.05％至99w％(重量％)，更優(yōu)選0.10至50w％的本發(fā)明化合物，所有百分比都是基于組合物總重。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以利用已知的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定實(shí)踐本發(fā)明的治療有效量，所述標(biāo)準(zhǔn)包括單個(gè)患者的年齡、體重和反應(yīng)，并可以在正在被治療或預(yù)防的疾病的范圍內(nèi)解釋。本發(fā)明的范圍還包括上述定義的任何式I化合物在制備藥物中的用途。本發(fā)明的范圍還包括上述定義的任何式I化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。此外，提供任何式I化合物在制備用于治療各種疼痛病癥的藥物中的用途，疼痛包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟痛。本發(fā)明的另一方面提供治療患有上述任何病癥的患者的方法，其中將有效量的上述式I化合物給藥至需要這種治療的患者。此外，提供一種藥物組合物，包括式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。特別是，提供用于治療，更具體地用于治療疼痛的藥物組合物，其包括式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。此外，提供用于治療上述任何病癥的藥物組合物，其包括式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。在另一實(shí)施方案中，式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解的酯，或包含式I化合物的藥物組合物或制劑可以與一種或多種藥物活性的化合物一并、同時(shí)、順序或分開(kāi)給藥，所述藥物活性的化合物選自下述(i)抗抑郁藥，例如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普蘭(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白憂解(elzasonan)、依他普侖(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、馬普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕羅西丁(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、羅巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、thionisoxetine、反苯環(huán)丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體和代謝物。(ii)非典型的抗精神病藥物，包括例如喹硫平(quetiapine)及其藥物活性異構(gòu)體和代謝物，氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡馬西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、雙丙戊酸鈉(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、鋰(lithium)、洛沙平(loxapine)、美索達(dá)嗪(mesoridazine)、奧氮平(olanzapine)、paliperidone、哌拉平(perlapine)、奮乃靜(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(苯基butly哌啶)、匹莫齊特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、喹硫平、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普羅酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利達(dá)嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸鹽(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齊拉西酮(ziprasidone)和這些藥物的等同物。(iii)抗精神病藥物，包括例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡馬西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、雙丙戊酸鈉(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索達(dá)嗪(mesoridazine)、奧氮平(olanzapine)、paliperidone、哌拉平(perlapine)、奮乃靜(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(苯基butly哌啶)、匹莫齊特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普羅酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利達(dá)嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸鹽(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齊拉西酮(ziprasidone)和這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體和代謝物。(iv)抗焦慮藥，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆類(azapirones)、苯并二氮類(benzodiazepines)、巴比妥酸鹽類(barbiturates)如阿地唑侖(adinazolam)、阿普唑侖(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑侖(brotizolam)、丁螺環(huán)酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯卓酸鉀(clorazepate)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、環(huán)丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑侖(estazolam)、非諾班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪達(dá)唑侖(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替馬西泮(temazepam)、三唑侖(triazolam)、烏達(dá)西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)和這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體和代謝物；(v)抗驚厥劑藥，包括例如卡馬西平(carbamazepine)、丙戊酸鹽、拉莫三嗪(lamotrogine)、加巴噴丁(gabapentin)和這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體和代謝物。(vi)治療阿爾茨海默氏病的藥物，包括例如多奈哌齊(donepezil)、美金剛(memantine)、他克林(tacrine)，以及這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體和代謝物。(vii)治療帕金森病的藥物，包括例如司來(lái)吉蘭(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、羅平尼咯(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制劑如selegine和雷沙吉蘭(rasagiline)、comP抑制劑類(comPinhibitors)如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制劑(A-2inhibitors)、多巴胺再吸收抑制劑(dopaminereuptakeinhibitors)、NMDA拮抗劑(NMDAantagonists)、煙堿激動(dòng)劑(Nicotineagonists)、多巴胺激動(dòng)劑(Dopamineagonists)和神經(jīng)元氧氮化物合酶抑制劑(inhibitorsofneuronalnitricoxidesynthase)，以及這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體和代謝物。(viii)治療偏頭痛的藥物，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金剛烷胺(amantadine)、溴隱亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麥角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依來(lái)曲普坦(eletriptan)、夫羅曲普坦(frovatriptan)、麥角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、羅匹尼羅(ropinirole)、舒馬普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)，以及這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體和代謝物。(ix)治療中風(fēng)的藥物，包括例如阿昔單抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、胞磷膽堿(citicoline)、克羅奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索羅地(traxoprodil)，以及這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體和代謝物。(x)治療膀胱活動(dòng)過(guò)度、尿失禁的藥物，包括例如達(dá)非那新(darafenacin)、黃酮哌酯(falvoxate)、奧昔布寧(oxybutynin)、丙哌維林(propiverine)、羅巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特羅定(tolterodine)，以及這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體和代謝物。(xi)治療神經(jīng)性疼痛的藥物，包括例如加巴噴丁(gabapentin)、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)，以及這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體和代謝物。(xii)治療傷害性疼痛的藥物，包括例如塞來(lái)考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、對(duì)乙酰氨基酚(paracetamol)，以及這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體和代謝物。(xiii)治療失眠的藥物，包括例如阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、異戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙雙酯(clorethate)、環(huán)庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯維諾(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格魯米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羥嗪(羥基zine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪達(dá)氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、咯來(lái)米特(roletamid)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎來(lái)普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)，以及這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體和代謝物。(xiv)情緒穩(wěn)定劑，包括例如卡馬西平(carbamazepine)、雙丙戊酸鈉(divalproex)、加巴噴丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、鋰(lithium)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、丙戊酸鹽(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、維拉帕米(verapamil)，以及這些藥物的等同物及藥物活性異構(gòu)體和代謝物。這些聯(lián)用中采用的本發(fā)明化合物的量為本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的劑量范圍，采用的其它藥物活性化合物的量在允許的劑量范圍內(nèi)和/或在公開(kāi)的參考文獻(xiàn)記載的劑量范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一方面涉及制備本發(fā)明化合物的方法。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法是制備式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物與R3R4NH化合物任選地在堿(例如NaH或DMAP(4-二甲基氨基吡啶))和溶劑(例如THF(四氫呋喃)或MeCN(乙腈))存在下反應(yīng)的步驟，式II化合物其中Y選自Cl、Br、F、甲氧基和OH；以及R1、R2、R3和R4如上所定義。本發(fā)明的化合物可根據(jù)方案1-5中所述的合成路線進(jìn)行制備。方案1R1、R2、R3和R4如說(shuō)明書(shū)中所定義方案2R1、R2和R8分別如上所定義Z為C或N，n為1或2方案4x、R1、R2、R8和R9如上所定義R1、R2和R8如上所定義生物學(xué)評(píng)價(jià)hCB1和hCB2受體結(jié)合將得自ReceptorBiology的人類CB1受體(hCB1)或得自BioSignal的人類CB2受體(hCB2)膜在37℃解凍，穿過(guò)25-號(hào)鈍頭針3次，在大麻素結(jié)合緩沖液(50mMTris、2.5mMEDTA、5mMMgCl2和0.5mg/mLBSA，不含脂肪酸，pH7.4)中稀釋，并將含有適量蛋白質(zhì)的等分試樣分配至96-孔板中。從10點(diǎn)劑量-反應(yīng)曲線來(lái)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)hCB1和hCB2的IC50，所述劑量-反應(yīng)曲線是在300μl的最終體積中以每孔20000-25000dpm的3H-CP55,940(0.17-0.21nM)而獲得的。分別確定不含和含有0.2μMHU210時(shí)的總結(jié)合和非特異性結(jié)合。將板渦旋并在室溫培養(yǎng)60分鐘，通過(guò)UnifiltersGF/B(在0.1％聚乙烯亞胺中預(yù)浸過(guò))過(guò)濾，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗滌緩沖液(50mMTris、5mMMgCl2、0.5mgBSA，pH7.0)洗滌。將濾器在55℃干燥1小時(shí)。加入MS-20閃爍液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中計(jì)算放射性(cpm)。hCB1和hCB2GTPγS結(jié)合將得自ReceptorBiology的人類CB1受體(hCB1)或人類CB2受體(hCB2)膜(BioSignal)在37℃解凍，穿過(guò)25-號(hào)鈍頭針3次，在GTPγS結(jié)合緩沖液(50mMHepes、20mMNaOH、100mMNaCl、1mMEDTA、5mMMgCl2、0.1％BSA，pH7.4)中稀釋。本發(fā)明化合物的EC50和Emax由10點(diǎn)劑量-反應(yīng)曲線來(lái)評(píng)價(jià)，所述劑量-反應(yīng)曲線是在300μl體積中用每孔含適量膜蛋白和GTPg35S(0.11-0.14nM，100000-130000dpm)而獲得的。分別確定不含和含有1μM(hCB2)或10μM(hCB1)Win55,212-2的基本和最大刺激結(jié)合。將膜用56.25μM(hCB2)或112.5μM(hCB1)GDP預(yù)培育5分鐘，然后分配至板(最終15μM(hCB2)或30μM(hCB1)GDP)。將板渦旋并在室溫培育60分鐘，通過(guò)UnifiltersGF/B(在水中預(yù)浸過(guò))過(guò)濾，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗滌緩沖液(50mMTris、5mMMgCl2、50mMNaCl，pH7.0)洗滌。將濾器在55℃干燥1小時(shí)。加入MS-20閃爍液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中計(jì)算放射性(cpm)。以同樣的方式進(jìn)行拮抗劑逆轉(zhuǎn)(antagonistreversal)研究，不同之處在于(a)在恒定濃度的拮抗劑存在下獲得激動(dòng)劑劑量-反應(yīng)曲線，或(b)在恒定濃度的激動(dòng)劑存在下獲得拮抗劑劑量-反應(yīng)曲線?；谏鲜鲈囼?yàn)，本發(fā)明具體化合物對(duì)具體受體的離解常數(shù)(Ki)可使用下列公式測(cè)定Ki＝IC50/(1+[rad]/Kd)，其中IC50是本發(fā)明化合物被觀察到50％置換時(shí)的濃度；[rad]是此時(shí)放射性配體的標(biāo)準(zhǔn)或參比濃度；和Kd是放射性配體對(duì)具體受體的離解常數(shù)。利用上述測(cè)定，測(cè)得本發(fā)明示例的化合物對(duì)人類CB1受體的Ki值位于0.88-8710nM范圍內(nèi)。測(cè)得本發(fā)明示例的化合物對(duì)人類CB1受體的EC50值位于0.58-1768nM范圍內(nèi)。測(cè)得本發(fā)明示例的化合物對(duì)人類CB1受體的Emax位于約106-149％的范圍內(nèi)。下表顯示了一些示例化合物的生物活性。實(shí)施例以下將經(jīng)由下述的實(shí)施例，進(jìn)一步更詳細(xì)地介紹本發(fā)明，在下述的實(shí)施例中描述了可以用來(lái)制備、純化、分析和生物測(cè)試本發(fā)明化合物的方法，但是這些實(shí)施例不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明。實(shí)施例12-叔丁基-N，N-二乙基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺步驟A2-叔丁基-N，N-二乙基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺將2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(61.2mg，0.165mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B、C、D、E、F、G和H)加至二乙胺(0.2mL，1.93mmol)和DMAP(50mg，0.41mmol)在MeCN(5mL)的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用乙酸乙酯(60mL)稀釋，用NH4Cl(2x5mL)、NaCl(2x5mL)洗滌，并且經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到20.5mg(30％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.13(t，J＝7.13Hz，6H)，1.46-1.63(m，4H)，1.66(s，9H)，2.25-2.48(m，1H)，3.22-3.29(m，4H)，3.31-3.41(m，2H)，3.94(m，2H)，4.50(d，J＝7.42Hz，2H)，7.89(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，7.96-8.04(m，1H)，8.14(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝408.0；分析C21H33N3O3S+1.00TFA+0.1H2O+0.30EtOAc(549.84)的計(jì)算值C，52.86；H，6.71；N，7.64實(shí)測(cè)值C，52.91；H，6.52；N，7.61。步驟BN-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺在室溫，將4-氟-3-硝基-苯胺(54.2g，0.347mol)分份加至乙酸酐(200mL)中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。收集所得的褐色固體，真空干燥，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率67.5g(98％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ2.04(s，3H)，7.51(dd，J＝11.23，9.08Hz，1H)，7.80(ddd，J＝9.08，4.00，2.93Hz，1H)，8.47(dd，J＝7.03，2.73Hz，1H)，10.38(s，1H)。步驟CN-{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺將4-氨基甲基四氫吡喃(13.7g，0.119mol)加至N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(20.2g，0.102mol)和TEA(三乙胺)(20.9mL，15.2g，0.15mol)在EtOH(350mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物回流攪拌過(guò)夜。過(guò)濾收集所得的橙紅色固體，用水洗滌，并且真空干燥。對(duì)濾液進(jìn)行濃縮。將生成的殘余物溶于EtOAc(乙酸乙酯)中，用H2O、鹽水洗滌，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜純化(使用乙酸乙酯作為洗脫液)?？偖a(chǎn)率28.9g(97％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.4(m，2H)，1.7(m，2H)，1.89-2.00(m，1H)，2.18(s，3H)，3.22(dd，J＝6.44，5.66Hz，2H)，3.42(dt，J＝11.86，2.05Hz，2H)，4.02(dd，J＝10.94，3.71Hz，2H)，6.84(d，J＝9.37Hz，1H)，7.20(br.s，1H)，7.81(dd，J＝9.37，2.54Hz，1H)，8.09(d，J＝2.54Hz，1H)，8.10-8.12(m，1H)。步驟DN-{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺將N-{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(28.9g，98.5mmol)溶于含催化量的10％Pd/C的1.0L乙酸乙酯中。利用Parr氫化裝置，使所得溶液在H2氣氛(40psi)和室溫振搖過(guò)夜。將溶液經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，并且蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率25.9g(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.4(m，2H)，1.7(m，2H)，1.82-1.91(m，1H)，2.13(s，3H)，2.99(d，J＝6.64，2H)，3.42(dt，J＝11.86，2.05Hz，2H)，4.02(dd，J＝10.94，3.71Hz，2H)，6.84(d，J＝9.37Hz，1H)，7.20(br.s，1H)，7.81(dd，J＝9.37，2.54Hz，1H)，8.09(d，J＝2.54Hz，1H)，8.10-8.12(m，1H)。步驟EN-{5-(乙酰基氨基)-2-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺將N-{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(25.9g，98.6mmol)和DIPEA(20.6mL，15.4g，118mmol)溶于500mLDCM(二氯甲烷)中。在0℃滴加三甲基乙酰氯(12.7mL，12.5g，103mmol)，將所得溶液在0℃攪拌3小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾收集所得的粉紅色固體，用H2O洗滌并且真空干燥。產(chǎn)率33.1g(97％)；MS(ESI)(M+H)+＝348.05。步驟FN-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺將N-{5-(乙酰基氨基)-2-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺(33.1g，95.3mmol)溶于AcOH(250mL)中。將所得的溶液在120℃加熱8小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將所得的殘余物溶于乙酸乙酯(500mL)中，用2NNaOH(3x50mL)、鹽水(50mL)洗滌，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。產(chǎn)率29.0g(92％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.48-1.54(m，4H)，1.56(s，9H)，2.20(s，3H)，2.24-2.35(m，1H)，3.28-3.35(m，2H)，3.96(t，J＝2.83Hz，1H)，3.99(t，J＝3.03Hz，1H)，4.19(d，J＝7.42Hz，2H)，7.27(d，J＝8.59Hz，1H)，7.34(br.s，1H)，7.57(dd，J＝8.79，1.95Hz，1H)，7.67(d，J＝1.95Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝330.04。步驟G2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺將N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(20.7g，62.8mmol)溶于37％HCl(120mL)中。將所得的溶液在95℃加熱20小時(shí)。濃縮后，得到20.4g(100％)的紫色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.47-1.52(m，4H)，1.54(s，9H)，2.23-2.31(m，1H)，3.28-3.36(m，2H)，3.96(t，J＝3.12Hz，1H)，3.97-4.00(m，1H)，4.13(d，J＝7.62Hz，2H)，6.66(dd，J＝8.40，2.15Hz，1H)，7.06(d，J＝2.15Hz，1H)，7.10(d，J＝8.40Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝288.0。步驟H2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯將2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺鹽酸鹽(10.2g，31.4mmol)溶于濃鹽酸(100mL)和乙酸(25mL)中。滴加NaNO2(2.6g，37.7mmol)的H2O(5mL)溶液。溫度保持低于-2℃。當(dāng)在-2℃攪拌30分鐘后，將重氮溶液傾倒至SO2在AcOH(100mL)中的飽和溶液(0℃)中。添加CuCl2(2.5g，18.8mmol)的H2O(5mL)溶液。將所得的混合物在0℃攪拌2小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用冰-水(100mL)稀釋，用CH2Cl2萃取(8x200mL)。合并有機(jī)相，并經(jīng)MgSO4干燥。濃縮后，得到10.9g(93％)黃色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.46-1.58(m，4H)，1.59(s，9H)，2.17-2.49(m，1H)，3.22-3.43(m，2H)，3.93-4.07(m，2H)，4.27(d，J＝7.42Hz，2H)，7.50(d，J＝8.79Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.69，1.86Hz，1H)，8.46(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝370.92。實(shí)施例22-叔丁基-5-(哌啶-1-基磺?；?-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(61mg，0.17mmol)、哌啶(0.2mL，2.0mmol)和DMAP(50mg，0.41mmol)在MeCN(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到31mg(45％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.40(m，2H)，1.47-1.64(m，8H)，1.65(s，9H)，2.25-2.48(m，1H)，2.92-3.05(m，4H)，3.29-3.39(m，2H)，3.88-3.98(m，2H)，4.50(d，J＝7.62Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，8.01(d，J＝8.79Hz，1H)，8.06(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝420.0；C22H33N3O3S+1.10TFA+0.50H2O+0.10CH3OH(557.23)的理論值C，52.38；H，6.42；N，7.54；實(shí)測(cè)值C，52.38；H，6.43；N，7.58。實(shí)施例32-叔丁基-5-(異噁唑烷-2-基磺?；?-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(61mg，0.17mmol)、異噁唑烷鹽酸鹽(44mg，0.40mmol)、DIPEA(0.2mL，149mg，1.15mmol)和DMAP(50mg，0.41mmol)在MeCN(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到24mg(36％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.43-1.61(m，4H)，1.63(s，9H)，2.02-2.19(m，2H)，2.25-2.42(m，1H)，3.29-3.38(m，2H)，3.64-3.73(m，2H)，3.86(t，J＝7.13Hz，2H)，3.88-3.96(m，2H)，4.49(d，J＝7.42Hz，2H)，7.98(d，J＝1.56Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.24(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝408.0；C20H29N3O4S+1.20TFA+0.20EtOAc(561.99)的理論值C，49.58；H，5.70；N，7.48；實(shí)測(cè)值C，49.74；H，5.53；N，7.46。實(shí)施例42-叔丁基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(72mg，0.19mmol)、4-甲基哌啶(0.2mL，168mg，1.69mmol)和DMAP(69mg，0.61mmol)在MeCN(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。將粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脫)，得到38mg(45％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.90(d，J＝5.86Hz，3H)，1.16-1.34(m，3H)，1.49-1.64(m，4H)，1.67(s，9H)，1.67-1.73(m，2H)，2.23-2.32(m，2H)，2.33-2.44(m，1H)，3.31-3.40(m，2H)，3.73-3.82(m，2H)，3.91-3.98(m，2H)，4.52(d，J＝7.42Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.03(d，J＝8.20Hz，1H)，8.08(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝434.0；C23H35N3O3S+1.10TFA+0.40CH3OH(571.86)的理論值C，53.77；H，6.65；N，7.35；實(shí)測(cè)值C，53.76；H，6.69；N，7.33。實(shí)施例55-(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?；?-2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(76mg，0.20mmol)、氮雜環(huán)丁烷(34μL，26mg，0.50mmol)和DMAP(82mg，0.67mmol)在MeCN(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脫)，得到37mg(46％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.52-1.65(m，4H)，1.68(s，9H)，1.99-2.13(m，2H)，2.32-2.47(m，1H)，3.32-3.43(m，2H)，3.74-3.84(m，4H)，3.90-4.01(m，2H)，4.54(d，J＝7.42Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，8.09(d，J＝8.79Hz，1H)，8.15(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝392.0；C20H29N3O3S+1.20TFA+0.40EtOAc+0.1H2O(556.60)的理論值C，50.93；H，5.94；N，7.55；實(shí)測(cè)值C，50.98；H，5.68；N，7.50。實(shí)施例62-叔丁基-N-環(huán)丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(76mg，0.20mmol)、環(huán)丁胺(43μL，36mg，0.50mmol)和DMAP(82mg，0.67mmol)在MeCN(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脫)，得到35mg(42％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.48-1.66(m，6H)，1.68(s，9H)，1.72-1.87(m，2H)，1.95-2.08(m，2H)，2.28-2.50(m，1H)，3.31-3.41(m，2H)，3.68-3.83(m，1H)，3.90-3.99(m，2H)，4.53(d，J＝7.62Hz，2H)，7.96(dd，J＝8.80，1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，8.19(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝406.0；C21H31N3O3S+1.20TFA+0.60EtOAc+0.2H2O(598.86)的理論值C，51.75；H，6.29；N，7.02；實(shí)測(cè)值C，51.70；H，6.25；N，7.03。實(shí)施例72-叔丁基-N-環(huán)丙基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(76mg，0.20mmol)、環(huán)丙胺(35μL，29mg，0.50mmol)和DMAP(82mg，0.67mmol)在MeCN(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脫)，得到34mg(43％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.45-0.51(m，2H)，0.51-0.58(m，2H)，1.49-1.65(m，4H)，1.68(s，9H)，2.10-2.22(m，1H)，2.30-2.45(m，1H)，3.31-3.41(m，2H)，3.89-3.99(m，2H)，4.54(d，J＝7.62Hz，2H)，7.99(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，8.24(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝392.0；C20H29N3O3S+1.30TFA+0.40EtOAc+0.5H2O(584.02)的理論值C，49.77；H，5.95；N，7.20；實(shí)測(cè)值C，49.78；H，5.86；N，7.20。實(shí)施例82-叔丁基-N-環(huán)己基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(76mg，0.20mmol)、環(huán)己胺(57μL，50mg，0.50mmol)和DMAP(82mg，0.67mmol)在MeCN(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脫)，得到39mg(44％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.09-1.23(m，6H)，1.49-1.59(m，4H)，1.58-1.66(m，4H)，1.68(s，9H)，2.31-2.46(m，1H)，2.96-3.10(m，1H)，3.31-3.40(m，2H)，3.90-3.99(m，2H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.99(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，8.21(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝434.0；C23H35N3O3S+1.10TFA+0.40EtOAc+0.3H2O(599.69)的理論值C，53.68；H，6.71；N，7.01；實(shí)測(cè)值C，53.61；H，6.74；N，7.02。實(shí)施例92-叔丁基-5-(嗎啉-4-基磺酰基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(76mg，0.20mmol)、嗎啉(44μL，44mg，0.50mmol)和DMAP(82mg，0.67mmol)在MeCN(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脫)，得到43mg(50％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.47-1.62(m，4H)，1.65(s，9H)，2.28-2.43(m，1H)，2.92-3.04(m，4H)，3.29-3.40(m，2H)，3.64-3.74(m，4H)，3.88-3.98(m，2H)，4.51(d，J＝7.42Hz，2H)，7.83(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.03(d，J＝8.79Hz，1H)，8.08(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝422.0；C21H31N3O4S+0.90TFA+0.20EtOAc+0.80H2O(556.22)的理論值C，50.96；H，6.36；N，7.55；實(shí)測(cè)值C，50.94；H，6.46；N，7.51。實(shí)施例102-叔丁基-N-苯基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(76mg，0.20mmol)、苯胺(46μL，47mg，0.50mmol)和DMAP(82mg，0.67mmol)在MeCN(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到43mg(50％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.40-1.58(m，4H)，1.61(s，9H)，2.21-2.38(m，1H)，3.29-3.35(m，2H)，3.85-3.93(m，2H)，4.45(d，J＝7.62Hz，2H)，6.96-7.04(m，1H)，7.04-7.11(m，2H)，7.11-7.21(m，2H)，7.84-7.89(m，1H)，7.91-7.98(m，1H)，8.06(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝428.0；C23H29N3O3S+1.10TFA+0.30EtOAc+0.2H2O(583.03)的理論值C，54.39，H，5.69；N，7.21；實(shí)測(cè)值C，54.43；H，5.68；N，7.22。實(shí)施例112-叔丁基-5-(1H-吡唑-1-基磺?；?-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(76mg，0.20mmol)、吡唑(34mg，0.50mmol)和DMAP(82mg，0.67mmol)在MeCN(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到46mg(56％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.36-1.54(m，4H)，1.56(s，9H)，2.15-2.41(m，1H)，3.23-3.38(m，2H)，3.88(m，2H)，4.37(d，J＝7.62Hz，2H)，6.47(dd，J＝2.73，1.56Hz，1H)，7.73(d，J＝1.37Hz，1H)，7.77-7.85(m，1H)，7.86-7.94(m，1H)，8.26(d，J＝1.56Hz，1H)，8.30(d，J＝2.73Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝403.0；C20H26N4O3S+0.50TFA+0.20EtOAc(477.15)的理論值C，54.88；H，5.94；N，11.74；實(shí)測(cè)值C，54.78；H，5.83；N，11.69。實(shí)施例122-叔丁基-N-甲基-N-苯基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(132mg，0.36mmol)、N-甲基苯胺(0.1mL，99mg，0.92mmol)和DMAP(120mg，0.98mmol)在MeCN(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(4:1)洗脫)，得到59mg(38％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.42-1.60(m，4H)，1.63(s，9H)，2.24-2.43(m，1H)，3.19(s，3H)，3.28-3.41(m，2H)，3.92(m，2H)，4.48(d，J＝7.42Hz，2H)，7.03-7.12(m，2H)，7.20-7.35(m，3H)，7.60(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，7.82(d，J＝1.17Hz，1H)，7.94(d，J＝8.79Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝442.0；C24H31N3O3S+1.00TFA+0.20EtOAc+0.10H2O(575.04)的理論值C，55.98；H，5.92；N，7.31；實(shí)測(cè)值C，55.89；H，5.87；N，7.30。實(shí)施例132-叔丁基-N-甲基-N-(3-甲基丁基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(82mg，0.22mmol)、甲基(3-甲基丁基)胺(45mg，0.44mmol)和DMAP(54mg，0.44mmol)在MeCN(4mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到57mg(60％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.89(d，J＝6.64Hz，6H)，1.39(q，J＝6.90Hz，2H)，1.46-1.61(m，5H)，1.64(s，9H)，2.26-2.43(m，1H)，2.70(s，3H)，2.97-3.06(m，2H)，3.29-3.38(m，2H)，3.86-3.97(m，2H)，4.48(d，J＝7.42Hz，2H)，7.81(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，7.96(d，J＝8.79Hz，1H)，8.07(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝436.0；C23H37N3O3S+0.70TFA+0.30EtOAc+0.5H2O(550.89)的理論值C，55.82；H，7.52；N，7.63；實(shí)測(cè)值C，55.90；H，7.46；N，7.63。實(shí)施例142-叔丁基-N-異丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(82mg，0.22mmol)、異丁基(甲基)胺(38mg，0.44mmol)和DMAP(54mg，0.44mmol)在MeCN(4mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到54mg(58％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.91(d，J＝6.64Hz，6H)，1.46-1.61(m，4H)，1.64(s，9H)，1.82-1.95(m，1H)，2.25-2.45(m，1H)，2.69(s，3H)，2.74(d，J＝7.42Hz，2H)，3.29-3.40(m，2H)，3.87-4.00(m，2H)，4.49(d，J＝7.42Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，7.98(d，J＝8.79Hz，1H)，8.08(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝422.0；C22H35N3O3S+0.90TFA+0.20EtOAc(541.85)的理論值C，54.53，H，6.98；N，7.75；實(shí)測(cè)值C，54.53；H，6.99；N，7.77。實(shí)施例15N，2-二叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(82mg，0.22mmol)、叔丁胺(32mg，0.44mmol)和DMAP(54mg，0.44mmol)在MeCN(4mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到40mg(41％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.17(s，9H)，1.49-1.64(m，4H)，1.66(s，9H)，2.29-2.44(m，1H)，3.29-3.38(m，2H)，3.87-3.97(m，2H)，4.52(d，J＝7.62Hz，2H)，7.97-8.05(m，2H)，8.21(dd，J＝1.46，0.68Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝408.0；C21H33N3O3S+1.200TFA+0.20EtOAc+0.1H2O(563.83)的理論值C，51.55；H，6.44；N，7.45；實(shí)測(cè)值C，51.59；H，6.28；N，7.41。實(shí)施例162-叔丁基-N-環(huán)己基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(82mg，0.22mmol)、環(huán)己基(甲基)胺(50mg，0.44mmol)和DMAP(54mg，0.44mmol)在MeCN(4mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到58mg(59％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.22-1.32(m，2H)，1.33-1.44(m，4H)，1.47-1.62(m，6H)，1.65(s，9H)，1.66-1.74(m，2H)，2.27-2.44(m，1H)，2.76(s，3H)，3.29-3.38(m，2H)，3.68-3.81(m，1H)，3.87-3.97(m，2H)，4.50(d，J＝7.42Hz，2H)，7.89(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.00(d，J＝8.79Hz，1H)，8.12(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝448.0；C24H37N3O3S+1.00TFA+0.30EtOAc+0.2H2O(591.70)的理論值C，55.21；H，6.95；N，7.10；實(shí)測(cè)值C，55.22；H，6.85；N，7.08。實(shí)施例172-叔丁基-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(82mg，0.22mmol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(43mg，0.44mmol)和DMAP(54mg，0.44mmol)在MeCN(4mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到22mg(25％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.41-1.55(m，4H)，1.57(s，9H)，2.26-2.40(m，1H)，2.72(s，3H)，3.30-3.37(m，2H)，3.76(s，3H)，3.86-3.95(m，2H)，4.38(d，J＝7.42Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，8.10(d，J＝0.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝396.0；C19H29N3O4S+0.30EtOAc(421.96)的理論值C，57.50；H，7.50；N，9.96；實(shí)測(cè)值C，57.88；H，7.48；N，9.95實(shí)施例182-叔丁基-5-[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(93mg，0.25mmol)、3-環(huán)丙基-1H-吡唑(54mg，0.50mmol)和DMAP(92mg，0.75mmol)在MeCN(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脫)，得到30mg(27％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.62-0.75(m，2H)，0.87-0.99(m，2H)，1.43-1.59(m，4H)，1.61(s，9H)，1.81-1.96(m，1H)，2.24-2.42(m，1H)，3.31-3.39(m，2H)，3.91(m，2H)，4.43(d，J＝7.42Hz，2H)，6.18(d，J＝2.73Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.15(d，J＝2.73Hz，1H)，8.28(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝442.8；C23H30N4O3S+1.10TFA+0.10H2O(569.31)的理論值C，53.12；H，5.54；N，9.83；實(shí)測(cè)值C，53.13；H，5.62；N，9.76。實(shí)施例192-叔丁基-5-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(371mg，1.0mmol)、4-甲基-1H-吡唑(164mg，2.0mmol)和DMAP(366mg，3.0mmol)在MeCN(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脫)，得到165mg(40％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.41-1.58(m，4H)，1.61(s，9H)，2.05(s，3H)，2.22-2.47(m，1H)，3.30-3.40(m，2H)，3.91(m，2H)，4.43(d，J＝7.62Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.05-8.14(m，1H)，8.28(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝416.8。實(shí)施例202-叔丁基-5-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(371mg，1.0mmol)、3-甲基-1H-吡唑(164mg，2.0mmol)和DMAP(367mg，3.0mmol)在MeCN(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脫)，得到116mg(28％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.39-1.57(m，4H)，1.59(s，9H)，2.17(s，3H)，2.23-2.33(m，1H)，3.27-3.36(m，2H)，3.88(m，2H)，4.42(d，J＝7.62Hz，2H)，6.31(d，J＝2.54Hz，1H)，7.88-7.99(m，2H)，8.18(d，J＝2.73Hz，1H)，8.28(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝416.8。實(shí)施例211-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-3-胺步驟A1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-3-胺按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.46g，3.93mmol)、1H-吡唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.80g，4.33mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)和DMAP(1.47g，12.0mmol)在MeCN(40mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯洗脫)，得到0.31g(19％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.25-1.44(m，4H)，1.46(s，9H)，2.05-2.24(m，1H)，3.15(m，2H)，3.77(m，2H)，4.28(d，J＝7.03Hz，2H)，5.38(s，2H)，5.78(d，J＝2.93Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，7.82(d，J＝8.59Hz，1H)，7.97(d，J＝1.76Hz，1H)，8.00(d，J＝2.93Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝417.8；C20H27N5O3S+1.30TFA+0.10EtOAc(575.78)的理論值C，48.19；H，5.09；N，12.16；實(shí)測(cè)值C，48.12；H，5.02；N，12.29。步驟B.1H-吡唑-3-基氨基甲酸叔丁酯一縮二碳酸二叔丁酯(Di-tert-butyldicarbonate)(1.83g，8.4mmol)加至1H-吡唑-3-胺(0.58g，7.0mmol)的THF(15mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)周末。溶劑蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到0.84g(66％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.47(s，9H)，3.28(s，2H)，5.74(d，J＝2.93Hz，1H)，7.80(d，J＝2.73Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝183.8。實(shí)施例22N-(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-3-基)環(huán)丁烷基甲酰胺將環(huán)丁烷碳酰氯(30mg，30μL，0.26mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-3-胺(37mg，0.087mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)實(shí)施例21)和DIPEA(34mg，46μL，0.26mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。溶劑蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到14.3mg(33％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.41-1.56(m，4H)，1.59(s，9H)，1.76-1.88(m，1H)，1.91-2.01(m，1H)，2.06-2.18(m，2H)，2.17-2.27(m，2H)，2.26-2.37(m，1H)，3.10-3.24(m，1H)，3.25-3.35(m，2H)，3.84-3.95(m，2H)，4.41(d，J＝7.62Hz，2H)，6.87(d，J＝2.93Hz，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，8.18(d，J＝2.93Hz，1H)，8.25(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝499.8；C25H33N5O4S+0.80TFA+0.20EtOAc+0.10H2O(612.68)的理論值C，54.11；H，5.86；N，11.43；實(shí)測(cè)值C，54.12；H，5.92；N，11.34。實(shí)施例231-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-甲醛按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(3.26g，8.8mmol)、1H-吡唑-4-甲醛(1.01g，10.5mmol)和DMAP(2.15g，17.6mmo1)在MeCN(70mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到1.12g(30％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.39-1.56(m，4H)，1.58(s，9H)，2.21-2.36(m，1H)，3.29-3.33(m，2H)，3.88(m，2H)，4.40(d，J＝7.42Hz，2H)，5.41(s，1H)，7.69(s，1H)，7.84-7.90(m，1H)，7.92-7.97(m，1H)，8.25(t，J＝0.68Hz，1H)，8.29(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝430.7；C21H26N4O4S+0.80TFA+0.30CH3CN+0.20H2O(537.67)的理論值C，51.83；H，5.27；N，11.20；實(shí)測(cè)值C，51.79；H，5.20；N，11.16。實(shí)施例241-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步驟A1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺將乙醇胺(29mg，0.47mmol)和DIPEA(122μL，90mg，0.70mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-羧酸(4.0mL，0.23mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)的溶液中。攪拌20分鐘后，加入HATU(117mg，0.47mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用H2O(100mL)稀釋，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并有機(jī)相，然后用NaCl飽和水溶液洗滌(2x10mL)，接著經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯/甲醇(20:1至9:1)洗脫)，得到80mg(71％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.41-1.57(m，4H)，1.60(s，9H)，2.25-2.36(m，1H)，3.24-3.34(m，2H)，3.40(t，J＝5.66Hz，2H)，3.63(t，J＝5.76Hz，2H)，3.86-3.94(m，2H)，4.43(d，J＝7.42Hz，2H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.06(d，J＝0.78Hz，1H)，8.35(d，J＝1.17Hz，1H)，8.78(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝490.3。步驟B1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-羧酸將過(guò)硫酸氫鉀制劑(Oxone)(344mg，0.56mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-甲醛(201mg，0.47mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)實(shí)施例23)在DMF(8mL)中的溶液中。將生成的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，直接用于步驟A。MS(ESI)(M+H)+＝447.09。實(shí)施例251-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-異丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用異丙胺(9mg，0.15mmol)、DIPEA(28μL，21mg，0.16mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-羧酸(0.073mmol)和HATU(44mg，0.12mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脫)，得到25mg(70％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.17(d，J＝6.45Hz，6H)，1.40-1.56(m，4H)，1.59(s，9H)，2.18-2.40(m，1H)，3.23-3.39(m，2H)，3.81-3.96(m，2H)，4.02-4.18(m，1H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.33(d，J＝1.76Hz，1H)，8.77(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝488.0；C24H33N5O4S+0.70TFA+0.50EtOAc+0.40H2O(624.71)的理論值C，53.64；H，6.21；N，11.21；實(shí)測(cè)值C，53.58；H，6.23；N，11.28。實(shí)施例261-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-環(huán)丁基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用環(huán)丁胺(13μL，10mg，0.15mmol)、DIPEA(28μL，21mg，0.16mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(0.073mmol)和HATU(44mg，0.12mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脫)，得到17mg(47％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.40-1.56(m，4H)，1.58(s，9H)，1.67-1.79(m，2H)，1.96-2.09(m，2H)，2.22-2.34(m，3H)，3.25-3.34(m，2H)，3.83-3.94(m，2H)，4.34-4.39(m，1H)，4.41(d，J＝7.62Hz，2H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝0.59Hz，1H)，8.33(d，J＝1.37Hz，1H)，8.77(d，J＝0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝499.8；C25H33N5O4S+0.70TFA+0.30EtOAc+0.20H2O(613.09)的理論值C，54.66；H，6.00；N，11.42；實(shí)測(cè)值C，54.63；H，5.95；N，11.51。實(shí)施例271-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用乙胺(73μL，2.0M的THF溶液，0.15mmol)、DIPEA(28μL，21mg，0.16mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(0.073mmol)和HATU(44mg，0.12mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脫)，得到17mg(48％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.15(t，J＝7.23Hz，3H)，1.40-1.57(m，4H)，1.59(s，9H)，2.21-2.41(m，1H)，2.79(s，1H)，3.29-3.35(m，4H)，3.84-3.95(m，2H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝9.0，1.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.33(d，J＝1.56Hz，1H)，8.74(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝474.0；C23H31N5O4S+0.70TFA+0.30EtOAc+0.40H2O(590.66)的理論值C，52.67；H，5.96；N，11.86；實(shí)測(cè)值C，52.63；H，5.99；N，11.81。實(shí)施例281-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺方法A按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用環(huán)丙胺(10μL，8mg，0.15mmol)、DIPEA(28μL，21mg，0.16mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-羧酸(0.073mmol)和HATU(44mg，0.12mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脫)，得到27mg(76％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.51-0.59(m，2H)，0.69-0.79(m，2H)，1.40-1.56(m，4H)，1.59(s，9H)，2.22-2.35(m，1H)，2.70-2.79(m，1H)，3.25-3.34(m，2H)，3.85-3.93(m，2H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，8.02(d，J＝0.59Hz，1H)，8.33(d，J＝1.76Hz，1H)，8.74(d，J＝0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝486.0；C24H31N5O4S+1.0TFA(599.63)的理論值C，52.08；H，5.38；N，11.68；實(shí)測(cè)值C，52.25H，5.16；N，11.92。方法B步驟A1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺在0℃，將氫化鈉(0.98g，60％，25mmol)加至N-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.49g，3.5mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B和C)在40mLTHF-DMF(3:1)的溶液中。在0℃攪拌1小時(shí)，接著在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后加入2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.30g，3.5mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，用NaHCO3(10mL)猝滅，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并有機(jī)相，并用NaCl(20mL)洗滌，并且經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脫)，得到0.54g(33％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.52-0.59(m，2H)，0.71-0.79(m，2H)，1.39-1.57(m，4H)，1.60(s，9H)，2.22-2.37(m，1H)，2.71-2.79(m，1H)，3.26-3.34(m，2H)，3.86-3.93(m，2H)，4.43(d，J＝7.62Hz，2H)，7.91-7.95(m，1H)，7.97-8.01(m，1H)，8.03(d，J＝0.78Hz，1H)，8.34(d，J＝1.37Hz，1H)，8.74(d，J＝0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝485.8。步驟B1H-吡唑-4-碳酰氯將1H-吡唑-4-羧酸(1.03g，9.2mmol)在亞硫酰氯(20mL)中的混合物回流加熱18小時(shí)。蒸發(fā)后，得到1.16g(97％)白色固體。步驟CN-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺在0℃，將環(huán)丙胺(0.52mL，0.43g，7.5mmol)和三乙胺(1.4mL，1.01g，10.0mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液加至1H-吡唑-4-碳酰氯(0.69g，5.3mmol)在CH2Cl2(20mL)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。溶劑蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯洗脫)，得到0.79g(99％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.52-0.62(m，2H)，0.72-0.82(m，2H)，2.69-2.86(m，1H)，7.91(s，1H)，8.09(s，1H)。實(shí)施例292-叔丁基-5-(1H-吡咯-1-基磺?；?-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑?qū)浠c(139mg，60％，3.5mmol)加至吡咯(200μL，194mg，2.9mmol)在THF(10mL)中的溶液中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(185mg，0.5mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用NH4Cl(5mL)猝滅，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用NaCl(2x20mL)洗滌，并且經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到70mg(35％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.36-1.53(m，4H)，1.55(s，9H)，2.18-2.38(m，1H)，3.22-3.35(m，2H)，3.88(m，2H)，4.33(d，J＝7.42Hz，2H)，6.22-6.31(m，2H)，7.13-7.29(m，2H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，8.13(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝401.8；C21H27N3O3S+0.30H2O(406.94)的理論值C，61.98；H，6.84；N，10.33；實(shí)測(cè)值C，62.10；H，6.90；N，10.43。實(shí)施例301-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯步驟A1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-羧酸甲酯按照實(shí)施例29中相同的操作，使用1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.16g，1.3mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)、氫化鈉(0.18g，60％，4.5mmol)和2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.48g，1.3mmol)在THF(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到0.16g(27％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.46-1.54(m，4H)，1.56(s，9H)，2.15-2.32(m，1H)，3.25-3.37(m，2H)，3.79(s，3H)，3.93-4.03(m，2H)，4.22(d，J＝7.42Hz，2H)，6.62(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.15(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.42(d，J＝8.79Hz，1H)，7.74-7.81(m，2H)，8.33(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝459.8；C23H29N3O5S+0.10EtOAc+0.30H2O(474.98)的理論值C，59.43，H，6.45；N，8.85；實(shí)測(cè)值C，59.34；H，6.60；N，8.84。步驟B1H-吡咯-3-羧酸甲酯將碳酸鉀(0.65g，5.4mmol)加至1H-吡咯-3-羧酸(0.50g，4.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入碘甲烷(0.34mL，0.77g，5.4mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用H2O(50mL)稀釋，并且用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合并有機(jī)相，用NaCl(10mL)洗滌，并且經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(7:3)洗脫，得到0.17g(30％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ3.82(s，3H)，6.56-6.72(m，1H)，6.73-6.83(m，1H)，7.36-7.50(m，1H)。實(shí)施例311-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺方法A步驟A1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例29中相同的操作，使用N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺(2.7g，20mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)、氫化鈉(4.0g，60％，100mmol)和2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(6.1g，16mmol)在THF(250mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:4)洗脫，得到4.0g(53％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.13(t，J＝7.23Hz，3H)，1.41-1.58(m，4H)，1.61(s，9H)，2.24-2.38(m，1H)，3.24-3.35(m，4H)，3.85-3.94(m，2H)，4.44(d，J＝7.42Hz，2H)，6.65(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.29(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.77-7.82(m，1H)，7.95-7.98(m，2H)，8.24-8.30(m，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝472.8；C24H32N4O4S+1.20TFA+0.10EtOAc+0.30H2O(624.86)的理論值C，51.71；H，5.58；N，8.97；實(shí)測(cè)值C，51.73；H，5.66；N，8.91。步驟BN-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺在0℃，將DIPEA(10.4mL，7.8g，60mmol)加至1H-吡咯-3-羧酸(2.2g，20mmol)和乙胺鹽酸鹽(2.5g，30mmol)在DMF(50mL)中的溶液中。在攪拌20分鐘后，在0℃加入HATU(9.9g，26mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用H2O(3x30mL)洗滌并且經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯洗脫)，得到4.0mL所需產(chǎn)物在DMF中的溶液。少量所需的產(chǎn)物再次使用MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯洗脫)，以進(jìn)行NMR分析。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.22(t，J＝7.23Hz，3H)，3.39-3.51(m，2H)，5.84(s，1H)，6.37-6.42(m，1H)，6.77(dd，J＝4.98，2.44Hz，1H)，7.30-7.39(m，1H)，8.85(t，1H)。方法B步驟A1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用DIPEA(105μL，78mg，0.60mmol)、1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-羧酸(0.85mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B和C)在DMF(15mL)中的溶液、HATU(582mg，1.53mmol)和乙胺鹽酸鹽(154mg，1.87mmol)進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯洗脫)，得到0.32g(81％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.19(t，J＝7.23Hz，3H)，1.45-1.54(m，4H)，1.56(s，9H)，2.15-2.33(m，1H)，3.26-3.35(m，2H)，3.36-3.44(m，2H)，3.93-4.03(m，2H)，4.22(d，J＝7.42Hz，2H)，5.79(t，J＝5.66Hz，1H)，6.47(dd，J＝3.22，1.66Hz，1H)，7.17(dd，J＝3.32，2.15Hz，1H)，7.41(d，J＝8.59Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.34，1.76Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.69，1.86Hz，1H)，8.32(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝473.3。步驟B1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-甲醛在0℃，將NaH(0.49mg，60％，12.4mmol)加至1H-吡咯-3-甲醛(0.21mg，2.47mmol)在THF(30mL)中的溶液。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀谑覝財(cái)嚢?小時(shí)，然后再次冷卻至0℃。緩慢地加入2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.1g，2.97mmol)，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪?小時(shí)。反應(yīng)混合物用NaHCO3(5mL)猝滅，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用鹽水(2x15mL)洗滌并且經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到0.44g(34％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.45-1.55(m，4H)，1.56(s，9H)，2.16-2.31(m，1H)，3.25-3.35(m，2H)，3.94-4.02(m，2H)，4.22(d，J＝7.42Hz，2H)，6.67(dd，J＝3.42，1.66Hz，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.44(d，J＝8.79Hz，1H)，7.76-7.82(m，2H)8.36(d，J＝1.76Hz，1H)9.79(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝430.00。步驟C1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-羧酸將過(guò)硫酸氫鉀制劑(784mg，1.28mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲醛(366mg，0.85mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，直接用于步驟A。MS(ESI)(M+H)+＝445.88實(shí)施例321-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺步驟A1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例29中相同的操作，使用N-環(huán)丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺(49mg，0.33mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)、氫化鈉(100mg，60％，2.5mmol)和2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(122mg，0.33mmol)在THF(6mL)和DMF(0.5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:4)洗脫，得到82mg(51％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.50-0.56(m，2H)，0.69-0.76(m，2H)，1.40-1.57(m，4H)，1.59(s，9H)，2.29(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，3.24-3.34(m，2H)，3.84-3.93(m，2H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，6.64(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.27(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，8.25(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝484.7；C25H32N4O4S+1.10TFA+0.10H2O(611.88)的理論值C，53.40；H，5.49；N，9.16；實(shí)測(cè)值C，53.44；H，5.53；N，9.18。步驟BN-環(huán)丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例31，步驟B中相同的操作，使用DIPEA(0.87mL，0.65g，5.0mmol)、1H-吡咯-3-羧酸(0.25g，2.3mmol)、環(huán)丙胺(0.14g，2.5mmol)和HATU(1.0g，2.7mmol)在DMF(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯洗脫)，得到52mg(15％)標(biāo)題混合物。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.42-0.63(m，2H)，0.66-0.83(m，2H)，2.60-2.80(m，1H)，6.49(dd，J＝2.93，1.56Hz，1H)，6.69(dd，J＝2.73，1.95Hz，1H)，7.30(t，J＝1.76Hz，1H)。實(shí)施例331-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丁基-1H-吡咯-3-甲酰胺步驟A1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-環(huán)丁基-1H-吡咯-3-甲酰胺在0℃，將DIPEA(0.1mL，74mg，0.57mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-羧酸(0.078mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)和環(huán)丁胺(0.1mL，83mg，1.17mmol)在DMF(5mL)中的溶液。攪拌20分鐘，0℃加入HATU(100mg，0.31mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用H2O(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。合并有機(jī)相，用H2O(2x10mL)、NaCl(10mL)洗滌，并且經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(3:7)洗脫)，得到30mg(78％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.41-1.57(m，4H)，1.60(s，9H)，1.66-1.78(m，2H)，1.95-2.09(m，2H)，2.20-2.35(m，3H)，3.25-3.34(m，2H)，3.85-3.93(m，2H)，4.33-4.41(m，1H)，4.43(d，J＝7.62Hz，2H)，6.67(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.28(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.81-7.84(m，1H)，7.91-7.95(m，1H)，7.95-7.99(m，1H)，8.26(dd，J＝1.66，0.68Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝498.8；C26H34N4O4S+0.90TFA+0.80H2O(615.68)的理論值C，54.23；H，5.98；N，9.10；實(shí)測(cè)值C，54.25；H，6.02；N，9.12。步驟B1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-羧酸在0℃，將氫氧化鋰(25mg，1.0mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(90mg，0.2mmol)在10mLTHF-H2O(7:3)中的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，酸化至pH為1。蒸發(fā)和真空干燥后，將殘余物溶于DMF(10mL)中，然后直接用于步驟A中。純度>80％(由LCMS檢測(cè))。MS(ESI)(M+H)+＝445.99。實(shí)施例34N-烯丙基-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例33，步驟A中相同的操作，使用DIPEA(0.1mL，74mg，0.57mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-羧酸(0.078mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)實(shí)施例33的步驟B)、烯丙胺(0.1mL，76mg，1.33mmol)和HATU(100mg，0.31mmol)在DMF(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(3:7)洗脫)，得到32mg(85％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.41-1.57(m，4H)，1.60(s，9H)，2.20-2.41(m，1H)，3.24-3.38(m，2H)，3.84-3.97(m，4H)，4.43(d，J＝7.42Hz，2H)，5.03-5.10(m，1H)，5.10-5.19(m，1H)，5.75-5.94(m，1H)，6.67(dd，J＝3.32，1.76Hz，1H)，7.30(dd，J＝3.42，2.25Hz，1H)，7.79-7.85(m，1H)，7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.970(dd，dd＝9.0，1.8Hz，1H)，8.27(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝484.7；C25H32N4O4S+0.90TFA+0.20H2O(590.85)的理論值C，54.48；H，5.68；N，9.48；實(shí)測(cè)值C，54.53；H，5.69；N，9.57。實(shí)施例351-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例33，步驟A中相同的操作，使用DIPEA(0.37mL，274mg，2.2mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-羧酸(0.12mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)實(shí)施例33的步驟B)、甲胺鹽酸鹽(100mg，1.45mmol)和HATU(150mg，0.40mmol)在DMF(二甲基甲酰胺)(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(3:7)洗脫)，得到25mg(45％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.41-1.58(m，4H)，1.61(s，9H)，2.21-2.41(m，1H)，2.79(s，3H)，3.23-3.35(m，2H)，3.83-3.96(m，2H)，4.44(d，J＝7.62Hz，2H)，6.63(dd，J＝3.32，1.76Hz，1H)，7.30(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.75-7.80(m，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.27(d，J＝0.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝458.8；C23H30N4O4S+1.50TFA(629.62)的理論值C，49.60；H，5.04；N，8.90；實(shí)測(cè)值C，49.53；H，5.00；N，9.10。實(shí)施例361-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-(2-羥基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺步驟A1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2-羥基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例33，步驟A中相同的操作，使用DIPEA(47μL，35mg，0.27mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-羧酸(60mg，0.14mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)、乙醇胺(17mg，0.27mmol)和HATU(103mg，0.27mmol)在DMF(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯/MeOH(9:1)洗脫)，得到48mg(72％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.42-1.58(m，4H)，1.61(s，9H)，2.23-2.36(m，1H)，3.25-3.34(m，2H)，3.38(t，J＝5.76Hz，2H)，3.61(t，J＝5.76Hz，2H)，3.86-3.94(m，2H)，4.44(d，J＝7.42Hz，2H)，6.67(dd，J＝3.32，1.76Hz，1H)，7.30(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.82-7.85(m，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(d，dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.28(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝489.3.步驟B1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-羧酸在-78℃，將丁基鋰(7.0mL，2.0M，14mmol)加至1H-吡咯-3-羧酸(0.67g，6.0mmol)在THF(35mL)中的溶液中。在-78℃攪拌45分鐘后，接著在0℃攪拌30分鐘，加入2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.86g，5.0mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用2NHCl(2x20mL)、NaCl(20mL)洗滌并且經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用CH2Cl2/MeOH(20:1)洗脫)，得到0.40g(18％)標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(ESI)(M+H)+＝445.98。實(shí)施例371-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-胺步驟A1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-胺將(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.84g，1.66mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在室溫用TFA(5mL)處理1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于H2O(20mL)中，用2NNaOH中和至pH值為10，用CH2Cl2(5x30mL)萃取。合并有機(jī)相，并且用NaCl(10mL)洗滌，并且經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮后，得到0.58g(86％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.45-1.62(m，4H)，1.63(s，9H)，2.28-2.44(m，1H)，3.30-3.39(m，2H)，3.82-3.89(m，3H)，3.89-3.97(m，2H)，3.99-4.10(m，2H)，4.48(d，J＝7.62Hz，2H)，7.85(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，7.98(d，J＝8.79Hz，1H)，8.15(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝407.0；C20H30N4O3S+2.10TFA+0.20CH3OH+0.20H2O(656.01)的理論值C，44.67；H，5.12；N，8.54實(shí)測(cè)值C，44.68；H，5.15；N，8.56。步驟B(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.74g，2.0mmol)、氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.35g，2.0mmol)和DMAP(0.75g，6.1mmol)在MeCN(60mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到0.84g(83％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.32(s，9H)，1.49-1.64(m，4H)，1.66(s，9H)，2.29-2.45(m，1H)，3.30-3.41(m，2H)，3.63(m，2H)，3.88-4.01(m，4H)，4.03-4.14(m，1H)，4.52(d，J＝7.62Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.59，1.37Hz，1H)，8.05(d，J＝8.79Hz，1H)，8.15(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝506.8；C25H38N4O5S+0.90TFA+0.10EtOAc+0.50H2O(628.31)的理論值C，52.19；H，6.53；N，8.92；實(shí)測(cè)值C，52.13；H，6.53；N，8.84。實(shí)施例392-叔丁基-5-[(3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(90mg，0.24mmol)、3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷(45mg，0.49mmol)和DMAP(59mg，0.49mmol)在MeCN(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到68mg(66％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.46-1.63(m，4H)，1.65(s，9H)，2.27-2.44(m，1H)，3.30-3.39(m，2H)，3.89-3.98(m，2H)，4.20(t，J＝12.30Hz，4H)，4.51(d，J＝7.62Hz，2H)，7.93(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，8.05(d，J＝8.79Hz，1H)，8.19(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝427.8；C20H27F2N3O3S+1.10TFA+0.3CH3CN(565.26)的理論值C，48.45；H，5.17；N，8.18；實(shí)測(cè)值C，48.42；H，4.86；N，8.20。實(shí)施例402-(1，1-二甲基丙基)-5-(1H-吡唑-1-基磺?；?-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑步驟A2-(1，1-二甲基丙基)-5-(1H-吡唑-1-基磺?；?-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(287mg，0.746mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B、C、D和E)、吡唑(152mg，2.24mmol)和DMAP(182mg，1.49mmol)在MeCN(15mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(3:7)洗脫)，得到305mg(98％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ0.73(t，J＝7.52Hz，3H)，1.37-1.52(m，4H)，1.54(s，6H)，1.90(q，J＝7.49Hz，2H)，2.20-2.34(m，1H)，3.24-3.34(m，2H)，3.87-3.90(m，2H)，4.34(d，J＝7.62Hz，2H)，6.47(dd，J＝2.73，1.56Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.56，0.59Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.79，0.39Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.22-8.27(m，1H)，8.31(dd，J＝2.73，0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝417.3；C21H28N4O3S+0.1H2O(418.35)的理論值C，60，29；H，6.79；N，13.39；實(shí)測(cè)值C，60.32；H，6.58；N，13.77。步驟BN-{5-(乙酰基氨基)-2-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-2，2-二甲基丁酰胺按照實(shí)施例1，步驟E中相同的操作，使用N-{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(10.5g，40mmol)、DMAP(2.4g，20mmol)和2，2-二甲基丁酰氯(5.9g，44mmol)在350mLDCM中的溶液進(jìn)行制備。產(chǎn)率14.2g(98％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ0.94(t，J＝7.52Hz，3H)，1.29(s，6H)，1.32-1.46(m，2H)，1.66(q，J＝7.42Hz，2H)，1.68-1.75(m，2H)，1.78-1.90(m，1H)，2.13(s，3H)，2.97(d，J＝7.03Hz，2H)，3.34-3.45(m，2H)，3.77-3.86(m，1H)，3.94-4.06(m，2H)，6.75(d，J＝8.79Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.21(dd，J＝8.59，2.54Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.55(d，J＝2.34Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝362.06.步驟CN-[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺按照實(shí)施例1，步驟F中相同的操作，使用N-{5-(乙?；被?-2-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-2，2-二甲基丁酰胺(5.12g，14.2mmol)在AcOH(60mL)中的溶液進(jìn)行制備。產(chǎn)率2.30g(47％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ0.78(t，J＝7.42Hz，3H)，1.45-1.60(m，10H)，1.86(q，J＝7.42Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.22-2.37(m，1H)，3.24-3.38(m，2H)，3.91-4.02(m，2H)，4.17(d，J＝7.42Hz，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.53(dd，J＝8.69，2.05Hz，1H)，7.67(d，J＝1.95Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝344.05。步驟D2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺按照實(shí)施例1，步驟G中相同的操作，使用N-[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(2.08g，6.06mmol)在37％HCl(20mL)中的溶液進(jìn)行制備。產(chǎn)率1.81g(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ0.79(t，J＝7.52Hz，3H)，1.42-1.51(m，4H)，1.52(s，6H)，1.84(q，J＝7.42Hz，2H)，2.15-2.37(m，1H)，3.25-3.38(m，2H)，3.59(s，2H)，3.92-4.03(m，2H)，4.12(d，J＝7.42Hz，2H)，6.65(dd，J＝8.50，2.25Hz，1H)，7.06(d，J＝2.15Hz，1H)，7.10(d，J＝8.01Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝301.98。步驟E2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯按照實(shí)施例1，步驟H中相同的操作，使用2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(7.44g，24.7mmol)在濃鹽酸(50mL)中的溶液、NaNO2(2.04g，29.6mmol)、CuCl2(2.00g，14.9mmol)和飽和SO2的AcOH(100mL)溶液進(jìn)行制備。產(chǎn)率9.04g(95％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ0.92(t，J＝7.03Hz，3H)，1.51-1.69(m，4H)，1.82(s，6H)，2.05-2.16(m，2H)，2.27-2.44(m，1H)，3.37(t，J＝11.03Hz，2H)，4.04(dd，J＝11.23，2.64Hz，2H)，4.51(dd，J＝3.32Hz，2H)，7.86-7.97(m，J＝7.62Hz，1H)，8.12(d，J＝7.03Hz，1H)，8.99(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝384.94。實(shí)施例411-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺步驟A1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用甲胺鹽酸鹽(24mg，0.36mmo1)、DIPEA(104μL，77mg，0.59mmol)、1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-羧酸(0.18mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B和C)和HATU(109mg，0.29mmol)在DMF(3mL)中的混合物進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:9)洗脫)，得到78mg(92％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.78(t，J＝7.52Hz，3H)，1.40-1.57(m，4H)，1.59(s，6H)，1.95(q，J＝7.29Hz，2H)，2.21-2.37(m，1H)，2.82(s，3H)，3.25-3.35(m，2H)，3.85-3.94(m，2H)，4.42(d，J＝7.42Hz，2H)，7.94(d，J＝9.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，8.02(d，J＝0.59Hz，1H)，8.35(d，J＝1.56Hz，1H)，8.72(d，J＝0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝474.0；C23H31N5O4S+1.10TFA+0.4H2O(606.23)的理論值C，49.93；H，5.47；N，11.55；實(shí)測(cè)值C，49.95；H，5.44；N，11.48。步驟B1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-甲醛按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(2.12g，5.5mmol)、1H-吡唑-4-甲醛(0.48g，5.0mmol)和DMAP(0.73g，6.0mmol)在MeCN(20mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用CH2Cl2/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到0.53g(24％)標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(ESI)(M+H)+＝444.92。步驟C1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸將過(guò)硫酸氫鉀制劑(534mg，0.869mmol)加至1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-甲醛(322mg，0.724mmol)在DMF(8mL)中的溶液中。將生成的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，直接用于步驟A中。MS(ESI)(M+H)+＝460.92。實(shí)施例421-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用乙胺鹽酸鹽(29mg，0.36mmol)、DIPEA(104μL，77mg，0.59mmol)、1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-羧酸(0.18mmol)和HATU(109mg，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:4)洗脫，得到53mg(61％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.77(t，J＝7.42Hz，3H)，1.15(t，J＝7.32Hz，3H)，1.39-1.57(m，4H)，1.58(s，6H)，1.94(q，J＝7.68Hz，2H)，2.19-2.37(m，1H)，3.24-3.40(m，4H)，3.83-3.94(m，2H)，4.41(d，J＝7.23Hz，2H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.34(d，J＝1.17Hz，1H)，8.74(s，1H).；MS(ESI)(M+H)+＝488.0；C24H33N5O4S+0.9TFA+0.3H2O(595.65)的理論值C，52.02；H，5.84；N，11.76；實(shí)測(cè)值C，52.01；H，5.66；N，11.91。實(shí)施例43N-環(huán)丙基-1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用環(huán)丙胺(21mg，25μL，0.36mmol)、DIPEA(104μL，77mg，0.59mmol)、1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-羧酸(0.18mmol)和HATU(109mg，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:4)洗脫，得到38mg(42％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.54-0.61(m，2H)，0.74-0.82(m，5H)，1.42-1.58(m，4H)，1.60(s，6H)，1.96(q，J＝7.55Hz，2H)，2.22-2.36(m，1H)，2.73-2.80(m，1H)，3.26-3.36(m，2H)，3.86-3.95(m，2H)，4.42(d，J＝7.42Hz，2H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.34(d，J＝1.76Hz，1H)，8.76(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝500.0；C25H33N5O4S+0.6TFA+1.0H2O(586.07)的理論值C，53.70；H，6.12；N，11.95；實(shí)測(cè)值C，53.65；H，5.98；N，12.02。實(shí)施例441-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-異丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用異丙胺(21mg，31μL，0.36mmol)、DIPEA(104μL，77mg，0.59mmol)、1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(0.18mmol)和HATU(109mg，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脫)，得到67mg(74％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.79(t，J＝7.42Hz，3H)，1.20(d，J＝6.64Hz，6H)，1.42-1.58(m，4H)，1.61(s，6H)，1.97(q，J＝7.42Hz，2H)，2.22-2.41(m，1H)，3.26-3.37(m，2H)，3.87-3.96(m，2H)，4.06-4.19(m，1H)，4.43(d，J＝7.62Hz，2H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98-8.03(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.36(d，J＝1.76Hz，1H)，8.79(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝502.0；C25H35N5O4S+1.0TFA+0.6H2O(626.48)的理論值C，51.76；H，5.99；N，11.18；實(shí)測(cè)值C，51.77；H，5.96；N，11.27。實(shí)施例451-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用DIPEA(105μL，78mg，0.60mmol)、1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(0.20mmol)、HATU(114mg，0.30mmol)和飽和氨水在DMF(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用CH2Cl2/MeOH(20:1)洗脫)，得到17mg(18％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.78(t，J＝7.52Hz，3H)，1.41-1.57(m，4H)，1.59(s，6H)，1.95(q，J＝7.42Hz，2H)，2.20-2.37(m，1H)，3.22-3.38(m，2H)，3.90(dd，J＝11.82，3.22Hz，2H)，4.42(d，J＝7.42Hz，2H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.36(d，J＝1.56Hz，1H)，8.79(d，J＝0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝460.3。實(shí)施例461-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例24，步驟A的操作，使用DIPEA(118μL，88mg，0.68mmol)、1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-羧酸(0.22mmol)、HATU(94mg，0.25mmol)和2-氟乙胺鹽酸鹽(48mg，0.45mmol)在DMF(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化(使用10-90％CH3CN/H2O洗脫)、凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽(三氟乙酸鹽)。產(chǎn)率73mg(52％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(t，J＝7.52Hz，3H)，1.40-1.70(m，10H)，1.84-2.01(m，2H)，2.15-2.34(m，1H)，3.31(td，J＝11.18，2.44Hz，2H)，3.65(q，J＝4.95Hz，1H)，3.72(q，J＝5.01Hz，1H)，4.00(d，J＝11.13Hz，2H)，4.22-4.38(m，2H)，4.54(dt，J＝47.31，4.76Hz，2H)，7.13(t，J＝5.57Hz，1H)，7.49-7.64(m，1H)，7.92-8.05(m，2H)，8.50-8.61(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+506.2。實(shí)施例471-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲酰胺步驟A1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用DIPEA(105μL，78mg，0.60mmol)、1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-羧酸(0.20mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B和C)、HATU(114mg，0.30mmol)和飽和氨水在DMF(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化(使用CH3CN/H2O(30-60％)洗脫)，得到52mg(45％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.78(t，J＝7.52Hz，3H)，1.41-1.57(m，4H)，1.59(s，6H)，1.95(q，J＝7.42Hz，2H)，2.20-2.37(m，1H)，3.22-3.38(m，2H)，3.90(dd，J＝11.82，3.22Hz，2H)，4.42(d，J＝7.42Hz，2H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.36(d，J＝1.56Hz，1H)，8.79(d，J＝0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝460.3。步驟B1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲醛按照實(shí)施例29中相同的操作，使用2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.66g，1.7mmol)、1H-吡咯-3-甲醛(0.14g，1.4mmol)和氫化鈉(0.29g，60％，7.2mmol)在THF(15mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到0.45g(71％)標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(ESI)(M+H)+＝443.93步驟C1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-羧酸將過(guò)硫酸氫鉀制劑(148mg，0.24mmol)加至1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-甲醛(89mg，0.20mmol)在DMF(8mL)中的溶液中。將生成的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，直接用于步驟A中。MS(ESI)(M+H)+＝460.06。實(shí)施例481-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺步驟A1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例29中相同的操作，使用N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(57mg，0.46mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)、氫化鈉(110mg，60％，2.76mmol)、2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(352mg，0.92mmol)在THF(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯洗脫)，得到134mg(62％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.77(t，J＝7.42Hz，3H)，1.40-1.56(m，4H)，1.59(s，6H)，1.94(q，J＝7.42Hz，2H)，2.19-2.37(m，1H)，2.79(s，3H)，3.24-3.36(m，2H)，3.84-3.94(m，2H)，4.41(d，J＝7.62Hz，2H)，6.63(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.29(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.15，1.76Hz，1H)，7.88-7.92(m，1H)，7.92-7.98(m，1H)，8.26(dd，J＝1.56，0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝473.0；C24H32N4O4S+1.0TFA(586.63)的理論值C，53.23；H，5.67；N，9.55；實(shí)測(cè)值C，53.28；H，5.77；N，9.42。步驟BN-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺在0℃，將DIPEA(284mg，381μL，2.2mmol)加至1H-吡咯-3-羧酸(111g，1.0mmol)和甲胺鹽酸鹽(222mg，3.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。攪拌20分鐘后，0℃加入HATU(570g，1.5mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用H2O(3x10mL)洗滌，并且經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯洗脫)。產(chǎn)率57mg(46％).1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ2.89(s，3H)，5.89(s，1H)，6.36-6.44(m，1H)，6.75-6.79(m，1H)，7.34-7.40(m，1H)。實(shí)施例491-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例29中相同的操作，使用N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺(166mg，1.2mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)實(shí)施例31的步驟B)、氫化鈉(240mg，60％，6.0mmol)和2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(385mg，1.0mmol)在THF(20mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯洗脫)，得到195mg(40％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.78(t，J＝7.42Hz，3H)，1.13(t，J＝7.23Hz，3H)，1.41-1.56(m，4H)，1.59(s，6H)，1.95(q，J＝7.49Hz，2H)，2.21-2.35(m，1H)，3.24-3.34(m，4H)，3.85-3.94(m，2H)，4.42(d，J＝7.62Hz，2H)，6.65(dd，J＝3.32，1.76Hz，1H)，7.29(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.27(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝487.0；C25H34N4O4S+1.0TFA+0.1H2O(602.46)的理論值C，53.83；H，5.89；N，9.30；實(shí)測(cè)值C，53.79；H，6.00；N，9.19。實(shí)施例50N-環(huán)丙基-1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例29中相同的操作，使用N-環(huán)丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺(49mg，0.33mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)實(shí)施例32的步驟B)、氫化鈉(110mg，60％，2.75mmol)和2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(354mg，0.92mmol)在THF(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(3:7)洗脫)，得到137mg(83％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.50-0.57(m，2H)，0.69-0.75(m，2H)，0.78(t，J＝7.42Hz，3H)，1.42-1.56(m，4H)，1.60(s，6H)，1.95(q，J＝7.62Hz，2H)，2.21-2.37(m，1H)，2.67-2.75(m，1H)，3.23-3.35(m，2H)，3.84-3.93(m，2H)，4.43(d，J＝7.42Hz，2H)，6.65(dd，J＝3.32，1.76Hz，1H)，7.28(dd，J＝3.32，2.15Hz，1H)，7.77-7.84(m，1H)，7.90-8.01(m，2H)，8.26(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝499.0；C26H34N4O4S+1.2TFA(635.48)的理論值C，53.68；H，5.58；N，8.82；實(shí)測(cè)值C，53.65；H，5.61；N，8.56。實(shí)施例511-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-異丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺步驟A1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-異丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例29中相同的操作，使用N-異丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺(76mg，0.50mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)、氫化鈉(159mg，60％，3.97mmol)和2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(535mg，1.39mmol)在THF(15mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(3:7)洗脫)，得到158mg(64％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.77(t，J＝7.42Hz，3H)，1.15(d，J＝6.64Hz，6H)，1.39-1.56(m，4H)，1.59(s，6H)，1.94(q，J＝7.42Hz，2H)，2.19-2.38(m，1H)，3.23-3.35(m，2H)，3.83-3.96(m，2H)，4.01-4.15(m，1H)，4.41(d，J＝7.62Hz，2H)，6.67(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.28(dd，J＝3.12，2.34Hz，1H)，7.79-7.86(m，1H)，7.88-7.99(m，2H)8.26(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝501.3；C26H36N4O4S+1.2TFA+0.1H2O(615.50)的理論值C，55.33；H，6.11；N，9.09；實(shí)測(cè)值C，55.38；H，6.16；N，9.04。步驟BN-異丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺在0℃，將DIPEA(284mg，381μL，2.2mmol)加至1H-吡咯-3-羧酸(111g，1.0mmol)和異丙胺(118mg，170μL，2.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。攪拌20分鐘后，0℃加入HATU(570g，1.5mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用H2O(3x10mL)洗滌并且經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC(硅膠，使用乙酸乙酯洗脫)。產(chǎn)率80mg(52％).1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.19(d，J＝6.64Hz，6H)，3.95-4.31(m，1H)，6.52(dd，J＝2.93，1.56Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.93，2.15Hz，1H)，7.31(t，J＝1.76Hz，1H)，7.58(s，1H)。實(shí)施例521-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例24，步驟A的操作，使用1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸(0.22mmol)、2-氟乙胺鹽酸鹽(48mg，0.45mmol)、DIPEA(118μL，88mg，0.68mmol)和HATU(94mg，0.25mmol)在DMF(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化(使用10-90％CH3CN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率63mg(45％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(t，J＝7.52Hz，3H)，1.44-1.60(m，4H)，1.64(s，6H)，1.95(q，J＝7.49Hz，2H)，2.15-2.35(m，1H)，3.24-3.42(m，2H)，3.64(q，J＝5.14Hz，1H)，3.70(q，J＝5.01Hz，1H)，3.94-4.09(m，2H)，4.32(d，J＝7.23Hz，2H)，4.52(dt，J＝47.21，4.91Hz，2H)，6.57(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.01(t，J＝5.47Hz，1H)，7.13(dd，J＝3.22，2.25Hz，1H)，7.57(d，J＝8.79Hz，1H)，7.73(t，J＝1.86Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，8.58(d，J＝1.37Hz，1H).；MS(ESI)(M+H)+＝505.3。實(shí)施例531-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺步驟A.1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用HATU(37mg，0.09mmol)、甲胺的THF(0.07mL，2M，0.14mmol)溶液、DIPEA(0.02mL，0.10mmol)和1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-羧酸(40mg，0.09mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)在DMF(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯/DCM(1:1)洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其TFA鹽。產(chǎn)率15mg(29％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.38-1.46(m，2H)，1.46-1.54(m，2H)，1.54-1.59(s，9H)，2.22-2.36(m，1H)，2.83(s，3H)，3.25-3.35(m，2H)，3.89(dd，J＝11.43，3.61Hz，2H)，4.36(d，J＝7.42Hz，2H)，7.79(d，J＝8.59Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.69，1.86Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.29(d，J＝1.95Hz，1H)，8.72(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝459.8；C22H29N5O4S+0.1H2O的理論值C，57.27；H，6.38；N，15.18。實(shí)測(cè)值C，57.49；H，6.55；N，14.34。步驟B1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-羧酸將過(guò)硫酸氫鉀制劑(596mg，0.97mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-甲醛(380mg，0.88mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)實(shí)施例23)在DMF(15mL)中的溶液中。將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，并對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。將殘余物溶于DCM中，用10％HCl溶液洗滌，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體產(chǎn)率330mg(74％)；MS(ESI)(M+H)+＝447.09。實(shí)施例541-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例53，步驟A中相同的操作，使用正丙胺(8mg，0.13mmol)、HATU(37mg，0.09mmol)、DIPEA(0.02mL，0.10mmol)和1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-羧酸(40mg，0.09mmol)在DMF(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯/DCM(二氯甲烷)(1:1)洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其TFA鹽。產(chǎn)率32mg(59％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.93(t，J＝7.52Hz，3H)，1.43-1.52(m，2H)，1.52-1.62(m，4H)，1.64(s，9H)，2.25-2.37(m，1H)，3.28-3.36(m，4H)，3.91(dd，J＝11.43，3.22Hz，2H)，4.48(d，J＝7.62Hz，2H)，7.99-8.11(m，3H)，8.39(d，J＝1.37Hz，1H)，8.77(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝487.8；C24H33N5O4S+1.7TFA+1.8H2O的理論值C，46.10；H，5.41；N，9.81。實(shí)測(cè)值C，46.15；H，5.56；N，9.48。實(shí)施例551-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-(環(huán)丙基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例53，步驟A中相同的操作，使用(環(huán)丙基甲基)胺(10mg，0.13mmol)、HATU(37mg，0.09mmol)、DIPEA(0.02mL，0.10mmol)和1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(40mg，0.09mmol)在DMF(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯/DCM(1:1)洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其TFA鹽。產(chǎn)率28mg(50％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.17-0.27(m，2H)，0.45-0.54(m，2H)，0.98-1.07(m，1H)，1.43-1.52(m，3H)，1.55(dd，J＝12.60，3.81Hz，1H)，1.62(s，9H)，2.26-2.38(m，1H)，3.15(d，J＝7.03Hz，2H)，3.27-3.36(m，2H)，3.90(dd，J＝11.03，3.61Hz，2H)，4.45(d，J＝7.62Hz，2H)，7.93-8.04(m，2H)，8.07(s，1H)，8.36(d，J＝1.37Hz，1H)，8.78(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝499.8；C25H33N5O4S+1.6TFA+4.5H2O的理論值C，44.38；H，5.76；N，9.18。實(shí)測(cè)值C，44.45；H，5.88；N，8.93。實(shí)施例561-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-(環(huán)丁基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例53，步驟A中相同的操作，使用(環(huán)丁基甲基)胺(12mg，0.13mmol)、HATU(37mg，0.09mmol)、DIPEA(0.02mL，0.10mmol)和1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-羧酸(40mg，0.09mmol)在DMF(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯/DCM(1:1)洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其TFA鹽。產(chǎn)率27mg(48％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.43-1.51(m，3H)，1.55(dd，J＝12.30，3.91Hz，1H)，1.61(s，9H)，1.66-1.78(m，2H)，1.81-1.93(m，2H)，1.99-2.10(m，2H)，2.26-2.37(m，1H)，2.48-2.59(m，1H)，3.26-3.36(m，4H)，3.90(dd，J＝11.13，3.71Hz，2H)，4.45(d，J＝7.42Hz，2H)，7.94-8.04(m，2H)，8.05(d，J＝0.78Hz，1H)，8.36(d，J＝1.37Hz，1H)，8.76(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝513.7；C26H35N5O4S+1.8TFA+2.4H2O的理論值C，46.65；H，5.50；N，9.19。實(shí)測(cè)值C，46.74；H，5.61；N，8.97。實(shí)施例572-叔丁基-5-[(3-甲基哌啶-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)、3-甲基哌啶(146mg，1.47mmol)、DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率41mg(25％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.88(d，J＝6.45Hz，3H)，1.50-1.65(m，4H)，1.64-1.78(m，14H)，1.90-2.00(m，1H)，2.24-2.33(m，1H)，2.33-2.44(m，1H)，3.31-3.40(m，2.64Hz，2H)，3.57-3.69(m，2H)，3.90-4.00(m，2H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.85(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.04(d，J＝8.79Hz，1H)，8.08(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝434.0；C23H35N3O3S+1.3TFA+0.1H2O的理論值C，52.68；H，6.30；N，7.20。實(shí)測(cè)值C，52.65；H，6.20；N，7.23實(shí)施例582-叔丁基-5-[(3-苯基哌啶-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用3-苯基哌啶(238mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)、DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率22mg(12％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.41-1.64(m，5H)，1.66(s，9H)，1.68-1.80(m，1H)，1.80-1.93(m，2H)，2.25-2.44(m，3H)，2.77-2.89(m，1H)，3.35(t，J＝11.23Hz，2H)，3.75-3.89(m，2H)，3.94(dd，J＝10.94，3.52Hz，2H)，4.52(d，J＝7.62Hz，2H)，7.13-7.22(m，3H)，7.27(t，J＝7.13Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，8.03(d，J＝8.79Hz，1H)，8.07(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝496.0；C28H37N3O3S+1.3TFA+0.2H2O的理論值C，56.76；H，6.02；N，6.49。實(shí)測(cè)值C，56.85；H，5.82；N，6.08。實(shí)施例592-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用4-(三氟甲基)哌啶(225mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)、DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率98mg(55％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.49-1.57(m，4H)，1.57-1.64(m，2H)，1.67(s，9H)，1.92(d，J＝11.33Hz，2H)，2.08-2.21(m，1H)，2.38(td，J＝12.30，2.34Hz，2H)，3.35(td，J＝11.67，2.44Hz，2H)，3.85-3.99(m，4H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.87(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.05(d，J＝8.79Hz，1H)，8.11(d，J＝2.15Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝487.8；C23H32F3N3O3S+1.5TFA的理論值C，47.42；H，5.13；N，6.38。實(shí)測(cè)值C，47.42；H，5.14；N，6.26。實(shí)施例602-叔丁基-5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(223mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)、DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率42mg(25％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.50-1.59(m，2H)，1.59-1.66(m，3H)，1.68(s，9H)，1.82-1.92(m，2H)，2.32-2.44(m，1H)，2.96-3.06(m，2H)，3.07-3.16(m，2H)，3.18-3.23(m，3H)，3.25-3.29(m，1H)，3.36(td，J＝11.52，2.73Hz，2H)，3.95(dd，J＝12.01，2.83Hz，2H)，4.55(d，J＝7.42Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.05-8.12(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+＝450.0；C23H35N3O4S+1.4TFA+0.2H2O的理論值C，50.56；H，6.05；N，6.86。實(shí)測(cè)值C，50.71；H，6.13；N，6.31。實(shí)施例612-叔丁基-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用4，4-二氟哌啶鹽酸鹽(231mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)、DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率53mg(31％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.49-1.65(m，4H)，1.67(s，9H)，1.99-2.14(m，4H)，2.30-2.43(m，1H)，3.16-3.26(m，4H)，3.35(td，J＝11.57，2.44Hz，2H)，3.94(dd，J＝11.62，3.03Hz，2H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.89(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，8.05(d，J＝8.79Hz，1H)，8.12(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝456.0；C22H31F2N3O3S+1.2TFA+0.8H2O的理論值C，48.30；H，5.61；N，6.92。實(shí)測(cè)值C，48.33；H，5.60；N，6.87.實(shí)施例622-叔丁基-5-[(3，3-二氟哌啶-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用3，3-二氟哌啶鹽酸鹽(231mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)、DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率73mg(43％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.49-1.64(m，4H)，1.67(s，9H)，1.72-1.82(m，2H)，1.82-1.96(m，2H)，2.30-2.45(m，1H)，3.10-3.17(m，2H)，3.31-3.40(m，4H)，3.94(dd，J＝11.33，3.32Hz，2H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，8.05(d，J＝8.79Hz，1H)，8.12(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝456.0；C22H31F2N3O3S+1.5TFA的理論值C，47.92；H，5.23；N，6.71。實(shí)測(cè)值C，48.14；H，5.37；N，6.23。實(shí)施例632-叔丁基-5-[(2-乙基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-乙基哌啶(167mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)、DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率40mg(24％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.86(t，J＝7.42Hz，3H)，1.07-1.21(m，1H)，1.29-1.46(m，2H)，1.46-1.64(m，6H)，1.66-1.70(m，11H)，2.30-2.44(m，1H)，3.1(m，1H)，3.31-3.40(m，3H)，3.8(m，1H)，3.89-4.02(m，3H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.92-7.99(m，1H)，8.01-8.07(m，1H)，8.17(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝448.0；C24H37N3O3S+1.6TFA的理論值C，51.85；H，6.18；N，6.67。實(shí)測(cè)值C，51.91；H，5.93；N，6.50。實(shí)施例642-叔丁基-5-[(3-苯基吡咯烷-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用3-苯基吡咯烷(217mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)和DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率50mg(28％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.50-1.58(m，2H)，1.61(dd，J＝12.30，3.91Hz，1H)，1.68(s，9H)，1.79-1.91(m，1H)，2.12-2.23(m，1H)，2.33-2.42(m，1H)，3.15-3.25(m，2H)，3.31-3.43(m，4H)，3.51-3.61(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，3.94(dd，J＝10.84，3.81Hz，2H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.05-7.11(m，2H)，7.12-7.24(m，3H)，7.91-7.97(m，1H)，8.00-8.06(m，1H)，8.17(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝482.0；C27H35N3O3S+1.1TFA的理論值C，57.77；H，5.99；N，6.92。實(shí)測(cè)值C，58.04；H，5.81；N，6.48。實(shí)施例652-叔丁基-5-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-(甲氧基甲基)吡咯烷(170mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)和DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率53mg(31％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.47-1.58(m，4H)，1.58-1.67(m，2H)，1.68(s，9H)，1.78-1.92(m，2H)，2.29-2.42(m，1H)，3.12-3.22(m，1H)，3.3(m，1H)，3.35(s，3H)，3.37-3.46(m，3H)，3.58(dd，J＝9.47，3.81Hz，1H)，3.71-3.81(m，1H)，3.95(dd，J＝11.23，3.42Hz，2H)，4.48-4.57(m，2H)，7.93-7.99(m，1H)，8.01-8.07(m，1H)，8.17(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝450.0；C23H35N3O4S+1.8TFA的理論值C，48.65；H，5.68；N，6.40。實(shí)測(cè)值C，48.61；H，5.70；N，6.42。實(shí)施例662-叔丁基-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用3，3-二氟吡咯烷鹽酸鹽(210mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)和DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率108mg(65％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.46-1.54(m，2H)，1.55-1.63(m，2H)，1.65(s，9H)，2.21-2.42(m，3H)，3.34(td，J＝11.77，2.44Hz，2H)，3.45(t，J＝7.32Hz，2H)，3.58(t，J＝12.89Hz，2H)，3.94(dd，J＝10.84，4.00Hz，2H)，4.48(d，J＝7.62Hz，2H)，7.87(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，7.94-8.00(m，1H)，8.15(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝442.0；C21H29F2N3O3S+0.8TFA+0.1H2O的理論值C，50.78；H，5.66；N，7.86。實(shí)測(cè)值C，50.75；H，5.55；N，7.42。實(shí)施例672-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用吡咯烷(105mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)和DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率54mg(35％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.51-1.58(m，2H)，1.58-1.67(m，2H)，1.69(s，9H)，1.71-1.78(m，4H)，2.31-2.44(m，1H)，3.22-3.28(m，4H)，3.35(td，J＝11.57，2.64Hz，2H)，3.90-3.99(m，2H)，4.54(d，J＝7.42Hz，2H)，7.95(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.07(d，J＝8.79Hz，1H)，8.15(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝406.0；C21H31N3O3S+0.1MeCN的理論值C，48.96；H，5.51；N，7.49。實(shí)測(cè)值C，49.17；H，5.34；N，7.13。實(shí)施例685-[(3-芐基吡咯烷-1-基)磺酰基]-2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用3-芐基吡咯烷(238mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)和DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率49mg(27％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.40-1.53(m，3H)，1.52-1.62(m，3H)，1.65(s，9H)，1.76-1.91(m，1H)，2.20-2.40(m，2H)，2.40-2.48(m，2H)，2.66-2.80(m，1H)，2.92(dd，J＝9.96，7.23Hz，1H)，3.19-3.34(m，2H)，3.35-3.44(m，1H)，3.90(dd，J＝11.43，3.81Hz，2H)，4.48(d，J＝7.42Hz，2H)，6.94-7.05(m，1H)，7.08-7.16(m，1H)，7.16-7.23(m，2H)，7.24-7.33(m，1H)，7.85(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，7.96(d，J＝8.79Hz，1H)，8.11(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝496.0；C28H37N3O3S+0.9TFA的理論值C，59.82；H，6.38；N，7.02。實(shí)測(cè)值C，59.82；H，6.25；N，6.93。實(shí)施例691-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基哌啶-4-甲酰胺步驟A.1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基哌啶-4-甲酰胺在0℃，將HATU(45mg，0.11mmol)和環(huán)丙胺(10mg，0.16mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀哌啶-4-羧酸(50mg，0.10mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B和C)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-50％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率30mg(45％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.36-0.44(m，2H)，0.62-0.70(m，2H)，1.51-1.61(m，4H)，1.61-1.67(m，2H)，1.69(s，9H)，1.71-1.80(m，3H)，2.01-2.11(m，1H)，2.32-2.39(m，1H)，2.43(td，J＝11.77，3.03Hz，2H)，2.53-2.61(m，1H)，3.35(td，J＝11.52，2.73Hz，2H)，3.73-3.81(m，2H)，3.94(dd，J＝10.84，3.22Hz，2H)，4.55(d，J＝7.62Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.05-8.12(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+＝502.8；C26H38N4O4S+2.0TFA+0.8H2O的理論值C，48.36；H，5.63；N，7.52。實(shí)測(cè)值C，48.37；H，5.65；N，7.32。步驟B.1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀哌啶-4-羧酸甲酯將2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(400mg，0.98mmol)加至哌啶-4-羧酸甲酯(703mg，4.90mmol)和DMAP(600mg，4.90mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用50-90％乙酸乙酯/庚烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。產(chǎn)率182mg(38％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.57(m，4H)，1.59(s，9H)，1.76-1.89(m，2H)，1.91-2.00(m，2H)，2.17-2.34(m，2H)，2.48(td，J＝11.28，2.83Hz，2H)，3.27-3.39(m，2H)，3.64(s，3H)，3.65-3.70(m，1H)，3.95-4.04(m，2H)，4.25(d，J＝7.42Hz，2H)，7.42(dd，J＝8.59，0.59Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.40，1.76Hz，1H)，8.17(dd，J＝1.66，0.49Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝478.0。步驟C.1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀哌啶-4-羧酸在環(huán)境溫度，將NaOH(0.75mL，2M，1.5mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀哌啶-4-羧酸甲酯(173mg，0.36mmol)在10mLMeOH-H2O(1:1)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，用水(40mL)稀釋。將溶劑濃縮至40mL的體積。將生成的溶液用HCl溶液中和，并且產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率60mg(95％)；MS(ESI)(M+H)+＝464.0。實(shí)施例701-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-乙基哌啶-3-甲酰胺步驟A.1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-乙基哌啶-3-甲酰胺在0℃，將HATU(45mg，0.11mmol)和乙胺(2M的THF溶液，80mg，0.16mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀哌啶-3-羧酸(50mg，0.10mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B和C)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。所得的粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-50％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率46mg(70％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(t，J＝7.23Hz，3H)，1.26-1.39(m，1H)，1.50-1.58(m，2H)，1.58-1.66(m，2H)，1.68(s，9H)，1.76-1.87(m，2H)，2.23(td，J＝11.77，2.83Hz，1H)，2.30-2.42(m，2H)，2.43-2.52(m，1H)，3.16(q，J＝7.36Hz，2H)，3.36(td，J＝11.57，2.64Hz，2H)，3.71-3.82(m，2H)，3.94(dd，J＝11.13，3.32Hz，2H)，4.54(d，J＝7.42Hz，2H)，7.85(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.06(d，J＝8.79Hz，1H)，8.09(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝490.8；C25H38N4O4S+1.3TFA+0.3H2O的理論值C，51.45；H，6.24；N，8.70。實(shí)測(cè)值C，51.41；H，6.27；N，8.64。步驟B.1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀哌啶-3-羧酸乙酯將2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(400mg，0.98mmol)加至哌啶-3-羧酸乙酯(771mg，4.90mmol)和DMAP(600mg，4.90mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用50-90％乙酸乙酯/庚烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。產(chǎn)率182mg(38％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.13Hz，3H)，1.29-1.38(m，1H)，1.49-1.57(m，4H)，1.59(s，9H)，1.63-1.83(m，2H)，1.91-2.02(m，1H)，2.30(td，J＝11.43，2.93Hz，2H)，2.44(t，J＝11.13Hz，1H)，2.57-2.69(m，1H)，3.28-3.40(m，2H)，3.65-3.75(m，1H)，3.91(dd，J＝11.82，3.81Hz，1H)，3.96-4.05(m，2H)，4.13(q，J＝7.03Hz，2H)，4.25(d，J＝7.23Hz，2H)，7.43(d，J＝8.20Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.59，1.76Hz，1H)，8.19(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+491.9。步驟C.1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸在環(huán)境溫度，將NaOH(0.75mL，2M，1.5mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀哌啶-3-羧酸乙酯(158mg，0.36mmol)在10mLMeOH-H2O(1:1)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，用水(40mL)稀釋。將溶劑濃縮至40mL的體積。將生成的溶液用HCl溶液中和，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率108mg(72％)；MS(ESI)(M+H)+＝464.0。實(shí)施例711-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基哌啶-3-甲酰胺按照實(shí)施例70步驟A中相同的操作，使用環(huán)丙胺(9mg，0.16mmol)、HATU(45mg，0.11mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀哌啶-3-羧酸(50mg，0.10mmol)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-50％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率40mg(60％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.39-0.52(m，2H)，0.63-0.74(m，2H)，1.26-1.39(m，1H)，1.50-1.59(m，3H)，1.61(dd，J＝12.01，4.20Hz，2H)，1.68(s，9H)，1.75-1.85(m，2H)，2.22(td，J＝11.82，2.15Hz，1H)，2.34(t，J＝11.13Hz，1H)，2.37-2.48(m，2H)，2.57-2.65(m，1H)，3.36(td，J＝11.52，2.54Hz，2H)，3.69-3.80(m，2H)，3.95(dd，J＝11.52，3.52Hz，2H)，4.54(d，J＝7.42Hz，2H)，7.86(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.07(d，J＝8.79Hz，1H)，8.09(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝502.8；C26H38N4O4S+1.6TFA+0.1H2O的理論值C，51.06；H，5.84；N，8.16。實(shí)測(cè)值C，51.17；H，5.97；N，7.63。實(shí)施例721-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺步驟A.1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺將HATU(39mg，0.10mmol)和甲胺(50μL，2M的THF溶液，0.10mmol)加至1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-羧酸(45mg，0.09mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B、C、D、E、F、G、H、I和J)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率15mg(26％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.60(m，3H)，1.62(s，9H)，1.64-1.78(m，3H)，2.03-2.20(m，3H)，2.93(d，J＝4.69Hz，3H)，4.32(d，J＝7.42Hz，2H)，6.73-6.80(m，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.93(s，1H)，8.01(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.57(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝494.3；C23H29F2N5O3S+1.0TFA+0.2H2O的理論值C，49.13；H，5.01；N，11.46。實(shí)測(cè)值C，49.22；H，5.00；N，11.32。步驟B.[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在0℃，將4-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基環(huán)己酮(1.00g，4.4mmol)溶于30mLDCM中。滴加DAST(二乙氨基三氟化硫)(1.45mL，11.0mmol)，并將溶液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。溶液用5％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(3:1)洗脫)。產(chǎn)率508mg(46％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.19-1.36(m，2H)，1.44(s，9H)，1.51-1.56(m，1H)，1.59-1.75(m，2H)，1.75-1.84(m，2H)，2.01-2.16(m，2H)，3.03(t，J＝6.54Hz，2H)，4.62(br.s，1H)。步驟C.[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]胺鹽酸鹽在室溫，將[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(505mg，2.03mmol)在5mL1MHCl/AcOH中攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。殘余物用乙醚洗滌，過(guò)濾，然后干燥。產(chǎn)率330mg(88％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.28-1.40(m，2H)，1.71-1.82(m，2H)，1.84(d，J＝3.12Hz，2H)，1.86-1.89(m，1H)，2.03-2.15(m，2H)，2.85(d，J＝7.03Hz，2H)。步驟DN-(4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙酰胺在80℃，將N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(1.15g，5.84mmol)和[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]胺鹽酸鹽(1.30g，7.59mmol)在含TEA(2.40mL，17.5mmol)的30mLEtOH中攪拌48小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用5％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。產(chǎn)物從乙酸乙酯中結(jié)晶。剩余的結(jié)晶余液經(jīng)快速色譜純化(硅膠，使用己烷/丙酮(2:1)作為洗脫液)。產(chǎn)率1.50g(78％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.47(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，1.77-1.86(m，1H)，1.89-1.93(m，1H)，1.93-1.97(m，1H)，2.10-2.17(m，2H)，2.18(s，3H)，3.23(dd，J＝6.74，5.76Hz，2H)，6.83(d，J＝9.37Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.80(dd，J＝9.18，2.54Hz，1H)，8.09(d，J＝2.54Hz，2H)。步驟EN-(3-氨基-4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}苯基)乙酰胺將N-(4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙酰胺(1.48g，4.52mmol)溶于含有催化量的10％Pd/C的50mL乙酸乙酯中。將溶液在H2氣氛(45psi)以及在室溫于Parr氫化裝置中振搖24小時(shí)。將溶液經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，并且蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率1.32g(98％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.43(m，2H)，1.64-1.73(m，2H)，1.74-1.82(m，1H)，1.89-1.93(m，1H)，1.93-1.96(m，1H)，2.08-2.17(m，5H)，3.00(d，J＝6.64Hz，2H)，3.27-3.46(m，2H)，6.55(d，J＝8.40Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.40，2.34Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.13(d，J＝2.34Hz，1H)。步驟FN-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺將N-(3-氨基-4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}苯基)乙酰胺(1.32g，4.44mmol)溶于含DMAP(108mg，0.89mmol)的100mLDCM中。滴加三甲基乙酰氯(0.60mL，4.88mmol)，將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。溶液用飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。在洗滌過(guò)程中部分產(chǎn)物析出，然后過(guò)濾出。對(duì)有機(jī)相進(jìn)行蒸發(fā)，與析出物合并。將產(chǎn)物溶于30mLAcOH中，并置于6個(gè)密封的試管(5mL/管)中。每管在PersonalChemistry微波儀器中于150℃加熱2.5小時(shí)。匯集各級(jí)分，并且蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，使用丙酮/己烷(2:1)作為洗脫液洗脫)。產(chǎn)率1.11g(68％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.40-1.49(m，2H)，1.52(s，9H)，1.60-1.65(m，2H)，1.67-1.77(m，1H)，1.96-2.06(m，3H)，2.11(s，3H)，2.15-2.23(m，1H)，4.28(d，J＝7.62Hz，2H)，7.35-7.39(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.85(d，J＝1.76Hz，1H)。步驟G2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺將N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺(500mg，1.37mmol)溶于10mL2MHCl-EtOH(1:1)中。將溶液分裝在兩個(gè)密封的試管(5mL/管)中。每管在PersonalChemistry微波儀器中于120℃加熱1小時(shí)。匯集各級(jí)分，并且蒸發(fā)溶劑。殘余物用2MNaOH稀釋，用乙酸乙酯萃取(3X)。有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率440mg(99％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.52(m，2H)，1.52-1.54(m，9H)，1.56-1.66(m，4H)，1.68-1.75(m，2H)，2.07-2.17(m，3H)，4.14(d，J＝7.62Hz，2H)，6.65(dd，J＝8.50，2.25Hz，1H)，7.04-7.09(m，2H)。步驟H.2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯在0℃，將NaNO2(1.8g，26mmol)的水(6mL)溶液緩慢地添加至2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺(7.7g，23mmol)在60mL37％HCl-AcOH(2:1)的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。在-20℃，將反應(yīng)混合物加至液態(tài)SO2(～60mL)、CuCl2.2H2O(1.6g，9mmol)和AcOH(30mL)的混合物中。使生成的混合物溫?zé)嶂?℃，并攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒至冰(500mL)上，同時(shí)劇烈振搖。將猝滅的反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。產(chǎn)物用冷DCM萃取，合并有機(jī)相，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，得到純的標(biāo)題化合物，為米色固體。產(chǎn)率9.5g(95％)；MS(ESI)(M+H)+＝404.9。步驟I.1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-甲醛在0℃，將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.8g，1.9mmol)加至1H-吡唑-4-甲醛(0.6g，6.2mmol)和DMAP(1.5g，12mmol)在DCE(70mL)中的溶液中。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并攪拌3小時(shí)。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，使用DCM/乙酸乙酯(1:1)作為洗脫液洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率0.34g(36％)；MS(ESI)(M+H)+＝465.0。步驟J.1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸將過(guò)硫酸氫鉀制劑(0.60g，0.97mmol)加至1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-甲醛(0.41g，0.88mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。在DCM中回收產(chǎn)物，用10％HCl溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，得到純的標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率0.38g(89％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.53(m，2H)，1.56(s，9H)，1.59-1.75(m，4H)，2.02-2.20(m，3H)，4.25(d，J＝7.42Hz，2H)，7.46(d，J＝8.59Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.69，1.86Hz，1H)，8.01-8.08(m，2H)，8.47(d，J＝1.56Hz，1H)，8.68(d，J＝0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝481.0。實(shí)施例731-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例72，步驟A中相同的操作，使用乙胺(51μL，2M的THF溶液，0.10mmol)、HATU(39mg，0.10mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-羧酸(45mg，0.09mmol)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率20mg(34％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(t，J＝7.32Hz，3H)，1.43-1.57(m，2H)，1.59(s，9H)，1.61-1.76(m，3H)，2.03-2.23(m，2H)，3.28-3.47(m，4H)，4.29(d，J＝7.42Hz，2H)，6.35(t，J＝5.57Hz，1H)，7.49(d，J＝8.59Hz，1H)，7.94(d，J＝0.59Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.69，1.86Hz，1H)，8.48(d，J＝0.59Hz，1H)，8.49(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝507.8；C24H31F2N5O3S+0.4TFA+0.2H2O的理論值C，53.32；H，5.77；N，12.54。實(shí)測(cè)值C，53.36；H，5.77；N，12.53。實(shí)施例741-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例72，步驟A中相同的操作，使用正丙胺(120μL，86mg，1.5mmol)、HATU(39mg，0.10mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-羧酸(45mg，0.09mmol)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率19mg(31％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(t，J＝7.42Hz，3H)，1.5(m，2H)，1.56(s，9H)，1.58-1.76(m，4H)，2.01-2.20(m，3H)，2.31(m，2H)，3.28-3.38(m，2H)，4.25(d，J＝7.42Hz，2H)，6.03(t，J＝5.66Hz，1H)，7.44(d，J＝8.79Hz，1H)，7.88-7.97(m，2H)，8.42(d，J＝1.56Hz，1H)，8.47(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝521.8。實(shí)施例751-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例72，步驟A中相同的操作，使用環(huán)丙胺(120μL，98mg，1.7mmol)、HATU(39mg，0.10mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-羧酸(45mg，0.09mmol)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率20mg(33％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.53-0.64(m，2H)，0.76-0.88(m，2H)，1.38-1.53(m，2H)，1.52-1.59(m，9H)，1.59-1.77(m，3H)，2.01-2.22(m，3H)，2.73-2.93(m，2H)，4.26(d，J＝7.42Hz，2H)，6.39(d，J＝1.95Hz，1H)，7.45(d，J＝8.59Hz，1H)，7.85-7.96(m，2H)，8.39(d，J＝1.56Hz，1H)，8.46(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝519.8；C25H31F2N5O3S+1.0TFA+0.1MeCN的理論值C，51.23；H，5.11；N，11.20。實(shí)測(cè)值C，51.37；H，5.06；N，11.17。實(shí)施例761-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-環(huán)丁基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例72，步驟A中相同的操作，使用環(huán)丁胺(120μL，100mg，1.4mmol)、HATU(39mg，0.10mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-羧酸(45mg，0.09mmol)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率22mg(36％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.55(m，2H)，1.57(s，9H)，1.60-1.81(m，4H)，1.87-2.02(m，2H)，2.03-2.22(m，3H)，2.28-2.45(m，2H)，2.68(m，2H)，4.26(d，J＝7.42Hz，2H)，4.43-4.58(m，1H)，6.22(d，J＝7.62Hz，1H)，7.45(d，J＝8.79Hz，1H)，7.89-7.96(m，2H)，8.42(d，J＝1.76Hz，1H)，8.46(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝533.8；C26H33F2N5O3S+0.6TFA+0.2H2O的理論值C，53.94；H，5.66；N，11.56。實(shí)測(cè)值C，53.92；H，5.51；N，11.57。實(shí)施例771-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(環(huán)丙基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例72，步驟A中相同的操作，使用(環(huán)丙基甲基)胺(120μL，98mg，1.4mmol)、HATU(39mg，0.10mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-羧酸(45mg，0.09mmol)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率17mg(28％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.20-0.28(m，2H)，0.49-0.57(m，2H)，0.94-1.07(m，1H)，1.42-1.55(m，2H)，1.57(s，9H)，1.60-1.76(m，3H)，2.02-2.20(m，3H)，3.24(dd，J＝7.23，5.47Hz，2H)，3.32(s，1H)，4.27(d，J＝7.42Hz，2H)，6.29(t，J＝5.37Hz，1H)，7.46(d，J＝8.40Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.69，1.86Hz，1H)，7.96(d，J＝0.78Hz，1H)，8.43(d，J＝1.56Hz，1H)，8.49(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+533.8；C26H33F2N5O3S+1.0TFA的理論值C，51.93；H，5.29；N，10.81。實(shí)測(cè)值C，51.98；H，5.31；N，10.81。實(shí)施例781-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(環(huán)丁基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例72，步驟A中相同的操作，使用(環(huán)丁基甲基)胺(120μL，100mg，1.17mmol)、HATU(39mg，0.10mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸(45mg，0.09mmol)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率23mg(37％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.54(m，1H)，1.56(s，9H)，1.60-1.77(m，5H)，1.83-1.98(m，2H)，2.00-2.20(m，5H)，2.26(s，2H)，2.45-2.59(m，1H)，3.40(dd，J＝7.32，5.76Hz，2H)，4.25(d，J＝7.62Hz，2H)，5.97(t，J＝5.66Hz，1H)，7.44(d，J＝8.59Hz，1H)，7.88-7.95(m，2H)，8.41(d，J＝1.37Hz，1H)，8.46(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝547.8；C27H35F2N5O3S+0.3TFA+0.2H2O的理論值C，56.62；H，6.15；N，11.96。實(shí)測(cè)值C，56.71；H，6.16；N，11.86。實(shí)施例791-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-異丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例72，步驟A中相同的操作，使用異丙胺(120μL，83mg，1.4mmol)、HATU(39mg，0.10mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-羧酸(45mg，0.09mmol)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率28mg(47％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(d，J＝6.44Hz，6H)，1.43-1.54(m，2H)，1.57(s，9H)，1.59-1.75(m，3H)，2.03-2.20(m，3H)，2.81(s，1H)，4.16-4.23(m，1H)，4.26(d，J＝7.42Hz，2H)，5.89(d，J＝7.81Hz，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.89-7.95(m，2H)，8.41(d，J＝1.56Hz，1H)，8.46(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝521.8；C25H33F2N5O3S+0.3TFA+0.3H2O的理論值C，54.79；H，6.09；N，12.48。實(shí)測(cè)值C，54.78；H，6.19；N，12.46。實(shí)施例801-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺步驟A.1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺將HATU(70mg，0.18mmol)和甲胺(0.6mL，2M的THF溶液，1.2mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}吡咯烷-3-羧酸(75mg，0.16mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B和C)和DIPEA(35μL，0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率25mg(26％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.51-1.66(m，4H)，1.73(s，9H)，1.84-1.96(m，1H)，2.11-2.25(m，1H)，2.25-2.39(m，1H)，2.72(d，J＝4.49Hz，4H)，3.01-3.14(m，1H)，3.25-3.45(m，4H)，3.85(dd，J＝10.64，8.11Hz，1H)，4.04(d，J＝11.13Hz，2H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，7.63(d，J＝8.59Hz，1H)，7.86(d，J＝8.79Hz，1H)，8.33(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝462.8；C23H34N4O4S+1.7TFA+0.2H2O的理論值C，48.04；H，5.51；N，8.49。實(shí)測(cè)值C，48.01；H，5.46；N，8.33。步驟B.1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}吡咯烷-3-羧酸甲酯將2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.21g，3.26mmol)在DCE(二氯乙烷)(25mL)中的懸浮液緩慢地加至3-(甲氧基羰基)吡咯烷鹽酸鹽(0.46g，3.58mmol)和DIPEA(5.6mL，32.6mmol)在DCE(80mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯作為洗脫液洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率0.60g(39％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.49-1.56(m，3H)，1.55-1.58(m，1H)，1.59(s，9H)，1.93-2.13(m，2H)，2.20-2.36(m，1H)，2.89-3.01(m，1H)，3.28-3.41(m，5H)，3.60(s，3H)，3.61-3.66(m，1H)，3.94-4.06(m，2H)，4.25(d，J＝7.42Hz，2H)，7.44(dd，J＝8.50，0.49Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.59，1.76Hz，1H)，8.24(dd，J＝1.76，0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝464.0。步驟C.1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀吡咯烷-3-羧酸在環(huán)境溫度，將NaOH(2mL，2M，4.0mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀吡咯烷-3-羧酸甲酯(570mg，1.22mmol)在1:1MeOH:H2O的混合物(30mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，用水(100mL)稀釋。將溶劑濃縮至100mL的體積。將生成的溶液用HCl溶液中和，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率480mg(87％)；MS(ESI)(M+H)+＝450.1。實(shí)施例811-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基吡咯烷-3-甲酰胺按照實(shí)施例80，步驟A中相同的操作，使用環(huán)丙胺(100μL，82mg，1.4mmol)、HATU(70mg，0.18mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀吡咯烷-3-羧酸(75mg，0.16mmol)和DIPEA(35μL，0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率27mg(26％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.39-0.52(m，2H)，0.62-0.74(m，2H)，1.50-1.67(m，4H)，1.74(s，9H)，1.82-1.95(m，1H)，2.04-2.21(m，1H)，2.26-2.40(m，1H)，2.54-2.75(m，2H)，3.02-3.14(m，1H)，3.26(t，J＝9.96Hz，1H)，3.31-3.46(m，3H)，3.69(dd，J＝10.35，8.01Hz，1H)，4.03(d，J＝11.13Hz，2H)，4.42(d，J＝7.23Hz，2H)，6.95(d，J＝2.73Hz，1H)，7.65(d，J＝8.59Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.69，1.27Hz，1H)，8.18(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝488.7；C25H36N4O4S+1.6TFA+0.4H2O的理論值C，49.94；H，5.71；N，8.26。實(shí)測(cè)值C，49.87；H，5.70；N，8.29。實(shí)施例821-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-異丙基吡咯烷-3-甲酰胺按照實(shí)施例80，步驟A中相同的操作，使用異丙胺(100μL，69mg，1.17mmol)、HATU(70mg，0.18mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀吡咯烷-3-羧酸(75mg，0.16mmol)和DIPEA(35μL，0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率47mg(46％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(dd，J＝6.44，2.73Hz，6H)，1.53-1.68(m，4H)，1.74(s，9H)，1.84-1.99(m，1H)，2.01-2.16(m，1H)，2.27-2.42(m，1H)，2.60-2.76(m，1H)，3.04-3.17(m，1H)，3.20-3.29(m，1H)，3.30-3.45(m，3H)，3.62(dd，J＝10.25，8.11Hz，1H)，3.88-4.00(m，1H)，4.03(d，J＝11.13Hz，2H)，4.43(d，J＝7.23Hz，2H)，6.41(d，J＝7.62Hz，1H)，7.66(d，J＝8.79Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.79，1.37Hz，1H)，8.11(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝491.0；C25H38N4O4S+2.1TFA的理論值C，48.04；H，5.54；N，7.67。實(shí)測(cè)值C，48.06；H，5.56；N，7.60。實(shí)施例831-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丁基吡咯烷-3-甲酰胺按照實(shí)施例80，步驟A中相同的操作，使用環(huán)丁胺(100μL，83mg，1.17mmol)、HATU(70mg，0.18mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀吡咯烷-3-羧酸(75mg，0.16mmol)和DIPEA(35μL，0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率72mg(70％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.63(m，4H)，1.66(dd，J＝10.55，7.81Hz，2H)，1.74(s，9H)，1.79-1.95(m，3H)，2.02-2.15(m，1H)，2.16-2.28(m，2H)，2.28-2.40(m，1H)，2.62-2.74(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.24(t，J＝9.96Hz，1H)，3.29-3.43(m，3H)，3.67(dd，J＝10.25，8.11Hz，1H)，4.03(d，J＝11.33Hz，2H)，4.19-4.32(m，1H)，4.42(d，J＝7.23Hz，2H)，6.81(d，J＝7.62Hz，1H)，7.64(d，J＝8.79Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.69，1.07Hz，1H)，8.17(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝503.0；C26H38N4O4S+1.6TFA+0.2H2O的理論值C，50.92；H，5.85；N，8.13。實(shí)測(cè)值C，50.95；H，5.85；N，7.89。實(shí)施例84(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-環(huán)丙基哌啶-3-甲酰胺步驟A.(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基哌啶-3-甲酰胺將HATU(198mg，0.52mmol)和環(huán)丙胺(30mg，0.52mmol)加至(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸(220mg，0.47mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B和C)和DIPEA(100μL，0.56mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率108mg(37％)；[α]D-66.0°(c＝1.28，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.44-0.59(m，2H)，0.68-0.80(m，2H)，1.37-1.50(m，1H)，1.51-1.64(m，5H)，1.65-1.82(m，11H)，2.24-2.43(m，2H)，2.53(td，J＝11.38，2.25Hz，1H)，2.62-2.75(m，2H)，3.28-3.44(m，2H)，3.55(d，J＝11.91Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.40，3.22Hz，1H)，3.96-4.10(m，2H)，4.38(d，J＝7.23Hz，2H)，6.63(d，J＝2.93Hz，1H)，7.59(d，J＝8.79Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，8.20(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝502.8；C26H38N4O4S+1.2TFA+0.5H2O的理論值C，52.60；H，6.25；N，8.64。實(shí)測(cè)值C，52.53；H，6.19；N，8.63.步驟B.(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸乙酯將2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(300mg，0.80mmol)在DCE(5mL)中的懸浮液緩慢地加至(3S)-哌啶-3-羧酸乙酯(140mg，0.88mmol)和DIPEA(1.4mL，8.0mmol)在DCE(25mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用60-90％乙酸乙酯/庚烷作為洗脫液洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率276mg(69％).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.13Hz，3H)，1.33(td，J＝12.21，3.32Hz，1H)，1.50-1.57(m，3H)，1.59(s，9H)，1.62-1.73(m，2H)，1.73-1.83(m，1H)，1.91-2.01(m，1H)，2.30(td，J＝11.43，2.93Hz，2H)，2.44(t，J＝11.13Hz，1H)，2.58-2.69(m，1H)，3.28-3.40(m，2H)，3.65-3.74(m，1H)，3.91(dd，J＝11.43，3.81Hz，1H)，4.01(dd，J＝11.33，2.93Hz，2H)，4.13(q，J＝7.23Hz，2H)，4.25(d，J＝7.42Hz，2H)，7.43(d，J＝8.59Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.59，1.76Hz，1H)，8.19(d，J＝1.76Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝492.0。步驟C.(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀哌啶-3-羧酸在環(huán)境溫度，將NaOH(0.15mL，2M，0.3mmol)加至(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸乙酯(265mg，0.54mmol)在1:1MeOH:H2O混合物(10mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后用水(50mL)稀釋。將溶劑濃縮至50mL的體積。生成的溶液用HCl中和，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率220mg(88％)；MS(ESI)(M+H)+＝464.1。實(shí)施例85(3R)-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基哌啶-3-甲酰胺步驟A.(3R)-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基哌啶-3-甲酰胺將HATU(212mg，0.56mmol)和環(huán)丙胺(32mg，0.56mmol)加至(3R)-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀哌啶-3-羧酸(236mg，0.51mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B和C)和DIPEA(105μL，0.61mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率164mg(52％)；[α]D+64.9°(c＝1.34，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.45-0.58(m，2H)，0.67-0.82(m，2H)，1.50-1.64(m，5H)，1.63-1.84(m，12H)，2.25-2.46(m，2H)，2.55(t，J＝9.67Hz，1H)，2.62-2.78(m，2H)，3.26-3.44(m，2H)，3.50-3.61(m，1H)，3.62-3.74(m，1H)，3.95-4.11(m，2H)，4.37(d，J＝7.03Hz，2H)，7.59(d，J＝8.98Hz，1H)，7.68-7.79(m，1H)，8.16-8.28(m，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝502.8；C26H38N4O4S+1.2TFA+0.7H2O的理論值C，52.31；H，6.28；N，8.59。實(shí)測(cè)值C，52.24；H，6.23；N，8.59。步驟B.(3R)-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀哌啶-3-羧酸乙酯將2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(300mg，0.80mmol)在DCE(5mL)中的懸浮液緩慢地加至(3R)-哌啶-3-羧酸乙酯(140mg，0.88mmol)和DIPEA(1.4mL，8.0mmol)在DCE(25mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用60-90％乙酸乙酯/庚烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率265mg(66％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.13Hz，3H)，1.33(td，J＝12.55，4.00Hz，1H)，1.50-1.57(m，3H)，1.59(s，9H)，1.62-1.71(m，2H)，1.72-1.84(m，1H)，1.90-2.02(m，1H)，2.22-2.38(m，2H)，2.44(t，J＝11.03Hz，1H)，2.57-2.69(m，1H)，3.28-3.41(m，2H)，3.70(d，J＝11.33Hz，1H)，3.91(dd，J＝11.43，3.81Hz，1H)，4.01(dd，J＝11.23，2.83Hz，2H)，4.13(q，J＝7.16Hz，2H)，4.25(d，J＝7.42Hz，2H)，7.43(d，J＝8.59Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.40，1.76Hz，1H)，8.18(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝492.0。步驟C.(3R)-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀哌啶-3-羧酸在環(huán)境溫度，將NaOH(0.5mL，2M，1.0mmol)加至(3R)-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸乙酯(255mg，0.52mmol)在1:1MeOH:H2O混合物(10mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后用水(50mL)稀釋。將溶劑濃縮至50mL的體積。將生成的溶液用HCl溶液中和，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率236mg(98％)；MS(ESI)(M+H)+＝464.1。實(shí)施例864-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺步驟A.4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺在80℃，將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.95g，2.35mmol)加至N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺(0.8g，2.6mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B和C)和DIPEA(0.82mL，4.7mmol)在DCE(80mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用60-90％乙酸乙酯/庚烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率1.1g(71％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.39-0.54(m，2H)，0.69-0.80(m，2H)，1.49-1.69(m，3H)，1.72(s，9H)，1.75-1.86(m，3H)，2.09(t，J＝10.84Hz，1H)，2.2(m，3H)，2.38-2.50(m，1H)，2.61-2.71(m，1H)，3.56(d，J＝11.91Hz，1H)，3.67(td，J＝11.52，1.95Hz，1H)，3.91-4.06(m，3H)，4.44(d，J＝7.03Hz，2H)，6.58(d，J＝3.12Hz，1H)，7.63-7.73(m，2H)，8.04(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝538.8；C26H36F2N4O4S+2.2TFA的理論值C，46.25；H，4.88；N，7.10。實(shí)測(cè)值C，46.26；H，5.00；N，6.95。步驟B.2-[(環(huán)丙基氨基)羰基]嗎啉-4-羧酸(9H-芴-9-基甲基)酯將HATU(1.17g，3.0mmol)和環(huán)丙胺(0.17g，3.0mmol)加至4-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]嗎啉-2-羧酸(1.0g，2.9mmol)和DIPEA(0.56mL，3.2mmol)在DMF(50mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。在乙酸乙酯中回收產(chǎn)物，然后用水、飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物，該化合物沒(méi)有進(jìn)一步純化就用于下一步中。MS(ESI)(M+H)+＝393.0。步驟C.N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺在環(huán)境溫度，將NaOH(1mL，2M，2.0mmol)緩慢地加至2-[(環(huán)丙基氨基)羰基]嗎啉-4-羧酸(9H-芴-9-基甲基)酯(1.0g，2.6mmol)在MeOH(70mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。在水(50mL)中回收產(chǎn)物，混合物用HCl溶液中和至pH值為7。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物，該化合物沒(méi)有進(jìn)一步純化就用于下一步中。產(chǎn)率0.8g。實(shí)施例874-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺在50℃，將2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.50g，1.3mmol)加至N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺(0.34g，2.0mmol)和DIPEA(1.1mL，6.7mmol)在DCE中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率0.38g(46％)；1HNMR(400MHz，CDl3)δ0.37-0.55(m，2H)，0.68-0.80(m，2H)，1.52-1.65(m，4H)，1.72(s，9H)，2.11(t，J＝11.72Hz，1H)，2.26-2.38(m，1H)，2.47(td，J＝11.62，2.93Hz，1H)，2.60-2.71(m，1H)，3.30-3.43(m，2H)，3.59(d，J＝11.72Hz，1H)，3.68(td，J＝11.57，2.44Hz，1H)，3.92-4.10(m，5H)，4.41(d，J＝7.23Hz，2H)，6.54(d，J＝3.52Hz，1H)，7.63-7.69(m，1H)，7.70-7.77(m，1H)，8.14(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝504.8。實(shí)施例88(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基吡咯烷-3-甲酰胺步驟A.(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基吡咯烷-3-甲酰胺在50℃，將2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(95mg，0.25mmol)加至(3S)-3-[(環(huán)丙基氨基)羰基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽(100mg，0.38mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)和DIPEA(0.22mL，1.27mmol)在DCE(15mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率41mg(26％)；[α]D-10.5°(c＝0.43，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.40-0.56(m，2H)，0.62-0.74(m，2H)，1.50-1.66(m，4H)，1.73(s，9H)，1.85-1.99(m，1H)，2.05-2.21(m，1H)，2.25-2.41(m，1H)，2.57-2.68(m，1H)，2.71-2.84(m，1H)，3.04-3.16(m，1H)，3.26(t，J＝9.96Hz，1H)，3.30-3.43(m，3H)，3.72(dd，J＝10.16，8.01Hz，1H)，4.02(d，J＝11.33Hz，2H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，7.01(s，1H)，7.64(d，J＝8.59Hz，1H)，7.79(d，J＝8.01Hz，1H)，8.29(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝488.7。步驟B.(3S)-3-[(環(huán)丙基氨基)羰基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽將HATU(0.97g，2.5mmol)和環(huán)丙胺(0.14g，2.5mmol)加至(3S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸(0.50g，2.3mmol)和DIPEA(0.48mL，2.7mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。在乙酸乙酯中回收產(chǎn)物，用水、飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，得到(3S)-3-[(環(huán)丙基氨基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，為白色固體。在TFA(5mL)中回收中間體，并攪拌2小時(shí)。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，該化合物沒(méi)有進(jìn)一步純化就用于下一步中。產(chǎn)率0.21g(33％)。實(shí)施例89(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丙基吡咯烷-3-甲酰胺在50℃，將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(103mg，0.25mmol)加至(3S)-3-[(環(huán)丙基氨基)羰基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽(100mg，0.38mmol)和DIPEA(0.22mL，1.27mmol)在DCE(15mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率53mg(32％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.39-0.52(m，2H)，0.62-0.73(m，2H)，1.48-1.85(m，16H)，2.03-2.28(m，4H)，2.62(s，1H)，2.66-2.77(m，1H)，3.04-3.19(m，1H)，3.26(t，J＝9.28Hz，1H)，3.35(t，J＝8.11Hz，1H)，3.64-3.76(m，1H)，4.42(d，J＝7.03Hz，2H)，6.87(s，1H)，7.61(d，J＝8.20Hz，1H)，7.78(d，J＝8.01Hz，1H)，8.23(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝522.8。實(shí)施例90(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-甲基哌啶-3-甲酰胺步驟A.(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-甲基哌啶-3-甲酰胺將HATU(80mg，0.21mmol)和甲胺(0.1mL，2M的THF溶液，0.21mmol)加至(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?哌啶-3-羧酸(100mg，0.20mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B和C)和DIPEA(40μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率75mg(60％)；[α]D-46.2°(c＝1.17，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.67(m，6H)，1.71(s，9H)，1.8(m，4H)，2.08-2.28(m，4H)，2.34-2.52(m，2H)，2.66(t，J＝11.43Hz，1H)，2.78(d，J＝4.49Hz，3H)，3.78(dd，J＝12.01，3.22Hz，1H)，4.42(d，J＝7.23Hz，2H)，6.84(d，J＝4.49Hz，1H)，7.55-7.63(m，1H)，7.64-7.73(m，1H)，8.22(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝510.8。步驟B.(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?哌啶-3-羧酸乙酯在80℃，將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.2g，2.9mmol)緩慢地加至(3S)-哌啶-3-羧酸乙酯(0.7g，4.4mmol)和DIPEA(2.6mL，14mmol)在DCE(50mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用60-90％乙酸乙酯/庚烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率1.5g(96％)；MS(ESI)(M+H)+＝526.0。步驟C.(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?哌啶-3-羧酸在環(huán)境溫度，將NaOH(2mL，2M，4.0mmol)加至(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?哌啶-3-羧酸乙酯(1.4g，2.7mmol)在80mLMeOH-H2O(1:1)的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后用水(80mL)稀釋。將溶劑濃縮至80mL的體積。生成的溶液用2NHCl中和。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率1.3g(95％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.27(m，1H)，1.27-1.39(m，1H)，1.45-1.59(m，2H)，1.62(s，9H)，1.68(s，3H)，1.70-1.86(m，4H)，1.93-2.06(m，1H)，2.08-2.25(m，2H)，2.33(t，J＝12.11Hz，1H)，2.46(t，J＝10.94Hz，1H)，2.53-2.66(m，1H)，3.69(d，J＝11.72Hz，1H)，3.89(d，J＝9.96Hz，1H)，4.31(d，J＝7.23Hz，2H)，7.48(d，J＝8.79Hz，1H)，7.67(d，J＝8.20Hz，1H)，8.26(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝498.1。實(shí)施例91(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基哌啶-3-甲酰胺按照實(shí)施例90，步驟A中相同的操作，使用乙胺(0.1mL，2MTHF溶液，0.21mmol)、HATU(80mg，0.21mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)哌啶-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(40μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率64mg(50％)；[α]D-51.4°(c＝1.16，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(t，J＝7.23Hz，3H)，1.36-1.66(m，4H)，1.71(s，11H)，1.74-1.87(m，4H)，2.09-2.28(m，3H)，2.35-2.53(m，2H)，2.66(t，J＝11.03Hz，1H)，3.19-3.33(m，2H)，3.57(d，J＝12.30Hz，1H)，3.72(dd，J＝11.72，2.73Hz，1H)，4.41(d，J＝7.23Hz，2H)，6.58(t，J＝5.37Hz，1H)，7.59(d，J＝8.59Hz，1H)，7.65-7.73(m，1H)，8.20(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝524.8；實(shí)施例92(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-丙基哌啶-3-甲酰胺按照實(shí)施例90，步驟A中相同的操作，使用正丙胺(0.15mL，108mg，1.8mmol)、HATU(80mg，0.21mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)哌啶-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(40μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率60mg(45％)；[α]D-54.6°(c＝1.18，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝7.32Hz，3H)，1.40-1.58(m，5H)，1.58-1.66(m，1H)，1.66-1.71(m，10H)，1.71-1.84(m，4H)，2.10-2.26(m，3H)，2.38-2.47(m，1H)，2.53(t，J＝10.06Hz，1H)，2.69(t，J＝11.03Hz，1H)，3.14-3.25(m，2H)，3.53(d，J＝11.91Hz，1H)，3.67(dd，J＝12.30，3.12Hz，1H)，4.40(d，J＝7.42Hz，2H)，6.50(t，J＝5.27Hz，1H)，7.57(d，J＝8.79Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，8.21(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝538.8；實(shí)施例93(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丙基哌啶-3-甲酰胺按照實(shí)施例90，步驟A中相同的操作，使用環(huán)丙胺(0.15mL，123mg，2.1mmol))、HATU(80mg，0.21mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?哌啶-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(40μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率72mg(55％)；[α]D-56.6°(c＝1.14，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.46-0.57(m，2H)，0.68-0.81(m，2H)，1.35-1.50(m，1H)，1.50-1.62(m，3H)，1.63-1.69(m，2H)，1.68-1.73(m，9H)，1.73-1.87(m，4H)，2.10-2.28(m，3H)，2.31-2.43(m，1H)，2.51(t，J＝10.16Hz，1H)，2.60-2.74(m，2H)，3.54(d，J＝12.69Hz，1H)，3.66(d，J＝10.74Hz，1H)，4.41(d，J＝7.23Hz，2H)，6.65(d，J＝1.37Hz，1H)，7.55-7.63(m，1H)，7.65-7.72(m，1H)，8.12-8.21(m，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝536.8。實(shí)施例94(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丁基哌啶-3-甲酰胺按照實(shí)施例90，步驟A中相同的操作，使用環(huán)丁胺(0.15mL，124mg，1.8mmol)、HATU(80mg，0.21mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?哌啶-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(40μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率68mg(51％)；[α]D-63.0°(c＝1.23，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.63(m，4H)，1.63-1.69(m，2H)，1.70-1.73(m，11H)，1.73-1.84(m，4H)，1.83-1.99(m，2H)，2.11-2.24(m，3H)，2.24-2.33(m，2H)，2.33-2.43(m，1H)，2.49(t，J＝10.35Hz，1H)，2.63(t，J＝11.13Hz，1H)，3.53(d，J＝12.69Hz，1H)，3.64(dd，J＝12.40，3.22Hz，1H)，4.27-4.38(m，1H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，6.53(d，J＝7.62Hz，1H)，7.55-7.63(m，1H)，7.64-7.71(m，1H)，8.15(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝551.0。實(shí)施例95(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-(環(huán)丙基甲基)哌啶-3-甲酰胺按照實(shí)施例90，步驟A中相同的操作，使用(環(huán)丙基甲基)胺(0.15mL，122mg，1.7mmol)、HATU(80mg，0.21mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?哌啶-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(40μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率60mg(44％)；[α]D-55.5°(c＝1.11，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.20(m，2H)，0.45-0.54(m，2H)，0.89-1.02(m，1H)，1.42-1.63(m，4H)，1.70(s，10H)，1.72-1.86(m，5H)，2.10-2.26(m，3H)，2.39-2.54(m，2H)，2.65(t，J＝10.94Hz，1H)，3.05-3.13(m，2H)，3.56(d，J＝11.52Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.72，2.73Hz，1H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，6.51(t，J＝5.08Hz，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.68(dd，J＝8.79，1.37Hz，1H)，8.19(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝550.8。實(shí)施例96(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(環(huán)丁基甲基)哌啶-3-甲酰胺按照實(shí)施例90，步驟A中相同的操作，使用(環(huán)丁基甲基)胺(0.15mL，124mg，1.5mmol)、HATU(80mg，0.21mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?哌啶-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(40μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率55mg(40％)；[α]D-53.4°(c＝1.12，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.62(m，4H)，1.62-1.68(m，2H)，1.70(s，11H)，1.73-1.82(m，4H)，1.82-1.95(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，2.11-2.25(m，3H)，2.38-2.51(m，2H)，2.55(t，J＝10.74Hz，1H)，2.71(t，J＝10.94Hz，1H)，3.21-3.31(m，2H)，3.49(d，J＝12.11Hz，1H)，3.61(dd，J＝12.30，3.32Hz，1H)，4.41(d，J＝7.23Hz，2H)，6.39(t，J＝5.76Hz，1H)，7.59(d，J＝8.79Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.69，1.27Hz，1H)，8.18(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝564.8。實(shí)施例97(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-異丙基哌啶-3-甲酰胺按照實(shí)施例90，步驟A中相同的操作，使用異丙胺(0.15mL，104mg，1.75mmol)、HATU(80mg，0.21mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?哌啶-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(40μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率75mg(57％)；[α]D-55.1°(c＝1.35，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(d，J＝6.93Hz，6H)，1.44-1.62(m，4H)，1.62-1.73(m，11H)，1.73-1.84(m，4H)，2.10-2.27(m，3H)，2.32-2.43(m，1H)，2.50(t，J＝10.55Hz，1H)，2.65(t，J＝11.03Hz，1H)，3.53(d，J＝11.72Hz，1H)，3.63(dd，J＝11.23，3.03Hz，1H)，3.95-4.09(m，1H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，6.13(d，J＝7.03Hz，1H)，7.56-7.63(m，1H)，7.65-7.72(m，1H)，8.15(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝538.8.實(shí)施例98(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺步驟A.(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺將HATU(86mg，0.22mmol)和甲胺(0.8mL，2M的THF溶液，1.6mmol)加至(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?吡咯烷-3-羧酸(100mg，0.20mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B和C)和DIPEA(72μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率65mg(53％)；[α]D-7.3°(c＝1.04，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.69(m，3H)，1.72(s，9H)，1.74-1.84(m，3H)，1.86-1.97(m，1H)，2.10-2.25(m，4H)，2.72(d，J＝4.69Hz，4H)，3.02-3.12(m，1H)，3.27(t，J＝10.16Hz，1H)，3.36(td，J＝9.37，3.32Hz，1H)，3.78(dd，J＝10.45，7.91Hz，1H)，4.43(d，J＝7.42Hz，2H)，6.98(d，J＝4.30Hz，1H)，7.60(d，J＝8.79Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.69，1.46Hz，1H)，8.29(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝497.2。步驟B.(3S)-3-羧基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽將(3S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸(0.5g，2.34mmol)在TFA(20mL)中攪拌3小時(shí)。移除溶劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，該化合物沒(méi)有進(jìn)一步純化就用于下一步中。產(chǎn)率0.50g(99％)。步驟C.(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?吡咯烷-3-羧酸在80℃，將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.2g，2.9mmol)加至(3S)-3-羧基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽(0.50g，2.3mmol)和DIPEA(3mL，17mmol)在DCE(20mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用30％丙酮的DCM溶液，含有1％AcOH)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率600mg(42％)；MS(ESI)(M+H)+＝484.1。實(shí)施例99(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-乙基吡咯烷-3-甲酰胺按照實(shí)施例98，步驟A中相同的操作，使用乙胺(0.11mL，2M的THF溶液，0.22mmol)、HATU(86mg，0.22mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?吡咯烷-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(72μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率52mg(40％)；[α]D-8.9°(c＝1.17，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(t，J＝7.32Hz，3H)，1.49-1.62(m，2H)，1.63-1.70(m，1H)，1.72(s，9H)，1.75-1.84(m，3H)，1.85-1.98(m，1H)，2.05-2.28(m，4H)，2.64-2.79(m，1H)，3.04-3.14(m，1H)，3.14-3.30(m，3H)，3.35(td，J＝9.28，3.71Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.45，8.11Hz，1H)，4.43(d，J＝7.42Hz，2H)，6.76(t，J＝4.78Hz，1H)，7.61(d，J＝8.79Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.79，1.17Hz，1H)，8.24(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝511.3。實(shí)施例100(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-異丙基吡咯烷-3-甲酰胺按照實(shí)施例98，步驟A中相同的操作，使用異丙胺(0.15mL，103mg，1.75mmol)、HATU(86mg，0.22mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(72μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為白色固體。產(chǎn)率51mg(39％)；[α]D-10.7°(c＝1.10，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(dd，J＝6.64，2.54Hz，6H)，1.49-1.63(m，2H)，1.63-1.70(m，1H)，1.73(s，9H)，1.76-1.85(m，3H)，1.85-1.99(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，2.12-2.27(m，4H)，2.62-2.76(m，1H)，3.06-3.17(m，1H)，3.19-3.28(m，1H)，3.32(td，J＝9.18，3.91Hz，1H)，3.61(dd，J＝10.35，8.20Hz，1H)，3.88-4.00(m，1H)，4.44(d，J＝7.23Hz，2H)，6.32(d，J＝7.81Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.79，1.37Hz，1H)，8.12(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝525.3。實(shí)施例101[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.41g，1.0mmol)、氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.17g，1.0mmol)和DMAP(0.37g，3.0mmol)在MeCN(20mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到0.40g(74％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.33(s，9H)，1.48-1.62(m，2H)，1.64(s，9H)，1.67-1.87(m，4H)，1.98-2.15(m，2H)，2.19-2.35(m，1H)，3.62(t，J＝7.03Hz，2H)，3.96(t，J＝8.11Hz，2H)，4.05-4.16(m，1H)，4.51(d，J＝7.42Hz，2H)，7.86(dd，J＝9.18，1.17Hz，1H)，7.98(d，J＝8.79Hz，1H)，8.14(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝541.3；C26H38F2N4O4S+1.00TFA+0.20EtOAc(674.72)的理論值C，51.62；H，6.07；N，8.30；實(shí)測(cè)值C，51.73；H，5.94；N，8.27。實(shí)施例1021-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-胺按照實(shí)施例37，步驟A中相同的操作，使用[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.34g，0.63mmol)和TFA(5mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。產(chǎn)率0.26g(93％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.47-1.57(m，2H)，1.61(s，9H)，1.63-1.84(m，4H)，1.98-2.13(m，2H)，2.16-2.32(m，1H)，3.79-3.90(m，3H)，3.97-4.08(m，2H)，4.45(d，J＝7.42Hz，2H)，7.75-7.84(m，1H)，7.86-7.92(m，1H)，8.14(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝441.3；C21H30F2N4O2S+2.10TFA(680.01)的理論值C，44.51；H，4.76；N，8.24；實(shí)測(cè)值C，44.48；H，4.65；N，8.43。實(shí)施例103N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基環(huán)丙烷甲酰胺將環(huán)丙烷碳酰氯(16μL，19mg，0.18mmol)加至1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺(52mg，0.12mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)實(shí)施例102)和DIPEA(41μL，31mg，0.24mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用NaHCO3(2x10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:4)洗脫，得到60mg(99％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.66-0.71(m，2H)，0.71-0.77(m，2H)，1.38-1.48(m，1H)，1.51-1.64(m，2H)，1.65(s，9H)，1.68-1.86(m，4H)，1.99-2.13(m，2H)，2.19-2.35(m，1H)，3.67(dd，J＝8.69，6.15Hz，2H)，4.00(dd，J＝8.8，7.8Hz，2H)，4.23-4.37(m，1H)，4.53(d，J＝7.62Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.03(d，J＝8.59Hz，1H)，8.16(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝509.3；C25H34F2N4O3S+1.20TFA+0.1H2O(647.26)的理論值C，50.85；H，5.51；N，8.66；實(shí)測(cè)值C，50.81；H，5.52；N，8.43。實(shí)施例104N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]丙酰胺按照實(shí)施例103中相同的操作，使用丙酸酐(50μL，51mg，0.39mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-胺(51mg，0.12mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)實(shí)施例102)和DIPEA(41μL，31mg，0.24mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:4)洗脫，得到60mg(100％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.00(t，J＝7.62Hz，3H)，1.48-1.63(m，2H)，1.66(s，9H)，1.68-1.84(m，4H)，2.01-2.06(m，2H)，2.07(q，J＝7.62Hz，2H)，2.18-2.35(m，1H)，3.68(dd，J＝8.69，6.15Hz，2H)，4.00(dd，J＝8.8，7.8Hz，2H)，4.22-4.33(m，1H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.04(d，J＝8.79Hz，1H)，8.16(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝497.2；C24H34F2N4O3S+1.20TFA+0.40H2O(640.66)的理論值C，49.49；H，5.66；N，8.75實(shí)測(cè)值C，49.49；H，5.58；N，8.82。實(shí)施例105N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N′-乙基脲步驟AN-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N′-乙基脲將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-5-[(3-異氰酸基氮雜環(huán)丁烷-1-基)磺酰基]-1H-苯并咪唑在THF中的溶液(4.0mL，0.095mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)加至乙胺(100μL，2.0M，0.2mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用NaHCO3(2x5mL)洗滌并且經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯/甲醇(20:1)洗脫)，得到21mg(44％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.02(t，J＝7.13Hz，3H)，1.51-1.64(m，2H)，1.66(s，9H)，1.69-1.87(m，4H)，2.01-2.15(m，2H)，2.21-2.37(m，1H)，3.04(q，J＝7.16Hz，2H)，3.62(dd，J＝8.11，6.74Hz，2H)，3.99(t，J＝8.10Hz，2H)，4.16-4.29(m，1H)，4.54(d，J＝7.62Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，8.03(d，J＝8.59Hz，1H)，8.17(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝512.3；C24H35F2N5O3S+1.40TFA+0.50H2O(680.28)的理論值C，47.32；H，5.54；N，10.29；實(shí)測(cè)值C，47.36；H，5.57；N，10.32。步驟B2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-5-[(3-異氰酸基氮雜環(huán)丁烷-1-基)磺?；鵠-1H-苯并咪唑在0℃，將1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-胺(125mg，0.29mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)實(shí)施例102)和DIPEA(109μL，81mg，0.63mmol)在THF(6mL)中的溶液加至三光氣(34mg，0.14mmol)在THF(6mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，接著在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后直接用于下一步。實(shí)施例106N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N′-環(huán)丙基脲按照實(shí)施例105，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-5-[(3-異氰酸基氮雜環(huán)丁烷-1-基)磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.095mmol)和環(huán)丙胺(13μL，11mg，0.19mmol)在THF(6.0mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯/MeOH(20:1)洗脫)，得到22mg(44％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.29-0.40(m，2H)，0.57-0.66(m，2H)，1.49-1.64(m，2H)，1.67(s，9H)，1.70-1.86(m，4H)，1.99-2.15(m，2H)，2.20-2.31(m，1H)，2.31-2.41(m，1H)，3.65-3.78(m，2H)，3.94-4.06(m，2H)，4.15-4.30(m，1H)，4.55(d，J＝7.42Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，8.05(d，J＝8.79Hz，1H)，8.18(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝524.3；C25H35F2N5O3S+1.20TFA+0.60H2O+0.40EtOAc(711.33)的理論值C，49.64；H，5.75；N，9.85；實(shí)測(cè)值C，49.62；H，5.71；N，9.83。實(shí)施例107N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N′-(2-羥基乙基)脲按照實(shí)施例105，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-5-[(3-異氰酸基氮雜環(huán)丁烷-1-基)磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.095mmol)和乙醇胺(12μL，12mg，0.19mmol)在THF(6.0mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯/MeOH(20:1)洗脫)，得到22mg(44％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.49-1.65(m，2H)，1.68(s，9H)，1.70-1.86(m，4H)，2.02-2.14(m，2H)，2.19-2.36(m，1H)，3.13(t，J＝5.57Hz，2H)，3.48(t，J＝5.57Hz，2H)，3.64(dd，J＝8.50，6.35Hz，2H)，3.99(t，J＝8.11Hz，2H)，4.17-4.27(m，1H)，4.55(d，J＝7.42Hz，2H)，7.93(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.06(d，J＝8.79Hz，1H)，8.17(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝528.3；C24H35F2N5O4S+0.90TFA+1.0H2O+0.10EtOAc(658.29)的理論值C，47.99；H，5.93；N，10.64；實(shí)測(cè)值C，47.99；H，5.95；N，10.68。實(shí)施例1085-(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?；?-2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(122mg，0.3mmol)、氮雜環(huán)丁烷(41μL，34mg，0.6mmol)和DMAP(73mg，0.6mmol)在MeCN(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到88mg(69％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.49-1.63(m，2H)，1.65(s，9H)，1.69-1.93(m，4H)，1.98-2.19(m，4H)，2.21-2.34(m，1H)，3.73-3.82(m，4H)，4.51(d，J＝7.42Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.59，1.76Hz，1H)，7.98(d，J＝8.59Hz，1H)，8.13(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝426.2。實(shí)施例1092-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-5-(1H-吡唑-1-基磺?；?-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(202mg，0.5mmol)和吡唑(186mg，2.7mmol)在MeCN(6mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到164mg(75％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.43-1.54(m，1H)，1.56(s，9H)，1.59-1.80(m，4H)，2.01-2.22(m，3H)，2.49-2.79(m，1H)，4.24(d，J＝7.42Hz，2H)，6.38(dd，J＝2.73，1.56Hz，1H)，7.43(d，J＝8.59Hz，1H)，7.70(d，J＝0.98Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，8.15(d，J＝2.73Hz，1H)，8.40(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝437.3；C21H26F2N4O2S+0.2H2O(440.13)的理論值C，57.31；H，6.05；N，12.73；實(shí)測(cè)值C，57.23；H，6.05；N，12.83。實(shí)施例1101-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-醇將3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(162mg，1.5mmol)溶于7mL無(wú)水二氯甲烷中。加入N，N-二異丙基乙胺(0.7mL，4mmol)，然后將混合物冷卻至0℃。將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(400mg，1mmol)緩慢地加至反應(yīng)混合物中，然后使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀３?小時(shí)。混合物用乙酸乙酯稀釋，先后用水和鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)LCMS純化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脫)，得到340mg(62％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.56-1.66(m，2H)，1.69(s，9H)，1.73-1.84(m，4H)，2.01-2.14(m，3H)，3.45-3.51(m，2H)，4.01(dd，J＝8.79，6.84Hz，2H)，4.34-4.43(m，1H)，4.58(d，J＝7.62Hz，2H)，7.97(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，8.13(d，J＝8.79Hz，1H)，8.18(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝442.3；C21H29F2N3O3S+4.9C2HO2F3+5.0H2O+2.7CH3CN的理論值C，39.47；H，4.14；N，6.31；實(shí)測(cè)值C，39.48；H，4.14；N，6.30。實(shí)施例111乙基氨基甲酸(1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯向1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-醇(100mg，0.23mmol)在2mL無(wú)水二氯甲烷的溶液中分別加入三乙胺(3μL，0.023mmol)和異氰酸乙酯(0.11mL，1.4mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后進(jìn)行濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)LCMS純化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脫)，得到100mg(85％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.00(t，J＝7.23Hz，3H)，1.48-1.57(m，2H)，1.59(s，9H)，1.63-1.83(m，4H)，2.04(d，J＝26.56Hz，2H)，2.18-2.31(m，1H)，3.00(q，J＝7.23Hz，2H)，3.63(dd，J＝9.18，5.08Hz，2H)，4.01-4.09(m，2H)，4.42(d，J＝7.62Hz，2H)，7.70-7.75(m，1H)，7.79-7.84(m，1H)，8.10(s，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝513.3；C24H34F2N4O4S+1.1TFA的理論值C，49.32；H，5.54；N，8.78；實(shí)測(cè)值C，49.31；H，5.42；N，8.59。實(shí)施例112和113(2S)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-乙基嗎啉-2-甲酰胺(2R)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-乙基嗎啉-2-甲酰胺步驟A4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-乙基嗎啉-2-甲酰胺將4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?嗎啉-2-羧酸(500mg，1mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B和C)溶于DMF(10mL)中。加入乙胺鹽酸鹽(122mg，1.5mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1mL，5mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。分批加入HATU(456mg，1.2mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，用乙酸乙酯萃取，先后用碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)LCMS純化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脫)，得到200mg(40％)標(biāo)題化合物的外消旋混合物，為白色固體。在手性O(shè)D5微米柱(使用20％乙醇/己烷洗脫)上，對(duì)這兩種對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行拆分。實(shí)施例112(異構(gòu)體-1)1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.04(t，J＝7.23Hz，3H)，1.46-1.56(m，2H)，1.57(s，9H)，1.61-1.70(m，3H)，1.70-1.81(m，1H)，1.98-2.08(m，2H)，2.12-2.23(m，1H)，2.39(m，1H)，2.74(q，J＝7.23Hz，2H)，3.17(dd，J＝7.23，3.91Hz，2H)，3.68(m，1H)，3.87-3.94(m，1H)，4.01(dd，J＝10.45，2.83Hz，2H)，4.40(d，J＝7.62Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，7.77(d，J＝8.59Hz，1H)，8.03(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝527.3；C21H29F2N3O3S+4.9C2HO2F3+5.0H2O+2.7CH3CN的理論值C，39.47；H，4.14；N，6.31；實(shí)測(cè)值C，39.48；H，4.14；N，6.30。實(shí)施例113(異構(gòu)體-2)1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.04(t，J＝7.23Hz，3H)，1.46-1.56(m，2H)，1.57(s，9H)，1.61-1.70(m，3H)，1.70-1.81(m，1H)，1.98-2.08(m，2H)，2.12-2.23(m，1H)，2.39(m，1H)，2.74(q，J＝7.23Hz，2H)，3.17(dd，J＝7.23，3.91Hz，2H)，3.68(m，1H)，3.87-3.94(m，1H)，4.01(dd，J＝10.45，2.83Hz，2H)，4.40(d，J＝7.62Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，7.77(d，J＝8.59Hz，1H)，8.03(d，J＝1.76Hz，1H)。MS(APPI)(M+H)+＝527.3；C25H36F2N4O4S+1.7TFA的理論值C，47.34；H，5.27；N，7.78；實(shí)測(cè)值C，47.44；H，5.20；N，7.71。步驟B嗎啉-2-羧酸鹽酸鹽在0℃，將(R，S)-叔丁氧基羰基-2-羧基嗎啉(3g，13mmol)加至4NHCl的二噁烷(15mL)的溶液中。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀⑶覕嚢柽^(guò)夜。除去溶劑后得到2.2g(100％)所需的產(chǎn)物，為鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ2.79-2.86(m，1H)，2.87-2.94(m，2H)，3.21(dd，J＝12.50，3.52Hz，1H)，3.51(m，1H)，3.79(m，1H)，4.07(dd，J＝9.77，3.12Hz，1H)。步驟C4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?嗎啉-2-羧酸按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.6g，4mmol)、N，N-二異丙基乙胺(3.5mL，20mmol)和嗎啉-2-羧酸鹽酸鹽(1.0g，6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液進(jìn)行制備。獲得1.5g粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物直接用于步驟A。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.53(d，J＝13.67Hz，2H)，1.59(s，12H)，1.63-1.78(m，6H)，1.98-2.12(m，3H)，3.22(q，J＝7.36Hz，1H)，3.72(m，1H)，4.42(d，J＝7.42Hz，2H)，7.69(d，J＝8.40Hz，1H)，7.81(d，J＝8.40Hz，1H)，8.05(s，1H)。實(shí)施例114和115(2S)-2-叔丁基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑(2R)-2-叔丁基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例112，步驟A中相同的操作，使用4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)嗎啉-2-羧酸(500mg，1mmol)、N，N-二異丙基乙胺(1mL，5mmol)、異丙胺鹽酸鹽(143mg，1.5mmol)和HATU(456mg，1.2mmol)在(10mL)DMF中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)LCMS純化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脫)，得到410mg(76％)標(biāo)題化合物的外消旋混合物，為白色固體。在手性O(shè)D5微米柱(使用20％乙醇/己烷洗脫)上，對(duì)這兩種對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行拆分。實(shí)施例114(異構(gòu)體1)[α]D-49.6°(c＝1.05，MeOH)；1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.97(d，J＝6.64Hz，3H)，1.02(d，J＝6.64Hz，3H)，1.38-1.47(m，2H)，1.49(s，9H)，1.53-1.61(m，3H)，1.62-1.73(m，1H)，1.89-2.02(m，2H)，2.05-2.17(m，2H)，2.31(m，1H)，3.48(d，J＝13.09Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.78-3.84(m，1H)，3.84-3.89(m，1H)，3.92(dd，J＝10.35，2.93Hz，2H)，4.31(d，J＝7.42Hz，2H)，7.57(dd，J＝8.69，1.46Hz，1H)，7.69(d，J＝8.59Hz，1H)，7.94(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝541.3；C26H38F2N4O4S+1.1TFA的理論值C，50.85；H，5.92；N，8.41；實(shí)測(cè)值C，50.93；H，5.88；N，7.75；實(shí)施例115(異構(gòu)體2)[α]D+50.0°(c＝1.05，MeOH)；1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.97(d，J＝6.64Hz，3H)，1.02(d，J＝6.64Hz，3H)，1.38-1.47(m，2H)，1.49(s，9H)，1.53-1.61(m，3H)，1.62-1.73(m，1H)，1.89-2.02(m，2H)，2.05-2.17(m，2H)，2.31(m，1H)，3.48(d，J＝13.09Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.78-3.84(m，1H)，3.84-3.89(m，1H)，3.92(dd，J＝10.35，2.93Hz，2H)，4.31(d，J＝7.42Hz，2H)，7.57(dd，J＝8.69，1.46Hz，1H)，7.69(d，J＝8.59Hz，1H)，7.94(d，J＝1.76Hz，1H).MS(APPI)(M+H)+＝541.3；C26H38F2N4O4S+2.0TFA的理論值C，46.87；H，5.24；N，7.29；實(shí)測(cè)值C，46.90；H，5.18；N，7.18。實(shí)施例116(2R)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-甲基嗎啉-2-甲酰胺按照實(shí)施例112，步驟A中相同的操作，使用4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)嗎啉-2-羧酸(500mg，1mmol)、N，N-二異丙基乙胺(1mL，5mmol)、甲胺(0.75mL，2.0M的THF溶液進(jìn)行制備，1.5mmol)和HATU(456mg，1.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液。粗產(chǎn)物經(jīng)LCMS純化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脫)，得到400mg(78％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的外消旋混合物，為白色固體。在手性O(shè)D5微米柱(使用20％乙醇/己烷洗脫)上，對(duì)這兩種對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行拆分。[α]D+37.4(c＝1.00，MeOH)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.37-1.46(m，2H)，1.48(s，9H)，1.53-1.73(m，4H)，1.88-2.01(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，2.29(m，1H)，2.59(s，3H)，3.43-3.49(m，1H)，3.59(m，1H)，3.77-3.85(m，1H)，3.87-3.96(m，2H)，4.30(d，J＝7.62Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，7.67(d，J＝8.59Hz，1H)，7.93(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝513.3；C24H34F2N4O4S+1.5TFA的理論值C，47.44；H，5.23；N，8.20；實(shí)測(cè)值C，47.54；H，4.91；N，8.00。實(shí)施例117(3R)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?吡咯烷-3-醇按照實(shí)施例1中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(50mg，0.12mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.1mL，0.48mmol)和(R)-(-)-3-吡咯烷醇鹽酸鹽(23mg，0.19mmol)在(1mL)二氯甲烷中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)LCMS純化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脫)，得到42mg(61％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.43-1.52(m，2H)，1.56(s，9H)，1.60-1.69(m，3H)，1.90-2.01(m，3H)，2.09-2.21(m，1H)，3.05-3.11(m，1H)，3.20-3.25(m，2H)，3.26-3.34(m，3H)，4.13-4.18(m，1H)，4.44(d，J＝7.62Hz，2H)，7.81(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，7.89-7.93(m，1H)，8.04(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝455.2；C22H31F2N3O3S+1.3TFA+0.50H2O+0.2CH3CN的理論值C，48.75；H，5.46；N，7.16；實(shí)測(cè)值C，48.78；H，5.48；N，7.11。實(shí)施例118N-[(3R)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?吡咯烷-3-基]乙酰胺按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(300mg，0.74mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.5mL，3mmol)和(3R)-(+)-3-乙酰氨基吡咯烷(142mg，1.1mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)LCMS純化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脫)，得到15mg(4％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.51-1.65(m，3H)，1.69(s，9H)，1.71-1.77(m，4H)，1.78(s，3H)，1.93-2.12(m，3H)，2.21-2.33(m，1H)，3.15(dd，J＝10.35，4.69Hz，1H)，3.21-3.28(m，1H)，3.37-3.49(m，2H)，4.00-4.11(m，1H)，4.58(d，J＝7.42Hz，2H)，7.91(d，J＝8.59Hz，1H)，8.09(d，J＝8.79Hz，1H)，8.12(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝496.6；C24H34F2N4O3S+4.2TFA+2.9H2O+2.4CH3CN的理論值C，39.67；H，4.58；N，7.16；實(shí)測(cè)值C，39.69；H，4.61；N，7.96。實(shí)施例119(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?吡咯烷-3-胺步驟A(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?吡咯烷-3-胺按照實(shí)施例112，步驟B中相同的操作，使用[(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2.8g，5mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)下述步驟B)和4NHCl的二噁烷(50mL)溶液進(jìn)行制備。產(chǎn)率2.0g(82％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.45-1.56(m，3H)，1.63(s，9H)，1.65-1.80(m，4H)，1.94-2.05(m，2H)，3.10-3.18(m，1H)，3.33-3.42(m，2H)，3.46-3.54(m，1H)，3.54-3.59(m，2H)，3.70-3.80(m，1H)，4.53(d，J＝7.23Hz，2H)，7.96(d，J＝8.98Hz，1H)，8.11(d，J＝8.98Hz，1H)，8.16(s，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝455.3；C22H32F2N4O2S+2.5HCl+1.2H2O的理論值C，46.57；H，6.56；N，9.88；實(shí)測(cè)值C，46.73；H，6.55；N，9.40。步驟B[(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(2g，5mmol)、N，N-二異丙基乙胺(3.5mL，20mmol)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(1.4g，7.5mmol)在二氯甲烷中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用8-70％乙酸乙酯/己烷洗脫)。產(chǎn)率2.77g(100％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.35(s，9H)1.52(d，J＝11.72Hz，4H)1.58(s，9H)1.62-1.73(m，4H)1.75-1.81(m，1H)1.93-2.00(m，1H)3.03-3.10(m，1H)3.24-3.29(m，2H)3.35-3.47(m，3H)4.40(d，J＝7.42Hz，2H)7.71-7.78(m，2H)8.09(d，J＝1.37Hz，1H)。實(shí)施例120N-[(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-基]環(huán)丙烷甲酰胺將(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?吡咯烷-3-胺鹽酸鹽(200mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，接著加入N，N-二異丙基乙胺(0.3mL，1.64mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，接著滴加環(huán)丙烷碳酰氯(43mg，0.41mmol)，然后使混合物溫?zé)嶂潦覝亍７磻?yīng)用甲胺猝滅，并且進(jìn)行真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)LCMS純化(使用低pH的柱，用30-60％乙腈梯度洗脫)，得到160mg(65％)標(biāo)題化合物，為白色固體。[α]D-2.2°(c＝0.98，MeOH)；1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.45-1.56(m，3H)，1.63(s，9H)，1.65-1.80(m，4H)，1.94-2.05(m，2H)，3.10-3.18(m，1H)，3.33-3.42(m，2H)，3.46-3.54(m，1H)，3.54-3.59(m，2H)，3.70-3.80(m，1H)，4.53(d，J＝7.23Hz，2H)，7.96(d，J＝8.98Hz，1H)，8.11(d，J＝8.98Hz，1H)，8.16(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝523；C26H36F2N4O3S+2.0TFA的理論值C，48.00；H，5.10；N，7.46；實(shí)測(cè)值C，48.15；H，5.02；N，7.25。實(shí)施例121N-[(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?吡咯烷-3-基]丙酰胺按照實(shí)施例120中相同的操作，使用(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-胺鹽酸鹽(200mg，0.41mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.3mL，1.64mmol)、丙酸酐(53μL，0.41mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)LCMS純化(使用低pH的柱，用30-60％乙腈梯度洗脫)，得到160mg(62％)標(biāo)題化合物，為白色固體。[α]D-2.9°(c＝1.10，MeOH)；1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.01(t，J＝7.62Hz，3H)，1.56-1.65(m，2H)，1.69(s，9H)，1.72-1.83(m，5H)，1.95-2.04(m，3H)，2.04-2.12(m，2H)，2.22-2.31(m，1H)，3.15(dd，J＝10.45，4.98Hz，1H)，3.25-3.29(m，1H)，3.44(dd，J＝10.55，6.25Hz，1H)，3.46-3.51(m，1H)，4.02-4.09(m，1H)，4.58(d，J＝7.62Hz，2H)，7.94(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.09(d，J＝8.79Hz，1H)，8.15(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝511；C25H36F2N4O3S+1.8TFA+0.2H2O的理論值C，47.74；H，5.35；N，7.79；實(shí)測(cè)值C，47.75；H，5.33；N，7.78。實(shí)施例122N-[(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?吡咯烷-3-基]乙酰胺按照實(shí)施例120中相同的操作，使用(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-胺(200mg，0.41mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.3mL，1.64mmol)、乙酸酐(39μL，0.41mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)LCMS純化(使用低pH的柱，用30-60％乙腈梯度洗脫)，得到160mg(64％)標(biāo)題化合物，為白色固體。[α]D-3.4°(c＝1.10，MeOH)；1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.53-1.65(m，3H)，1.70(s，9H)，1.72-1.77(m，3H)，1.78(s，3H)，1.95-2.13(m，4H)，2.21-2.33(m，1H)，3.16(dd，J＝10.35，4.69Hz，1H)，3.24-3.28(m，1H)，3.39-3.42(m，1H)，3.43-3.50(m，1H)，4.01-4.09(m，1H)，4.59(d，J＝7.62Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，8.10(d，J＝8.98Hz，1H)，8.12(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝497；實(shí)施例123和124(2S)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺(2R)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺步驟A.(2R)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺在80℃，將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.1g，2.7mmol)加至2-[(環(huán)丙基氨基)羰基]嗎啉-4-鎓三氟乙酸鹽(0.92g，3.2mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)下述步驟B)和DIPEA(1.5mL，8.1mmol)在DCE中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，得到外消旋的標(biāo)題化合物，為白色固體。所得的外消旋物經(jīng)手性制備性HPLC分離，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例123(異構(gòu)體-1)76mg(4％)；[α]D-35.1°(c＝1.29，CD3OD)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.39-0.53(m，2H)，0.62-0.75(m，2H)，1.49-1.65(m，2H)，1.68(s，9H)，1.70-1.86(m，4H)，2.00-2.14(m，2H)，2.24(dd，J＝11.62，10.45Hz，2H)，2.45(td，J＝11.52，3.32Hz，1H)，2.57-2.66(m，1H)，3.60(d，J＝11.52Hz，1H)，3.68(m，1H)，3.86-3.94(m，1H)，3.96-4.05(m，2H)，4.56(d，J＝7.62Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，8.08(d，J＝8.79Hz，1H)，8.12(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝539.3。實(shí)施例124(異構(gòu)體-2)產(chǎn)率70mg(4％)；[α]D+40.2°(c＝1.05，CD3OD)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.40-0.54(m，2H)，0.62-0.74(m，2H)，1.48-1.63(m，2H)，1.65(s，9H)，1.68-1.76(m，J＝15.62Hz，4H)，1.77-1.84(m，1H)，1.99-2.13(m，2H)，2.22(dd，J＝11.43，10.45Hz，2H)，2.43(m，1H)，2.57-2.66(m，1H)，3.67(td，J＝11.47，2.83Hz，1H)，3.86-3.93(m，1H)，3.96-4.06(m，2H)，4.52(d，J＝7.42Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，8.01(d，J＝8.79Hz，1H)，8.09(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝539.3。步驟B.2-[(環(huán)丙基氨基)羰基]嗎啉-4-鎓三氟乙酸鹽將HATU(3.7g，9.7mmol)和環(huán)丙胺(0.53g，9.3mmol)加至4-(叔丁氧基羰基)嗎啉-2-羧酸(2.0g，8.9mmol)在DMF中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。在乙酸乙酯中回收殘余物，用飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，然后將生成的米色固體用TFA(50mL)處理3小時(shí)。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，將該油狀物用于下一步，而沒(méi)有進(jìn)一步純化。產(chǎn)率2.1g(99％)。實(shí)施例1251-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例72，步驟A中相同的操作，使用HATU(87mg，0.22mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-羧酸(100mg，0.20mmol)、DIPEA(0.36mL，2.8mmol)和氨氣在DMF(6mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率46mg(46％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.42-1.57(m，2H)，1.60(s，9H)，1.62-1.71(m，3H)，1.71-1.80(m，1H)，1.96-2.10(m，4H)，2.11-2.26(m，1H)，4.44(d，J＝7.42Hz，2H)，7.88-7.94(m，1H)，7.97-8.03(m，1H)，8.06(d，J＝0.59Hz，1H)，8.36(d，J＝1.56Hz，1H)，8.79(d，J＝0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+479.9。實(shí)施例1261-({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺步驟A.1-({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺將HATU(0.24g，0.64mmol)和甲胺(0.32mL，2M的THF溶液，0.64mmol)加至1-({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡咯-3-羧酸(0.28g，0.58mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B、C、D、E、F、G、H、I和J)和DIPEA(0.12mL，0.69mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率0.13g(55％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.33(m，1H)，1.33-1.58(m，4H)，1.59-1.67(m，10H)，1.67-1.81(m，1H)，1.90-2.27(m，1H)，2.90(d，J＝4.88Hz，3H)，4.19-4.34(m，2H)，4.36-4.98(m，1H)，6.49-6.59(m，1H)，6.58-6.89(m，1H)，7.04-7.15(m，1H)，7.42-7.58(m，1H)，7.63-7.74(m，1H)，7.82-7.95(m，1H)，8.48-8.65(m，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝475.3。步驟B[(4-氟環(huán)己-3-烯-1-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯將4-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基環(huán)己酮(4.95g，21.8mmol)溶于THF(80mL)中。滴加DAST(4.3mL，32.7mmol)，并將溶液在50℃攪.拌5小時(shí)。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(3:1)作為洗脫液洗脫)。產(chǎn)率1.62g(30％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.42(m，1H)，1.44(s，9H)，1.70-1.80(m，2H)，1.82-1.90(m，1H)，2.09-2.17(m，1H)，2.17-2.29(m，2H)，3.04-3.11(m，2H)，4.61(s，1H)，5.11-5.19(m，1H)。步驟C[(4-氟環(huán)己-3-烯-1-基)甲基]胺鹽酸鹽將[(4-氟環(huán)己-3-烯-1-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.62g，7.06mmol)在25mL1MHCl/AcOH中于室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，然后使產(chǎn)物在乙醚中析出，過(guò)濾，并真空干燥。產(chǎn)率1.13g(97％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.44-1.53(m，1H)，1.80-1.89(m，2H)，1.90-1.98(m，1H)，2.16-2.23(m，2H)，2.26-2.34(m，1H)，2.88(d，J＝6.25Hz，2H)，5.12-5.19(m，1H)。步驟DN-(4-{[(4-氟環(huán)己-3-烯-1-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙酰胺將N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(460mg，2.32mmol)和[(4-氟環(huán)己-3-烯-1-基)甲基]胺鹽酸鹽(350mg，2.11mmol)在含TEA(0.735mL，5.28mmol)的20mLEtOH中于75℃攪拌48小時(shí)。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用5％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，使用己烷/丙酮(2:1)作為洗脫液洗脫)。產(chǎn)率553mg(85％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.51-1.61(m，1H)，1.84-1.93(m，1H)，1.96-2.03(m，2H)，2.16-2.18(m，3H)，2.22-2.32(m，3H)，3.26(td，J＝6.05，2.93Hz，2H)，5.19(dt，J＝16.45，2.61Hz，1H)，6.84(d，J＝9.37Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.79(dd，J＝9.18，2.54Hz，1H)，8.09(d，J＝2.54Hz，2H)。步驟EN-(3-氨基-4-{[(4-氟環(huán)己基)甲基]氨基}苯基)乙酰胺將N-(4-{[(4-氟環(huán)己-3-烯-1-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙酰胺(340mg，1.11mmol)溶于含催化量的10％Pd/C的25mL乙酸乙酯中。將溶液在室溫和H2氣氛(40psi)中于Parr氫化裝置中振搖48小時(shí)。將溶液經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，并且蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率308mg(99％)。MS(ESI)(M+H)+＝279.95。步驟FN-{2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺將N-(3-氨基-4-{[(4-氟環(huán)己基)甲基]氨基}苯基)乙酰胺(300mg，1.07mmol)和DMAP(25mg，0.214mmol)溶于DCM(10mL)中。滴加三甲基乙酰氯(0.145mL，1.18mmol)，然后將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。溶液用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，并且經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將殘余物溶于5mLAcOH中，并且利用PersonalChemistry微波儀器在150℃加熱2.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，使用丙酮/己烷(2:1)作為洗脫液洗脫)。產(chǎn)率196mg(53％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.25(m，2H)，1.37-1.45(m，1H)，1.43-1.51(m，1H)，1.54-1.57(m，9H)，1.70-1.78(m，2H)，1.70-1.77(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，2.10-2.17(m，1H)，2.19-2.21(m，3H)，4.12-4.19(m，2H)，4.53-4.90(m，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.30(s，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.64-7.67(m，1H)。步驟G2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺使用PersonalChemistry微波儀器，將N-{2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺(190mg，0.550mmol)在5mL2MHCl/EtOH(1:1)中于120℃加熱1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。殘余物用2MNaOH堿化，用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率154mg(92％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.28-1.39(m，2H)，1.41-1.50(m，1H)，1.53-1.59(m，1H)，1.61-1.64(m，9H)，1.69(d，J＝7.81Hz，2H)，1.95-2.22(m，3H)，4.37-4.83(m，3H)，7.11-7.13(m，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.67-7.73(m，1H)。步驟H.2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯在0℃，將NaNO2(0.21g，3.0mmol)在水(0.5mL)中的溶液緩慢地加至2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺(0.84g，2.7mmol)在6mLAcOH/HCl(1:2)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。在-20℃，將反應(yīng)混合物加至液態(tài)SO2(～6mL)、CuCl2.2H2O(0.19g，1.1mmol)和AcOH(3mL)的混合物中。使生成的混合物溫?zé)嶂?℃，并且攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒至冰(50mL)上，同時(shí)劇烈攪拌。將猝滅的反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。產(chǎn)物用冷DCM萃取，合并有機(jī)層，然后經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，得到純的標(biāo)題化合物，為米色固體。產(chǎn)率0.98g(92％)；MS(ESI)(M+H)+＝387.2。步驟I.1-({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡咯-3-甲醛在0℃，將NaH(0.19g，60％，4.8mmol)加至1H-吡咯-3-甲醛(0.13g，1.4mmol)在THF(30mL)中的溶液中。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌1小時(shí)，然后冷卻至0℃。將2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.37g，0.96mmol)加至反應(yīng)混合物，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和的NaHCO3溶液(30mL)猝滅，對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。將水(50mL)加至殘余物中，產(chǎn)物用DCM萃取(后處理)。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用50-80％乙酸乙酯/庚烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率0.25g(57％)；MS(ESI)(M+H)+＝445.9。步驟J.L({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡咯-3-羧酸將過(guò)硫酸氫鉀制劑(0.36g，0.53mmol)加至1-({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡咯-3-甲醛(0.23g，0.53mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。在DCM中回收產(chǎn)物用10％HCl溶液、鹽水洗滌，并且經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，得到純的標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率0.26g(99％)。MS(ESI)(M+H)+＝462.1。實(shí)施例1271-({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例126，步驟A中相同的操作，使用氨氣、HATU(58mg，0.15mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡咯-3-羧酸(64mg，0.14mmol)和DIPEA(30μL，0.17mmol)在DMF(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率29mg(36％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.34(m，1H)，1.34-1.53(m，4H)，1.52-1.64(m，10H)，1.64-1.79(m，1H)，1.88-2.24(m，1H)，4.15-4.28(m，2H)，4.33-4.97(m，1H)，6.63(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.09-7.22(m，1H)，7.40-7.53(m，1H)，7.76(dd，J＝8.69，1.86Hz，1H)，7.81-7.91(m，1H)，8.32(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝461.2。實(shí)施例1281-({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例126，步驟A中相同的操作，使用環(huán)丙胺(10mg，0.17mmol)、HATU(58mg，0.15mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡咯-3-羧酸(64mg，.0.14mmol)和DIPEA(30μL，0.17mmol)在DMF(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率36mg(42％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.59(m，2H)，0.69-0.88(m，2H)，1.12-1.33(m，2H)，1.33-1.55(m，2H)，1.57-1.70(m，10H)，1.73(m，3H)，1.89-2.31(m，1H)，2.64-2.88(m，1H)，4.24-4.38(m，2H)，4.37-5.02(m，1H)，6.45-6.62(m，1H)，6.69-6.93(m，1H)，7.08(s，1H)，7.49-7.62(m，1H)，7.65(s，1H)，7.79-7.96(m，1H)，8.40-8.57(m，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝501.3。實(shí)施例1291-({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-(2-羥基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例126，步驟A中相同的操作，使用2-羥基乙胺(10mg，0.17mmol)、HATU(58mg，0.15mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡咯-3-羧酸(64mg，0.14mmol)和DIPEA(30μL，0.17mmol)在DMF(5mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備性HPLC純化(使用10-90％MeCN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率26mg(30％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.30(m，1H)，1.32-1.51(m，3H)，1.51-1.64(m，10H)，1.71(d，J＝12.50Hz，1H)，1.89-2.24(m，3H)，3.47(q，J＝5.08Hz，2H)，3.60-3.78(m，2H)，4.16-4.32(m，2H)，4.35-4.97(m，1H)，6.56-6.70(m，1H)，7.08-7.21(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.46-7.62(m，1H)，7.71-7.87(m，2H)，8.30(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝505.3。實(shí)施例1301-({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺在0℃，將NaH(30mg，60％，0.74mmol)加至N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺(50mg，0.36mmol)在THF(5mL)中的溶液中。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌1小時(shí)，然后冷卻至0℃。將2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(90mg，0.24mmol)加至反應(yīng)混合物，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液(5mL)猝滅，對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。將水(15mL)加至殘余物中，產(chǎn)物用DCM萃取(后處理)。產(chǎn)物經(jīng)制備性反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽，為白色固體。產(chǎn)率46mg(31％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(t，J＝7.23Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.35-1.58(m，2H)，1.58-1.68(m，9H)，1.68-1.79(m，1H)，1.95-2.23(m，2H)，3.34-3.46(m，2H)，4.27(dd，J＝15.14，7.52Hz，2H)，4.37-4.60(m，1H)，4.77-4.98(m，1H)，6.52-6.58(m，1H)，7.08-7.16(m，1H)，7.45-7.58(m，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.84-7.93(m，1H)，8.54(dd，J＝18.85，1.66Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝437.7。實(shí)施例1311-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺在室溫，將1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-羧酸(56mg，0.116mmol)、HATU(53mg，0.139mmol)和乙醇胺(8μL，0.139mmol)在含DIPEA(30μL，0.174mmol)的5mLDMF中攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化(使用10-50％CH3CN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率36mg(49％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.45-1.57(m，2H)，1.60(s，9H)，1.61-1.70(m，2H)，1.71-1.79(m，1H)，1.81-1.88(m，1H)，1.98-2.09(m，3H)，2.14-2.23(m，1H)，2.84(d，J＝7.03Hz，1H)，3.40(t，J＝5.66Hz，2H)，3.63(t，J＝5.66Hz，2H)，4.45(d，J＝7.42Hz，2H)，7.92-7.97(m，1H)，8.00-8.04(m，1H)，8.06(s，1H)，8.37(d，J＝1.56Hz，1H)，8.78(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝524.3。實(shí)施例1322-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)磺?；鵠-1H-苯并咪唑在0℃和氮?dú)鈿夥?，?-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇(78mg，0.177mmol)溶于5mLDCM中。滴加DAST(0.035mL，0.266mmol)，并將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。再加入0.035mLDAST，將溶液在室溫再攪拌2小時(shí)。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化(使用10-50％CH3CN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率37mg(37％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.55(t，2H)，1.64(s，9H)，1.67-1.75(m，3H)，1.75-1.82(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，2.20-2.29(m，1H)，3.73-3.85(m，2H)，4.05-4.16(m，2H)，4.51(d，J＝7.42Hz，2H)，5.00-5.21(m，1H)，7.89(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H，)8.01(d，J＝8.20Hz，1H)，8.16(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝443.95。實(shí)施例1331-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺在室溫，將1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-羧酸(30mg，0.0649mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B和C)、HATU(30mg，0.0779mmol)和環(huán)丙胺(6μL，0.0779mmol)在含DIPEA(17μL，0.0974mmol)的1mLDMF中攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化(使用10-50％CH3CN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率25mg(63％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.52-0.58(m，2H)，0.72-0.78(m，2H)，1.24-1.41(m，4H)，1.58(s，9H)，1.60-1.67(m，2H)，2.00-2.10(m，3H)，2.71-2.79(m，1H)，4.34-4.55(m，3H)，7.85-7.89(m，1H)，7.95-7.99(m，1H)，8.03(s，1H)，8.33(d，J＝1.56Hz，1H)，8.74(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝501.94。步驟B1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-甲醛在室溫，將2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(400mg，1.03mmol)、吡唑-4-甲醛(300mg，3.09mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)實(shí)施例126，步驟H)和DMAP(催化量)在含DIPEA(0.90mL，5.15mmol)的10mLDCM中攪拌3小時(shí)。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)作為洗脫液洗脫)。產(chǎn)率131mg(28％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.16-1.26(m，2H)，1.35-1.48(m，2H)，1.54-1.56(m，9H)，1.72(dd，J＝8.69，3.03Hz，2H)，1.95-2.04(m，1H)，2.11-2.19(m，2H)，4.17-4.21(m，2H)，4.37-4.46(m，1H)，4.50-4.59(m，1H)，7.44(d，J＝8.59Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.69，1.86Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.44(d，J＝1.37Hz，1H)，8.64(s，1H)，9.91(s，1H)。步驟C1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-羧酸在室溫，將1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-甲醛(130mg，0.291mmol)和過(guò)硫酸氫鉀制劑(215mg，0.349mmol)在10mLDMF中攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于DCM中，用水、鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。產(chǎn)率135mg(99％)。MS(ESI)(M+H)+＝463.06。實(shí)施例1341-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例133，步驟A中相同的操作，使用1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-羧酸(30mg，0.0649mmol)、HATU(30mg，0.0779mmol)、DIPEA(0.017mL，0.0974mmol)和乙胺(40μL，2M的THF溶液，0.0779mmol)在DMF(1mL)中的溶液進(jìn)行制備。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化(使用10-50％CH3CN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率28mg(71％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.15(t，J＝7.23Hz，3H)，1.25-1.40(m，4H)，1.59(s，9H)，1.61-1.68(m，2H)，2.01-2.09(m，3H)，3.30-3.34(m，2H)4.35-4.53(m，3H)，7.88-7.92(m，1H)，7.97-8.02(m，1H)，8.04(s，1H)，8.35(d，J＝1.37Hz，1H)，8.75(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝489.98。實(shí)施例1351-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例133，步驟A中相同的操作，使用1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-羧酸(30mg，0.0649mmol)、HATU(30mg，0.0779mmol)、DIPEA(0.017mL，0.0974mmol)和乙醇胺(0.005mL，0.0779mmol)在DMF(1mL)中的溶液進(jìn)行制備。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化(使用10-50％CH3CN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率28mg(70％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.24-1.43(m，4H)，1.58(s，9H)，1.60-1.68(m，2H)，2.01-2.09(m，3H)，3.40(t，J＝5.76Hz，2H)，3.63(t，J＝5.76Hz，2H)，4.33-4.54(m，3H)，7.86-7.90(m，1H)，7.96-8.01(m，1H)，8.05(d，J＝0.78Hz，1H)，8.34(d，J＝1.37Hz，1H)，8.77(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝505.90。實(shí)施例1361-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例133，步驟A中相同的操作，使用1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-羧酸(40mg，0.0849mmol)、HATU(40mg，0.102mmol)、DIPEA(0.023mL，0.127mmol)和甲胺(52μL，2M的THF溶液，0.102mmol)在DMF(1mL)中的溶液進(jìn)行制備。產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化(使用10-50％CH3CN/H2O洗脫)，凍干后得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。產(chǎn)率20mg(39％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.26-1.40(m，4H)，1.58(s，9H)，1.60-1.67(m，2H)，2.01-2.09(m，3H)，2.82(s，3H)，4.33-4.55(m，3H)，7.86(d，J＝8.79Hz，1H)，7.95-7.99(m，1H)，8.02(d，J＝0.59Hz，1H)，8.33(d，J＝1.76Hz，1H)，8.72(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝476.3。實(shí)施例1372-(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-N-乙基乙酰胺步驟A2-(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)-N-乙基乙酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用乙胺鹽酸鹽(36mg，0.44mmol)、DIPEA(1mL)、(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙酸(100mg，0.22mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)和HATU(161mg，0.44mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為其相應(yīng)的TFA鹽(32mg，23％).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(t，J＝7.4Hz，3H)，1.66(m，4H)，1.73(s，9H)，2.28(d，J＝7.8Hz，2H)，2.32(m，1H)，2.88(m，1H)，3.17(m，2H)，3.35(m，4H)，3.88(t，J＝8.0Hz，2H)，4.02(d，J＝8.2Hz，2H)，4.43(d，J＝7.3Hz，2H)，6.31(m，1H)，7.75(s，2H)，8.05(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝477.2。步驟B(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙酸按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(700mg，1.9mmol)、氮雜環(huán)丁烷-3-基乙酸鹽酸鹽(495mg，3.3mmol)和DIPEA(4mL)在DMF(20mL)中的溶液進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(600mg，70％)，將該粗產(chǎn)物直接用于步驟A。實(shí)施例1382-(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用(2-氟乙基)胺鹽酸鹽(44mg，0.44mmol)、DIPEA(1mL)、(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙酸(100mg，0.22mmol)和HATU(161mg，0.44mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為其相應(yīng)的TFA鹽(16mg，12％)。MS(ESI)(M+H)+495.3。實(shí)施例1391-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例31，方法B中相同的操作，使用2-氟乙胺鹽酸鹽(0.70g，6.98mmol)、N，N-二異丙基乙胺(2.13ml，12.3mmol)、HATU(1.46g，3.83mmol)和1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-羧酸(3.49mmol)在DMF(90mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC純化(硅膠，使用乙酸乙酯洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率0.74g(35％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.40-1.46(m，5H)，1.51(dd，J＝13.28，3.71Hz，2H)，1.57(s，9H)，3.52(td，J＝26.02，5.15Hz，2H)，3.86(dd，J＝11.52，3.52Hz，2H)，4.39(d，J＝7.81Hz，2H)，4.43(m，2H)，6.64(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.80-7.83(m，1H)，7.87-7.93(m，2H)，8.24(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝491.3。實(shí)施例1401-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2，2-二氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺按照實(shí)施例31，方法B中相同的操作，使用2，2-二氟乙胺(138mg，1.7mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.8ml，4.4mmol)、HATU(646mg，1.7mmol)和1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-羧酸(1.1mmol)在DMF(15mL)中的溶液進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)LCMS純化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脫)，得到9mg(2％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.43-1.51(m，3H)，1.51-1.58(m，2H)，1.60(s，9H)，3.22(q，J＝7.36Hz，1H)，3.33(d，J＝2.93Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.68-3.76(m，1H)，3.90(dd，J＝10.64，3.42Hz，2H)，4.43(d，J＝7.42Hz，2H)，5.90(m，1H)，6.68(dd，J＝3.03，1.46Hz，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.87(s，1H)，7.90-7.99(m，2H)，8.28(s，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝509.3。實(shí)施例141N-{[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}丙酰胺步驟AN-{[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}丙酰胺按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(81mg，0.2mmol)、N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)丙酰胺(TFA鹽，102mg，0.4mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)和DIPEA(1mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為其相應(yīng)的TFA鹽(64mg，51％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.99(t，J＝7.7Hz，3H)，1.58(m，2H)，1.68(s，9H)，1.73(m，4H)，2.00(d，J＝7.7Hz，2H)，2.04(m，2H)，2.26(m，1H)，2.54(m，1H)，3.00(d，J＝6.8Hz，2H)，3.46(t，J＝8.2Hz，2H)，3.80(t，J＝8.2Hz，2H)，4.57(d，J＝7.5Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝511.3。步驟BN-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)丙酰胺在室溫，將丙酸酐(286mg，2.2mmol)加至3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，1.08mmol)和三乙胺(1mL)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。2小時(shí)后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2(10mL)中，用TFA(10mL)在室溫處理1小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后，得到所需的產(chǎn)物，為其TFA鹽，該產(chǎn)物直接用于步驟A中。實(shí)施例142N-{[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺步驟AN-{[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(81mg，0.2mmol)、N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)環(huán)丙烷甲酰胺(TFA鹽，107mg，0.4mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)和DIPEA(1mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為其相應(yīng)的TFA鹽(39mg，31％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.64(m，2H)，0.70(m，2H)，1.38(m，1H)，1.58(m，2H)，1.67(s，9H)，1.73(m，4H)，2.02(m，2H)，2.25(m，1H)，2.52(m，1H)，3.00(d，J＝6.8Hz，2H)，3.48(t，J＝8.2Hz，2H)，3.84(t，J＝8.2Hz，2H)，4.55(d，J＝7.5Hz，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝523.3。步驟BN-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)環(huán)丙烷甲酰胺在室溫，將環(huán)丙烷碳酰氯(315mg，3.0mmol)加至3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(372mg，2.0mmol)和三乙胺(1mL)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。2小時(shí)后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2(10mL)中，用TFA(10mL)在室溫處理1小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后，得到所需的產(chǎn)物，為其TFA鹽，該產(chǎn)物直接用于步驟A中。實(shí)施例143N-[(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]丙酰胺按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(74mg，0.2mmol)、N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)丙酰胺(TFA鹽，102mg，0.4mmol)和DIPEA(1mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為其相應(yīng)的TFA鹽(58mg，49％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.99(t，J＝7.6Hz，3H)，1.58(m，4H)，1.69(s，9H)，2.01(q，J＝7.6Hz，2H)，2.38(m，1H)，2.52(m，1H)，2.99(d，J＝7.0Hz，2H)，3.33(m，2H)，3.46(m，2H)，3.80(t，J＝7.6Hz，2H)，3.93(m，2H)，4.56(d，J＝7.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝477.2。實(shí)施例144N-[(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]環(huán)丙烷甲酰胺按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(74mg，0.2mmol)、N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)環(huán)丙烷甲酰胺(TFA鹽，107mg，0.4mmol)和DIPEA(1mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為其相應(yīng)的TFA鹽(56mg，46％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.70(m，4H)，1.40(m，1H)，1.58(m，4H)，1.71(s，9H)，2.38(m，1H)，2.52(m，1H)，3.00(d，J＝8.0Hz，2H)，3.35(m，2H)，3.47(m，2H)，3.83(t，J＝7.6Hz，2H)，3.93(m，2H)，4.58(d，J＝7.4Hz，2H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝489.3。實(shí)施例1451-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺步驟A1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺在-10℃，將氫化鈉(120mg，60％，3.0mmol)加至N-環(huán)丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg，0.91mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)在8mLDMF中的溶液中。20分鐘后，加入2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(150mg，0.41mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌10分鐘，用NH4Cl(20mL)和乙酸乙酯(100mL)猝滅。有機(jī)相用NaCl洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為其相應(yīng)的TFA鹽(82mg，33％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.55(m，2H)，0.73(m，2H)，1.53(m，4H)，1.59(s，9H)，2.30(m，1H)，2.32(s，3H)，2.71(m，1H)，3.29(m，2H)，3.89(m，2H)，4.41(d，J＝7.3Hz，2H)，7.88(d，J＝8.88Hz，1H)，7.91(d，J＝8.88Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.65(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝500.3。步驟BN-環(huán)丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例28(方法B的步驟B和C)中相同的操作，使用3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(252mg，2.0mmol)和環(huán)丙胺(285mg，5.0mmol)進(jìn)行制備，得到所需的粗產(chǎn)物(310mg，94％)，該產(chǎn)物直接用于步驟A中。實(shí)施例1461-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺步驟A1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例145中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(100mg，0.27mmol)和N-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg，1.0mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為其相應(yīng)的TFA鹽(25mg，15％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.15(d，J＝7.2Hz，3H)，1.53(m，4H)，1.63(s，9H)，2.31(s，4H)，3.29(m，2H)，3.88(m，2H)，4.05(m，1H)，4.48(d，J＝7.3Hz，2H)，8.04(s，2H)，8.37(s，1H)，8.68(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝488.3。步驟BN-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例28(方法B的步驟B和C)中相同的操作，使用3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(252mg，2.0mmol)和乙胺(225mg，5.0mmol)，得到所需的粗產(chǎn)物(306mg，100％)，該產(chǎn)物直接用于步驟A中。實(shí)施例1472-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N-乙基乙酰胺步驟A2-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N-乙基乙酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用乙胺鹽酸鹽(164mg，2.0mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B和C)、DIPEA(1mL)、[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙酸(310mg，0.64mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟C)和HATU(230mg，0.64mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為其相應(yīng)的TFA鹽(49mg，12％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，1.59(m，2H)，1.70(s，9H)，1.75(m，4H)，2.01(m，2H)，2.23(d，J＝7.8Hz，2H)，2.25(m，1H)，2.68(m，1H)，3.05(q，J＝7.4Hz，2H)，3.47(t，J＝8.2Hz，2H)，3.85(t，J＝8.2Hz，2H)，4.58(d，J＝7.5Hz，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝511.0。步驟B氮雜環(huán)丁烷-3-基乙酸鹽酸鹽[1-(叔丁氧基羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙酸(2.15g，10mmol)用4NHCl的二噁烷(40mL)在室溫處理4小時(shí)。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，得到所需的化合物，為其鹽酸鹽，該化合物直接用于步驟A中。步驟C[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙酸按照實(shí)施例1，步驟A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.06g，2.6mmol)、氮雜環(huán)丁烷-3-基乙酸鹽酸鹽(1.17g，7.8mmol)和DIPEA(4mL)在CH2Cl2(20mL)中的溶液進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(930mg，74％產(chǎn)率)，將該粗產(chǎn)物直接用于步驟A。實(shí)施例1482-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N-環(huán)丙基乙酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用環(huán)丙胺(114mg，2.0mmol)、DIPEA(1mL)、[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙酸(310mg，0.64mmol)和HATU(230mg，0.64mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為其相應(yīng)的TFA鹽(54mg，12％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.37(m，2H)，0.59(m，2H)，1.54(m，2H)，1.68(s，9H)，1.77(m，4H)，2.02(m，2H)，2.19(d，J＝7.8Hz，2H)，2.22(m，1H)，2.49(m，1H)，2.67(m，1H)，3.45(m，2H)，3.83(t，J＝8.2Hz，2H)，4.57(d，J＝7.5Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+523.3。實(shí)施例1492-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N-甲基乙酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用甲胺鹽酸鹽(136mg，2.0mmol)、DIPEA(1mL)、[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙酸(310mg，0.64mmol)和HATU(230mg，0.64mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為其相應(yīng)的TFA鹽(41mg，10％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.59(m，2H)，1.67(s，9H)，1.72(m，4H)，2.05(m，2H)，2.25(d，J＝7.8Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.68(m，1H)，3.50(t，J＝8.2Hz，2H)，3.86(t，J＝8.2Hz，2H)，4.56(d，J＝7.5Hz，2H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝497.0。實(shí)施例150N-環(huán)丙基-1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-甲酰胺步驟AN-環(huán)丙基-1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-甲酰胺在-10℃，將氫化鈉(80mg，60％，2.0mmol)加至N-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺(70mg，0.5mmol)在4mLDMF中的溶液中。10分鐘后，加入2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(100mg，0.23mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B、C和D)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌10分鐘，然后用NH4Cl(10mL)和乙酸乙酯(50mL)猝滅。有機(jī)相用NaCl洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為其相應(yīng)的TFA鹽(12mg，11％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.56(m，2H)，0.75(m，2H)，1.44(m，4H)，2.24(t，J＝19.5Hz，3H)，2.26(m，1H)，2.75(m，1H)，3.88(m，2H)，4.37(d，J＝7.6Hz，2H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.44(s，1H)，8.74(s，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝494.0。步驟BN-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺在環(huán)境溫度，將HATU(1.58g，4.17mmol)和N-{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(1.00g，3.79mmol)加至2，2-二氟丙酸(0.43g，3.98mmol)和DIPEA(0.80mL，4.55mmol)在DMF(100mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。將中間體在冰醋酸(100mL)中加熱至80℃，保持3小時(shí)，然后對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮。在DCM(300mL)中回收粗產(chǎn)物，用飽和NaHCO3溶液(3x100mL)、鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮，產(chǎn)物經(jīng)正相MPLC純化(使用MeOH5％和丙酮10％的DCM溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率1.07g(83％)；MS(ESI)(M+H)+＝338.2。步驟C2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺將N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(1.07g，3.17mmol)、6MNaOH水溶液(5mL)和MeOH(5mL)的混合物加熱至70℃，保持24小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(200mL)稀釋，產(chǎn)物用乙酸乙酯(4x100mL)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，對(duì)溶劑進(jìn)行濃縮后，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率0.90g(96％)；MS(ESI)(M+H)+＝296.2。步驟D2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯在0℃，將NaNO2(2.5g，36.23mmol)在9mL水中的溶液加至2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(11.9g，33.28mmol)在80mLAcOH/HCl(1:2v/v)中的溶液中。將生成的混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后在-30℃分批傾倒至(液體)SO2(～80mL)和CuCl2.2H2O(2.3g，13.49mmol)在AcOH(46mL)中的混合物中。將混合物在0℃攪拌2小時(shí)，然后逐漸溫?zé)嶂潦覝?，并且攪?小時(shí)。將所得混合物傾倒在冰(500mL)上，同時(shí)劇烈振搖?；旌衔镉美銫H2Cl2萃取(2x500mL)。合并有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到所需的產(chǎn)物(鹽酸鹽)，為米色固體(14.5g，產(chǎn)率98.7％)。MS(ESI)(M+H)+＝405.01。實(shí)施例1511-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺步驟A1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例150中相同的操作，使用2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(100mg，0.23mmol)和N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺(60mg，0.47mmol)進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為其相應(yīng)的TFA鹽(10mg，9％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.15(t，J＝7.3Hz，3H)，1.44(m，4H)，2.24(t，J＝19.5Hz，3H)，2.26(m，1H)，3.26(m，2H)，3.88(m，2H)，4.37(d，J＝7.6Hz，2H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.44(s，1H)，8.74(s，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝481.85。步驟BN-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照實(shí)施例28(方法B的步驟C)中相同的操作，使用1H-吡唑-4-碳酰氯(0.47g，3.6mmol)、乙胺(3.0mL，2.0M的THF溶液，6.0mmol)和三乙胺(1.01g，1.39mL，10mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率0.49g(97％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.18(t，J＝7.23Hz，3H)3.34(q，J＝7.23Hz，2H)7.92(s，1H)8.09(s，1H)。實(shí)施例1521-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺將N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺(50mg，0.36mmol)溶于THF(3mL)中，將溶液冷卻至0℃。然后加入NaH(72mg，60％，1.8mmol)，接著使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。使反應(yīng)混合物再次冷卻至0℃，然后緩慢地加入2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(114mg，0.30mmol)，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并且攪?小時(shí)。在-20℃，將反應(yīng)混合物緩慢地加至乙酸乙酯和NH4Cl的攪拌混合物中，用乙酸乙酯萃取，接著先后用NH4Cl、水和鹽水洗滌。真空濃縮，經(jīng)LCMS純化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率25mg(17％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.14(t，J＝7.23Hz，3H)，1.32-1.41(m，2H)，1.40-1.43(m，3H)，1.43-1.53(m，2H)，2.25(t，J＝19.53Hz，5H)，3.89(dd，J＝11.52，2.54Hz，2H)，4.37(d，J＝7.62Hz，2H)，6.65(s，1H)，7.31(t，J＝2.34Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.88-7.94(m，1H)，7.95-8.01(m，1H)，8.40(s，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝481.2；C22H26F2N4O4S+0.4TFA的理論值C，52.05；H，5.06；N，10.65；實(shí)測(cè)值C，52.41；H，3.78；N，10.41。實(shí)施例153N-環(huán)丙基-1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲酰胺步驟AN-環(huán)丙基-1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-甲酰胺將過(guò)硫酸氫鉀制劑(1.33g，2.17mmol)加至1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-甲醛(0.86g，1.97mmol)(對(duì)于制備，參見(jiàn)以下步驟B)在DMF(15mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后冷卻至0℃。加入環(huán)丙胺(0.23g，0.27ml，3.94mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.02g，1.37ml，7.88mmol)。攪拌20分鐘后，分批加入HATU(1.35g，3.55mmol)，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)混合物用水(200mL)稀釋，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并有機(jī)相，用NaCl洗滌(2x20mL)，然后經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)正相MPLC純化(使用乙酸乙酯洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為淡棕色固體。產(chǎn)率0.70g(72％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.51-0.59(m，2H)，0.68-0.78(m，2H)，1.37-1.54(m，5H)，2.25(t，J＝19.43Hz，3H)，2.68-2.77(m，1H)，3.27(d，J＝2.54Hz，1H)，3.33(d，J＝2.93Hz，1H)，3.84-3.94(m，2H)，4.38(d，J＝7.62Hz，2H)，6.65(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.30(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.81-7.84(m，1H)，7.88-7.94(m，1H)，7.94-8.00(m，1H)，8.39(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝493.3；C23H26F2N4O4S+0.8TFA的理論值C，50.61；H，4.63；N，9.60；實(shí)測(cè)值C，50.84；H，3.87；N，9.39。步驟B1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-甲醛在0℃，將氫化鈉(0.55mg，60％，13.8mmol)加至1H-吡咯-3-甲醛(0.26g，2.7mmol)在30mLTHF中的溶液中。攪拌1小時(shí)后，加入2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.95g，2.5mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時(shí)，用NaHCO3(10mL)猝滅，并且用乙酸乙酯(150mL)稀釋。有機(jī)相用NaCl(2x20mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。產(chǎn)物經(jīng)正相MPLC純化(使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率0.86g(79％)；MS(ESI)(M+H)+＝437.88。實(shí)施例1542-(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)-N-(2，2-二氟乙基)乙酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用(2，2-二氟乙基)胺(36mg，0.44mmol)、DIPEA(1mL)、(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙酸(100mg，0.22mmol)和HATU(161mg，0.44mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為其相應(yīng)的TFA鹽(58mg，41％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(m，4H)，1.75(s，9H)，2.36(d，J＝7.6Hz，2H)，2.89(m，1H)，3.43(m，7H)，4.02(m，4H)，4.44(t，J＝7.4Hz，2H)，5.62-5.90(m，1H)，7.08(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.28(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝513.3。實(shí)施例1552-(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)-N-環(huán)丙基乙酰胺按照實(shí)施例24，步驟A中相同的操作，使用環(huán)丙胺(24mg，0.44mmol)、DIPEA(1mL)、(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙酸(100mg，0.22mmol)和HATU(161mg，0.44mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為其相應(yīng)的TFA鹽(34mg，25％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.45(m，2H)，0.65(m，2H)，1.66(m，4H)，1.73(s，9H)，2.25(d，J＝7.8Hz，2H)，2.58(m，1H)，2.60(m，1H)，2.86(m，1H)，3.31(m，2H)，3.38(m，2H)，3.86(t，J＝7.6Hz，2H)，4.00(m，2H)，4.44(d，J＝7.3Hz，2H)，6.52(m，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝489.3。權(quán)利要求1.式I化合物、或其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或者它們的混合物其中R1選自C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-；其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基或C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、-(C＝O)-NH2、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基、-N(R6)-C(＝O)R5、-S(＝O)2-NR5R6、-C(＝O)-NR5R6、-NH-C(＝O)-NR5R6和-NR5R6；R2選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基和C3-6雜環(huán)烷基，其中定義R2所使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基或C3-6雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、-(C＝O)-NH2、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6；R3和R4獨(dú)立地選自-H、-OH、氨基、R7和-O-R7，其中R7獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、苯基和芐基，其中R3和R4不同時(shí)為-H，以及其中定義R7所使用的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、苯基或芐基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基和-NR5R6；或R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基、-(CH2)m-C(＝O)NR5R6、-(CH2)mNH-C(＝O)NR5R6、-(CH2)m-N(R5)C(＝O)R6、-(CH2)m-N(R5)C(＝O)-OR6、-(CH2)m-C(＝O)-OR6、-(CH2)m-O-C(＝O)-R6、-(CH2)m-OR6和-NR5R6；以及其中R5和R6獨(dú)立地選自-H；任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的C1-6烷基；任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的C3-6環(huán)烷基-C0-m烷基；任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的C2-6烯基；以及任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的二價(jià)C1-6亞烷基，其與另一個(gè)二價(jià)R5或R6形成環(huán)的一部分；以及m為0、1、2或3。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自C3-7環(huán)烷基-C1-2烷基和C2-6雜環(huán)烷基-C1-2烷基，其中所述C3-7環(huán)烷基或C2-6雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、-C(＝O)-NH2、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和氨基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自環(huán)己基甲基和四氫吡喃基甲基，其中所述環(huán)己基甲基或四氫吡喃基甲基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、-C(＝O)-NH2、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和氨基。4.權(quán)利要求2的化合物，其中R1選自環(huán)己基甲基和四氫吡喃基甲基，其中所述環(huán)己基甲基或四氫吡喃基甲基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代甲基、羥基、氯、氟和溴。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1選自環(huán)己基甲基和四氫吡喃-4-基甲基，其中所述環(huán)己基甲基或四氫吡喃-4-基甲基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代氯和氟。6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自環(huán)己基甲基、(4，4-二氟環(huán)己基)甲基、(4-氟環(huán)己基)甲基和四氫-2H-吡喃-4-基甲基。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-2烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-2烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羥基。8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基和2，2-二甲基-1-丙基，其中所述丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基或2，2-二甲基-1-丙基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素、甲氧基和乙氧基。9.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自1，1-二氟乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基和2，2-二甲基-1-丙基。10.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自叔丁基、1，1-二氟乙基和1，1-二甲基-1-丙基。11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基、羧基、-(CH2)m-C(＝O)NR5R6和-NR5R6，其中R5和R6獨(dú)立地選自-H；任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的C1-6烷基；任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的C3-6環(huán)烷基-C0-m烷基；任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的C2-6烯基；以及任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的二價(jià)C1-6亞烷基，其與另一個(gè)二價(jià)R5、R6或R7形成環(huán)的一部分；以及m為0、1、2或3。12.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中式I中的由表示，其中R8選自氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-2烷基、甲氧基-C1-4烷基、乙氧基-C1-4烷基和C2-4烯基；R9選自氫、羥基、鹵素、異氰酸基、甲氧基、乙氧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、苯基、芐基、氨基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-2烷基和C1-4烷氧基甲基；X選自-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NHCH2-、-NH-C(＝O)CH2-、-NH-C(＝O)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-O-和-NH-C(＝O)-O-；為5或6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)在環(huán)上除含有所顯示的氮原子之外還任選地含有一個(gè)選自O(shè)和N的額外雜原子。13.權(quán)利要求12的化合物，其中所述選自哌啶基、異噁唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、吡唑基、吡咯基和吡咯烷基。14.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)選自哌啶基、異噁唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、吡唑基、吡咯基和吡咯烷基，其中所述哌啶基、異噁唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、吡唑基、吡咯基或吡咯烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代甲基、環(huán)丙基、氨基、環(huán)丁烷基羰基氨基、甲醛基、2-羥基乙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、環(huán)丁烷基氨基羰基、乙基氨基羰基、環(huán)丙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羥基羰基、叔丁氧基羰基、叔丁氧基羰基氨基、烯丙基氨基羰基、甲基氨基羰基、氟、氨基羰基、2-氟乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、環(huán)丙基甲基氨基羰基、環(huán)丁基甲基氨基羰基、苯基、三氟甲基、甲氧基、乙基、甲氧基甲基、芐基、叔丁氧基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、異氰酸基、環(huán)丙基氨基羰基氨基、2-羥基乙基氨基羰基氨基、羥基、乙基氨基羧基、乙?；被?、丙?；被?、乙基氨基羰基甲基、2-氟乙基氨基羰基甲基、2，2-二氟乙基氨基羰基、2，2-二氟乙基氨基羰基甲基、乙?；被谆?、環(huán)丙基羰基氨基甲基、丙酰基氨基甲基和甲基氨基羰基甲基。15.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4獨(dú)立地選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、芐基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基。16.化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自2-叔丁基-N，N-二乙基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-5-(哌啶-1-基磺?；?-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-(異噁唑烷-2-基磺酰基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺酰基)-2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-N-環(huán)丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-N-環(huán)丙基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-N-環(huán)己基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-5-(嗎啉-4-基磺?；?-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-N-苯基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-5-(1H-吡唑-1-基磺酰基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-N-甲基-N-苯基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-N-甲基-N-(3-甲基丁基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-N-異丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；N，2-二叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-N-環(huán)己基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-5-[(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-1-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-3-胺；N-(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-3-基)環(huán)丁烷基甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-甲醛；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-異丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-環(huán)丁基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；2-叔丁基-5-(1H-吡咯-1-基磺?；?-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-環(huán)丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-環(huán)丁基-1H-吡咯-3-甲酰胺；N-烯丙基-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2-羥基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-胺；2-叔丁基-5-[(3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-(1，1-二甲基丙基)-5-(1H-吡唑-1-基磺酰基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-環(huán)丙基-1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-異丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；N-環(huán)丙基-1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-異丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-(環(huán)丙基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(環(huán)丁基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；2-叔丁基-5-[(3-甲基哌啶-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(3-苯基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(3，3-二氟哌啶-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(2-乙基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(3-苯基吡咯烷-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基磺?；?-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；5-[(3-芐基吡咯烷-1-基)磺?；鵠-2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-環(huán)丙基哌啶-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-乙基哌啶-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-環(huán)丙基哌啶-3-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丁基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-(環(huán)丙基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-(環(huán)丁基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-異丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基吡咯烷-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-異丙基吡咯烷-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丁基吡咯烷-3-甲酰胺；(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基哌啶-3-甲酰胺；(3R)-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-環(huán)丙基哌啶-3-甲酰胺；4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺；4-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺；(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基吡咯烷-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丙基吡咯烷-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-乙基哌啶-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-丙基哌啶-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丙基哌啶-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-環(huán)丁基哌啶-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-(環(huán)丙基甲基)哌啶-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-(環(huán)丁基甲基)哌啶-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-異丙基哌啶-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-乙基吡咯烷-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-異丙基吡咯烷-3-甲酰胺；[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-胺；N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]環(huán)丙烷甲酰胺；N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]丙酰胺；N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N′-乙基脲；N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N′-環(huán)丙基脲；N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N′-(2-羥基乙基)脲；5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?；?-2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-5-(1H-吡唑-1-基磺酰基)-1H-苯并咪唑；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇；乙基氨基甲酸(1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯；(2S)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-乙基嗎啉-2-甲酰胺；(2R)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-乙基嗎啉-2-甲酰胺；(2S)-2-叔丁基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；(2R)-2-叔丁基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺?；鵠-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；(2R)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-甲基嗎啉-2-甲酰胺；(3R)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?吡咯烷-3-醇；N-[(3R)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?吡咯烷-3-基]乙酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?吡咯烷-3-胺；N-[(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?吡咯烷-3-基]環(huán)丙烷甲酰胺；N-[(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?吡咯烷-3-基]丙酰胺；N-[(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；(2S)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺；(2R)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(2-羥基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-5-[(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)磺?；鵠-1H-苯并咪唑；1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?-N-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；2-(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)-N-乙基乙酰胺；2-(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-(2，2-二氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；N-{[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}丙酰胺；N-{[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺；N-[(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]丙酰胺；N-[(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]環(huán)丙烷甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；2-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N-乙基乙酰胺；2-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N-環(huán)丙基乙酰胺；2-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N-甲基乙酰胺；N-環(huán)丙基-1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；N-環(huán)丙基-1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-甲酰胺；2-(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)-N-(2，2-二氟乙基)乙酰胺；2-(1-{[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基)-N-環(huán)丙基乙酰胺。17.N-環(huán)丙基-1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲酰胺或其可藥用鹽。18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。19.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。20.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療功能性胃腸道障礙的藥物中的用途。21.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療腸易激綜合征的藥物中的用途。22.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療焦慮癥、癌癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病和心血管病癥的藥物中的用途。23.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物和可藥用載體。24.一種治療溫血?jiǎng)游镏泄δ苄晕改c道障礙的方法，所述方法包括對(duì)需要所述治療的動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物的步驟。25.一種治療溫血?jiǎng)游镏心c易激綜合征的方法，所述方法包括對(duì)需要所述治療的動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物的步驟。26.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療胃食管返流疾病(GERD)的藥物中的用途，或者在制備用于預(yù)防返流的藥物中的用途，或者在制備用于抑制暫時(shí)性食管下端括約肌松弛(TLESRs)的藥物中的用途。27.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療功能性胃腸道障礙的藥物中的用途，或者在制備用于治療機(jī)能性消化不良的藥物中的用途，或者在制備用于治療腸易激綜合征(IBS)的藥物中的用途。28.一種治療胃食管返流疾病(GERD)或預(yù)防返流或抑制暫時(shí)性食管下端括約肌松弛(TLESRs)的方法，其中將藥學(xué)和藥理有效量的權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物給藥至需要所述治療的受試者。29.一種治療功能性胃腸道障礙或治療機(jī)能性消化不良或治療腸易激綜合征(IBS)的方法，其中將藥學(xué)和藥理有效量的權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物給藥至需要所述治療的受試者。30.制備式I化合物的方法，I所述方法包括將式II化合物與R3R4NH化合物反應(yīng)的步驟，式II化合物中Y選自Cl、Br、F、甲氧基和OH；R1選自C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-；其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C3-6雜環(huán)基或C3-6雜環(huán)基-C(＝O)-任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、-(C＝O)-NH2、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基、-N(R6)-C(＝O)R5、-S(＝O)2-NR5R6、-C(＝O)-NR5R6、-NH-C(＝O)-NR5R6和-NR5R6；R2選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基和C3-6雜環(huán)烷基，其中定義R2所使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基或C3-6雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、-(C＝O)-NH2、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6；R3和R4獨(dú)立地選自-H、-OH、氨基、R7和-O-R7，其中R7獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、苯基和芐基，其中R3和R4不同時(shí)為-H，以及其中定義R7所使用的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、苯基或芐基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基和-NR5R6；或R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基、-(CH2)m-C(＝O)NR5R6、-(CH2)mNH-C(＝O)NR5R6、-(CH2)m-N(R5)C(＝O)R6、-(CH2)m-N(R5)C(＝O)-OR6、-(CH2)m-C(＝O)-OR6、-(CH2)m-O-C(＝O)-R6、-(CH2)m-OR6和-NR5R6；以及其中R5和R6獨(dú)立地選自-H；任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的C1-6烷基；任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的C3-6環(huán)烷基-C0-m烷基；任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的C2-6烯基；以及任選被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代的二價(jià)C1-6亞烷基，其與另一個(gè)二價(jià)R5或R6形成環(huán)的一部分；以及m為0、1、2或3。全文摘要本發(fā)明披露式I化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3和R4如說(shuō)明書(shū)中所定義，以及涉及制備鹽和包含所述化合物的藥物組合物。它們可用于治療，特別是用于疼痛控制。文檔編號(hào)C07D405/06GK101472917SQ200780022777公開(kāi)日2009年7月1日申請(qǐng)日期2007年4月17日優(yōu)先權(quán)日2006年4月18日發(fā)明者威廉·布朗,劉自平,丹尼爾·佩奇,澤納·卡杜米,桑杰伊·斯里瓦斯塔瓦,馬克西姆·特倫布萊,克里斯托弗·沃波爾,魏中勇,華楊申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司