3-氟代-氮雜環(huán)丁烷衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3-氟代-氮雜環(huán)丁烷衍生物的合成 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氟取代的氮雜環(huán)丁烷由于其獨特的理化性質(zhì)和體內(nèi)代謝特點在藥物研發(fā)領(lǐng)域有 廣泛的應(yīng)用，如二肽基肽酶IV抑制劑，大麻素受體調(diào)節(jié)劑等結(jié)構(gòu)中都含有氟取代的氮雜環(huán) 丁烷片斷。這些活性化合物的合成主要通過不同的取代基與3-氟取代的氮雜環(huán)丁烷連接， 因此，3-氟代-氮雜環(huán)丁烷衍生物將是一種具有很大市場潛力的藥物中間體。
[0003] 對于3-氟代-氮雜環(huán)丁烷衍生物的合成，專利ZL 201210236105. 8文獻(xiàn)報道的路 線如下：
[0005] 試劑和收率：（a) (Boc)2O, NaHCO3, EA，水，收率：75· 5 % ;(b)NFSI，THF， LiHMDS，-78°C，收率：68. 4%。
[0006] 該報道的方法存在以下不足：總收率比較低，51. 6%，第二步使用NFSI上氟需要 在-78°C下反應(yīng)，對設(shè)備要求較高；原材料的制備需3步反應(yīng)，且第三步需要使用高壓氫化， 大規(guī)模制備的風(fēng)險較大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種3-氟代-氮雜環(huán)丁烷衍生物的 合成方法，該方法反應(yīng)條件比較溫和、操作簡單、每步反應(yīng)產(chǎn)率都比較高，總收率可達(dá)85%。
[0008] 本發(fā)明的制備方法以化合物I為原料，先與三甲基氰硅烷反應(yīng)得到化合物II，再 依次經(jīng)氯化亞砜酯化、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸芐酯N-保護(hù)、二乙胺基三氟化硫氟代，得 到化合物VI。
[0009] 具體制備方法如下：
[0010]
[0011] 其中R為叔丁氧羰基或芐氧羰基。
[0012] 本發(fā)明還公開了另外一種制備方法，以化合物I為原料，先與三甲基氰硅烷反應(yīng) 得到化合物II，再依次經(jīng)相轉(zhuǎn)移催化劑或酸水解、二乙胺基三氟化硫氟代、氯化亞砜酯化、 二碳酸二叔丁酯或氯甲酸芐酯N-保護(hù)，得到化合物VI。
[0013] 具體制備方法如下：
[0015] 其中R為叔丁氧羰基或芐氧羰基。
[0016] 上述方法中，各步驟優(yōu)選的條件如下：
[0017] 在化合物I制備化合物II步驟中，化合物I與三甲基氰硅烷的摩爾比為 1.0 : 1.0~1.0 : 1.5;反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、2-甲基四氫呋喃、乙 二醇二甲醚或甲縮醛中的一種；反應(yīng)溫度為20~IKTC。
[0018] 在化合物II制備化合物III步驟中，化合物II與氯化亞砜的摩爾比為1. 0 : 1. 0~ 1.0 : 3.0;反應(yīng)溶劑為甲醇；反應(yīng)溫度為30~65°C。
[0019] 在化合物III制備化合物IV步驟中，堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或者三乙胺中的 一種；化合物III、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸芐酯、堿的摩爾比為1.0 : 0.95~1.05 : 1.0~ 4. O ;反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯/水、二氯甲烷/水、四氫呋喃/水、甲醇或乙醇中的一種；反應(yīng)溫 度為O~40 °C。
[0020] 在化合物IV制備化合物VI步驟中，化合物IV與二乙胺基三氟化硫的摩爾比為 1.0 : 1.0~1.0 : 2.0;反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一種；反應(yīng)溫度 為-70 ~20°C。
[0021 ] 在化合物II制備化合物VE步驟中，相轉(zhuǎn)移催化劑為四乙基氟化銨三水合物或四 丁基氟化銨三水合物；酸為稀鹽酸或稀硫酸；化合物II與相轉(zhuǎn)移催化劑或酸的摩爾比為 1.0 : 1.0~3.0;反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二 甲醚或甲縮醛中的一種；反應(yīng)溫度為〇~40°C。
[0022] 在化合物VE制備化合物VID步驟中，化合物VE與二乙胺基三氟化硫的摩爾比為 1.0 : 1.0~2.0;反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一種；反應(yīng)溫度為-70~ 20。。。
[0023] 在化合物VID制備化合物IX步驟中，化合物VID與氯化亞砜的摩爾比為1.0 : 1.0~ 3. 0 ;反應(yīng)溶劑為甲醇；反應(yīng)溫度為30~65°C。
[0024] 在化合物IX制備化合物VI步驟中，堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或者三乙胺中的 一種；化合物IX、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸芐酯、堿的摩爾比為1.0 : 0.95~1.05 : 1.0~ 4. 0 ;反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯/水、二氯甲烷/水、四氫呋喃/水、甲醇或乙醇中的一種；反應(yīng)溫 度為0~40°C。
[0025] 本發(fā)明的合成方法反應(yīng)條件比較溫和、操作簡單、每步反應(yīng)產(chǎn)率都比較高，總收率 可達(dá)85%。
【具體實施方式】
[0026] 實施例1
[0027] 化合物II的合成：
[0029] 250mL 四口瓶中加入原料 I (17. lg，0. lmol，LOeq.)、THF(IOOmL)和三甲基氰硅 烷（10. 4g，0. 105mol，1.05eq.)，升溫至65°C反應(yīng)5h，TLC顯示反應(yīng)完全。濃縮得類白色 固體 27. 0g，理論 27. 0g，收率：100 %。1H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm) 4. 41-4. 33 (d, J = 9. 8Hz, 2H)，4· 10-3. 99 (d, J = 9. 8Hz, 2H)，I. 52-1. 39 (s, 9H)，0· 32-0. 22 (s, 9H)。
[0030] 化合物III的合成：
[0031]
[0032] 250mL 四口瓶中加入中間體 II (27. 0g，0· lmol，1.0 eq.)、甲醇（IOOmL)，滴加 氯化亞砜（11.9g，0. lmol，1.0eq. )，65°C回流3h，LC-MS顯示反應(yīng)完全。濃縮得類白 色固體16. 8g，理論16. 76g，收率：100 %。直接投入下一步反應(yīng)。1H-NMR(400MHz，D2O) δ (ppm) 4. 55-4. 41 (d，J = 12. 5Hz，2H)，4. 21-4. 05 (d，J = 12. 5Hz，2H)，3. 90-3. 78 (s，3H)。
[0033] 化合物IV的合成：
[0035] 250mL 四 口并瓦中加入中間體 III (16. 8g，0. lmol，1.0 eq.)、H20(80mL)、碳酸 氫鈉（21. 0g，0. 25mol，2. 5eq.)，放氣，再加入 EA(40mL)和二碳酸二叔丁酯（21. 8g， 0. lmol，1.0eq. )，10°C攪拌14h。分液，水相用EA萃?。?0mLX2)，無水硫酸鈉干燥，過 濾，濃縮，制砂，柱層析（EA:PE= 1:3)得無色油狀物20. lg，理論23. lg，收率：87.0 %。 1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm) 4. 31-4. 24 (d，J = 10. 0Hz，2H)，4. 06-4. 00 (d，J = 10. 0Hz，2 Η)，3· 94-3. 89 (s，3H)，3· 72-3. 68 (s，1H)，I. 49-1. 46 (s，9H)。
[0036] 化合物VI的合成：
[0038] 5L 四口瓶中加入中間體IV (387g，1.674mol，1.0eq·)、DCM(3L)，-40°C滴加二乙 胺基三氟化硫（378g，2. 343mol，1.4eq.)，加完自然升至10°C攪拌18h。TLC監(jiān)控反應(yīng)完 畢。反應(yīng)液倒入碳酸氫鈉飽和水溶液（2L)中，放氣，分液，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮， 制砂，柱層析（EA:PE = 1:10~1:3)得黃色液體288. 9g，理論390. 33g，收率：74. O %。 1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm) 4. 50-4. 30 (m，2H)，4. 27-4. 09 (m，2H)，3. 93-3. 85 (s，3H)，L 5 2-1. 43(s，9H) 〇 [0039] 化合物IV的合成：
[0041] 250mL 四 口并瓦中加入中間體 III (16. 8g，0. lmol，1.0 eq.)、H20(80mL)、碳酸氫 鈉（21.(^，0.25111〇1，2.569.)，放氣，再向其中滴加氯甲酸芐酯（17.18,0.1111〇1，1.069·) 的EA(40mL)溶液，10 °C攪拌14h。分液，水相EA萃?。?0mLX2)，無水硫酸鈉干燥，過 濾，濃縮，制砂，柱層析（EA:PE= 1:3)得無色油狀物22. 8g，理論26. 5g，收率：86.0 %。 1H-匪R (400MHz，CDCl3) δ (ppm) 7. 46-7. 31 (m，5H)，5. 20-5. 09 (s，2H)，4. 45-4. 28 (d，J = 9. 6Hz，2H)，4. 16-4. 07 (d，J = 9. 6Hz，2H)，3. 95-3. 86 (s，3H)，3. 78-3. 67 (s，1H)。
[0042] 化合物VI的合成：
[0044] 250mL 四口瓶中加入中間體IV (13. 8g，0. 052mol，1.0 eq.)、DCM(IOOmL)，-40°C滴 加二乙胺基三氟化硫（11. 7g，0. 073mol，I. 4eq.)，加完自然升至10°C攪拌18h。TLC監(jiān)控反 應(yīng)完畢。反應(yīng)液倒入碳酸氫鈉飽和水溶液（IOOmL)中，放氣，分液，無水硫酸鈉干燥，過濾， 濃縮，制砂，柱層析（EA:PE = 1:10~1:3)得黃色液體10. 0g，理論13. 9g，收率：72. 0%。 1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm)