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3-氟代-氮雜環(huán)丁烷衍生物的合成方法

文檔序號:9627149閱讀:838來源:國知局
3-氟代-氮雜環(huán)丁烷衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種3-氟代-氮雜環(huán)丁烷衍生物的合成 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氟取代的氮雜環(huán)丁烷由于其獨特的理化性質(zhì)和體內(nèi)代謝特點在藥物研發(fā)領(lǐng)域有 廣泛的應(yīng)用,如二肽基肽酶IV抑制劑,大麻素受體調(diào)節(jié)劑等結(jié)構(gòu)中都含有氟取代的氮雜環(huán) 丁烷片斷。這些活性化合物的合成主要通過不同的取代基與3-氟取代的氮雜環(huán)丁烷連接, 因此,3-氟代-氮雜環(huán)丁烷衍生物將是一種具有很大市場潛力的藥物中間體。
[0003] 對于3-氟代-氮雜環(huán)丁烷衍生物的合成,專利ZL 201210236105. 8文獻(xiàn)報道的路 線如下:
[0005] 試劑和收率:(a) (Boc)2O, NaHCO3, EA,水,收率:75· 5 % ;(b)NFSI,THF, LiHMDS,-78°C,收率:68. 4%。
[0006] 該報道的方法存在以下不足:總收率比較低,51. 6%,第二步使用NFSI上氟需要 在-78°C下反應(yīng),對設(shè)備要求較高;原材料的制備需3步反應(yīng),且第三步需要使用高壓氫化, 大規(guī)模制備的風(fēng)險較大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種3-氟代-氮雜環(huán)丁烷衍生物的 合成方法,該方法反應(yīng)條件比較溫和、操作簡單、每步反應(yīng)產(chǎn)率都比較高,總收率可達(dá)85%。
[0008] 本發(fā)明的制備方法以化合物I為原料,先與三甲基氰硅烷反應(yīng)得到化合物II,再 依次經(jīng)氯化亞砜酯化、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸芐酯N-保護(hù)、二乙胺基三氟化硫氟代,得 到化合物VI。
[0009] 具體制備方法如下:
[0010]
[0011] 其中R為叔丁氧羰基或芐氧羰基。
[0012] 本發(fā)明還公開了另外一種制備方法,以化合物I為原料,先與三甲基氰硅烷反應(yīng) 得到化合物II,再依次經(jīng)相轉(zhuǎn)移催化劑或酸水解、二乙胺基三氟化硫氟代、氯化亞砜酯化、 二碳酸二叔丁酯或氯甲酸芐酯N-保護(hù),得到化合物VI。
[0013] 具體制備方法如下:
[0015] 其中R為叔丁氧羰基或芐氧羰基。
[0016] 上述方法中,各步驟優(yōu)選的條件如下:
[0017] 在化合物I制備化合物II步驟中,化合物I與三甲基氰硅烷的摩爾比為 1.0 : 1.0~1.0 : 1.5;反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、2-甲基四氫呋喃、乙 二醇二甲醚或甲縮醛中的一種;反應(yīng)溫度為20~IKTC。
[0018] 在化合物II制備化合物III步驟中,化合物II與氯化亞砜的摩爾比為1. 0 : 1. 0~ 1.0 : 3.0;反應(yīng)溶劑為甲醇;反應(yīng)溫度為30~65°C。
[0019] 在化合物III制備化合物IV步驟中,堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或者三乙胺中的 一種;化合物III、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸芐酯、堿的摩爾比為1.0 : 0.95~1.05 : 1.0~ 4. O ;反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯/水、二氯甲烷/水、四氫呋喃/水、甲醇或乙醇中的一種;反應(yīng)溫 度為O~40 °C。
[0020] 在化合物IV制備化合物VI步驟中,化合物IV與二乙胺基三氟化硫的摩爾比為 1.0 : 1.0~1.0 : 2.0;反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一種;反應(yīng)溫度 為-70 ~20°C。
[0021 ] 在化合物II制備化合物VE步驟中,相轉(zhuǎn)移催化劑為四乙基氟化銨三水合物或四 丁基氟化銨三水合物;酸為稀鹽酸或稀硫酸;化合物II與相轉(zhuǎn)移催化劑或酸的摩爾比為 1.0 : 1.0~3.0;反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二 甲醚或甲縮醛中的一種;反應(yīng)溫度為〇~40°C。
[0022] 在化合物VE制備化合物VID步驟中,化合物VE與二乙胺基三氟化硫的摩爾比為 1.0 : 1.0~2.0;反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一種;反應(yīng)溫度為-70~ 20。。。
[0023] 在化合物VID制備化合物IX步驟中,化合物VID與氯化亞砜的摩爾比為1.0 : 1.0~ 3. 0 ;反應(yīng)溶劑為甲醇;反應(yīng)溫度為30~65°C。
[0024] 在化合物IX制備化合物VI步驟中,堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或者三乙胺中的 一種;化合物IX、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸芐酯、堿的摩爾比為1.0 : 0.95~1.05 : 1.0~ 4. 0 ;反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯/水、二氯甲烷/水、四氫呋喃/水、甲醇或乙醇中的一種;反應(yīng)溫 度為0~40°C。
[0025] 本發(fā)明的合成方法反應(yīng)條件比較溫和、操作簡單、每步反應(yīng)產(chǎn)率都比較高,總收率 可達(dá)85%。
【具體實施方式】
[0026] 實施例1
[0027] 化合物II的合成:
[0029] 250mL 四口瓶中加入原料 I (17. lg,0. lmol,LOeq.)、THF(IOOmL)和三甲基氰硅 烷(10. 4g,0. 105mol,1.05eq.),升溫至65°C反應(yīng)5h,TLC顯示反應(yīng)完全。濃縮得類白色 固體 27. 0g,理論 27. 0g,收率:100 %。1H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm) 4. 41-4. 33 (d, J = 9. 8Hz, 2H),4· 10-3. 99 (d, J = 9. 8Hz, 2H),I. 52-1. 39 (s, 9H),0· 32-0. 22 (s, 9H)。
[0030] 化合物III的合成:
[0031]
[0032] 250mL 四口瓶中加入中間體 II (27. 0g,0· lmol,1.0 eq.)、甲醇(IOOmL),滴加 氯化亞砜(11.9g,0. lmol,1.0eq. ),65°C回流3h,LC-MS顯示反應(yīng)完全。濃縮得類白 色固體16. 8g,理論16. 76g,收率:100 %。直接投入下一步反應(yīng)。1H-NMR(400MHz,D2O) δ (ppm) 4. 55-4. 41 (d,J = 12. 5Hz,2H),4. 21-4. 05 (d,J = 12. 5Hz,2H),3. 90-3. 78 (s,3H)。
[0033] 化合物IV的合成:
[0035] 250mL 四 口并瓦中加入中間體 III (16. 8g,0. lmol,1.0 eq.)、H20(80mL)、碳酸 氫鈉(21. 0g,0. 25mol,2. 5eq.),放氣,再加入 EA(40mL)和二碳酸二叔丁酯(21. 8g, 0. lmol,1.0eq. ),10°C攪拌14h。分液,水相用EA萃?。?0mLX2),無水硫酸鈉干燥,過 濾,濃縮,制砂,柱層析(EA:PE= 1:3)得無色油狀物20. lg,理論23. lg,收率:87.0 %。 1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm) 4. 31-4. 24 (d,J = 10. 0Hz,2H),4. 06-4. 00 (d,J = 10. 0Hz,2 Η),3· 94-3. 89 (s,3H),3· 72-3. 68 (s,1H),I. 49-1. 46 (s,9H)。
[0036] 化合物VI的合成:
[0038] 5L 四口瓶中加入中間體IV (387g,1.674mol,1.0eq·)、DCM(3L),-40°C滴加二乙 胺基三氟化硫(378g,2. 343mol,1.4eq.),加完自然升至10°C攪拌18h。TLC監(jiān)控反應(yīng)完 畢。反應(yīng)液倒入碳酸氫鈉飽和水溶液(2L)中,放氣,分液,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮, 制砂,柱層析(EA:PE = 1:10~1:3)得黃色液體288. 9g,理論390. 33g,收率:74. O %。 1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm) 4. 50-4. 30 (m,2H),4. 27-4. 09 (m,2H),3. 93-3. 85 (s,3H),L 5 2-1. 43(s,9H) 〇 [0039] 化合物IV的合成:
[0041] 250mL 四 口并瓦中加入中間體 III (16. 8g,0. lmol,1.0 eq.)、H20(80mL)、碳酸氫 鈉(21.(^,0.25111〇1,2.569.),放氣,再向其中滴加氯甲酸芐酯(17.18,0.1111〇1,1.069·) 的EA(40mL)溶液,10 °C攪拌14h。分液,水相EA萃?。?0mLX2),無水硫酸鈉干燥,過 濾,濃縮,制砂,柱層析(EA:PE= 1:3)得無色油狀物22. 8g,理論26. 5g,收率:86.0 %。 1H-匪R (400MHz,CDCl3) δ (ppm) 7. 46-7. 31 (m,5H),5. 20-5. 09 (s,2H),4. 45-4. 28 (d,J = 9. 6Hz,2H),4. 16-4. 07 (d,J = 9. 6Hz,2H),3. 95-3. 86 (s,3H),3. 78-3. 67 (s,1H)。
[0042] 化合物VI的合成:
[0044] 250mL 四口瓶中加入中間體IV (13. 8g,0. 052mol,1.0 eq.)、DCM(IOOmL),-40°C滴 加二乙胺基三氟化硫(11. 7g,0. 073mol,I. 4eq.),加完自然升至10°C攪拌18h。TLC監(jiān)控反 應(yīng)完畢。反應(yīng)液倒入碳酸氫鈉飽和水溶液(IOOmL)中,放氣,分液,無水硫酸鈉干燥,過濾, 濃縮,制砂,柱層析(EA:PE = 1:10~1:3)得黃色液體10. 0g,理論13. 9g,收率:72. 0%。 1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm)
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