作為CB2受體激動(dòng)劑的吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制作方法
【專利說明】作為CB2受體激動(dòng)劑的P比略并[2,3-d]略暗衍生物
[0001] 本發(fā)明設(shè)及可用于哺乳動(dòng)物中的治療和/或預(yù)防的有機(jī)化合物，并且尤其設(shè)及作 為大麻素受體2的優(yōu)先激動(dòng)劑的化合物。
[0002] 本發(fā)明尤其設(shè)及式（I)的化合物，
[0003]
[0004] 其中
[00化]A是(?或不存在；
[0006] Ri和R2與它們所連接的氮原子一起形成取代的化咯烷基或2-氧雜-6-氮雜螺 [3. 3]庚基，其中取代的化咯烷基是被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自面素、徑基和烷基幾基氧基中 的取代基取代的化咯烷基；且
[0007] r3是面代苯基、烷基橫酷基苯基、面代烷基苯基、面代化晚基、烷基|種二挫基、烷基 S挫基、烷基四挫基、四氨巧喃基（OXOlanyl)、環(huán)烷基四挫基或面代烷基-IH-化挫基；
[0008] 或其藥用鹽或醋。 W09] 式（I)化合物特別可用于治療或預(yù)防例如疼痛（pain)，動(dòng)脈粥樣硬化 (atherosclerosis),老年性黃斑退化癥（age-relatedma州Iardegeneration),糖尿病性 視網(wǎng)膜病變（di油eticretinopathy)，青光眼（glaucoma)，視網(wǎng)膜靜脈閉塞（retinalvein occlusion),早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathyofprema1:u;rity)，眼缺血綜合征（ocular ischemicsyndrome)，地圖樣萎縮（geographicatrophy)，糖尿?。╠iabetesmellitus)， 炎癥（inflammation)，炎性腸?。╥nfIammatoiyboweldisease)，缺血-再灌注損傷 (ischemia-r巧erfusioniru'uiT)，急性肝衰竭（acuteliverfailure),肝纖維化（liver fibrosis),肺纖維化（lungfibrosis),腎纖維化（ki化eyfibrosis),系統(tǒng)性纖維化 (systemicfibrosis),急性同種異體移植排斥（acuteallograftrejection),慢性同種 異體移植腎病扣虹〇]1；[。allograftn巧虹opathy)，糖尿病腎?。╠i油eticn巧虹opathy)， 腎小球腎?。╣lomerulone地ropathy)，屯、肌病（^cardiomyopathy)，屯、力衰竭（heart failure)，屯、肌缺血（myocardialischemia)，屯、肌梗死（myocardialinfarction)，系統(tǒng) 性硬化（systemicsclerosis),熱損傷（thermalin化；ry)，燒傷化urning)，肥大性瘤痕 化ypertrophicscars),癒痕瘡落化eloids)，銀炎發(fā)熱（gingivitispyrexia),肝硬化 (livercirrhosis)或腫瘤（tumors),骨質(zhì)調(diào)節(jié)（regulationofbonemass),肌萎縮側(cè)索 硬化（amyotro地iclateralsclerosis),多發(fā)性硬化（multiplesclerosis),阿爾茨海默 ?。ˋlzheimer'Sdisease)，帕金森病（Parkinson'Sdisease)，卒中（stroke)，一過性 缺血發(fā)作（transientischemicattack)或葡萄膜炎（uveitis)。
[0010] 式（I)的化合物尤其可用于治療或預(yù)防糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈閉塞或 葡萄膜炎。
[0011] 大麻素受體是一類細(xì)胞膜受體，屬于G蛋白-偶聯(lián)受體超家族。目前存在兩種 已知亞型，稱為大麻素受體I(CBl)和大麻素受體2 (CB2)。CBl受體主要表達(dá)在中樞神經(jīng) (即杏仁核小腦，海馬體）系統(tǒng)中并且在外周中W較少量表達(dá)。由CNR2基因編碼的CB2 主要在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，如巨隧細(xì)胞和T-細(xì)胞上（Ashton,J.C.等化rrNeuro地armacol 2007,5(2)，73-80 ;Miller，A.M.等BrJI^armacol2008,153(2),299-308 ;Centonze， D.，等CurrI^armDes2008,14 (23)，2370-42)，和在胃腸系統(tǒng)中（Wri曲t，K.L等化J 化armacol2008,153 (2) ,263-70)外周表達(dá)。CB2受體還廣泛分布于腦中，其中它主要發(fā)現(xiàn) 于小膠質(zhì)細(xì)胞而非神經(jīng)元上（C油ral，G.A.等化JPharmacol2008,153(2) :240-51)。
[0012] 對(duì)于CB2受體激動(dòng)劑的興趣在過去十年間穩(wěn)步提升（目前有30-40件專利申 請/年），原因在于早期化合物中的幾種已經(jīng)在許多人類疾病的臨床前模型中顯示了具有 有益效果的事實(shí)，所述疾病包括慢性疼痛度eltramo,EMiniRevMed化em2009,9(1)， 11-25)，動(dòng)脈粥樣硬化（Mach,F.等，JNeuroendocrinol2008,20Suppl1,53-7)，骨質(zhì) 調(diào)節(jié)度油，I.等，化JI^armacol2008,153 (2) ,182-8)，神經(jīng)炎癥（C油ral，G.A.等，J LeukocBiol2005,78 巧），1192-7)，缺血 / 再灌注損傷（Pache;r，p.等，BrJF^harmacol 2008,153 (2) ,252-62)，系統(tǒng)性纖維化（Akhmetshina,A.等，Art虹itis化eum2009,60 (4)， 1129-36 !Garcia-Gonzalez,E.等，！Rheumatology(Oxford) 2009,48(9)，1050-6)，肝纖維化 (Julien'B.等，Gastroenterology2005，128(3)，742-55 ;Munoz-L叫ue，J.等，JPharmacol ExpIlier2008,324(2) ,475-83)。
[001引缺血/再灌注（I/R)損傷是在諸如卒中，屯、肌梗塞，屯、肺轉(zhuǎn)流術(shù)和其他血管手術(shù)，W及器官移植的病癥中出現(xiàn)的組織損害的主要原因，并且是使各種病因?qū)W的循環(huán)休克過程 復(fù)雜化的終器損害的主要機(jī)制。所有運(yùn)些病癥特征均在于正常血液供給的中斷，導(dǎo)致不充 分的組織氧合。再氧合例如再灌注是復(fù)原正常組織氧合的最終治療。但是缺乏來自血液的 氧和營養(yǎng)產(chǎn)生其中循環(huán)的復(fù)原導(dǎo)致進(jìn)一步組織損害的病癥。再灌注損傷的損害原因部分在 于損害的組織的炎性反應(yīng)。由新回流的血液運(yùn)送到該區(qū)域的白細(xì)胞響應(yīng)組織損害釋放大量 炎性因子如白細(xì)胞介素化及自由基。復(fù)原的血流再引入細(xì)胞內(nèi)的氧，其損害細(xì)胞蛋白，DNA， 和質(zhì)膜。
[0014] 遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理（remoteischemicpreconditioningHRIPC)代表一種利用身體 內(nèi)源保護(hù)能力對(duì)抗由缺血和再灌注導(dǎo)致的損傷的策略。其描述其中一個(gè)器官或組織的暫時(shí) 性非致死缺血和再灌注給予對(duì)在遠(yuǎn)端器官或組織中"致死"缺血再灌注損傷的隨后事件的 抗性的有趣現(xiàn)象。盡管提出了幾種假設(shè)，但器官或組織的暫時(shí)性缺血和再灌注通過其給予 保護(hù)的實(shí)際機(jī)理目前是未知的。
[0015] 體液假設(shè)提出遠(yuǎn)端器官或組織中產(chǎn)生的內(nèi)源物質(zhì)（如腺巧，緩激膚，阿片樣物質(zhì)， CGRP，內(nèi)源性大麻素（endocann油inoids)，血管緊張素I或一些其他還未確認(rèn)的體液因子） 進(jìn)入血流并在祀組織中活化其各自受體并從而恢復(fù)缺血預(yù)處理中設(shè)及的屯、臟保護(hù)的各種 細(xì)胞內(nèi)途徑。
[0016] 最近的數(shù)據(jù)顯示內(nèi)源性大麻素和它們的受體，特別是CB2可能設(shè)及于預(yù)處理中并 有助于通過炎癥反應(yīng)的減量調(diào)節(jié)防止再灌注損傷（Pacher，P.等，BrJ化armacol2008， 153(2) ,252-62)。具體地，最近使用CB2工具激動(dòng)劑的研究顯示了該概念用于減少屯、臟 值efer，N.等，F(xiàn)asebJ2009, 23 (7) ,2120-30)，腦狂hang,M.等，JCerebBloodFlow Met油 2007, 27 (7) ,1387-96)，肝度atkai，S.等，F(xiàn)asebJ2007,21(8),1788-800)和腎 (化izi，A.等，ExpToxicolPathol2008,60(4-5)，405-10)中I/R損傷的功效。
[0017] 此外，過去數(shù)年間，越來越多的文獻(xiàn)表明CB2還可W在亞慢性和慢性情況中有 意義。CBl和CB2的特定增量調(diào)節(jié)已經(jīng)顯示在與纖維化有關(guān)的慢性疾病的動(dòng)物模型中 (Garcia-Gonzalez，E.等，I?heumatology(0xford)2009,48 巧），1050-6 ;Yang，Y.Y.等， LiverInt2009,29(5) ,678-85)與肌成纖維細(xì)胞即作為負(fù)責(zé)纖維化進(jìn)程的細(xì)胞中的CB2 相關(guān)表達(dá)關(guān)聯(lián)。
[0018]CB2受體通過選擇性CB2激動(dòng)劑的活化實(shí)際上已經(jīng)顯示在彌散系統(tǒng)性硬化中產(chǎn)生 抗纖維化效果（Garcia-Gonzalez，E.等，Mieumatology(Oxford) 2009,48 (9) ,1050-6)并 且CB2受體已經(jīng)顯現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)真皮纖維化中（Akhmetshina,A.等，Art虹itis化eum2009， 60(4),1129-36)和在肝病理生理學(xué)，包括與慢性肝病相關(guān)的纖維發(fā)生中化Oterszta化， S.等，GastroenterolClinBiol2007,31 (3)，255-8;Mallat，A.等，ExpertOpinHier Targets2007,11(3),403-9 ;Lotersztajn，S.等，BrJPharmacol2008,153(2),286-9)的 關(guān)鍵祀。
[0019] 本發(fā)明的化合物結(jié)合于并調(diào)節(jié)CB2受體且具有較低CBl受體活性。
[0020] 在本說明書中，術(shù)語"烷基"，單獨(dú)或組合地表示具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈 烷基，特別是具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，更特別是具有1至4個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基。直鏈和支鏈Ci-Cs烷基的實(shí)例為甲基，乙基，丙基，異丙基，下基，異下基，叔下 基，異構(gòu)的戊基，異構(gòu)的己基，異構(gòu)的庚基和異構(gòu)的辛基，特別是甲基，乙基，丙基，下基和戊 基。烷基的特別的實(shí)例是甲基。
[0021] 術(shù)語"環(huán)烷基"，單獨(dú)或組合地表示具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)，并且特別是具 有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)。環(huán)烷基的實(shí)例是環(huán)丙基，環(huán)下基，環(huán)戊基和環(huán)己基，環(huán)庚基 和環(huán)辛基。環(huán)烷基的特別的實(shí)例是環(huán)丙基。 陽0巧術(shù)語"面素"或"面代"，單獨(dú)或組合地表示氣，氯，漠或艦，并特別是氣，氯或漠，更 特別是氣和氯。術(shù)語"面代"，與另一基團(tuán)組合地表示所述基團(tuán)被至少一個(gè)面素的取代，特別 是被一至五個(gè)面素，特別是一至四個(gè)面素，即一，二，=或四個(gè)面素的取代。特別的"面素"是 氣和氯。在Ri和R2的定義中，氣是特別的面素。
[0023] 術(shù)語"面代烷基"，單獨(dú)或組合地表示被至少一個(gè)面素取代，特別是被一至五個(gè)面 素，特別是一至=個(gè)面素取代的烷基。特別的"面代烷基"是=氣甲基。
[0024] 術(shù)語"徑基化7化〇巧1)"和"徑基Oiy化〇巧）"，單獨(dú)或組合地表示-OH基團(tuán)。 陽0巧]術(shù)語"幾基"，單獨(dú)或組合地表示-C(0)-基團(tuán)。
[00%] 術(shù)語"氧代"，單獨(dú)地或組合地表示-0-基團(tuán)。
[0027] 術(shù)語"氨基"，單獨(dú)或組合地表示伯氨基（-N&)，仲氨基（-NH-)，或叔氨基（-N-)。 特別的氨基是-NH-。
[0028] 術(shù)語"橫酷基"，單獨(dú)地或組合地表示-S(0)2-基團(tuán)。
[0029] 術(shù)語"藥用鹽"是指保持游離堿或游離酸的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽，并且它們 不是生物學(xué)上或其他方面不適宜的。所述鹽用無機(jī)酸如鹽酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸，特 別是鹽酸，W及有機(jī)酸如乙酸、丙酸、徑基乙酸、丙酬酸、草酸、馬來酸、丙二酸、班巧酸、富馬 酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲橫酸、乙橫酸、對(duì)甲苯橫酸、水楊酸、N-乙酷 基半脫氨酸形成。此外，運(yùn)些鹽可W通過無機(jī)堿或有機(jī)堿向游離酸的加入而制備。得自無 機(jī)堿的鹽包括，但是不限于，鋼、鐘、裡、錠、巧、儀鹽。得自有機(jī)堿的鹽包括，但是不限于W 下物質(zhì)的鹽：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹 月旨，如異丙胺、S甲胺、二乙胺、S乙胺、S丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基贓晚、贓晚、 聚胺樹脂。式（I)的化合物也可WW兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式（I)的化合物的 藥用鹽是鹽酸、氨漠酸、硫酸、憐酸和甲橫酸的鹽。
[0030] "藥用醋"表示通式（I)的化合物可W在官能團(tuán)處衍生化W提供衍生物，其能夠 體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物。運(yùn)種化合物的實(shí)例包括生理上可接受的和易代謝的醋衍生物，如 甲氧基甲醋，甲硫基甲醋和新戊酷基氧基甲醋。此外，類似于易代謝的醋的、能夠在體內(nèi)產(chǎn) 生通式（I)母體化合物的、通式（I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本發(fā)明的范 圍內(nèi)。
[0031] 如果原料之一或式（I)化合物含有一個(gè)或多個(gè)在一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)步驟的反應(yīng)條 件下不穩(wěn)定或具有反應(yīng)性的官能團(tuán)，則可W應(yīng)用本領(lǐng)域周知的方法在關(guān)鍵步驟之前引入 合適的保護(hù)基（如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在"ProtectiveGroupsinOrganic 化emistry"，第3版，1999,Wiley,化W化rk中所述）。運(yùn)樣的保護(hù)基可W在合成的稍后階 段使用文獻(xiàn)中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法除去。保護(hù)基的實(shí)例是叔下氧幾基度OC)，氨基甲酸9-巧基 甲醋（Fmoc),氨基甲酸2-=甲基甲娃烷基乙醋（Teoc),節(jié)氧幾基（Cbz)和對(duì)甲氧基節(jié)氧基 幾基（Moz)。
[0032] 式（I)化合物可W含有幾個(gè)不對(duì)稱中屯、，并且其存在形式可W是光學(xué)純對(duì)映異構(gòu) 體，對(duì)映異構(gòu)體的混合物，如例如外消旋物，非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，非對(duì)映異構(gòu)體外消旋 物或非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物。
[0033] 術(shù)語"不對(duì)稱碳原子"表示具有四個(gè)不同取代基的碳原子。根據(jù) C址n-Ingold-PrelogConvention,不對(duì)稱碳原子可W為"R"或"S"構(gòu)型。
[0034] 本發(fā)明尤其設(shè)及： 陽0對(duì)式（I)的化合物，其中，A是邸2;
[0036] 式（I)的化合物，其中，Ri和R2與它們所連接的氮原子一起形成取代的化咯燒 基，其中取代的化咯烷基是被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自面素和徑基中的取代基取代的化咯燒 基；
[0037] 式（I)的化合物，其中，Ri和R2與它們所連接的氮原子一起形成取代的化咯烷基， 其中取代的化咯烷基是被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氣和徑基中的取代基取代的化咯烷基；
[00測式（I)的化合物，其中，R郝R2與它們所連接的氮原子一起形成二氣化咯烷基或 徑基化咯烷基；
[0039] 式（I)的化合物，其中，R嘴R2與它們所連接的氮原子一起形成二氣化咯烷基、 2-氧雜-6-氮雜螺巧.3]庚基、徑基化咯烷基或甲基幾基氧基化咯烷基；
[0040] 式（I)的化合物，其中，r3是面代苯基、面代烷基苯基、烷基橫酷基苯基、面代化晚 基或烷基囉二挫基；
[0041] 式（I)的化合物，其中，R3是二氯苯基、氯氣苯基、=氣甲基苯基、甲橫酷基苯基、氯 化晚基或甲基囉二挫基；和
[0042] 式（I)的化合物，其中，R3是氯苯基、二氯苯基、氯氣苯基、甲橫酷基苯基、=氣甲基 苯基、氯化晚基、甲基蝶二挫基、二甲基S挫基、甲基四挫基、環(huán)丙基四挫基、四氨巧喃基或 S氣甲基-IH-化挫基。
[0043] 本發(fā)明還設(shè)及選自如下的式（I)的化合物： |；0〇44] 2-叔下基-7-[ (2-氯苯基）甲基]-4-(3, 3-二氣[I比咯燒-1-基）[I比咯并[2, 3-d] 喀晚； |；0