專利名稱：用于治療疼痛、糖尿病和脂類代謝紊亂的螺-稠合氮雜環(huán)丁烷衍生物的制作方法
專利說明用于治療疼痛、糖尿病和脂類代謝紊亂的螺-稠合氮雜環(huán)丁烷衍生物 背景 醫(yī)藥領域中對慢性疼痛，特別是炎性和神經性疼痛治療的需求遠未得到滿足。神經性疼痛是引起與疼痛感覺有關的神經元興奮性過高的神經損傷。在疼痛路徑神經元中出現(xiàn)T電流。T型鈣通道阻滯劑在神經性疼痛臨床前模型中有效。
II型糖尿病也稱為非胰島素依賴性糖尿病，是進展性疾病，其特征在于葡萄糖代謝受損導致血糖水平提高。II型糖尿病患者表現(xiàn)胰腺β細胞功能受損，導致胰腺β細胞不能分泌與高血糖信號相應的適量胰島素，抵抗胰島素在其靶組織的作用(胰島素抵抗)。
目前治療II型糖尿病主要針對逆轉胰島素抵抗，控制腸道葡萄糖吸收，使肝臟葡萄糖生成正?；透纳痞录毎咸烟歉袘鸵葝u素分泌?；酋ｋ孱惪诜垢哐撬庪m然促進胰腺β胰島細胞分泌胰島素，但有可能引起低血糖，因為其作用不依賴葡萄糖水平。抗高血糖藥包括胰島素增敏劑，通過抑制糖異生減少肝臟葡萄糖生成；α-糖苷酶抑制劑，抑制復合糖分解從而延緩葡萄糖吸收和減弱餐后葡萄糖和胰島素峰；和噻唑烷二酮類，改善胰島素的作用和減輕胰島素抵抗。隨著時間流逝約一半II型糖尿病患者對這些藥物的反應降低。因為目前的治療存在缺點，所以非常需要治療II型糖尿病的新療法。
GPR119是組成性活性G-蛋白偶聯(lián)受體，主要表達于胰腺β胰島細胞。激動劑活化GPR119后以葡萄糖依賴性方式增加胰腺β胰島細胞釋放胰島素。因此GPR119激動劑雖然可以在II型糖尿病患者餐后血糖提高時使血糖水平達到正常，但在餐前或禁食狀態(tài)下不能刺激胰島素釋放。
WO 004/110375描述治療糖尿病的聯(lián)合療法，包括給予抗肥胖藥和抗糖尿病藥的組合。
Niemann-Pick C1-like(NPC1 L1)已被鑒定為膽固醇吸收的關鍵介質。已經確定膽固醇吸收抑制劑依澤替米貝針對NPC1 L1。
已經公開用螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮衍生物治療脂類代謝紊亂，糖尿病，血管疾病，脫髓鞘和非酒精性脂肪肝病。抑制膽固醇在小腸吸收的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮衍生物在本領域眾所周知，描述于如US RE 37,721，US5,631,356，US 5,767,115，US 5,846,966，US 5,698,548，US 5,633,246，US 5,656,624，US 5,624,920，US 5,688,787，US 5,756,470，US公布No.2002/0137689，WO 02/066464，WO 95/08522和WO96/19450。上述公開各自通過引用結合到本文中。本領域已知通過單獨給予這些化合物或與第二種化合物如膽固醇生物合成抑制劑聯(lián)合給藥，這些化合物可用于治療例如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。
WO 2005/000217描述治療血脂異常的聯(lián)合療法，包括給予抗肥胖藥和抗血脂異常藥的組合。WO 2004/110375描述治療糖尿病的聯(lián)合療法，包括給予抗肥胖藥和抗糖尿病藥的組合。US 2004/0122033描述治療肥胖的聯(lián)合療法，包括給予食欲抑制劑和/或代謝率促進劑和/或營養(yǎng)吸收抑制劑的組合。US 2004/0229844描述治療動脈粥樣硬化的聯(lián)合療法，包括給予煙酸或另一種煙酸受體激動劑和DP受體拮抗劑的組合。還已知通過給予有效量的包含至少一種膽固醇降低劑和/或至少一種H3受體拮抗劑/反向激動劑的治療組合物，治療哺乳動物非酒精性脂肪肝病的方法。
在本領域備受歡迎的將是用于治療疼痛的化合物，用于治療糖尿病(如II型糖尿病)的化合物和用于治療脂類代謝紊亂的化合物。本發(fā)明提供這樣的化合物。
發(fā)明概述 本發(fā)明要求保護式I化合物(例如是T-鈣通道阻滯劑，GPR 119激動劑或NPC1 L1拮抗劑的化合物)
或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物，水合物，酯，前藥或立體異構體，其中 R1選自(1)H，(2)烷基，(3)取代的烷基，(4)環(huán)烷基，(5)芳基，(6)取代的芳基，(7)芳基烷基，(8)雜芳基，(9)取代的雜芳基，(10)雜芳基烷基，(11)二苯甲基，(12)環(huán)烷基烷基，(13)鏈烯基，(14)-C(O)NQB(其中QB選自取代的芳基(如取代的苯基))，和(15)-亞烷基-C(O)N(烷基)2；且其中 取代的烷基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2； 取代的芳基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2；和(q)烷基；且 取代的雜芳基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基； R2選自(1)H，(2)烷基，(3)取代的烷基，(3)環(huán)烷基，(4)芳基，(5)取代的芳基，(6)芳基烷基，(7)雜芳基烷基，(8)雜環(huán)烷基，(9)雜環(huán)烷基烷基，(10)R6-A-，(11)烷基-O-C(O)-，(12)(烷基)2-N-亞烷基-C(O)-，(13)(烷基)2-N-C(O)-亞烷基-C(O)-，(14)CN-亞烷基-C(O)-，(15)烷基-O-亞烷基-C(O)-，(16)烷基-C(O)-亞烷基-C(O)-，(17)烷基-C(O)-NH-亞烷基-C(O)-，(18)烷基-NH-C(O)-，(19)烷基-O-C(O)-亞烷基-C(O)-，(20)烷基-O-C(O)-環(huán)亞烷基-亞烷基-，(21)NH2-C(O)-NH-亞烷基-C(O)-，(22)NH2-C(O)-亞烷基-C(O)-，(23)烷基-C(O)-NH-亞烷基-S-亞烷基-C(O)-，(24)烷基-O-C(O)-亞烷基-C(O)-，(25)烷基-S-亞烷基-C(O)-，(26)烷基-C(O)-環(huán)亞烷基-亞烷基-C(O)-，(27)烷基-S-亞烷基-(-NHC(O)烷基)-C(O)-，(28)烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-，(29)烷基-S-亞烷基(-NHC(O)烷基)-C(O)-，(30)-C(O)NHQA，其中QA選自(a)環(huán)烷基，(b)被-C(O)-O-烷基取代的烷基，(c)取代的芳基，(d)烷基，(e)取代的芳基烷基，(f)取代的雜環(huán)烯基苯并，和(g)雜芳基，(31)-C(O)NQCQD，其中QC和QD各自獨立選自(a)H，(b)QA(其中QA如前限定)，(c)取代的芳基，和(d)芳基烷基，(32)取代的雜芳基烷基，和
其中ZA選自H和烷基(如C1-C4烷基)，QF選自-C(O)O烷基(如-C(O)O(C1-C4烷基))和-C(O)N(XA)2，其中每個XA獨立選自H和烷基(如C1-C4烷基)，其中基團(33)的實例包括例如烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-(如

其中 取代的烷基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2； 取代的芳基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；且 取代的雜芳基烷基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基，其中雜芳基段被取代，或者烷基段被取代，或者雜芳基和烷基段都被取代；且 R3選自(1)H，(2)烷基，(3)取代的烷基，(4)環(huán)烷基，(5)芳基，(6)取代的芳基，(7)芳基烷基，(8)芳烯基，(9)芳炔基，(10)雜芳基，(11)取代的雜芳基，(12)雜芳基烷基，(13)雜芳烯基，和(14)雜芳炔基；且其中 取代的烷基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2； 取代的芳基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；且 取代的雜芳基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基；且 R4每次出現(xiàn)時獨立選自-CH2-，-CH(烷基)-和-C(烷基)2，其中獨立選擇每個R4的每個烷基，其中所述烷基的實例包括例如C1-C4烷基和C1-C2烷基； R5每次出現(xiàn)時獨立選自-CH2-，-CH(烷基)-和-C(烷基)2，其中獨立選擇每個R5的每個烷基，其中所述烷基的實例包括例如C1-C4烷基和C1-C2烷基；或者 R4和R5如上限定，所述R4的環(huán)碳通過-CH2-CH2-基團與所述R5的環(huán)碳結合(即有連接R4環(huán)碳和R5環(huán)碳的C2橋，本領域技術人員將理解R4與R5的被橋接的碳各獨立選自-CH-和-C(烷基)-)； u是0-3的整數(shù)； v是0-3的整數(shù)，以便u和v的總數(shù)是3-5； R6選自(1)烷基，(2)取代的烷基，(3)芳基，(4)取代的芳基，(4)雜芳基，(5)取代的雜芳基，(6)環(huán)烷基，(7)環(huán)烷基烷基，(8)雜環(huán)烷基，(9)環(huán)烯基，(10)雜環(huán)烯基，(11)苯并稠合環(huán)烷基，(12)苯并稠合雜環(huán)烷基，和(13)苯并稠合雜環(huán)烯基；且其中 取代的烷基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2； 取代的芳基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a`)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；且 取代的雜芳基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基； A選自(1)-C(O)-，(2)-C(O)-亞烷基-，(3)-C(O)-亞烷基-O-，(4)-C(O)-(CH2)0-2-C(O)-，(5)-C(O)-CH2-NH-C(O)-，(6)-C(O)-CH2-N(烷基)-C(O)-，(7)-亞烷基-，(8)-亞烯基-，(9)-C(O)-亞烯基-，(10)-O-C(O)-亞烷基-C(O)-，(11)-C(O)-NH-環(huán)亞烷基-，(12)-C(O)-NH-，(13)-C(O)-NH-亞烷基-，(14)-C(O)-亞烷基(-NHC(O)烷基)-，(15)-C(O)-亞烷基-NH-C(O)-亞烷基-，(16)-C(O)-亞烷基-NH-C(O)-，(17)-C(O)-亞烷基-O-亞烷基-，(18)-C(O)-亞烷基(烷氧基)-，(19)-C(O)-亞烷基-S-，(20)-C(O)-亞烷基(-N(烷基)2)-，和
其中表3a、3b、3c和3d中″X″限定的化合物和表4a限定的化合物不包括在式I化合物定義內。
在表3a、3b、3c、3d和4a中對R2和/或R1編號的限定在表1和2給出。因此，(1)屬于表3a、3b、3c、3d的式限定的化合物，具有由R2列和R1行交匯形成的方格中″X″表示的R1和R2定義，所述化合物不在式I化合物范圍內(無″X″的方格表示本發(fā)明范圍內的化合物)，和(2)表4a限定的化合物不在式I化合物范圍內。表3a、3b、3c和3d第一列的編號代表表2限定的R2基團。表3a、3b、3c和3d首行的編號以及表4a的編號代表表1限定的R1基團。
另一方面，本發(fā)明涉及具有式IIA代表的結構的式I化合物
其中表3a、3b、3c、3d中″X″限定的化合物和表4a限定的化合物不包括在式IIA化合物范圍內。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1，R2和R3是表5、6、7、8和8A和實施例1-6中任何一種化合物上的R1、R2和R3部分。
另一方面，本發(fā)明涉及式IIA化合物，其中R1，R2和R3是表5、6、7、8和8A和實施例1-6中任何一種化合物上的R1、R2和R3部分。
另一方面，本發(fā)明涉及實施例1-6的終化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及表5、6、7、8，8A，9和10中的化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物的溶劑合物。
另一方面，本發(fā)明涉及純形和分離形的式I化合物。
本發(fā)明的化合物是T型鈣通道阻滯劑。T鈣通道阻滯劑式I化合物可用于治療疼痛(如炎性疼痛，慢性或神經性疼痛)。
因此，另一方面，本發(fā)明涉及治療疼痛(如炎性疼痛，慢性或神經性疼痛)的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療疼痛(如炎性疼痛，慢性疼痛或神經性疼痛)的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療慢性疼痛的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種(如一種)式I化合物。
更特別地，另一方面，本發(fā)明涉及治療炎性疼痛的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種(如一種)式I化合物。
而且，更特別地，另一方面，本發(fā)明涉及治療神經性疼痛的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種(如一種)式I化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療疼痛(如炎性疼痛，慢性疼痛或神經性疼痛)的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種(如一種)選自表5化合物的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療疼痛(如炎性疼痛，慢性疼痛或神經性疼痛)的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種(如一種)選自表10化合物的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療神經性疼痛的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種(如一種)式I化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及阻滯T-鈣通道的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種(如一種)式I化合物。
式I化合物是GPR119的激動劑。作為GPR119激動劑的式I化合物可用于治療例如糖尿病(如II型糖尿病)。
因此，另一方面，本發(fā)明涉及治療由GPR119受體介導的疾病(如糖尿病，如II型糖尿病)的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療由GPR119受體介導的疾病(如糖尿病，如II型糖尿病)的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療由GPR119受體介導的疾病(如糖尿病，如II型糖尿病)的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種選自表6化合物的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療由GPR119受體介導的疾病(如糖尿病，如II型糖尿病)的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種選自表9化合物的式I化合物。
更特別地，式I化合物可用于治療糖尿病。
另一方面，本發(fā)明涉及糖尿病的治療方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種(如一種)式I的GPR119激動劑。
另一方面，本發(fā)明涉及治療疼痛的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物和至少一種治療疼痛的附加藥物的組合。
另一方面，本發(fā)明涉及治療慢性疼痛的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物和至少一種治療慢性疼痛的附加藥物的組合。
更特別地，另一方面，本發(fā)明涉及治療炎性疼痛的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物和至少一種治療炎性疼痛的附加藥物的組合。
更特別地，另一方面，本發(fā)明涉及治療神經性疼痛的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物和至少一種治療神經性疼痛的附加藥物的組合。
特別地，另一方面，本發(fā)明涉及治療糖尿病的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物和至少一種治療糖尿病的附加藥物的組合。
另一方面本發(fā)明涉及治療脂類代謝紊亂的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物的組合。
另一方面本發(fā)明涉及抑制膽固醇吸收的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物。
另一方面本發(fā)明涉及抑制膽固醇吸收的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I的NPC1 L1拮抗劑化合物。
另一方面本發(fā)明涉及抑制膽固醇吸收的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物連同有效量的至少一種用于治療脂類代謝紊亂的附加藥物(如至少一種用于降低膽固醇的附加藥物)。
另一方面本發(fā)明涉及抑制膽固醇吸收的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I的NPC1 L1拮抗劑化合物連同有效量的至少一種用于治療脂類代謝紊亂的附加藥物(如至少一種用于降低膽固醇的附加藥物)。
另一方面本發(fā)明涉及抑制膽固醇吸收的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物連同有效量的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑(如他汀類(statins)，如辛伐他汀，阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)。
另一方面本發(fā)明涉及抑制膽固醇吸收的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物連同有效量的至少一種煙酸受體激動劑(如煙酸)。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及抑制膽固醇的吸收，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物連同有效量的至少一種CETP抑制劑(如妥西卓比(torcetrapib))。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及抑制膽固醇的吸收，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物連同有效量的至少一種NPC1 L1拮抗劑(如依澤替米貝，如商標為

的依澤替米貝)。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及抑制膽固醇的吸收，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物連同有效量的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑(如他汀類，如辛伐他汀，阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)連同有效量的至少一種NPC1 L1拮抗劑(如依澤替米貝，如商標為

的依澤替米貝)。可用于該實施方案的已經包含HMG-CoA還原酶和NPC1 L1拮抗劑組合的藥物實例是商標為

的依澤替米貝和辛伐他汀組合。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及藥盒，其在單一包裝中包含至少一種式I化合物于藥用組合物中，以及包含至少一種附加治療劑(如至少一種用于治療疼痛的附加藥物，或至少一種用于治療脂類紊亂的附加藥物(如至少一種用于降低膽固醇的附加藥物)，或一種用于治療糖尿病的附加藥物)的至少一種單獨藥用組合物。
詳細說明 目前的慢性疼痛療法在敏感患者中只產生部分緩解，對其余患者則不能耐受或無效。慢性疼痛可能是組織炎癥，病毒感染(HIV，帶狀皰疹)直接組織損傷或外傷的后果，是化療(如紫杉醇，長春新堿)，中樞神經系統(tǒng)損害(如中風，MS)的結果，或是糖尿病所致。當慢性疼痛與軀體或內臟組織損傷有關時，癥狀通常包括嚴重的感覺失調，其特征在于自發(fā)痛(通常描述為刺痛，燒灼痛，電擊樣或跳痛)，痛覺過敏(對疼痛刺激的反應過度)和異常疼痛(將非傷害性刺激感覺成疼痛)。人類患者的常見癥狀包括冷痛覺過敏，觸覺異常疼痛，較少見的是熱痛覺過敏。癥狀可單獨或聯(lián)合出現(xiàn)，不同疾病常伴隨明顯不同的癥狀，相同疾病的不同患者之間通常癥狀不同。在軀體或內臟組織損傷/疾病的情況下，這些不正常的感覺與支配受累區(qū)域的周圍神經的不適當活動有關(病態(tài)的興奮性過高)。神經元興奮性過高可能是離子通道功能或活性改變的結果。
慢性疼痛是真性疾病。被認為(至少部分)是疼痛處理中心內突觸可塑性的結果，該現(xiàn)象稱為“中樞致敏”，包括脊髓背角神經元興奮性增加。人們認為中樞致敏的維持需要感覺傳入神經中持續(xù)的周圍神經元活性(興奮性過高)，此類活性可由異位病灶產生。背根神經節(jié)(DRG)的感覺穿入神經元中可出現(xiàn)大的T-型鈣電流。此類異常興奮性過高的產生涉及T-型鈣通道作為病因，因為已知T-型鈣通道具有充當神經元起搏點的能力。藥理學和反義寡核苷酸證據支持DRG T-型鈣通道對臨床前慢性疼痛模型的關鍵作用。
T-型鈣通道是電壓門控通道，可以隨可興奮細胞靜息電位相對小的去極化而開放。有三種不同T-型鈣電流基因，編碼Cav3.1，Cav3.2和Cav3.3。各種亞型具有獨特的分布方式，表達于疼痛通路的周圍和中樞部分。T-型鈣通道可見于小和中等大小的DRG神經元(Cav3.2)和涉及疼痛處理的CNS區(qū)域(包括脊髓背角和丘腦(Talley等，J Neurosci，1999，191895-1911))。已顯示T-型鈣電流通過低閾值鈣峰(允許神經元動作電位快速突發(fā))在神經元突發(fā)觸發(fā)(burst firing)中發(fā)揮作用(Suzuki和Rogwoski，Proc Natl Acad Sci USA，1989，867228-7232；White等，Proc Natl Acad Sci USA，1989，866802-6806)。
通過用藥理學阻滯劑或反義寡核苷酸介導的敲除試驗抑制體內T-型鈣通道功能都明顯涉及正常和病理疼痛處理中的T-型通道。米貝拉地爾和/或乙琥胺選擇性作用于T-型鈣通道，已顯示在多種臨床前疼痛模型中都有效，所述疼痛包括急性熱和機械疼痛，福爾馬林模型I期(phase)和II期，大鼠脊神經結扎模型，辣椒堿誘發(fā)的機械性痛覺過敏，大鼠尾彈動，紫杉醇(paclitaxil)-和長春新堿-誘發(fā)的化療劑神經病變(Barton等，Eur J Pharmacol，2005，52179-8；Dogrul等，Pain，2003，105159168；Flatters和Bennett，Pain，2004，109150-161；Todorovic等，Brain Res，2002，951336-340)。
乙琥胺緩解疼痛可能是由于中樞或周圍作用。但米貝拉地爾起效可能歸因于周圍作用，有2個原因。首先全身給藥的米貝拉地爾不進入腦。另外鞘內給藥的米貝拉地爾無效(Dogrul等，Pain，2003，105159168)。關于反義寡核苷酸針對T-型通道類型Cav3.2作用的研究進一步支持阻斷周圍T-型通道的功效。鞘內注射hCav3.2特異性寡核苷酸降低DRG神經元中的T-型鈣電流，產生抗傷害感，抗痛覺過敏和抗痛覺異常作用。在這些研究中，寡核苷酸的攝取和T-型電流反義介導的敲除出現(xiàn)在注射部位附近的DRG神經元而非脊髓中(Bourinet等，EMBO J，200524315-324)。
本發(fā)明的式I化合物是T型鈣通道阻滯劑。因此，本發(fā)明化合物可用于治療或預防可通過給予T型鈣通道阻滯劑治療或預防的疾病。此類疾病包括治療或預防神經性疼痛。
神經性疼痛用于本文指疼痛感覺的異常狀態(tài)，其中持續(xù)發(fā)生痛閾下降等，這歸因于伴隨神經，神經叢或神經周軟組織的損傷或退行的功能異常，由外傷(如裂傷，挫傷，神經撕脫傷，截肢)，壓迫(腕管綜合征，三叉神經痛，腫瘤活動)，感染，癌癥，缺血等，或者代謝紊亂如糖尿病等引起。神經性疼痛包括由中樞或周圍神經損傷引起的疼痛。還包括由單神經病變或多神經病變引起的疼痛。在一些實施方案中，神經性疼痛由糖尿病引起。
可用本發(fā)明化合物治療或預防的其它神經性疼痛實例包括但不限于，異常疼痛(正常不誘發(fā)疼痛的機械或熱刺激引起的疼痛感覺)，痛覺過敏(對正常致痛刺激的過度反應)，感覺過敏(對接觸刺激的過度反應)，糖尿病多神經病變，嵌壓性(entrapment)神經病，癌性痛，中樞痛，分娩痛，心肌梗死疼痛，中風后疼痛，胰腺疼痛，絞痛，肌肉疼痛，術后疼痛，中風后疼痛，與帕金森病有關的疼痛，與重癥監(jiān)護有關的疼痛，與牙周病有關的疼痛(包括牙齦炎和牙周炎)，痛經，偏頭痛，持久頭痛(如叢集性頭痛或慢性緊張性頭痛)，持續(xù)性疼痛(如纖維肌痛或肌筋膜痛)，三叉神經痛，皰疹后神經痛，滑囊炎，與AIDS有關的疼痛，與多發(fā)性硬化有關的疼痛，脊柱外傷和/或退行性變引起的疼痛，燒灼痛，牽涉痛，疼痛記憶增強和與處理疼痛有關神經元機制。炎性疼痛可能是軟組織損傷的結果，涉及肌肉組織(肌炎)和內臟(結腸炎和炎性腸病，胰腺炎，膀胱炎，回腸炎，克羅恩病)，神經(神經炎，神經根病，神經根與神經節(jié)炎(radioculogangionitis))，關節(jié)炎疾病(如類風濕病和相關疾病如強直性脊柱炎)，關節(jié)疾病(包括骨關節(jié)炎)。本發(fā)明的化合物特別可用于治療或預防異常疼痛和痛覺過敏。
治療神經性疼痛的附加藥物包括非阿片類鎮(zhèn)痛藥，阿片類鎮(zhèn)痛藥，抗偏頭痛藥，Cox-II抑制劑，止吐藥，β-腎上腺素阻滯劑，抗驚厥藥，抗抑郁藥，其它Ca2+-通道阻滯劑，鈉通道阻滯劑，抗癌藥，治療或預防UI的藥物，治療高血壓的藥物，治療或預防心絞痛的藥物，治療房顫的藥物，治療失眠的藥物，治療腎衰的藥物，治療阿爾茨海默病的藥物，治療或預防IBD的藥物，治療或預防IBS的藥物，治療帕金森病和帕金森綜合征的藥物，治療焦慮癥的藥物，治療癲癇的藥物，治療中風的藥物，治療精神病的藥物，治療亨廷頓舞蹈病的藥物，治療ALS的藥物，治療嘔吐的藥物，治療運動障礙的藥物和治療抑郁癥的藥物。
優(yōu)選治療神經性疼痛的附加藥物包括選自非阿片類鎮(zhèn)痛藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥的那些藥物。
治療炎性疼痛的附加藥物包括皮質激素，非甾體抗炎藥，COX-I和COX-II抑制劑，用于治療炎性腸病的藥物和用于治療類風濕性關節(jié)炎的藥物。
糖尿病(diabetes mellitus)通常稱為糖尿病(diabetes)，指由多種致病因素引起的疾病過程，其特征在于血糖水平提高，稱為高血糖癥。過早地出現(xiàn)動脈粥樣硬化以及心血管和周圍血管疾病的發(fā)病率增加是糖尿病患者的特征。糖尿病主要有兩種形式I型糖尿病(也稱為胰島素依賴性糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也稱為非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)。式I化合物可用于治療II型糖尿病。
I型糖尿病是胰島素絕對缺乏的結果，胰島素是調節(jié)葡萄糖利用的激素。這種胰島素缺乏通常以胰腺β細胞破壞為特征，通常導致絕對絕對胰島素缺乏。I型糖尿病具有兩種形式免疫介導性糖尿病，由胰腺β細胞的細胞介導性自身免疫破壞引起；和特發(fā)性糖尿病，指病因學不詳?shù)募膊⌒问健?br> II型糖尿病的特征在于伴隨胰島素相對(而不是絕對)缺乏的胰島素抵抗。II型糖尿病范圍可包括從主要的胰島素抵抗(伴隨相對胰島素缺乏)至主要的胰島素缺乏(伴隨一定程度的胰島素抵抗)。胰島素抵抗是指在廣泛的濃度下胰島素發(fā)揮其生物作用的能力都減弱。在胰島素抵抗患者，機體分泌異常大量的胰島素以抵消這種缺陷。當存在的胰島素量不足以抵消胰島素抵抗和充分控制血糖時，出現(xiàn)葡萄糖耐受下降的情況。隨著時間流逝胰島素分泌可進一步減退。
II型糖尿病可能是由于在主要的胰島素敏感組織如肌肉，肝臟和脂肪組織中對于對葡萄糖和脂類代謝的胰島素刺激性調節(jié)作用的抵抗。這種對胰島素反應的抵抗導致肌肉中葡萄糖攝取，氧化和貯備的胰島素活化不足，以及對脂肪組織中脂解作用和對肝臟葡萄糖生成和分泌的胰島素遏制作用不足。在II型糖尿病，在肥胖和一些非肥胖的患者中游離脂肪酸水平通常提高，脂類氧化增加。
特別地，可通過單獨使用式II的GPR119激動劑，或者與一種或多種用于治療糖尿病的附加藥物聯(lián)合治療II型糖尿病。
可與本發(fā)明的式II化合物聯(lián)合用于治療II型糖尿病的其它治療II型糖尿病的藥物包括磺酰脲類，胰島素增敏劑，PPAR激動劑，α-糖苷酶抑制劑，胰島素促分泌劑，肝葡萄糖輸出量降低化合物和胰島素。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中 (A)R1選自H，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烷基，二苯甲基，環(huán)烷基烷基和-亞烷基-C(O)N(烷基)2； (B)R2選自H，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，雜環(huán)烷基烷基，R6-A-，烷基-O-C(O)-，(烷基)2-N-亞烷基-C(O)-，CN-亞烷基-C(O)-，烷基-O-亞烷基-C(O)-，烷基-C(O)-亞烷基-C(O)-，烷基-NH-C(O)-，烷基-O-C(O)-亞烷基-C(O)-，和
其中ZA和QF如上限定，其中所述
的實例包括例如，

(C)R3選自H，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，芳烯基，芳炔基，芳基烷基-NH-，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烷基，雜芳烯基，雜芳炔基； (D)R4每次出現(xiàn)時獨立選自-CH2-，-CH(烷基)-和-C(烷基)2，其中獨立選擇每個R4的每個烷基，其中所述烷基的實例包括，如C1-C4烷基和C1-C2烷基； (E)R5每次出現(xiàn)時獨立選自-CH2-，-CH(烷基)-和-C(烷基)2，其中獨立選擇每個R5的每個烷基，其中所述烷基的實例包括，如C1-C4烷基和C1-C2烷基；或者 (F)R4和R5如上限定，所述R4的環(huán)碳通過-CH2-CH2-基團與所述R5的環(huán)碳結合(即有C2橋連接R4環(huán)碳和R5環(huán)碳，本領域技術人員將理解R4和R5的被橋接的碳各獨立選自-CH-和-C(烷基)-)； (G)u是0-3的整數(shù)； (H)v是0-3的整數(shù)，以便u和v的總數(shù)是3-5； (I)R6選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烯基，苯并稠合環(huán)烷基，苯并稠合雜環(huán)烷基，和苯并稠合雜環(huán)烯基； (J)A選自-C(O)-，-C(O)-亞烷基-，-C(O)-亞烷基-O-，-C(O)-CH2-N(烷基)-C(O)-，-亞烷基-，-亞烯基-，-C(O)-亞烯基-，-C(O)-NH-，-C(O)-NH-亞烷基-，和
(K)其中表3a、3b、3c和3d中″X″限定的化合物和表4a限定的化合物不包括在式I化合物定義內。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1選自表1的R1基團，R2選自表2的R2基團，其中表3a、3b、3c和3d中″X″限定的化合物和表4a的化合物不包括在式I化合物內。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3選自(A)苯基，(B)取代的苯基(如其中有1-3個(如1或2，或1個)獨立選自鹵代基(如Br，F(xiàn)和Cl)和-CN的取代基)，(C)雜芳基(如吡啶基和嘧啶基)，和(D)取代的雜芳基(如取代的吡啶基和取代的嘧啶基)，其中有1-3個(如1或2，或1個)獨立選自鹵代基(如Br，F(xiàn)和Cl)和-CN的取代基。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3選自
其中X1選自鹵代基(如Br，F(xiàn)和Cl)，-CF3和-CN。
另一方面，本發(fā)明涉及式IIA化合物，其中R3選自(A)苯基，(B)取代的苯基(如其中有1-3個(如1或2，或1個)獨立選自鹵代基(如Br，F(xiàn)和Cl)和-CN的取代基)，(C)雜芳基(如吡啶基和嘧啶基)，和(D)取代的雜芳基(如取代的吡啶基和取代的嘧啶基)，其中有1-3個(如1或2，或1個)獨立選自鹵代基(如Br，F(xiàn)和Cl)和-CN的取代基。
另一方面，本發(fā)明涉及式IIA化合物，其中R3選自
其中X1選自鹵代基(如Br，F(xiàn)和Cl)，-CF3和-CN。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3選自
另一方面，本發(fā)明涉及式IIA化合物，其中R3選自
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1選自表1的R1基團，R選自表2的R2基團，R3選自
其中表3a、3b、3c、3d中″X″限定的化合物和表4a的化合物不包括在式I化合物范圍內。
另一方面，本發(fā)明涉及具有式IIA代表的結構的式I化合物
其中R1選自表1的R1基團，R2選自表2的R2基團，R3如式I限定，其中表3a、3b、3c、3d中″X″限定的化合物和表4a的化合物不包括在式IIA化合物范圍內。
另一方面，本發(fā)明涉及具有式IIA代表的結構的式I化合物
其中R1選自表1的R1基團，R2選自表2的R2基團，R3選自
其中表3a、3b、3c、3d中″X″限定的化合物和表4a的化合物不包括在式IIA化合物范圍內。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1是表5、6、7、8和8A和實施例1-6中任何一種化合物上的任何一種R1部分。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R2是表5、6、7、8和8A和實施例1-6中任何一種化合物上的任何一種R2部分。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3是表5、6、7、8和8A和實施例1-6中任何一種化合物上的任何一種R3部分。
另一方面，本發(fā)明涉及式IIA化合物，其中R1是表5、6、7、8和8A和實施例1-6中任何一種化合物上的任何一種R1部分。
另一方面，本發(fā)明涉及式IIA化合物，其中R2是表5、6、7、8和8A和實施例1-6中任何一種化合物上的任何一種R2部分。
另一方面，本發(fā)明涉及式IIA化合物，其中R3是表5、6、7、8和8A和實施例1-6中任何一種化合物上的任何一種R3部分。
另一方面，本發(fā)明涉及表5中的化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及表6中的化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及表7中的化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及表8中的化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及表8A中的化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及表9中的化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及表10中的化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及純形的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及分離形的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及純形的式IIA化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及分離形的式IIA化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療疼痛(如炎性疼痛，慢性或神經性疼痛)的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式IIA化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療疼痛(如炎性疼痛，慢性疼痛或神經性疼痛)的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的式IIA化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療慢性疼痛的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種(如一種)式IIA化合物。
更特別地，另一方面，本發(fā)明涉及治療炎性疼痛的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種(如一種)式IIA化合物。
而且，更特別地，另一方面，本發(fā)明涉及治療神經性疼痛的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種(如一種)式IIA化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療疼痛(如炎性疼痛，慢性疼痛或神經性疼痛)的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種(如一種)選自表5化合物的式IIA化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療疼痛(如炎性疼痛，慢性疼痛或神經性疼痛)的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種(如一種)選自表10化合物的式IIA化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療神經性疼痛的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種(如一種)式IIA化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及阻滯T-鈣通道的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種(如一種)式IIA化合物。
式I化合物是GPR119的激動劑。作為GPR119激動劑的式IIA化合物可用于治療例如糖尿病(如II型糖尿病)。
因此，另一方面，本發(fā)明涉及治療由GPR119受體介導的疾病(如糖尿病，如II型糖尿病)的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式IIA化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療由GPR119受體介導的疾病(如糖尿病，如II型糖尿病)的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的式IIA化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療由GPR119受體介導的疾病(如糖尿病，如II型糖尿病)的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種選自表6化合物的式IIA化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療由GPR119受體介導的疾病(如糖尿病，如II型糖尿病)的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種選自表9化合物的式IIA化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及式IIA化合物治療糖尿病(如II型糖尿病)的用途。
另一方面，本發(fā)明涉及糖尿病的治療，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種(如一種)式IIA的GPR119激動劑給予需要這樣治療的患者。
另一方面，本發(fā)明涉及治療疼痛的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式IIA化合物和至少一種治療疼痛的附加藥物的組合。
另一方面，本發(fā)明涉及治療慢性疼痛的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式IIA化合物和至少一種治療慢性疼痛的附加藥物的組合。
更特別地，另一方面，本發(fā)明涉及治療炎性疼痛的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式IIA化合物和至少一種治療炎性疼痛的附加藥物的組合。
更特別地，另一方面，本發(fā)明涉及治療神經性疼痛的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式IIA化合物和至少一種治療神經性疼痛的附加藥物的組合。
特別地，另一方面，本發(fā)明涉及治療糖尿病的方法，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式IIA化合物和至少一種治療糖尿病的附加藥物的組合。
本發(fā)明的式I化合物(如至少一種式I或式IIA化合物)是NPC1 L1拮抗劑，因此可用于治療脂類代謝紊亂，特別是抑制膽固醇吸收。
本發(fā)明的化合物可用于治療脂類代謝紊亂。本發(fā)明的化合物是NPC1 L1拮抗劑。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物由此可用于治療脂類代謝紊亂，特別是抑制膽固醇吸收。應理解當為了抑制患者的膽固醇吸收而給予本發(fā)明化合物時，抑制可以是部分或完全的。因此，在一個實施方案中，部分抑制患者的膽固醇吸收。在另一個實施方案中，完全抑制患者的膽固醇吸收。
治療脂類代謝紊亂的方法包括治療高脂血癥，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，谷固醇血癥和動脈硬化癥狀；抑制由腸道的膽固醇吸收；降低LDL膽固醇的血漿或血清濃度；降低血漿或血清的膽固醇和膽固醇酯濃度；降低C反應蛋白(CRP)的血漿或血清濃度；降低甘油三酯的血漿或血清濃度；降低載脂蛋白B的血漿或血清濃度；增加高密度脂蛋白(HDL)膽固醇的血漿或血清濃度；增加膽固醇隨糞便排出；治療有膽固醇吸收抑制劑適應癥的臨床疾?。唤档托难芗膊∠嚓P事件的發(fā)病率；降低至少一種非膽固醇甾醇或5α-甾烷醇(stanol)的血漿或組織濃度；治療或預防血管炎癥；預防，治療或緩解阿爾茨海默病的癥狀；調節(jié)患者血流和/或腦內至少一種淀粉樣蛋白β肽的產生或水平；調節(jié)血流和/或腦內ApoE同工型4的量；預防和/或治療肥胖；和預防或降低黃瘤的發(fā)病率。
治療脂類代謝紊亂的方法包括給予式I的膽固醇吸收抑制劑(如至少一種式I或IIA化合物)。
治療脂類代謝紊亂的附加藥物包括膽固醇吸收抑制劑(如NPC1L1拮抗劑，如依澤替米貝(如商標為

的依澤替米貝))，膽固醇生物合成抑制劑，包括但不限于HMG CoA還原酶抑制劑(如他汀類，如辛伐他汀(如商標為

的辛伐他汀)，阿托伐他汀鈣(如商標為

的阿托伐他汀鈣)和羅蘇伐他汀鈣(如商標為

的羅蘇伐他汀鈣))，膽固醇生物合成抑制劑，膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑制劑(如妥西卓比)，膽汁酸螯合劑，煙酸受體激動劑如煙酸或其衍生物(如Niacin(煙酸)，和商標為

的煙酸延時釋放片劑)，過氧化物酶體增殖物-激活物受體(PPAR)α激動劑或激活劑，酰輔酶A膽固醇?；D移酶(ACAT)抑制劑；控制肥胖的藥物，降血糖藥，抗氧化劑，降壓藥，回腸膽汁酸轉運(″IBAT″)抑制劑(或頂端鈉互相依賴膽汁酸轉運(″ASBT″)抑制劑，普羅布考或其衍生物；低密度脂蛋白(″LDL″)受體激活劑；ω3脂肪酸(″3-PUFA″)；天然水溶性纖維；植物甾醇，和植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯。
2005年12月20日提交的美國臨時申請60/752710和2006年3月29日提交的美國臨時申請60/77048公開膽固醇吸收抑制劑的用途。
在本發(fā)明方法中用于治療脂類代謝紊亂的膽固醇降低劑的種類包括下列非限制性種類的藥物NCP1 L1抑制劑如依澤替米貝；HMG-CoA還原酶抑制劑；膽汁酸螯合劑；PPAR激動劑或激活劑；回腸膽汁酸轉運(″IBAT″)抑制劑(或頂端鈉互相依賴膽汁酸轉運(″ASBT″)抑制劑；煙酸(niacin)和/或煙酸受體激動劑；酰輔酶A膽固醇O-酰基轉移酶(″ACAT″)抑制劑；膽固醇酯轉運蛋白(″CETP″)抑制劑；普羅布考或其衍生物；低密度脂蛋白(″LDL″)受體激活劑；ω3脂肪酸(″3-PUFA″)；天然水溶性纖維；植物甾醇，和植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯。
適合用于本發(fā)明方法的膽固醇生物合成抑制劑的非限制性實例包括HMG-CoA還原酶(膽固醇生物合成中的限速步驟)的競爭性抑制劑，角鯊烯合酶抑制劑，角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑及其混合物。適合用于本發(fā)明方法的HMG-CoA還原酶抑制劑的非限制性實例包括他汀類，如洛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀，西立伐他汀，CI-981，瑞蘇伐他汀(resuvastatin)，利伐他汀和匹伐他汀，羅蘇伐他汀；HMG-CoA還原酶抑制劑，如L-659,699((E，E)-11-[3’R-(羥基-甲基)-4’-氧代-2’R-氧雜環(huán)丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸；角鯊烯合成抑制劑，如角鯊抑素(squalestatin)1；和角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑，如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-雙噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲胺鹽酸鹽)及其它甾醇生物合成抑制劑如DMP-565。優(yōu)選HMG-CoA還原酶抑制劑包括洛伐他汀，普伐他汀和辛伐他汀。最優(yōu)選HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀。
通常，膽固醇生物合成抑制劑的總日劑量可以是每天約0.1-約160mg。在一個實施方案中，劑量是約0.2-約80mg/天，單劑量給藥或分2-3個劑量給藥。
膽汁酸螯合劑與膽汁酸在腸內結合，阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)，增加類固醇隨糞便排出。
適合用于本發(fā)明方法的膽汁酸螯合劑的非限制性實例包括考來烯胺(含有能夠結合膽汁酸的季銨陽離子基團的苯乙烯-二乙烯苯共聚物，如購自Bristol-Myers Squibb的

或QUESTRAN

考來烯胺)，考來替泊(二乙烯三胺和1-氯代-2，3-環(huán)氧丙烷的共聚物，如購自Pharmacia的

片劑)，鹽酸考來維侖(如購自Sankyo的

Tablets(與表氯醇交聯(lián)且用1-溴癸烷和(6-溴己基)-三甲基溴化銨烷化的聚(烯丙胺鹽酸鹽))，水溶性衍生物如3，3-ioene，N-(環(huán)烷基)烷基胺和聚氨葡糖(poliglusam)，不溶性季銨化聚苯乙烯，皂苷及其混合物。合適的無機膽固醇螯合劑包括水楊酸鉍加蒙脫石粘土，氫氧化鋁和碳酸鈣抗酸藥。
PPAR的激活劑或激動劑發(fā)揮過氧化物酶體增殖物-激活受體激動劑的作用。已鑒定三種PPAR亞型，指定為過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)，過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)和過氧化物酶體增殖物激活受體δ(PPARδ)。應指出在文獻中PPARδ也稱為PPARβ和NUC1，這些名稱每一種指的都是同一種受體。
PPARα調節(jié)脂類代謝。PPARα由纖維酸酯(fibrate)和多種中鏈和長鏈脂肪酸激活，涉及刺激脂肪酸的β-氧化。PPARγ受體亞型參予激活脂肪細胞分化的過程，不參予刺激肝臟內過氧化物酶體增殖。已確定PPARδ有效增加人體內高密度脂蛋白(HDL)水平。參閱如WO97/28149。
PPARα激活劑化合物可用于例如降低甘油三酯，適當降低LDL水平和增加HDL水平。有用的PPARα激活劑實例包括纖維酸酯。
適合用于本發(fā)明方法的纖維酸衍生物(″纖維酸酯″)的非限制性實例包括氯貝丁酯；吉非羅齊；環(huán)丙貝特；苯扎貝特；克利貝特；比尼貝特；利非貝羅；非諾貝特及其混合物。可使用各種形式的這些化合物，包括但不限于酸形，鹽形，外消旋體，對映體，兩性離子和互變異構體形式。
可用于本發(fā)明方法的其它PPARα激活劑實例包括公開于通過引用結合到本文中的U.S.No.6,028,109的合適的氟苯基化合物；公開于通過引用結合到本文中的WO 00/75103的某些取代的苯基丙酸化合物；和公開于通過引用結合到本文中的WO 98/43081的PPARα激活劑化合物。
適合用于本發(fā)明方法的PPARγ激活劑的非限制性實例包括格列酮或噻唑烷二酮的衍生物，如曲格列酮，羅格列酮和吡格列酮。其它有用的噻唑烷二酮包括環(huán)格列酮，恩格列酮，達格列酮和公開于WO98/05331的BRL 49653，其通過引用結合到本文中；公開于通過引用結合到本文中的WO 00/76488的PPARγ激活劑化合物；和公開于通過引用結合到本文中的美國專利號5,994,554的PPARγ激活劑化合物。
可用于本發(fā)明方法的其它有用的PPARγ激活劑化合物包括公開于美國專利號5,859,051的某些乙酰酚類，其通過引用結合到本文中；公開于WO 99/20275的某些喹啉苯基化合物，其通過引用結合到本文中；公開于WO 99/38845的芳基化合物，其通過引用結合到本文中；公開于WO 00/63161的某些1，4-二取代的苯基化合物；公開于WO01/00579的某些芳基化合物，其通過引用結合到本文中；公開于WO01/12612和WO 01/12187的苯甲酸化合物，其通過引用結合到本文中；和公開于WO 97/31907的取代的4-羥基-苯基阿康酸(phenylalconicacid)化合物，其通過引用結合到本文中。
PPARδ化合物可用于例如降低甘油三酯水平或升高HDL水平?？捎糜诒景l(fā)明方法的PPARδ激活劑的非限制性實例包括合適的噻唑和噁唑衍生物，如C.A.S.Registry No.317318-32-4，如公開于WO01/00603，其通過引用結合到本文中)；公開于WO 97/28149的某些氟代，氯代或硫代苯氧基苯基乙酸，其通過引用結合到本文中；公開于美國專利號5,093,365的合適的非-β-氧化性脂肪酸類似物，其通過引用結合到本文中；和公開于WO 99/04815的PPARδ化合物，其通過引用結合到本文中。
而且，具有激活PPARα，PPARγ和PPARδ各種組合的多種官能的化合物也可用于本方法。非限制性實例包括某些取代的芳基化合物，如公開于美國專利號6,248,781；WO 00/23416；WO 00/23415；WO 00/23425；WO 00/23445；WO 00/23451；和WO 00/63153，其全部通過引用結合到本文中，被描述為有用的PPARα和/或PPARγ激活劑化合物。有用的PPARα和/或PPARγ激活劑化合物的其它非限制性實例包括公開于WO 97/25042的激活劑化合物，其通過引用結合到本文中；公開于WO 00/63190的激活劑化合物，其通過引用結合到本文中；公開于WO 01/21181的激活劑化合物，其通過引用結合到本文中；公開于WO 01/16120的聯(lián)芳基-噁(噻)唑化合物，其通過引用結合到本文中；公開于WO 00/63196和WO 00/63209的化合物，其通過引用結合到本文中；公開于美國專利號6,008,237的取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮化合物，其通過引用結合到本文中；公開于WO 00/78312和WO 00/78313G的芳基噻唑烷二酮和芳基噁唑烷二酮化合物，其通過引用結合到本文中；公開于WO 98/05331的GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1庚基脲基)乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸化合物，其通過引用結合到本文中；公開于美國專利號6,166,049的芳基化合物，其通過引用結合到本文中；公開于WO 01/17994的噁唑化合物，其通過引用結合到本文中；和公開于WO 01/25225和WO 01/25226的二硫戊環(huán)化合物，其通過引用結合到本文中。
用于本發(fā)明方法的其它有用的PPAR激活劑化合物包括如取代的芐基噻唑烷-2，4-二酮化合物，如公開于WO 01/14349，WO 01/14350和WO/01/04351，其通過引用結合到本文中；公開于WO 00/50392的巰基羧酸化合物，其通過引用結合到本文中；公開于WO 00/53563的殼二孢呋喃酮化合物，其通過引用結合到本文中；公開于WO 99/46232的羧酸化合物，其通過引用結合到本文中；公開于WO 99/12534的化合物，其通過引用結合到本文中；公開于WO 99/15520的苯化合物，其通過引用結合到本文中；公開于WO 01/21578的o-茴香酰胺化合物，其通過引用結合到本文中；和公開于WO 01/40192的PPAR激活劑化合物，其通過引用結合到本文中。
給予治療有效量的過氧化物酶體增殖物激活受體激活劑以治療具體疾病，如日劑量優(yōu)選每天約50-約3000mg。在一個實施方案中，日劑量為每天約50-約2000mg，單劑量給藥或分2-4個劑量給藥。但是，精確劑量由主治醫(yī)生決定，取決于例如所給化合物的功效，患者年齡，體重，疾病和反應等因素。
在備選實施方案中，本發(fā)明包括一種或多種IBAT抑制劑或ASBT抑制劑的用途。IBAT抑制劑可抑制膽汁酸轉運以降低LDL膽固醇水平。適合用于本發(fā)明方法的IBAT抑制劑的非限制性實例包括苯并硫雜環(huán)庚烯(benzothiepine)如包含2，3，4，5-四氫-1-苯并硫雜環(huán)庚烯1，1-二氧化物結構的治療化合物，如公開于PCT專利申請WO 00/38727，其通過引用結合到本文中。
通常，IBAT抑制劑的總日劑量可以是約0.01-約1000mg/天。在一個實施方案中，劑量是約0.1-約50mg/天，單劑量給藥或分2-4個劑量給藥。
在另一個備選實施方案中，本發(fā)明的方法還可包含煙酸(niacin)和/或煙酸受體(″NAR″)激動劑作為脂類降低劑。
用于本文時，″煙酸受體激動劑″指將充當煙酸受體激動劑的任何化合物?；衔锇ň哂羞拎?3-羧酸酯結構或吡嗪-2-羧酸酯結構的化合物，根據需要包括酸形，鹽，酯，兩性離子和互變異構體。用于本發(fā)明方法的煙酸受體激動劑實例包括戊四煙酯，尼可呋糖和阿西莫司。煙酸和NAR激動劑抑制肝臟生成VLDL及其代謝物LDL，增加HDL和apo A-1水平。合適的煙酸商品實例是

(煙酸延時釋放片劑)，購自Kos Pharmaceuticals，Inc.(Cranbury，NJ)。
通常，煙酸的總日劑量可為約500-約10,000mg/天。在一個實施方案中，劑量為約1000-約8000mg/天。在另一個實施方案中，劑量為約3000-約6000mg/天，單劑量給藥或分幾個劑量給藥。通常，NAR激動劑的總日劑量為約1-約100mg/天。
在另一個備選實施方案中，本發(fā)明的方法還可包含一種或多種ACAT抑制劑作為脂類降低劑。ACAT抑制劑降低LDL和VLDL水平。ACAT是負責酯化過量的細胞內膽固醇的酶，可減少膽固醇酯化產物VLDL的合成，減少含有apo B-100的脂蛋白的過度產生。
用于本發(fā)明方法的有用的ACAT抑制劑的非限制性實例包括阿伐麥布，HL-004，來西貝特和CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]-甲基]-N-庚基脲)。參閱P.Chang等，″Current，Newand Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis(血脂異常和動脈粥樣硬化的目前，創(chuàng)新和未來的治療)″，Drugs 2000 Jul；60(1)；55-93，其通過引用結合到本文中。
通常，ACAT抑制劑的總日劑量可以是約0.1-約1000mg/天，單劑量給藥或分2-4個劑量給藥。
在另一個備選實施方案中，用于本發(fā)明方法的組合物還可包含一種或多種膽固醇酯轉運蛋白(″CETP″)抑制劑，其與一種或多種螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物同時給藥或組合給藥。CETP負責攜帶VLDL中HDL和甘油三酯的膽固醇酯的交換和轉運。
用于本發(fā)明方法的合適的CETP抑制劑的非限制性實例公開于PCT專利申請?zhí)朩O 00/38721和美國專利號6,147,090，其通過引用結合到本文中。也可同時給予或組合給予胰腺膽固醇酯水解酶(pCEH)抑制劑如WAY-121898和上文討論的纖維酸衍生物和甾醇吸收抑制劑。
通常，CETP抑制劑的總日劑量可為約0.01-約1000mg/天，優(yōu)選約0.5-約20mg/kg體重/天，單劑量給藥或分2劑量或多劑量給藥。
在另一個備選實施方案中，本發(fā)明的方法還可包含可降低LDL和HDL水平的普羅布考或其衍生物(如AGI-1067及公開于美國專利號6,121,319和6,147,250的其它衍生物)，作為膽固醇降低劑。
通常，普羅布考或其衍生物的總日劑量可為約10-約2000mg/天。在一個實施方案中，劑量是約500-約1500mg/天，單劑量給藥或分2-4個劑量給藥。
在另一個備選實施方案中，本發(fā)明的方法還可包含一種或多種低密度脂蛋白(LDL)受體激活劑作為脂類降低劑。適合用于本發(fā)明方法的LDL-受體激活劑的非限制性實例包括HOE-402，一種直接刺激LDL受體活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物。參閱M.Huettinger等，″Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of theLDL Receptor Pathway(通過刺激LDL受體途徑介導HOE-402的降脂活性)″，Arterioscler.Thromb.1993；131005-12。
通常，LDL受體激活劑的總日劑量可為約1-約1000mg/天，單劑量給藥或分2-4個劑量給藥。
在另一個備選實施方案中，本發(fā)明的方法還可包含魚油(含有可降低VLDL和甘油三酯水平的ω3脂肪酸(3-PUFA))作為脂類降低劑。通常，魚油或ω3脂肪酸的總日劑量可為每天約1-約30克，單劑量給藥或分2-4個劑量給藥。
在另一個備選實施方案中，本發(fā)明的方法還可包含降低膽固醇水平的天然水溶性纖維，如車前子，瓜爾膠，燕麥和果膠。通常，天然水溶性纖維的總日劑量可為每天約0.1-約10克，單劑量給藥或分2-4個劑量給藥。
在另一個備選實施方案中，本發(fā)明的方法還可包含植物甾醇，植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯，如用于

人造黃油的谷甾烷醇酯，可降低膽固醇水平。通常，植物甾醇，植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的總日劑量可為每天約0.5-約20克，單劑量給藥或分2-4個劑量給藥。
因此，本發(fā)明另一方面涉及抑制膽固醇的吸收，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物。
本發(fā)明另一方面涉及抑制膽固醇的吸收，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式IIA化合物。
本發(fā)明另一方面涉及抑制膽固醇的吸收，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物連同有效量的至少一種治療脂類代謝紊亂的附加藥物。
本發(fā)明另一方面涉及抑制膽固醇的吸收，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式IIA化合物連同有效量的至少一種治療脂類代謝紊亂的附加藥物。
本發(fā)明另一方面涉及抑制膽固醇的吸收，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物連同有效量的至少一種煙酸受體激動劑(如煙酸)。
本發(fā)明另一方面涉及抑制膽固醇的吸收，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式IIA化合物連同有效量的至少一種煙酸受體激動劑(如煙酸)。
本發(fā)明另一方面涉及抑制膽固醇的吸收，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物連同有效量的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑(如他汀類，如辛伐他汀，阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)。
本發(fā)明另一方面涉及抑制膽固醇的吸收，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式IIA化合物連同有效量的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑(如他汀類，如辛伐他汀，阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)。
本發(fā)明另一方面涉及抑制膽固醇的吸收，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物連同有效量的至少一種CETP抑制劑(如妥西卓比)。
本發(fā)明另一方面涉及抑制膽固醇的吸收，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式IIA化合物連同有效量的至少一種CETP抑制劑(如妥西卓比)。
本發(fā)明另一方面涉及抑制膽固醇的吸收，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物連同有效量的至少一種NPC1 L1拮抗劑(如依澤替米貝，如商標為

的依澤替米貝)。
本發(fā)明另一方面涉及抑制膽固醇的吸收，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式IIA化合物連同有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(如依澤替米貝，如商標為

的依澤替米貝)。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及抑制膽固醇的吸收，包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式I化合物(如式I或IIA化合物)連同有效量的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑(如他汀類，如辛伐他汀，阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)連同有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(如依澤替米貝，如商標為

的依澤替米貝)?？捎糜诒緦嵤┓桨傅囊押蠬MG-CoA還原酶和NPC1L1拮抗劑組合的藥物實例是商標為

的依澤替米貝和辛伐他汀組合。
對于式I化合物，R4和R5各自優(yōu)選-CH2-且u和v各自優(yōu)選2，即R4和R5各自優(yōu)選-CH2-CH2-。
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1選自H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，取代的雜芳基和-亞烷基-C(O)N(烷基)2。另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1選自H，C1-C4烷基，苯基，嘧啶基，吡啶基，鹵代基取代的吡啶基，被鹵代基取代的芐基，和被1或2個選自苯基，鹵代基取代的苯基，F(xiàn)，Cl，Br，CN和-CF3的取代基取代的苯基。
另一方面本發(fā)明涉及式IIA化合物，其中式IIA的R1選自甲基，異丙基，-CH2CH(CH3)2，-CH2CH2(CH3)2，

其中每個X4獨立選自Br，Cl，F(xiàn)，CN和-CF3。R1部分
的實例是
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中R2選自
其中ZA和QF如上限定，其中所述
的實例包括例如

R6-A-，其中A是-C(O)-NH-，-C(O)-或-C(O)-亞烷基-，R6是任選取代的選自以下的基團芳基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烯基，苯并稠合環(huán)烷基，苯并稠合雜環(huán)烷基和苯并稠合雜環(huán)烯基。
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中式I中R2中R6的所述芳基為苯基，且R6的所述雜芳基是吡啶基。
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中R2中R6的所述取代的芳基(如取代的苯基和取代的萘基)被1-3(如1或2，或1)個獨立選自下列的取代基取代烷基，鹵代基(如F，Cl和Br)，-CF3，CN，烷氧基，苯氧基和-CO2烷基。另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中R2中所述取代的芳基R6基團被1-3(如1或2，或1)個獨立選自下列的取代基取代F，Cl，Br和CN。取代的苯基實例包括
其中每個X2獨立選自烷基，鹵代基(如F，Cl和Br)，-CF3，CN，烷氧基，苯氧基和-CO2烷基。另一方面，每個X2獨立選自F，Cl，Br和CN。取代的苯基R6基團的實例包括
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中R2中R6的所述取代的雜芳基(如取代的吡啶基)被1-3(如1或2，或1)個獨立選自下列的取代基取代烷基，鹵代基(如F，Cl和Br)，-CF3，CN，烷氧基，苯氧基和-CO2烷基。另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中R2中R6的所述取代的雜芳基被1-3(如1或2，或1)個獨立選自下列的取代基取代F，Cl，Br和CN。取代的吡啶基的實例包括
其中X3獨立選自烷基，鹵代基(如F，Cl和Br)，-CF3，CN，烷氧基，苯氧基和-CO2烷基。另一方面，X3獨立選自F，Cl，Br和CN。取代的雜芳基R6基團的實例包括
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中式I中R2的R6的所述環(huán)烷基選自環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中式I中R2的R6的所述環(huán)烯基是二氫吡喃。
另一方面本發(fā)明涉及用作T-型鈣通道阻滯劑的式I化合物，其中 R1選自H，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，和取代的芳基； R3選自芳基和取代的芳基；和 R2選自H，芳基-NH-C(O)-，烷基-NH-C(O)-，烷基-O-C(O)-，烷基-O-C(O)-亞烷基-NH-C(O)-，和
其中ZA和QF如上限定，其中所述
的實例包括例如

另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1、R2和R3中所述″芳基″是任選取代的苯基。
另一方面本發(fā)明涉及用作T-型鈣通道阻滯劑的式I化合物，其中 R1選自H，異丙基，甲基，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基和環(huán)丙基； R3選自4-氯苯基，苯基，4-溴苯基，和4-芐氧基-苯基；和 R2選自H，3，5-二-氯代-苯基-NH-C(O)-，3，4-二-氟代-苯基-NH-C(O)-，4-氯代-苯基-NH-C(O)-，3，5-二-氟代-苯基-NH-C(O)-，4-氟代-苯基-NH-C(O)-，(CH3)2C-CH2-C(CH3)2-NH-C(O)-，苯基-NH-C(O)-，2-甲基-苯基-NH-C(O)-，4-(CH3-O-C(O)-)苯基-NH-C(O)-，2-氰基-苯基-NH-C(O)-，2-氯代-苯基-NH-C(O)-，2-氟代-苯基-NH-C(O)-，t-Bu-O-C(O)-，4-異丙基-苯基-NH-C(O)-，2-CF3-苯基-NHC(O)-，2-氯代-6-甲基-苯基-NHC(O)-，2，6-二-氯代-苯基-NHC(O)-，t-Bu-苯基-NHC(O)-，
在芳基，雜芳基，雜環(huán)烷基，雜環(huán)烯基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，苯并稠合環(huán)烷基，苯并稠合雜環(huán)烷基和苯并稠合環(huán)烯基中，可存在環(huán)系統(tǒng)取代基。另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中所述環(huán)系統(tǒng)取代基選自烷基，烷氧基，-C(O)烷基，鹵代基，-C(O)O烷基，-CF3，-OCF3，任選取代的苯基，苯氧基，芐基，芐氧基，哌啶基，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基，嗎啉基，-CN，-SO2烷基，OH，-NHC(O)烷基，-N(烷基)-亞烷基-CN，-C(＝CH2)CH3，-O-亞烷基-N(烷基)2，-N(烷基)2，任選取代的雜芳基，和雜芳基烷基，其中雜芳基選自吡咯基，三唑基，噻吩基，吡啶基，吡唑基，和噁唑基。對于所述雜環(huán)烷基和所述苯并稠合雜環(huán)烷基，-CH2-基團可被-C(＝N)-或-C(O)-基團任選代替。對于所述芳基和所述雜芳基，兩個相鄰的環(huán)碳可任選通過-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-CH2-O-、-O(CH2)2-O-或-O(CH2)3-O-基團連接。
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中式I的R1是實施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一種R1部分。
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中式I的R2是實施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一種R2部分。
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中式I的R3是實施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一種R3部分。
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中式I的R1是實施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一種R1部分，式I的R2是實施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一種R2部分，式I的R3是實施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一種R3部分。
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中式IIA的R1是實施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一種R1部分。
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中式IIA的R2是實施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一種R2部分。
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中式IIA的R3是實施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一種R3部分。
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物，其中式IIA的R1是實施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一種R1部分，式IIA的R2是實施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一種R2部分，式IIA的R3是實施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一種R3部分。
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物(如式I或IIA化合物，可用于例如作為T鈣通道阻滯劑，和可用于例如治療疼痛)，其中 (A)R1選自(1)烷基(如異丙基，甲基，-(CH2)2CH(CH3)2)，-CH2CH(CH3)2)，(2)鏈烯基(如-CH2CH＝CH2)，(3)環(huán)烷基(如環(huán)丙基)，(4)芳基(如苯基)，(5)鹵代基取代的苯基(如p-F-苯基)，(6)芳基烷基-(如芐基)，和(7)-C(O)NQB，其中QB選自取代的苯基(如被鹵代基取代的苯基(如o，p-二-F-苯基)) (B)R2選自 (1)-C(O)NHQA，其中QA選自 (a)環(huán)烷基(如金剛烷基(adamantyl)(多環(huán)環(huán)烷基)和環(huán)庚基)， (b)被-C(O)-O-烷基取代的烷基(如-CH(C(O)OCH3)CH(CH3)2，-CH(C(O)OCH3)CH(CH3)CH2CH3，-CH(C(O)O叔丁基)CH(CH3)CH2CH3，-CH(C(O)OCH3)CH(CH3)2，和-CH2C(O)OCH2CH3)， (c)取代的芳基，如取代的苯基，如鹵代基取代的苯基(如3，5-二-F-苯基，3-F-苯基，p-Cl-苯基，m-Cl-苯基，o-Cl-苯基，m-Br-苯基，p-Br-苯基，m，p-二-F-苯基，p-F-苯基，o-F-苯基，o，p-二-F-苯基，o，m-二-F-苯基)，m-CN-苯基，p-CN-苯基，m-CF3-苯基，p-CF3-苯基，m-甲氧基苯基，m-CH3CH2OC(O)-苯基，m-甲基苯基，m-CH3O-苯基，p-甲基苯基，o-甲基苯基，o-甲氧基苯基，p-甲氧基苯基，和m-F-p-甲基-苯基)， (d)烷基(如-CH(CH3)2CH2C(CH3)3，和叔丁基)， (e)取代的芳基烷基，如鹵代基取代的芳基烷基，如鹵代基取代的芐基，如m-F-芐基， (f)取代的雜環(huán)烯基苯并，如氧代基取代的雜環(huán)烯基苯并，如
(g)雜芳基，如吡啶基，如m-吡啶基 (2)H， (3)取代的苯并雜環(huán)烷基-C(O)-，如 (a)鹵代基取代的苯并雜環(huán)烷基-C(O)-，如
(b)烷氧基取代的苯并雜環(huán)烷基-C(O)-，如
(4)-C(O)O-烷基，如-C(O)O叔丁基， (5)雜環(huán)烷基(如嗎啉基)，和 (6)-C(O)NQCQD，其中QC和QD各自獨立選自H，QA(如上限定)，取代的芳基(如取代的苯基，如鹵代基取代的苯基，如m，m-二-F-苯基)，和芳基烷基(如苯基烷基-如芐基)；其中，在一個實例中，如下選擇QC和QDQC是取代的芳基(如取代的苯基，如鹵代基取代的苯基，如m，m-二-F-苯基)，QD是芳基烷基(如苯基烷基-，如芐基)；和 (C)R3選自 (1)取代的苯基，如(a)鹵代基取代的苯基，(如p-Cl-苯基，p-Br-苯基，和p-F-苯基)，(b)苯基取代的苯基(即苯基-苯基-)，(c)被雜芳基取代的苯基(如吡啶基-苯基-，如
(d)氰基取代的苯基(如p-CN-苯基)，和 (2)雜芳基(如吡啶基，如m-吡啶基和o-吡啶基)。
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物(如式I或IIA化合物，可用作例如T鈣通道阻滯劑和用于治療疼痛)，其中 (A)R1選自(1)烷基(如異丙基，甲基，-(CH2)2CH(CH3)2)，-CH2CH(CH3)2)，(2)鏈烯基(如-CH2CH＝CH2)，(3)環(huán)烷基(如環(huán)丙基)，(4)芳基(如苯基)，(5)鹵代基取代的苯基(如p-F-苯基)，(6)芳基烷基-(如芐基)，和(7)-C(O)NQB，其中QB選自取代的苯基(如被鹵代基取代的苯基(如o，p-二-F-苯基)) (B)R2選自 (1)-C(O)NHQA，其中QA選自 (a)環(huán)烷基(如金剛烷基(多環(huán)環(huán)烷基)和環(huán)庚基)， (b)被-C(O)-O-烷基取代的烷基(如-CH(C(O)OCH3)CH(CH3)2，-CH(C(O)OCH3)CH(CH3)CH2CH3，-CH(C(O)O叔丁基)CH(CH3)CH2CH3，-CH(C(O)OCH3)CH(CH3)2，和-CH2C(O)OCH2CH3)， (c)取代的芳基，如取代的苯基，如鹵代基取代的苯基(如3，5-二-F-苯基，3-F-苯基，p-Cl-苯基，m-Cl-苯基，o-Cl-苯基，m-Br-苯基，p-Br-苯基，m，p-二-F-苯基，p-F-苯基，o-F-苯基，o，p-二-F-苯基，o，m-二-F-苯基)，m-CN-苯基，p-CN-苯基，m-CF3-苯基，p-CF3-苯基，m-甲氧基苯基，m-CH3CH2OC(O)-苯基，m-甲基苯基，m-CH3O-苯基，p-甲基苯基，o-甲基苯基，o-甲氧基苯基，p-甲氧基苯基，和m-F-p-甲基-苯基)， (d)烷基(如-CH(CH3)2CH2C(CH3)3和叔丁基)， (e)取代的芳基烷基，如鹵代基取代的芳基烷基，如鹵代基取代的芐基，如m-F-芐基，和 (f)雜芳基，如吡啶基，如m-吡啶基 (2)H， (3)-C(O)O-烷基，如-C(O)O叔丁基， (4)雜環(huán)烷基(如嗎啉基)，和 (5)-C(O)NQCQD，其中QC和QD各自獨立選自H，QA(如上限定)，取代的芳基(如取代的苯基，如鹵代基取代的苯基，如m，m-二-F-苯基)，和芳基烷基(如苯基烷基-如芐基)；其中，在一個實例中，如下選擇QC和QDQC是取代的芳基(如取代的苯基，如鹵代基取代的苯基，如m，m-二-F-苯基)，QD是芳基烷基(如苯基烷基-，如芐基)；和 (C)R3選自 (1)取代的苯基，如(a)鹵代基取代的苯基，(如p-Cl-苯基，p-Br-苯基，和p-F-苯基)，(b)苯基取代的苯基(即苯基-苯基-)，(c)被雜芳基取代的苯基(如吡啶基-苯基-，如
(d)氰基取代的苯基(如p-CN-苯基)，和 (2)雜芳基(如吡啶基，如m-吡啶基和o-吡啶基)。
另一方面本發(fā)明涉及式I化合物(如式I或IIA化合物，用于例如作為GPR119激動劑和用于治療糖尿病(如II型糖尿病)) (A)R1選自 (1)烷基(如-CH2CH(CH3)2)， (2)取代的芳基烷基，如 (a)鹵代基取代的苯基烷基-，如o，p-二-F-芐基，o-Cl-芐基，和o，p-二-F-芐基， (b)取代的芳基，如(i)烷基取代的苯基(如p-甲基苯基)，(ii)烷氧基取代的苯基(如p-甲氧基苯基和m-甲氧基苯基)，(iii)鹵代烷基取代的苯基(如p-CF3-苯基)，和(iv)鹵代基取代的苯基(如p-F-苯基)， (3)環(huán)烷基烷基(如環(huán)丙基-CH2-)，和 (4)取代的烷基(如芳基取代的烷基，如苯基取代的烷基，如-CH(苯基)2) (B)R2選自 (1)-C(O)芳基，其中所述芳基被1-3個獨立選自下列的取代基取代烷氧基，烷基-C(O)-和-SO2烷基；其中所述取代的-C(O)芳基部分的實例包括例如-C(O)(取代的苯基)，所述-C(O)(取代的苯基)部分的實例包括，例如(a)-C(O)(烷氧基取代的苯基)，如o，m，p-三-甲氧基苯基-C(O)-，(b)-C(O)(烷基-C(O)-苯基)，如-C(O)-(p-CH3C(O)苯基)，和(c)-C(O)(SO2烷基取代的苯基)-，如-C(O)-(p-SO2CH3-苯基)， (2)-C(O)苯并雜環(huán)烷基，如
(3)取代的雜環(huán)烷基，如
(4)取代的芳基烷基，如取代的苯基-烷基-如烷氧基取代的苯基-烷基-，如p-甲氧基芐基；和 (C)R3選自H，芳基(如苯基)，取代的芳基(如取代的苯基，如鹵代基取代的苯基，如p-F-苯基，p-Cl-苯基和o，p-二-F-苯基)。
下文給出表1、2、3a、3b、3c、3d和4a。表1通過指定用于表3a、3b、3c、3d和4a的R1部分的編號限定用于表3a、3b、3c、3d和4a的R1部分。表2通過指定用于表3a、3b、3c和3d的R2部分的編號限定用于表3a、3b、3c和3d的R2部分。參考表3a、3b、3c和3d指定的具體結構，式I(和式IIA)的定義不包括其中R1和R2部分由R2列和R1行交匯形成的方格內″X″限定的化合物。如果方格內沒有″X″，則具有此類R1和R2部分的化合物在式I(和式IIA)定義內。具有表4a限定的R1部分由表4a指定的結構限定的化合物不在式I(和式IIA)化合物定義內。
表1、2、3a、3b、3c、3d和4a限定式(IIA)化合物
在表1中，″#″代表R1部分的指定編號，是參考表3a、3b、3c和3d和4a的編號。
在表2中，″#″代表R2部分的指定編號，是參考表3a、3b、3c和3d的編號。
在表1和2中，″Z″代表與分子其余部分的連接點(即″Z″代表R1和R2與分子其余部分的連接處)。因此，例如對于式IIA化合物，當R1是Z-CH(CH3)2(即表1的編號50)時，式IIA化合物是
表1 R1部分的定義
表1-續(xù)
表2 R2部分的定義
表2續(xù)
表2續(xù)
表2續(xù)
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表2續(xù)
表2續(xù)
表3a 表3a涉及式(IIIa)化合物
其中R1和R2如表3a限定。
R2與R1行交匯形成的空格內的″X″代表式IIIA化合物R2和R1的組合，所述化合物不包括在式I(和式IIA)化合物定義內。例如其中R2是部分1(定義參閱表2)且R1是部分2(定義參閱表1)的式IIIA化合物不包括在式I(和式IIA)定義內(在R2列與R1行交匯形成的方格內有″X″)。
如果方格內沒有″X″，則該化合物在式I(和式IIA)化合物定義內。例如，其中部分R2是2且部分R1是23(在R2列與R1行交匯形成的方格內沒有″X″)的式IIIA化合物在式I(和式IIA)化合物定義內。
表3a
表3a續(xù)
表3a續(xù)
表3a續(xù)
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表3a續(xù)
表3a續(xù)
表3a續(xù)
表3a續(xù)
表3b 表3b涉及式(IIIB)化合物
其中R1和R2如表3b限定。
R2與R1行交匯形成的方格內″X″代表不包括在式I(和式IIA)化合物定義內的式IIIB化合物的R2和R1組合。例如，其中R2是部分3(定義參閱表2)且R1是部分45(定義參閱表1)的式IIIB化合物不包括在式I(和式IIA)定義內(R2列與R1行交匯形成的方格內有″X″)。
如果方格內沒有″X″，則該化合物在式I(和式IIA)化合物定義內。例如，其中部分R2是3且部分R1是44的式IIIB化合物(R2列與R1行交匯形成的方格內沒有″X″)在式I(和式IIA)化合物定義內。
表3b
表3b續(xù)
表3b續(xù)
表3b續(xù)
表3b續(xù)
表3c 表3c涉及式(IIIC)化合物
其中R1和R2如表3c限定。
R2與R1行交匯形成的方格內″X″代表不包括在式I(和式IIA)化合物定義內的式IIIC化合物的R2和R1組合。例如，其中R2是部分3(定義參閱表2)且R1是部分44(定義參閱表1)的式IIIC化合物不包括在式I(和式IIA)定義內(R2列與R1行交匯形成的方格內有″X″)。
如果方格內沒有″X″，則該化合物在式I(和式IIA)化合物定義內。例如，其中部分R2是3且部分R1是50的式IIIC化合物(R2列與R1行交匯形成的方格內沒有″X″)在式I(和式IIA)化合物定義內。
表3c
表3c續(xù)
表3c續(xù)
表3d 表3d涉及式(IIID)化合物
其中R1和R2如表3d限定。
R2與R1行交匯形成的方格內″X″代表不包括在式I(和式IIA)化合物定義內的式IIID化合物的R2和R1組合。例如，其中R2是部分3(定義參閱表2)且R1是部分46(定義參閱表1)的式IIID化合物不包括在式I(和式IIA)定義內(R2列與R1行交匯形成的方格內有″X″)。
如果方格內沒有″X″，則該化合物在式I(和式IIA)化合物定義內。例如，其中部分R2是83且部分R1是46的式IIID化合物(R2列與R1行交匯形成的方格內沒有″X″)在式I(和式IIA)化合物定義內。
表3d
表3d續(xù)
表3d續(xù)
表4a 表4a涉及式(IVA)化合物
其中R1如表4a限定。
表4a限定的化合物不包括在式I(和式IIA)化合物定義內。
本發(fā)明的代表性化合物包括例如表5的化合物。表5的化合物具有Cav 3.2(lonworks)IC50在24-33000nM范圍內。
表5





















本發(fā)明的代表性化合物包括例如表6的化合物。表6的化合物具有GPR 119 cAMP IC50在882-13600nM范圍內。
表6




除非另外說明，否則應理解上文使用和通用于本公開的下列術語具有下列含義 “至少一種”式I化合物指1、2、3或4種不同的化合物、但優(yōu)選一種式I化合物用于要求的方法。同樣，當“至少一種”與用于組合的附加藥物結合使用時，則考慮使用1、2、3或4種附加藥物，但優(yōu)選1或2種、更優(yōu)選1種附加藥物。
R2和R2a的定義中連接體″A″從左向右讀，即左側連接與氮雜環(huán)丁酮連接的螺環(huán)的氮，右側連接R6。例如當A是-C(O)-NH-時，局部結構由下式表示
“患者”包括人和動物?！盎颊摺笔侨嘶蚍侨瞬溉閯游?。在一個實施方案中，患者是人。在另一個實施方案中，患者是非人哺乳動物，包括但不限于猴、犬、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、馬、貓或兔。在另一個實施方案中，患者是伴侶動物(companion animal)，包括但不限于犬、貓、兔、馬或雪貂。在一個實施方案中，患者是犬。在另一個實施方案中，患者是貓。
“PG”指保護基團。
“哺乳動物”指人及其它哺乳動物類動物。
“烷基”指脂族烴基，可以為直鏈或支鏈且鏈內包含約1-約20個碳原子。優(yōu)選烷基包含約1-約12個碳原子在鏈內。更優(yōu)選烷基包含約1-約6個碳原子在鏈內。分支指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基與直鏈烷基鏈連接?！暗图壨榛敝告渻染哂屑s1-約6個碳原子的基團，可以為直鏈或支鏈。合適烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
“鏈烯基”指包含至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，可以為直鏈或支鏈且鏈內包含約2-約15個碳原子。優(yōu)選鏈烯基具有約2-約12個碳原子在鏈內；更優(yōu)選約2-約6個碳原子在鏈內。分支指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基與直鏈烯基鏈連接?！暗图夋溝┗敝告渻染哂屑s2-約6個碳原子，可以為直鏈或支鏈。合適鏈烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亞烷基”指通過脫除上文限定的烷基的氫原子獲得的雙官能團。亞烷基的非限制性實例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
“亞烯基”指通過脫除上文限定的鏈烯基的氫獲得的雙官能團。亞烯基的非限制性實施例包括-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-和-CH＝CHCH2-。
“炔基”指包含至少一個碳-碳三鍵的脂族烴基，可以為直鏈或支鏈且鏈內包含約2-約15個碳原子。優(yōu)選炔基具有約2-約12個碳原子在鏈內；更優(yōu)選約2-約4個碳原子在鏈內。分支指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基與直鏈炔基鏈連接?！暗图壢不敝告渻染哂屑s2-約6個碳原子，可以為直鏈或支鏈。合適炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。
“芳基”指芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，包含約6-約14個碳原子，優(yōu)選約6-約10個碳原子。芳基可被一個或多個”環(huán)系統(tǒng)取代基”任選取代，所述環(huán)系統(tǒng)取代基可以相同或不同，如本文限定。合適芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。
“雜芳基”指芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，包含約5-約14個環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子是非碳元素，如氮、氧或硫，單獨或組合存在。優(yōu)選雜芳基包含約5-約6個環(huán)原子?！半s芳基”可被一個或多個”環(huán)系統(tǒng)取代基”任選取代，所述環(huán)系統(tǒng)取代基可以相同或不同，如本文限定。雜芳基詞根名稱之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜指分別存在至少一個氮、氧或硫作為環(huán)原子。雜芳基的氮原子可被任選氧化為相應的N-氧化物?！半s芳基”還可包括與如上限定的芳基稠合的如上限定的雜芳基。合適雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、oxindolyl、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并噻二唑基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術語“雜芳基”也指部分飽和的雜芳基部分，如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”指其中芳基和烷基如上描述的芳基-烷基-基團。優(yōu)選芳烷基包含低級烷基。合適芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。通過烷基與母體部分鍵合。
“環(huán)烷基”指非芳族單-或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，包含約3-約10個碳原子，優(yōu)選約5-約10個碳原子。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)包含約5-約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可被一個或多個”環(huán)系統(tǒng)取代基”任選取代，所述環(huán)系統(tǒng)取代基可以相同或不同，如上限定。合適單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-十氫萘基、降冰片基、金剛烷基等。
“環(huán)烷基烷基”指通過烷基部分(如上限定)與母核連接的如上限定的環(huán)烷基部分。合適環(huán)烷基烷基的非限制性實例包括環(huán)己基甲基、金剛烷基甲基等。
“環(huán)烯基”指包含至少一個碳-碳雙鍵的非芳族單或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，包含約3-約10個碳原子，優(yōu)選約5-約10個碳原子。優(yōu)選環(huán)烯基環(huán)包含約5-約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可被一個或多個”環(huán)系統(tǒng)取代基”任選取代，所述環(huán)系統(tǒng)取代基可以相同或不同，如上限定。合適單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基等。合適多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例是降冰片烯基。
“環(huán)烯基烷基”指通過烷基部分(上文限定)與母核連接的如上限定的環(huán)烯基部分。合適環(huán)烯基烷基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等。
“苯并稠合環(huán)烷基”、“苯并稠合環(huán)烯基”、“苯并稠合雜環(huán)烷基”和“苯并稠合雜環(huán)烯基”指在非芳族環(huán)的兩個相鄰碳原子上與苯環(huán)稠合的環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基環(huán)，例如
該環(huán)通過與非芳族環(huán)的鍵與分子其余部分連接。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯和溴。
“環(huán)系統(tǒng)取代基”指與芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)連接的取代基，例如代替環(huán)系統(tǒng)上有效的氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可以相同或不同，各自獨立選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳?；?、鹵代基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，獨立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基?！碍h(huán)系統(tǒng)取代基”還可指同時代替環(huán)系統(tǒng)上兩個相鄰碳原子上兩個有效氫(每個碳上1個H)的單一部分。此類部分的實例是-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-CH2-O-、-O(CH2)2-O、-O(CH2)3-O、-NH-NH-NH-、-NH-S-NH-、-NH-O-NH-或-NH-NH-C(O)-等，形成如下部分
當R1、R2和/或R3是芳基或雜芳基環(huán)時，環(huán)系統(tǒng)取代基還可以是糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯。
“雜芳基烷基”指通過烷基部分(上文限定)與母核連接的如上限定的雜芳基部分。合適雜芳基的非限制性實例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“雜環(huán)基”或“雜環(huán)烷基”指非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，包含約3-約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子是非碳元素，如氮、氧或硫，單獨或組合存在。環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)基包含5或6個環(huán)原子。在雜環(huán)基詞根名稱之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜指分別存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子?？蓪㈦s環(huán)基環(huán)中的任何-NH保護為例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團等；此類保護也視為本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可被一個或多個”環(huán)系統(tǒng)取代基”任選取代，所述環(huán)系統(tǒng)取代基可以相同或不同，如本文限定?？蓪㈦s環(huán)基的氮或硫原子任選氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內酰胺、內酯等?！半s環(huán)基”或“雜環(huán)烷基”還可被同時置換環(huán)系統(tǒng)中同一個碳原子上兩個有效氫的部分(如羰基)取代。此類部分的實例是
“雜環(huán)基烷基”或“雜環(huán)烷基烷基”指通過烷基部分(上文限定)與母核連接的如上限定的雜環(huán)基部分。合適的雜環(huán)基烷基的非限制性實例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“雜環(huán)烯基”或“雜環(huán)基烯基”指非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，包含約3-約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子是非碳元素，如氮、氧或硫原子，單獨或組合存在，所述環(huán)系統(tǒng)包含至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)烯基環(huán)包含5-6個環(huán)原子。雜環(huán)烯基詞根名稱之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜指分別存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)烯基可被一個或多個環(huán)系統(tǒng)取代基任選取代，其中“環(huán)系統(tǒng)取代基”如上限定?？蓪㈦s環(huán)烯基的氮或硫原子任選氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適雜環(huán)烯基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基等?！半s環(huán)烯基”還可被同時置換環(huán)系統(tǒng)中同一個碳原子上兩個有效氫的部分(如羰基)取代。此類部分的實例是
“雜環(huán)烯基烷基”指通過烷基部分(上文限定)與母核連接的如上限定的雜環(huán)烯基部分。
應理解在本發(fā)明的包含雜原子的環(huán)系統(tǒng)中，與N、O或S相鄰的碳原子上沒有羥基，與另一個雜原子相鄰的碳上沒有N或S基團。因此，例如在環(huán)中
沒有-OH直接連接標有2和5的碳。
應理解互變異構體形式，例如部分
視為等同于本發(fā)明的某些實施方案。
“雜芳烷基”或“雜芳基烷基”指其中雜芳基和烷基如前描述的雜芳基-烷基-基團。優(yōu)選雜芳烷基包含低級烷基。合適芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通過烷基與母體部分鍵合。
“羥基烷基”指其中烷基如前描述的HO-烷基-基團。優(yōu)選羥基烷基包含低級烷基。合適羥基烷基的非限制性實例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
“?；敝钙渲懈骰鶊F如前描述的H-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團。通過羰基與母體部分鍵合。優(yōu)選?；图壨榛?。合適?；姆窍拗菩詫嵗柞；?、乙?；捅；?。
“芳酰基”指其中芳基如前描述的芳基-C(O)-基團。通過羰基與母體部分鍵合。合適基團的非限制性實例包括苯甲?；?-萘甲?；?。
“烷氧基”指其中烷基如前描述的烷基-O-基團。合適烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
“芳氧基”指其中芳基如前描述的芳基-O-基團。合適芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
“芳烷基氧基”指其中芳烷基如前描述的芳烷基-O-基團。合適芳烷基氧基的非限制性實例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
“烷硫基”指其中烷基如前描述的烷基-S-基團。合適烷硫基的非限制性實例包括甲硫基和乙硫基。通過硫與母體部分鍵合。
“芳硫基”指其中芳基如前描述的芳基-S-基團。合適芳硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基。通過硫與母體部分鍵合。
“芳烷硫基”指其中芳烷基如前描述的芳烷基-S-基團。合適芳烷硫基的非限制性實例是芐硫基。通過硫與母體部分鍵合。
“烷氧羰基”指烷基-O-CO-基團。合適烷氧羰基的非限制性實例包括甲氧羰基和乙氧羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
“芳氧羰基”指芳基-O-C(O)-基團。合適芳氧羰基的非限制性實例包括苯氧羰基和萘氧羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
“芳烷氧羰基”指芳烷基-O-C(O)-基團。合適芳烷氧羰基的非限制性實例是芐氧羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
“烷基磺酰基”指烷基-S(O2)-基團。優(yōu)選其中烷基是低級烷基的基團。通過磺?；c母體部分鍵合。
“芳基磺酰基”指芳基-S(O2)-基團。通過磺?；c母體部分鍵合。
“多元醇”指具有多個-OH基團的化合物或殘基；特別地，多元醇是其中多個C-H鍵被C-OH鍵代替的烷基。代表性多元醇包括甘油、赤蘚糖醇、山梨醇、木糖醇、甘露醇和肌醇。直鏈多元醇殘基通常具有實驗式-CyH2y+1Oy，環(huán)狀多元醇殘基通常具有式-CyH2y-1Oy-。優(yōu)選其中y是3、4、5或6的多元醇。環(huán)狀多元醇還包括還原的糖如葡萄糖醇。
“糖”指含一個或兩個蔗糖基團的碳水化合物。單糖的糖(也稱為單糖)含2-7個碳原子的鏈，其中一個碳攜帶醛或酮的氧，可合并為縮醛或縮酮形式。其余的碳通常具有氫原子和羥基，或者羥基的保護基團如乙酸酯。在本發(fā)明視為“糖”的代表性單糖是阿拉伯糖、核糖、木糖、木酮糖、脫氧核糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、山梨糖、塔格糖、巖藻糖、雞納糖、鼠李糖、甘露型庚酮糖和景天庚酮糖。代表性二糖是蔗糖、乳糖、麥芽糖和纖維二糖。除非特別修改，否則術語“糖”指D-糖和L-糖?？蓪μ沁M行保護。通過氧或碳連接糖。
本發(fā)明還包括還原的C-連接糖或C-糖基化合物?？蓪⑦€原糖(如葡萄糖醇)歸為多元醇或糖，也稱為糖醇。糖醇是具有通式HOCH2[CH(OH)]XCH2OH的多元醇。
“葡糖苷酸”指葡糖醛酸的糖苷。
“糖氨基甲酸酯”指單-、二-或低聚-糖，其中將一個或多個羥基衍生為氨基甲酸酯，特別是作為苯基氨基甲酸酯或取代的苯基氨基甲酸酯。
術語“取代的”指特定原子上的一個或多個氫被選擇的指定基團代替，前提是不超過現(xiàn)有條件下特定原子的正常價，并且取代產生穩(wěn)定的化合物。只有當這樣組合產生穩(wěn)定的化合物時，才允許取代基和/或變量組合?！胺€(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結構”指足夠穩(wěn)定(robust)以經受從反應混合物中分離至有效純度并配制成有效治療劑的化合物。
術語“任選取代”指被特定基團、原子團或部分任選取代。
術語化合物“純化的”、“純形”或“分離和純化形式”指在合成過程(如從反應混合物中)或天然來源或其組合中分離后所述化合物的物理狀態(tài)。因此，術語化合物“純化的”、“純形”或“分離和純化形式”指在純化過程或本文描述或技術人員熟知的過程(如層析、再結晶等)后獲得所述化合物的物理狀態(tài)，其純度足以用本文描述或技術人員熟知的標準分析技術鑒定。
還應指出本文正文、流程、實施例和表中具有不飽和化學價的任何碳和雜原子都被假定具有足夠數(shù)目的氫原子滿足化學價。
當提到化合物中的官能團“被保護”時，指該基團處于修飾形式以防止化合物進行反應時在被保護位置發(fā)生不利的副反應。合適的保護基團將由本領域技術人員識別，可參考標準讀物，如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(有機合成中的保護基團)(1991)，Wiley，New York。
當任何變量(如芳基、雜環(huán)、R2等)不止一次地出現(xiàn)在任何組分或式I或IIA中時，其每次出現(xiàn)的定義獨立于其另外每次出現(xiàn)時的定義。
用于本文時，術語“組合物”意欲包括包含特定量的特定成分的產物，以及特定量的特定成分合并直接或間接產生的任何產物。
本文還包括本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物。關于前藥的討論提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(前藥作為新的遞藥系統(tǒng))(1987)14，the A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in Drug Design(藥物設計中的生物可逆性載體)(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association andPergamon Press。術語“前藥”指體內轉化得到式(I)或(IIA)化合物或化合物藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(如藥物前體)。轉化可通過各種機制(如通過代謝或化學過程)發(fā)生，如通過在血中水解。關于前藥用途的討論提供于T.Higuchi和W.Stella，″Pro-drugs asNovel Delivery Systems(前藥作為新的遞藥系統(tǒng))″Vol.14，the A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.EdwardB.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果式I或IIA化合物或化合物藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物包含羧酸官能團，則前藥可包含通過用下列基團置換酸基的氫原子形成的酯，所述基團如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6個碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4-7個碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5-8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3-9個碳原子的N-(烷氧羰基)-氨基甲基、具有4-10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆內酯基(4-crotonolactonyl)、γ-丁內酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基或嗎啉代(C2-C3)烷基等。
同樣，如果式I或IIA化合物包含醇官能團，則前藥可通過用下列基團置換醇基的氫原子形成，所述基團如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀?；?、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)鏈烷基、芳基酰基和α-氨基?；?，或者α-氨基?；?α-氨基?；?，其中每個α-氨基?；毩⑦x自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(該基團來自脫除半縮醛形式碳水化合物的羥基)等。
如果式I或IIA化合物含胺官能團，則可用例如以下基團置換胺基中的氫原子形成前藥，所述基團如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′各獨立是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或者R-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基?；?、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1是H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C(OY2)Y3(其中Y2是(C1-C4)烷基，Y3是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4是H或甲基，Y5是單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
本發(fā)明的一種或多種化合物可存在非溶劑合物形式，以及與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等形成的溶劑合物形式，本發(fā)明意欲包括溶劑合物和非溶劑合物形式?！叭軇┖衔铩敝副景l(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。這種物理締合包括不同程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如當一種或多種溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時。“溶劑合物”包括溶液相溶劑合物和可分離的溶劑合物。合適溶劑合物的非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物等?！八衔铩笔瞧渲腥軇┓肿邮荋2O的溶劑合物。
可將本發(fā)明的一種或多種化合物任選轉化為溶劑合物。通常已知溶劑合物的制備。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述用乙酸乙酯和水制備抗真菌藥氟康唑的溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備描述于E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。典型的非限制性過程包括在高于環(huán)境溫度的溫度下使本發(fā)明化合物溶于所需量的所需溶劑(有機溶劑或水或其混合物)中，以足以形成晶體的速率冷卻溶液，然后用標準方法分離晶體。分析技術如I.R.光譜學顯示在呈溶劑合物(或水合物)的晶體中存在溶劑(或水)。
“有效量”或“治療有效量”指本發(fā)明的化合物或組合物有效抑制上述疾病，從而產生所需治療、緩解、抑制或預防作用的量。
式I或IIA化合物可形成的鹽也在本發(fā)明范圍內。除非另外說明，否則本文提到式I或IIA化合物時包括提到其鹽。用于本文的術語“鹽”指與無機和/或有機酸形成的酸式鹽，以及與無機和/或有機堿形成的堿式鹽。此外，當式I或IIA化合物既包含堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)也包含酸性部分(例如但不限于羧酸)時，可形成兩性離子(“內鹽”)，包括在本文使用的術語“鹽”范圍內。優(yōu)選藥學上可接受的(即非毒性、生理學上接受的)鹽，但也可用其它鹽?？稍诶琨}沉淀于其中的介質或含水介質中，使式I或IIA化合物與一定量(如等當量)的酸或堿反應，然后凍干，形成式I或IIA化合物的鹽。
例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗環(huán)血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為甲苯磺酸鹽)等。另外，通常視為適合用堿性藥用化合物形成藥學上有用的鹽的酸討論于例如P.Stahl等，Camille G.(eds.)Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.網站上)。這些公開通過引用結合到本文中。
例示性堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉、鋰和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)、與有機堿(如有機胺)如二環(huán)己胺、叔丁胺的鹽，和與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸等的鹽)等。可將堿性含氮基團用試劑如低級烷基鹵化物(如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、長鏈鹵化物(如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(如芐基和苯乙基溴化物)等季銨化。
所有此類酸式鹽和堿式鹽都意欲是本發(fā)明范圍內的藥學上可接受的鹽，所有酸式鹽和堿式鹽視為等同于適用于本發(fā)明目的的相應化合物的游離形式。
本發(fā)明化合物藥學上可接受的酯包括下列酯(1)使羥基酯化得到的羧酸酯，其中酯基中羧酸段的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(如甲氧基甲基)、芳烷基(如芐基)、芳氧基烷基(如苯氧基甲基)、芳基(例如被如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基任選取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺?；?如甲磺?；?；(3)氨基酸酯(如L-纈氨?；騆-異亮氨酰基)；(4)膦酸酯和(5)單-、二-或三磷酸酯?？蓪⒘姿狨ビ美鏑1-20醇或其反應性衍生物，或者用2，3-二(C6-24)酰基甘油進一步酯化。
式I或IIA化合物及其鹽、溶劑合物、酯和前藥可存在互變異構體形式(如作為酰胺或亞胺醚)。所有此類互變異構體形式在本文都視為本發(fā)明的一部分。
式I或IIA化合物可包含不對稱或手性中心，因此存在不同的立體異構體形式。式I或IIA化合物的所有立體異構體形式及其混合物(包括外消旋混合物)形成本發(fā)明的一部分。此外，本發(fā)明包括所有幾何和位置異構體。例如，如果式I或IIA化合物包含雙鍵或稠環(huán)，則順式和反式形式以及混合物都包括在本發(fā)明范圍內。
可用本領域技術人員熟知的方法例如層析和/或分步結晶根據其物理化學差異，將非對映體混合物分離為其個別非對映體?？赏ㄟ^與合適的旋光性化合物(例如手性助劑如手性醇或Mosher’s?；?反應使對映體混合物轉化為非對映體混合物，分離非對映體，將個別非對映體轉化(如水解)為相應的純對映體，從而分離對映體。而且，一些式I化合物可以是阻轉異構體(如取代的聯(lián)芳基物)，視為本發(fā)明的一部分。也可用手性HPLC柱分離對映體。
本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥以及前藥的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構體(如幾何異構體、旋光異構體等)，例如由于各取代基上不對稱碳而可能存在的立體異構體，包括對映體形式(甚至可在缺乏不對稱碳的情況下存在)、旋轉異構體形式、阻轉異構體和非對映體形式，都包括在本發(fā)明范圍內，如同位置異構體(如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如如果式I或IIA化合物包含雙鍵或稠環(huán)，則順式和反式形式以及混合物都包括在本發(fā)明范圍內。而且，例如化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式包括在本發(fā)明內)。
本發(fā)明化合物的個別立體異構體可以，例如基本不含其它異構體，或者可以例如混合為外消旋體或者與所有其它(或其它選擇的)立體異構體混合。本發(fā)明的手性中心可具有IUPAC 1974指南限定的S或R構型。術語“鹽”、“溶劑合物”、“酯”、“前藥”等意欲同樣適用于本發(fā)明化合物的對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。
本發(fā)明還包括同位素標記的本發(fā)明化合物，其等同于本文所述的那些，但是一個或多個原子被原子質量或質量數(shù)不同于自然常見的原子質量或質量數(shù)的原子代替?？杉尤氡景l(fā)明化合物的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素標記的式I或IIA化合物(如用3H和14C標記的化合物)可用于化合物和/或底物組織分布測定。特別優(yōu)選氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因為容易制備和檢測。而且，用較重同位素如氘(即2H)取代可由于代謝穩(wěn)定性更大而發(fā)揮某些治療優(yōu)點(如增加體內半衰期或減少劑量需求)，因此在某些情況下可能優(yōu)選，同位素標記的式I或IIA化合物通?？捎孟挛牧鞒毯?或實施例公開的類似方法，用合適的同位素標記試劑取代非同位素標記的試劑制備。
式I或IIA化合物的多晶形，和式I或IIA化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥的多晶形，意欲包括在本發(fā)明范圍內。
本領域技術人員將理解對于一些式I化合物，一種異構體將顯示比其它異構體更大的藥學活性。
可用本發(fā)明的方法給予1-3種式I或IIA化合物，優(yōu)選1種。
用描述用于本發(fā)明方法的化合物制備藥用組合物時，惰性、藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括散劑、片劑、分散粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可包含約5-約70％活性成分。本領域已知合適的固體載體，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適合口服給藥的固體劑型。
制備栓劑時，首先熔化低熔點的蠟如脂肪酸甘油酯或可可豆脂的混合物，通過攪拌使活性成分均勻分散其中。然后將熔化的均勻混合物倒入適當大小的模具內，讓其冷卻從而固化。
液體形式制劑包括溶液、混懸液和乳液?？商岬降膶嵗怯糜谖改c外注射的水或水-丙二醇溶液。
液體形式制劑還可包括鼻內給藥的溶液。
適合吸入的氣霧制劑可包括溶液和粉劑形式的固體，可與藥學上可接受的載體如惰性壓縮氣體合并。
還包括意欲在使用前即時轉化為液體形式制劑用于口服或胃腸外給藥的固體形式制劑。此類液體形式包括溶液、混懸液和乳液。
用于本發(fā)明的化合物還可透皮遞藥。透皮組合物可采用霜劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑形式，可包含在基質或貯庫型透皮貼劑中，如本領域常規(guī)用法。
優(yōu)選口服給予式I或IIA化合物。
優(yōu)選藥用制劑是單位劑型。在這種形式中，將制劑分成包含適量(如達到所需目的的有效量)活性組分的單位劑量。
根據具體用途，單位劑量制劑中活性式I或IIA化合物的量可在約0.1mg-1000mg、更優(yōu)選約1mg-300mg變動或調節(jié)。
實際使用的劑量可根據患者需要和被治療疾病的嚴重度而改變。根據具體情況確定正確的劑量在本領域技術人員技能范圍內。通常，開始治療時用小于化合物最佳劑量的劑量。然后，小量增加劑量，直至達到在具體情況下的最佳效應。為方便起見，如果需要可分開總的日劑量，在一天中分次給藥。
將根據主治醫(yī)生的判斷，結合例如患者年齡、疾病和體型以及被治療癥狀的嚴重度等因素，調節(jié)式I或IIA化合物的給藥量和頻率。式I或IIA化合物代表性推薦給藥方案是口服給藥，10mg-2000mg/天，優(yōu)選10-1000mg/天，分2-4個劑量給藥以緩解上文列出的疾病或病癥。
結合患者年齡、性別和疾病以及疾病嚴重度，由主治醫(yī)生根據包裝說明書內核準的劑量和給藥方案確定用于治療上文列出的疾病或病癥的其它藥物的劑量和給藥方案。當聯(lián)合給藥時，可以同時或按順序給予式I或IIA化合物及其它藥物用于治療上文列出的疾病或病癥。特別有用的是，組合的組分優(yōu)選以不同給藥方案給藥，如一種組分每天1次給藥而另一種每6小時給藥，或者優(yōu)選的藥用組合物不同，如一種優(yōu)選片劑而一種優(yōu)選膠囊劑。因而，包含分開的劑型的藥盒是有利的。
用于治療疼痛的附加藥物包括非阿片類(也稱為非甾體抗炎藥)鎮(zhèn)痛藥，例如乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳(diflusinal)和萘普生；阿片類鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啉、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮；類固醇，例如潑尼松龍、氟替卡松、曲安西龍、倍氯米松、莫米松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、潑尼松、氟尼縮松和可的松；COX-I抑制劑，例如阿司匹林和吡羅昔康；COX-II抑制劑，例如羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔和艾托考昔；用于治療炎性腸病的藥物，例如IL-10、類固醇和柳氮磺吡啶；用于治療類風濕性關節(jié)炎的藥物，例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、類固醇和麥考酚酸嗎乙酯。
特別優(yōu)選治療神經性疼痛的是阿片類和非阿片類鎮(zhèn)痛藥，包括乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳(diflusinal)、萘普生、嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮。特別優(yōu)選治療炎性疼痛的藥物是類固醇和非阿片類鎮(zhèn)痛藥。
與式I或IIA化合物聯(lián)合用于治療II型糖尿病的藥物實例包括磺酰脲類、胰島素增敏劑(如PPAR激動劑、DPPIV抑制劑、PTP-1B抑制劑和葡萄糖激酶激活劑)、α-糖苷酶抑制劑、胰島素促分泌劑、降低肝葡萄糖輸出量的化合物和胰島素。
PPAR的激活劑或激動劑在上文討論。
磺酰脲類藥物的非限制性實例包括格列吡嗪、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、醋酸己脲、格列胺脲、格列齊特、格列本脲和妥拉磺脲。胰島素增敏劑包括上文詳述的PPAR-γ激動劑，優(yōu)選曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮和恩格列酮；雙胍類，例如二甲雙胍和苯乙雙胍；DPPIV抑制劑，例如西他列汀、saxagliptin、denagliptin和vildagliptin；PTP-1B抑制劑；和葡萄糖激酶激活劑?？捎糜谥委烮I型糖尿病的α-糖苷酶抑制劑包括米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖。降低肝葡萄糖輸出量的藥物包括格華止和格華止XR。胰島素促分泌劑包括磺酰脲類和非磺酰脲類藥物，例如GLP-1、exendin、GIP、促胰液素、格列吡嗪、氯磺丙脲、那格列奈、meglitinide、格列本脲、瑞格列奈和格列美脲。胰島素包括所有胰島素制劑，包括長效和短效形式的胰島素。
可聯(lián)合給予本發(fā)明化合物和抗肥胖藥用于治療糖尿病?？狗逝炙幍膶嵗–B1拮抗劑或反向激動劑，例如利莫那班、神經肽Y拮抗劑、MCR4激動劑、MCH受體拮抗劑、組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑、來普汀、食欲抑制劑如西布曲明和脂酶抑制劑如賽尼可。
為了治療糖尿病，還可聯(lián)合給予本發(fā)明化合物和抗高血壓藥，如β-阻滯劑和鈣通道阻滯劑(如地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、氨洛地平和mybefradil)、ACE抑制劑(如卡托普利、賴諾普利、依那普利、螺普利、ceranopril、佐芬普利、福辛普利、cilazopril和喹那普利)、AT-1受體拮抗劑(如氯沙坦、厄貝沙坦和纈沙坦)、腎素抑制劑和內皮素受體拮抗劑(如sitaxsentan)。
某些格列奈類(meglitinide)藥物通過刺激胰腺釋放胰島素降低血糖水平。這種作用依賴于胰島中β細胞的功能。胰島素釋放是葡萄糖依賴性，在血糖濃度低時減少。格列奈類藥物通過結合特征性位點而關閉β細胞膜中的ATP-依賴性鉀通道。這種鉀通道阻斷，使β細胞去極化，導致鈣通道開放。結果鈣內流增加，誘發(fā)胰島素分泌。合適的格列奈類藥物的非限制性實例包括瑞格列奈和那格列奈。
使機體對已存在的胰島素敏感的合適的抗糖尿病藥的非限制性實例包括某些雙胍類和某些格列酮類或噻唑烷二酮類。某些合適的雙胍類通過減少肝葡萄糖生成、減少腸道吸收葡萄糖和改善胰島素敏感度(增加外周葡萄糖攝取和利用)降低血糖。合適雙胍的非限制性實例是二甲雙胍。二甲雙胍的非限制性實例包括二甲雙胍鹽酸鹽(N，N-二甲基酰亞胺碳酰亞胺二酰胺鹽酸鹽(N，N-dimethylimidodicarbonimidicdiamide hydrochloride)，如購自Bristol-Myers Squibb的

Tablets)；二甲雙胍鹽酸鹽與格列本脲，如購自Bristol-Myers Squibb的GLUCOVANCETM Tablets)；丁福明。
減慢或阻斷淀粉和某些糖分解并且適用于本發(fā)明組合物的抗糖尿病藥的非限制性實例包括α-糖苷酶抑制劑和增加胰島素產生的某些肽。α-糖苷酶抑制劑通過延緩攝入碳水化合物的消化、從而使餐后血糖濃度上升較小，幫助機體降低血糖。合適的α-糖苷酶抑制劑的非限制性實例包括阿卡波糖；米格列醇；卡格列波糖；如公開于WO01/47528(通過引用結合到本文中)的某些聚胺；伏格列波糖。增加胰島素產生的合適肽的非限制性實例包括amlintide(購自Amylin的CASReg.No.122384-88-7；普蘭林肽，exendin，具有高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動劑活性的某些化合物，如公開于WO 00/07617(通過引用結合到本文中)。
其它抗糖尿病藥的非限制性實例包括口服給藥的胰島素。適合的口服給藥的胰島素或含胰島素的組合物的非限制性實例包括購自AutoImmune的AL-401，和某些組合物，如公開于美國專利號4,579,730、4,849,405、4,963,526、5,642,868、5,763,396、5,824,638、5,843,866、6,153,632、6,191,105和WO 85/05029(其各自通過引用結合到本文中)。
可給予治療有效量的抗糖尿病藥以治療指定疾病，如日劑量優(yōu)選每天約1-約3000mg，更優(yōu)選每天約50-約2000mg，單劑量給藥或分2-4劑量給藥。但是，實際劑量由主治醫(yī)生決定，取決于例如所給化合物的功效、患者年齡、體重、疾病和反應等因素。
通用方法 除非在以下實施例另外說明，否則使用本段描述的通用方法。所有溶劑和試劑都使用原樣。用Varian XL-400(400MHz)儀器獲得質子NMR譜，以Me4Si低場區(qū)的每百萬分數(shù)(ppm)表示。用AppliedBiosystems API-100質譜儀進行LCMS分析，質譜儀配備ShimadzuSCL-10A LC柱Altech鉑C18，3um，33mm×7mm ID；梯度流0min，10％CH3CN；5min，95％CH3CN；7min，95％CH3CN；7.5min，10％CH3CN；9min，停止。用Selecto Scientiic快速硅膠、32-63目篩進行快速柱層析。用Analtech硅膠GF板進行分析和制備TLC。用配備Chiralpak OD柱的Varian PrepStar系統(tǒng)(Chiral Technologies)進行ChiralHPLC。
在以下流程和實施例中，使用以下縮寫Ac(乙?；?；Me(甲基)；Et(乙基)；Ph(苯基)；Bn(芐基)；Boc(叔丁氧羰基)；DCE(二氯乙烷)；DMSO(d6-二甲基亞砜)；DIPEA(二異丙基乙胺)；Dioxane(1，4-二氧六環(huán))；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；Ether(乙醚)；HOBT(1-羥基苯并三唑水合物)；IPA(異丙醇)；LCMS(液相層析質譜法)；LDA(二異丙基氨基鋰)；LHMSD(雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰)；MeOH(甲醇)；RT(室溫，約25℃)；SiO2(用于快速層析的硅膠)；TFA(三氟乙酸)；TLC(薄層層析)；THF(四氫呋喃)。
可按照下文描述的方法制備本發(fā)明化合物。在以下實施例中也舉例說明本發(fā)明化合物，所述實施例不應視為限制本公開的范圍。本領域技術人員將清楚在本發(fā)明范圍內的備選機械方法和類似結構。
方法A
可將式A1化合物在溶劑如甲苯或異丙醇中用式A2化合物處理得到式A3化合物?？蓪⑹紸4化合物(其中X1是鹵素或烷氧基如OEt)在-78℃用堿如LDA或LHMDS處理，然后在室溫下用式A3化合物處理得到式A5化合物。可將式A5化合物用試劑如LiAlH4/AlCl3、二硼烷，或二苯基甲硅烷和氫化羰基三(三苯基膦)銠(hydridocarbonyltris(triphenylphosphine)rhodium)的混合物處理以還原內酰胺羰基，轉化為式A6化合物。脫除A6的保護基團(如其中PG＝Boc，用HCl-二氧六環(huán)處理)得到A8。將其在合適的堿或偶合劑如碳二亞胺(根據需要)的存在下用式A7化合物(其中例如R2-X2可以是羧酸、烷基或芳基鹵化物)或異氰酸酯處理，轉化為式A9化合物。
方法B
可將式B1化合物用式B2化合物處理得到式B3化合物?？蓪⑹紹4化合物在-78℃用堿如LDA或LHMDS處理，然后在室溫下用式B3化合物處理，得到式B5化合物?？捎檬紹5化合物和堿如NaH處理式B6化合物(其中X3是離去基團如鹵素或三氟甲磺酸基)，使其轉化為式B7化合物。然后用試劑如LiAlH、LiAH4/AlCl3、二硼烷，或二苯基甲硅烷和氫化羰基三(三苯基膦)銠的混合物還原化合物B7得到化合物B8，經過方法A步驟4和步驟5的操作之后加工成B9和B10。
本領域技術人員將清楚通過更換具有不同大小的環(huán)的原料A4或B4將得到如下化合物
實施例1 1-(4-氯苯基)-N-環(huán)庚基-2-異丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-甲酰胺鹽酸鹽的制備
步驟A1-氧代-3-(4-氯苯基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(2)的制備 在干燥的250mL 3-頸燒瓶內，加入4-氯苯甲醛(6.51g)和無水THF(20mL)，冷卻至-30℃。滴加1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰/THF(47mL)，同時保持溫度在～30℃。然后，將反應混合物溫熱至0℃30分鐘。(溶液A) 在氮氣氣氛下，在干燥的250mL燒瓶內加入二異丙胺(6.1mL)和無水THF(10mL)，冷卻至0℃。滴加2.5M正丁基鋰/己烷(17.4mL，43.5mmole)，在-60℃攪拌25分鐘。然后，滴加1-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸乙酯(1)(9.3g)在無水THF(10mL)中的溶液，使溫度在-65至-55℃保持90分鐘(溶液B)。將溶液A滴加入溶液B內，使溫度在-55至-65℃保持2.5小時。溫熱至室溫并攪拌過夜。在25-30℃滴加飽和NH4Cl(50mL)猝滅。用EtOAc分配。真空濃縮無水的(MgSO4)EtOAc溶液得到琥珀色泡沫狀物(14.72g)。在～55℃使琥珀色泡沫狀物溶于EtOAc(15mL)中。加入己烷(3×10mL)，靜置過夜。收集晶體，真空烘箱干燥，得到黃色固體的標題化合物(7.67g)。
步驟B1-氧代-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(3)的制備 在干燥的100mL 3-頸燒瓶中，加入1-氧代-3-(4-氯苯基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(7.0g)和無水DMF(50mL)，冷卻至～2℃。分批加入氫化鈉的60％油分散體(1.10g)，保持溫度在2-5℃。5分鐘后，分批加入2-溴丙烷(2.6mL)，保持溫度在3-8℃。溫熱混合物至50℃。4.5小時后，冷卻至-20℃，加入冰水(400mL)。用EtOAc(2×499mL)提取。用鹽水(50mL)提取EtOAc。真空濃縮干燥的(MgSO4)EtOAc，得到呈琥珀色油狀物的標題化合物(8.80g)。加入EtOAc∶己烷(1∶2，20mL)，在RT靜置過夜，得到呈黃色固體的標題化合物(5.75g)。
步驟C1-(4-氯苯基)-2-異丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(4)的制備 在氮氣氣氛下，在干燥的500mL 3-頸燒瓶內，加入LiAlH4(0.87g)和THF(用分子篩干燥)(96mL)，冷卻至10℃(冰浴)。分批加入AlCl3(3.33g)，保持溫度在-10℃。加熱至50-60℃30分鐘，然后冷卻至-40至-50℃。加入1-氧代-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(5.75g)/無水THF(150mL)。使反應混合物溫熱至-20℃，間隔15分鐘監(jiān)測1次，直至原料消失(～60分鐘)。在-30℃，用10％NaOH在～-30℃猝滅反應混合物，然后溫熱至室溫。用乙醚(2×300mL)提取。用鹽水提取乙醚。真空濃縮干燥的(MgSO4)Et2O，得到呈粘稠油狀物的標題化合物(9.79g)。加入EtOAc(5mL)和己烷(25ml)，在RT下靜置，得到呈白色固體的標題化合物(.031g)。在EtOAc(30mL)和己烷(30mL)中的濾液(filtrate)(4.47g)得到附加化合物(3.56g)，將其置于Analogix系統(tǒng)硅膠柱(115g)，用己烷/EtOAc洗脫，收集20mL的流分。濃縮流分54-145，得到標題化合物(2.94g)，為白色固體。
步驟D1-(4-氯苯基)-2-異丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷(5)的制備 在氮氣氣氛下，在室溫將1-(4-氯苯基)-2-異丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(2.74g)在無水CH2Cl2(10mL)中用三氟乙酸(2×5mL)處理45分鐘。真空濃縮反應混合物。加入CH2Cl2(10mL)，真空濃縮(3次)得到粘稠的無色油狀物(5.76g)。使該油狀物分配在CH2Cl2與1N NaOH之間。真空濃縮無水的(MgSO4)CH2Cl2溶液，得到標題化合物(1.37g)，為粘稠油狀物。
步驟E1-(4-氯苯基)-2-異丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷(5)異構體A和(5)異構體B的分離
將N-[[1-(4-氯苯基)-2-異丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷(0.50g)的外消旋混合物溶于異丙醇(1mL)和己烷(3mL)中，用1％二乙胺/己胺/異丙醇90/10(75mL/min)，Chiralpak OD柱，通過HPLC分離，得到異構體A(16.8min.)和異構體B(45.1min.)，蒸發(fā)溶劑后得到白色固體(各0.22克)。


步驟F1-(4-氯苯基)N-環(huán)庚基-2-異丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-甲酰胺鹽酸鹽(6)的制備 將1-(4-氯苯基)-2-異丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，異構體A(0.015g)在ClCH2CH2Cl(1mL)和乙腈(1mL)中用異氰酸環(huán)庚酯(18uL)處理，在RT將所得混合物攪拌424小時。加入P-S Trisamine(Argoonaut，4.64mmol/g)(120g)和ClCH2CH2Cl(2mL)，將所得混合物震蕩20小時。過濾反應混合物，用CH2Cl2(2mL)洗滌樹脂。將所得濾液真空濃縮，然后置于硅膠板(1000u)上，用CH2Cl2∶MeOH(95∶5)洗脫，得到白色殘留物1-(4-氯苯基)-2-異丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-甲酰胺(0.0208g)。加入MeOH(0.5mL)和0.1N HCl/MeOH(1mL)，真空濃縮得到呈白色固體的標題化合物(0.0222g)。
實施例2 1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(10)的制備 步驟A1-氧代-3-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(9)的制備
在氮氣氣氛下，在分子篩的存在下使4-氯苯甲醛(14.0g)和環(huán)丙胺(5.7g)在無水甲苯(50mL)中反應48小時。過濾反應混合物，在60℃真空濃縮濾液，得到呈結晶固體的4-氯亞芐基環(huán)丙胺(8)(15.98g)。
冷卻至0至-10℃，滴加二異丙胺(6.0mL)在THF(10mL)中的溶液，滴加正丁基鋰(2.5M，16.6mL)。1小時后，使反應混合物冷卻至-78℃。滴加1-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸乙酯(1)(10g)在無水THF(20mL)中的溶液，在-78℃將所得溶液攪拌1.5小時。加入THF(40mL)中的4-氯亞芐基環(huán)丙胺(8)(6.69g)，攪拌1小時。使反應混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。用飽和氯化銨溶液猝滅反應混合物，用EtOAc提取。用1N HCl分配EtOAc溶液，然后用鹽溶液分配。真空濃縮干燥的(MgSO4)EtOAc溶液，得到琥珀色油狀物(13.83g)。使琥珀色油狀物(12.8g)吸收在Purasil 60A 230-400目篩(～30mL)上，置于注射筒內，洗脫在Redi Sep正相一次性柱(330g，ISCO)上。先后用己烷(1柱體積)和己烷/EtOAc梯度(0％至55％EtOAc)以65mL/min洗脫。收集標題化合物，真空濃縮流分得到標題化合物(9)(3.49g)。
步驟B1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(10)的制備
在氮氣氣氛下，將1-氧代-3-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(9)(0.76g)在無水THF(2mL)中先后用RhH(CO)(PPH3)3(18mg)和二苯基甲硅烷(9.1mL)處理。使所得混合物在室溫下震蕩2小時。將反應混合物置于硅膠板(12，1000u)上，用己烷/EtOAc 85/15洗脫，得到無色殘留物(0.700g)。將該物質置于硅膠板(12，1000u)上，用己烷/EtOAc 85/15洗脫，得到呈無色泡沫狀物的標題化合物(10)(0.58g)。
實施例2a 2-{[1-(4-氯代-苯基)-2-環(huán)丙基-2，7-二氮雜-螺[3.5]壬-7-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸甲酯
按照實施例1步驟D的操作用TFA處理實施例2的化合物，按照實施例1步驟E的操作用(2S，3S)-2-異氰酸基-3-甲基戊酸甲酯處理該反應產生的產物，得到標題化合物，將其用LCMS鑒定。(MWT 448)。
實施例3 2-(2，4-二氟代-芐基)-1-(4-氟代-苯基)-2，7-二氮雜-螺[3.5]壬-7-羧酸叔丁酯的制備
2-(2，4-二氟代-芐基)-1-(4-氟代-苯基)-3-氧代-2，7-二氮雜-螺[3.5]壬-7-羧酸叔丁酯 步驟1 按照實施例1步驟1的操作，用對氟苯甲醛代替對-氯代-苯甲醛。在氮氣氣氛下取該產物(1.0g，2.8mmol)于DMF(10mL)中，加入氫化鈉(60％油分散體)(0.13g，3.4mmol)。攪拌10分鐘，加入α-溴代-2，4-二氟甲苯(0.58g，2.84mmol)。在室溫下攪拌過夜。濃縮并用30％EtOAc/己烷通過制備TLC純化反應混合物，得到呈白色固體的標題化合物(1.20g)。

2-(2，4-二氟代-芐基)-1-(4-氟代-苯基)-2，7-二氮雜-螺[3.5]壬-7-羧酸叔丁酯. 步驟2 在氮氣氣氛下向THF(5mL)中步驟1的產物(0.96g，2.13mmol)內加入二苯基甲硅烷(0.98mL，5.3mmol)，加入氫化羰基三(三苯基膦)銠(I)(0.14g，0.14mmol)。攪拌1小時。用30％EtOAc/己烷通過制備TLC純化反應混合物，得到呈白色固體的標題化合物(0.83g)。
實施例4 1-(4-氯代-苯基)-2-對甲苯基-2，7-二氮雜-螺[3.5]壬-7-羧酸叔丁酯
向密封管中實施例1步驟1的產物(0.60g，1.71mmol)內，加入1，4-二氧六環(huán)(4mL)，加入4-碘苯甲酸甲酯(0.54g，2.1mmol)，加入碘化銅(I)(0.17g，0.090mmol)，加入N，N′-二甲基乙二胺(0.018mL，0.17mmol)，加入K3PO4(0.55g，2.6mmol)。將管密封，加熱至60℃，攪拌24小時。讓其冷卻，用硅藻土墊過濾并濃縮。用20％EtOAc/己烷通過制備TLC純化，得到白色固體(0.82g)。按照實施例2步驟B的操作用RhH(CO)(PPH3)3和二苯基甲硅烷處理，得到標題化合物，將其用LCMS鑒定。(MWT 426) 實施例5 2-(2-氯代-芐基)-3-(2，4-二氟代-苯基)-7-(4-甲氧基-芐基)-2，7-二氮雜-螺[3.5]壬-1-酮的制備
按照實施例2的操作，用2，4-二氟苯甲醛和2-氯芐胺獲得步驟A和B的產物。按照實施例1步驟D的操作用TFA脫除Boc保護基團，用4-甲氧基芐基氯(0.207mL，1.53mmol)和碳酸鉀(0.231g，0.1.67mmol)處理EtOH(12mL)中的所得產物(0.525g，1.39mmol)。攪拌14小時。用硅藻土墊過濾并濃縮。用3％CH3OH/CH2Cl2通過制備TLC純化反應混合物，得到呈褐色固體的標題化合物(0.400g)。
實施例6 2-異丁基-1-苯基-7-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-2，7-二氮雜-螺[3.5]壬烷
按照與實施例2基本相同的方法，用苯甲醛、LiHMDS、異丁基溴和3，4，5-三甲氧基-芐基氯制備標題化合物，用LCMS鑒定(MWT438.6)。
通過使用方法A或方法B以及以上實施例描述的操作，用合適的醛(A1或B1)、胺(A2或B2)、鹵化物(B6)和異氰酸酯試劑，制備表7的化合物，用LCMS鑒定。(除非另外指出，否則當R1是芳基時使用方法A，當R1是烷基或取代的烷基時使用方法B)。
表7






使用方法A或方法B以及描述于以上實施例操作，用合適的醛(A1或B1)、胺(A2或B2)、鹵化物(B6)和羧酸或?；仍噭┲苽湟韵卤?的化合物，用LCMS鑒定。(除非另外指出，否則當R1是芳基時使用方法A，當R1是烷基或取代的烷基時使用方法B)。
表8


按照類似于上文描述的那些操作，如表8A所示，制備表8A的化合物。
表8A







測定 評估對離子通道的功能效應的方法 用電壓門控離子通道的功能性評估確定專利性化合物的功效和/或單濃度有效性。用兩種不同的方法測量離子電流IonWorks HT(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，一種使用96孔化合物板的中通量電壓鉗篩選平臺；和用于較低通量、較高保真度測定的常規(guī)全細胞膜片鉗。
細胞系 短暫轉染HEK細胞，然后被選擇用于感興趣的不同通道蛋白質的穩(wěn)定的異源性表達。鈣通道細胞系表達靜止鉀電流，人Kir2.1，和電壓門控鈣通道的成孔α-亞單位。在Cav2.1細胞的情況下，還表達輔助亞單位β2a。用于產生本文獻數(shù)據的鈣通道系表達人Cav3.2，大鼠Cav3.2或人Cav2.1。人心臟鈉通道，hNav1.5，穩(wěn)定地表達于CHO細胞中。這些細胞得到Pennsylvania大學許可。
使細胞系在37℃濕化培養(yǎng)箱中生長，用95％空氣/5％CO2平衡。使CHO細胞生長于Ham′s F-12培養(yǎng)基。使HEK細胞生長于DMEM。所有培養(yǎng)基都補充有10％熱滅活胎牛血清、青霉素、鏈霉素和適當選擇的抗生素(zeocin、遺傳霉素和/或潮霉素)。當80％或80％以下融合時，細胞傳代。
hCaV3.2的IonWorks篩檢(Screen) 用本儀器實驗的細胞外緩沖液包含下列成分(mM)(NaCl 125，HEPES 10，KCl 5.4，CaCl2 1.8，MgCl2 1.8，0.2 BaCl2 pH 7.35)。IonWorks用兩性霉素獲得到達細胞內部的電存取(electrical access)。內溶液包含(mM濃度)130K-葡萄糖酸鹽，20KCl，5HEPES-KOH(pH 7.25)，2CaCl2，1MgCl2。當存在時，加入5mg/65ml的兩性霉素(在650μlDMSO中)。本實驗的所有內部和外部溶液都包含1％DMSO。將細胞由T-75燒瓶劇烈胰蛋白酶化，以2×105個細胞/ml的密度再懸浮于細胞外緩沖液中。
在室溫下進行實驗。使跨膜電位在-100mV保持5秒，然后運行電壓方案。在此期間，在達到-110mV的步驟(200毫秒)中測量漏電流。用達到-20mV的250毫秒步驟激活T-型鈣電流。將這種去極化步驟重復總計10個脈沖，各脈沖間隔1秒。如果不符合以下接受標準則剔除數(shù)據化合物前掃描(pre-compound scan)總電阻＞65MΩ，化合物前電流＞250pA，化合物后總電阻＞50MΩ。
測量峰內向電流減去達到-20mV的250msec步驟終點時電流得到T-型電流。在建立再編碼構型后，進行電流幅度的化合物前測量。加入化合物，為含1％DMSO的3×溶液。與化合物培養(yǎng)10分鐘后，再次測量電流。加入化合物后的電流幅度除以脈沖10的化合物前電流得到加入化合物后剩余的電流分數(shù)。對于各種化合物，用1/2log連續(xù)稀釋測量8-點濃度-效應關系。然后將這些數(shù)據轉移至GraphPadPrism(v4)，用非線性回歸分析評估各待測化合物的IC50。
常規(guī)全細胞膜片鉗 將細胞于合適生長培養(yǎng)基中接種至9mm直徑圓形蓋玻片上，置于37℃培養(yǎng)箱中備用。在室溫下用常規(guī)方法進行全細胞膜片鉗研究。結合使用PCLAMP軟件(v8或9)和匹配的A/D D/A板，Pentium III個人電腦，用Multiclamp 700或AxoPatch 1D放大器產生電壓鉗方案，獲取數(shù)據和測量電流。
在研究時間之后，將一片帶有附著細胞的蓋玻片轉移至倒置顯微鏡臺上的記錄室，建立膜片鉗的全細胞構型。以大約3ml/min的流速用細胞外溶液重力灌注記錄室。當充有移液管溶液時膜片電極的電阻為2-3MΩ。細胞外溶液是HEPES-緩沖鹽水(149NaCl，10HEPES-NaOH(pH 7.4)，10葡萄糖，5CsCl，2MgCl2，5CaCl2；mM濃度)。移液管溶液包含(mM濃度)115CsCl、10HEPES-CsOH(pH 7.3)，4MgATP，10EGTA；蔗糖同滲濃度為310mM)。所有溶液都包含0.1％DMSO。
所有方案的保持電位(holding potential)是-100mV，脈沖間隔是15秒。用達到-35mV的200毫秒測試脈沖檢測hCav3.2或rCav3.2電流的時間過程。Cav3.2電流被測量為電壓達到-35mV后10-30毫秒的峰電流。用P/N 4漏減(leak subtraction)。將放大器低通濾波器設定為10kHz，在10kHz收集數(shù)據。用具有280Hz的-3dB截至(cutoff)的Gaussian濾器脫機過濾數(shù)據。hCaV2.1電流的電壓方案只在去極化測試電位的電壓方面不同。對于hCav2.1，用達到0mV的200毫秒步驟激活電流。hCav2.1電流被由漏減跡線(leak-subtracted trace)測量為達到0mV步驟后190與200毫秒之間的平均電流。鈉電流的電壓方案包括150毫秒超極化脈沖至-140mV以優(yōu)化通道利用度，然后為20毫秒測試脈沖至-20mV。鈉電流被從漏減跡線測量為峰暫時內向電流。
在獲得穩(wěn)態(tài)效應后測量所有藥物效應。通過使各細胞只暴露于單濃度測試物得到濃度-效應關系。對于非線性回歸分析，將各細胞的化合物后電流幅度按化合物前電流幅度標準化。如果在10μM或小于10μM的濃度下指定電流被抑制＞50％，則化合物的多種濃度和相應的載體和時間控制細胞的數(shù)據進入GraphPad Prism(v 4)用于非線性回歸分析以確定IC50。
式I和IIA化合物治療或預防疼痛的作用可通過各種動物模型評估，例如通過下列測試評估 福爾馬林測試 輕輕地約束小鼠，用具有27號計量注射針的微量注射器將30μl福爾馬林溶液(1.5％，在鹽水中)皮下注入小鼠右后爪跖面(plantarsurface)。注射福爾馬林后，將小鼠立即放回Plexiglas觀察室(30×20×20cm)內，用60分鐘觀察動物對福爾馬林注射的傷害性反應。記錄注射爪舔舐和退縮的持續(xù)時間，總觀察期內每5分鐘量化1次。早期(第一相)的記錄立即開始，持續(xù)5分鐘。晚期(第二相)在注射福爾馬林后約10-15分鐘開始。
坐骨神經的L5和L6脊神經結扎(神經性疼痛模型) 根據Kim和Chung的現(xiàn)有方法(1992)，通過結扎右側坐骨神經的L5和L6脊神經制造外周神經病變。簡言之，用水合氯醛(400mg/kg，i.p.)麻醉大鼠，俯臥位放置，在L4-S2水平由棘突分離右側脊旁肌(paraspinal muscle)。用小型骨鉗仔細地去除L5橫突以鑒定L4-L5脊神經。分離右側L5和L6脊神經，用7/0絲線緊緊結扎。確認完全止血，縫合傷口。
坐骨神經的慢性壓迫性損傷(CCI)(神經性疼痛模型) 根據Bennett & Xie描述的方法(1987)進行手術。用水合氯醛(400mg/kg，i.p.)麻醉大鼠，暴露大腿中段水平的共同坐骨神經。在近端，距神經三分叉約1cm處，圍繞神經結扎4個間隔1mm的疏松結(4/0絲)。結扎減慢，但不阻斷，通過表淺神經外血管系統(tǒng)(epineuralvasculature)的循環(huán)。在第二組動物中進行相同操作，但不結扎(假手術(sham surgery))。
卡拉膠(炎性疼痛模型) 將0.1mL卡拉膠注射在各動物右后爪跖底(subplantar)水平(25GA針)。在給予卡拉膠或藥物前進行預試驗。在治療后(POST-TREATMENT)方案中，用卡拉膠處理后3小時測試大鼠以確定存在痛覺過敏，然后在給藥后不同時間測試。在治療前(PRE-TREATMENT)方案中，給藥后1小時，用卡拉膠處理大鼠，3小時后開始測試。
弗氏佐劑誘發(fā)的關節(jié)炎模型(炎性疼痛模型) 對動物單次腳底注射100mL的于石蠟油和乳化劑二縮甘露醇單油酸酯混合物(完全弗氏佐劑)中的500mg劑量的熱殺的和干燥的結核分枝桿菌(H37Ra，Difco Laboratories，Detroit，Ml，USA)。為對照動物注射0.1mL礦物油(不完全弗氏佐劑)。
測量觸覺異常疼痛(行為測試) 由不知道光周期(light cycle)過程的處理的觀察者進行行為測試以避免生理節(jié)律波動。用一系列標有刻度的Semmes-Weinstein(Stoelting，IL)von Frey細絲(彎曲力為0.25-15g)評估觸覺敏感度。將大鼠置于裝有金屬網孔底部的透明塑料盒內，使其適應該環(huán)境，然后開始試驗。將von Frey細絲垂直施用于同側后爪的跖中表面，通過連續(xù)增加和降低刺激強度(細絲呈現(xiàn)的″上-下″變化)確定機械異常疼痛。用Dixon非參數(shù)檢驗(Chaplan等.1994)分析數(shù)據。刺激后舔爪或劇烈震動視為疼痛樣反應。
熱痛覺過敏(行為測試) 通過測定退縮潛伏期作為熱傷害感受指標評估對輻射熱的熱痛覺過敏(Hargreaves等，1998)。選擇跖測試(Basile，Comerio，Italy)，是因為它對痛覺過敏的敏感度。簡言之，該測試由位于放置大鼠的玻璃平面下的移動式紅外線源組成。3個獨立的perspex盒允許同時測試3只大鼠。將紅外線源直接置于后爪跖面下方，大鼠從熱源移開其后爪需要的時間為縮足潛伏期(PWL)。對于每只大鼠兩只后爪測定3次PWL，每只爪的均值代表大鼠的熱疼痛閾值。調節(jié)輻射熱源以產生10-12秒的基線潛伏期。將儀器切斷(cut-off)時間固定為21秒以防止組織損傷。
承重(行為測試) 用失能測試儀(incapacitance tester)確定后爪重量分配。將大鼠置于傾斜放置的有機玻璃室內，使每只后爪放置在單獨的測力板上。承重測試直接測量在不應用任何壓力或刺激的情況下關節(jié)炎大鼠的病變狀態(tài)，因此本測試測量動物的自發(fā)性疼痛行為。
GPR119篩選測定. 試劑制備 刺激緩沖液100ml HBSS(GIBCO#14025-092) +100mg BSA(MP Biomedicals faction V，#103703)＝0.1％ +500ul 1M HEPES(Cellgro#25-060-Cl)＝5mM +75ul RO-20(Sigma B8279；20mM原液，在DMSO中，等份貯存于-20℃)＝15uM (每天新鮮制備) B84(N-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-硝基-6-[4-(苯硫基)-1-哌啶基]-4-嘧啶胺，參閱WO 2004/065380)制備測試化合物在DMSO中的10mM原液，分成等份，貯存于-20℃。對于總的-稀釋1∶33.3，在DMSO中，然后1∶50，在刺激緩沖液中＝6uM在2％DMSO中(＝3uM B84和1％DMSO終濃度)。對于劑量反應曲線-3ul原液+7ul DMSO+490ul刺激緩沖液＝60uM在2％DMSO中(＝30uM B84和1％DMSO終濃度)，(每天新鮮制備)。
細胞系 人克隆3將HEK 293細胞用人-SP9215(GPR119)/pcDNA3.1穩(wěn)定地轉染，并且pCRELuc，Stratagene穩(wěn)定。將細胞保存在含10％FBS(Invitrogen#02-4006Dk，lot#1272302，熱滅活)、1×MEM、1×Pen/Strep、0.1mg/ml潮霉素B和0.5mg/ml G418的DMEM內。
細胞每周被1∶8分裂2次。
cAMP KitLANCETM cAMP 384藥盒，Perkin Elmer#AD0263 化合物稀釋 將DMSO加入裝有化合物的瓶內得到1mg/ml溶液。
1.將化合物在刺激緩沖液中稀釋至60μM。用epMotion robot制備1/2 log稀釋液于刺激緩沖液內(含有2％DMSO)。10點劑量反應曲線1nM-30uM。
2.分4份操作化合物，各2個單獨稀釋液，為1和1a組。
測定程序 1.在測定前的下午，用Optimem.(Gibco#11058-021)更換人克隆3細胞燒瓶中的培養(yǎng)液。注意應將細胞培養(yǎng)6-8天。
2.次日早晨，用HBSS輕輕地吸出燒瓶內的細胞(RT)。
3.使細胞沉淀(1300rpm，7min，RT)，以2.5×10e6/ml(＝5-8,000個細胞/6ul)再懸浮于刺激緩沖液中。將1∶100稀釋的Alexa Fluor 647-抗cAMP抗體(藥盒提供)直接加入細胞混懸液內。
4.向白色384孔板(Matrix)內加入6ul 2×B84、化合物或刺激混懸液，用于nsb。它們全部含有2％DMSO(＝1％DMSO終濃度)。
5.將6ul細胞混懸液加入孔中，在室溫下培養(yǎng)30分鐘。
6.為得到標準曲線，根據藥盒說明書添加稀釋在刺激緩沖液+2％DMSO中的6ul cAMP標準液(1000-3nM)。將6ul以1∶100稀釋在刺激緩沖液中的抗-cAMP稀釋液加入標準孔內。
7.根據藥盒說明書制備檢測混合物，在室溫下培養(yǎng)15分鐘。
8.將12ul檢測混合物加入所有各孔。輕輕叩擊混合，在室溫下培養(yǎng)2-3小時。
9.按照方案″Lance/Delphia cAMP″在Envision上讀數(shù)。
10.從標準曲線外推各樣品的數(shù)值(nM)。測定各化合物的％對照、倍數(shù)和EC50(對照＝3uM B84)，將1和1a組的數(shù)值平均。
通過上述測定，表5的化合物，以及表8A中的化合物(132)-(139)，和化合物(143)-(148)的異構體A和B，具有的Cav 3.2(Ionworks)IC50在24-33000nM范圍。表6的化合物具有的GPR 119 cAMP IC50在882-13600nM范圍。
表9提供以nM表示的本發(fā)明化合物的GPR 119 cAMP IC50數(shù)據。
表9

表10提供以nM表示的本發(fā)明化合物的Cav3.2IC50數(shù)據。
表10



為了測量NPC1 L1，使用以下結合測定 可將表達人NPC1 L1的HEK-293細胞接種入384孔黑色/透明板(BD Biosciences，Bedford MA)內用于第二天的結合試驗?？沙槲毎L培養(yǎng)基(DMEM，10％胎牛血清，1mg/ml遺傳霉素，100單位/ml青霉素)?？蓪⒑?50nM BODIPY標記的葡糖醛酸化(glucuronidated)依澤替米貝的細胞生長培養(yǎng)基(20ml)加入各孔內。然后可將含有指明濃度的化合物的細胞生長培養(yǎng)基(20ml)加入各孔內?？捎梦礃擞浀钠咸侨┧峄罎商婷棕?100mM)確定非特異性結合?？稍试S結合反應在37℃進行4小時。然后可抽吸細胞生長培養(yǎng)基，可用PBS洗滌細胞1次?？捎肍lexStation讀板儀(Molecular Devices，Sunnyvale CA)測量熒光強度，量化與細胞結合的剩余熒光標記的葡糖醛酸化依澤替米貝?？捎肞rism and Activity Base軟件從競爭性結合曲線(各點n＝4)確定Ki值。
為了測量膽固醇吸收的抑制，使用以下體內測定 通過經口管飼將0.25ml玉米油或化合物/玉米油給予雄性大鼠；0.5小時后，對每只大鼠口服給予0.25ml玉米油及2μCi 14C-膽固醇、1.0mg冷膽固醇。
2小時后，用100mg/kg IP Inactin麻醉大鼠，從腹主動脈采集10ml血樣。可除去小腸，分為3段，各用15ml冷鹽水沖洗。可收集沖洗液?？蓪⒏闻K除去，稱重，可除去3份～350mg?？蓪?ml 1N NaOH加至各部分小腸，將1ml加至各等份肝臟，以在40℃溶解過夜?？蓪?×1ml等份的SI消化液和肝消化液用0.25ml 4N HCl中和并計數(shù)?？蓪?×1ml等份血漿和腸沖洗液計數(shù)。
雖然已經結合上文列出的具體實施方案描述本發(fā)明，但本領域技術人員將清楚其各種備選、修飾和變更。所有此類備選、修飾和變更意欲落在本發(fā)明的主題和范圍內。
權利要求
1.一種下式的化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥或立體異構體，其中
R1選自(1)H，(2)烷基，(3)取代的烷基，(4)環(huán)烷基，(5)芳基，(6)取代的芳基，(7)芳基烷基，(8)雜芳基，(9)取代的雜芳基，(10)雜芳基烷基，(11)二苯甲基，(12)環(huán)烷基烷基，(13)鏈烯基，(14)-C(O)NQB(其中QB選自取代的芳基)，和(15)-亞烷基-C(O)N(烷基)2；其中
取代的烷基部分各自被一個或多個獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2；
取代的芳基部分各自被一個或多個獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2；和(q)烷基；且
取代的雜芳基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1至3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基；
R2選自(1)H，(2)烷基，(3)取代的烷基，(3)環(huán)烷基，(4)芳基，(5)取代的芳基，(6)芳基烷基，(7)雜芳基烷基，(8)雜環(huán)烷基，(9)雜環(huán)烷基烷基，(10)R6-A-，(11)烷基-O-C(O)-，(12)(烷基)2-N-亞烷基-C(O)-，(13)(烷基)2-N-C(O)-亞烷基-C(O)-，(14)CN-亞烷基-C(O)-，(15)烷基-O-亞烷基-C(O)-，(16)烷基-C(O)-亞烷基-C(O)-，(17)烷基-C(O)-NH-亞烷基-C(O)-，(18)烷基-NH-C(O)-，(19)烷基-O-C(O)-亞烷基-C(O)-，(20)烷基-O-C(O)-環(huán)亞烷基-亞烷基-，(21)NH2-C(O)-NH-亞烷基-C(O)-，(22)NH2-C(O)-亞烷基-C(O)-，(23)烷基-C(O)-NH-亞烷基-S-亞烷基-C(O)-，(24)烷基-O-C(O)-亞烷基-C(O)-，(25)烷基-S-亞烷基-C(O)-，(26)烷基-C(O)-環(huán)亞烷基-亞烷基-C(O)-，(27)烷基-S-亞烷基-(-NHC(O)烷基)-C(O)-，(28)烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-，(29)烷基-S-亞烷基(-NHC(O)烷基)-C(O)-，(30)-C(O)NHQA，其中QA選自(a)環(huán)烷基，(b)被-C(O)-O-烷基取代的烷基，(c)取代的芳基，(d)烷基，(e)取代的芳基烷基，(f)取代的雜環(huán)烯基苯并，和(g)雜芳基，(31)-C(O)NQCQD，其中QC和QD各自獨立選自(a)H，(b)QA(其中QA如前限定)，(c)取代的芳基，和(d)芳基烷基，(32)取代的雜芳基烷基，和
其中ZA選自H和烷基，QF選自-C(O)O烷基和-C(O)N(XA)2，其中每個XA獨立選自H和烷基，其中
取代的烷基部分各自被一個或多個獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2；且
取代的芳基部分各自被一個或多個獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；且
取代的雜芳基烷基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；且
R3選自(1)H，(2)烷基，(3)取代的烷基，(4)環(huán)烷基，(5)芳基，(6)取代的芳基，(7)芳基烷基，(8)芳烯基，(9)芳炔基，(10)雜芳基，(11)取代的雜芳基，(12)雜芳基烷基，(13)雜芳烯基，和(14)雜芳炔基；且其中
取代的烷基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2；
取代的芳基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；且
取代的雜芳基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基；且
R4每次出現(xiàn)時獨立選自-CH2-，-CH(烷基)-和-C(烷基)2，其中獨立選擇每個R4的每個烷基；
R5每次出現(xiàn)時獨立選自-CH2-，-CH(烷基)-和-C(烷基)2，其中獨立選擇每個R5的每個烷基；或者
R4和R5如上限定，所述R4的環(huán)碳通過-CH2-CH2-基團與所述R5的環(huán)碳結合；
u是0-3的整數(shù)；
v是0-3的整數(shù)，以便u和v的總數(shù)是3-5；
R6選自(1)烷基，(2)取代的烷基，(3)芳基，(4)取代的芳基，(4)雜芳基，(5)取代的雜芳基，(6)環(huán)烷基，(7)環(huán)烷基烷基，(8)雜環(huán)烷基，(9)環(huán)烯基，(10)雜環(huán)烯基，(11)苯并稠合環(huán)烷基，(12)苯并稠合雜環(huán)烷基，和(13)苯并稠合雜環(huán)烯基；且其中
取代的烷基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2；
取代的芳基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；且
取代的雜芳基部分各自被一個或多個(即至少一個，如1-3個)獨立選自下列的取代基獨立取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；
A選自(1)-C(O)-，(2)-C(O)-亞烷基-，(3)-C(O)-亞烷基-O-，(4)-C(O)-(CH2)0-2-C(O)-，(5)-C(O)-CH2-NH-C(O)-，(6)-C(O)-CH2-N(烷基)-C(O)-，(7)-亞烷基-，(8)-亞烯基-，(9)-C(O)-亞烯基-，(10)-O-C(O)-亞烷基-C(O)-，(11)-C(O)-NH-環(huán)亞烷基-，(12)-C(O)-NH-，(13)-C(O)-NH-亞烷基-，(14)-C(O)-亞烷基(-NHC(O)烷基)-，(15)-C(O)-亞烷基-NH-C(O)-亞烷基-，(16)-C(O)-亞烷基-NH-C(O)-，(17)-C(O)-亞烷基-O-亞烷基-，(18)-C(O)-亞烷基(烷氧基)-，(19)-C(O)-亞烷基-S-，(20)-C(O)-亞烷基(-N(烷基)2)-，和(21)
和
其中表3a、3b、3c和3d中″X″限定的化合物，和表4a限定的化合物不包括在式I化合物的定義內。
2.權利要求1的化合物，其中
(A)R1選自H，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烷基，二苯甲基，環(huán)烷基烷基和-亞烷基-C(O)N(烷基)2；
(B)R2選自H，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，雜環(huán)烷基烷基，R6-A-，烷基-O-C(O)-，(烷基)2-N-亞烷基-C(O)-，CN-亞烷基-C(O)-，烷基-O-亞烷基-C(O)-，烷基-C(O)-亞烷基-C(O)-，烷基-NH-C(O)-，烷基-O-C(O)-亞烷基-C(O)-，
(C)R3選自H，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，芳烯基，芳炔基，芳基烷基-NH-，芳基烷氧基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烷基，雜芳烯基，和雜芳炔基；
(D)R4每次出現(xiàn)時獨立選自-CH2-、-CH(烷基)-和-C(烷基)2，其中獨立選擇每個R4的每個烷基；
(E)R5每次出現(xiàn)時獨立選自-CH2-、-CH(烷基)-和-C(烷基)2，其中獨立選擇每個R5的每個烷基；或者
(F)R4每次出現(xiàn)時獨立選自-CH2-、-CH(烷基)-和-C(烷基)2，其中獨立選擇每個R4的每個烷基；R5每次出現(xiàn)時獨立選自-CH2-、-CH(烷基)-和-C(烷基)2-，其中獨立選擇每個R5的每個烷基；其中所述R4的環(huán)碳通過-CH2-CH2-基團與所述R5的環(huán)碳結合；
(G)u是整數(shù)0-3；
(H)v是整數(shù)0-3，以便u和v的總數(shù)為3-5；
(I)R6選自烷基，芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烯基，苯并稠合環(huán)烷基，苯并稠合雜環(huán)烷基，和苯并稠合雜環(huán)烯基；
(J)A選自-C(O)-，-C(O)-亞烷基-，-C(O)-亞烷基-O-，-C(O)-CH2-N(烷基)-C(O)-，-亞烷基-，-亞烯基-，-C(O)-亞烯基-，-C(O)-NH-，-C(O)-NH-亞烷基-，和
且
(K)其中表3a、3b、3c和3d中″X″限定的化合物，和表4a限定的化合物不包括在式I化合物的定義內。
3.權利要求1的化合物，所述化合物具有式IIA
其中表3a、3b、3c和3d中″X″限定的化合物，和表4a限定的化合物不包括在式IIA化合物的定義內。
4.權利要求1的化合物，其中R3選自(A)苯基，(B)取代的苯基，(C)雜芳基，和(D)取代的雜芳基，其中有1-3個取代基獨立選自鹵代基和-CN。
5.權利要求1的化合物，其中R3選自(A)苯基，(B)取代的苯基，其中有1-3個取代基獨立選自Br、F、Cl和-CN，(C)雜芳基，選自吡啶基和嘧啶基，和(D)取代的雜芳基，選自取代的吡啶基和取代的嘧啶基，其中有1-3個取代基獨立選自Br、F、Cl和-CN。
6.權利要求1的化合物，其中R3選自
其中X1選自Br、F、Cl和-CN。
7.權利要求1的化合物，其中R3選自
8.權利要求3的化合物，其中R3選自(A)苯基，(B)取代的苯基，(C)雜芳基，和(D)取代的雜芳基，其中有1-3個取代基獨立選自鹵代基和-CN。
9.權利要求3的化合物，其中R3選自(A)苯基，(B)取代的苯基，其中有1-3個取代基獨立選自Br、F、Cl和-CN，(C)雜芳基，選自吡啶基和嘧啶基，和(D)取代的雜芳基，選自取代的吡啶基和取代的嘧啶基，其中有1-3個取代基獨立選自Br、F、Cl和-CN。
10.權利要求3的化合物，其中R3選自
其中X1選自Br、F、Cl和-CN。
11.權利要求3的化合物，其中R3選自
12.權利要求3的化合物，其中R1選自甲基，異丙基，-CH2CH(CH3)2，-CH2CH2(CH3)2，
其中每個X4獨立選自Br、Cl、CN和-CF3。
13.權利要求1的化合物，其中R2選自烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-和R6-A-，其中A選自-C(O)-NH-、-C(O)-或-C(O)-亞烷基-，R6是選自下列的任選取代基芳基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烯基，苯并稠合環(huán)烷基，苯并稠合雜環(huán)烷基，和苯并稠合雜環(huán)烯基。
14.權利要求13的化合物，其中R6選自苯基，萘基，吡啶基，取代的苯基，和取代的萘基，其中所述取代的基團被1-3個獨立選自下列的取代基取代烷基，F(xiàn)，Cl，Br，-CF3，CN，烷氧基，苯氧基和-CO2烷基。
15.權利要求14的化合物，其中所述取代基獨立選自烷基，F(xiàn)，Cl，Br，CN。
16.權利要求14的化合物，其中所述取代的苯基選自
其中每個X2獨立選自烷基，F(xiàn)，Cl，和Br，-CF3，CN，烷氧基，苯氧基和-CO2烷基。
17.權利要求14的化合物，其中所述取代的苯基選自
其中每個X2獨立選自F，Cl，Br和CN。
18.權利要求17的化合物，其中所述取代的苯基選自
19.權利要求13的化合物，其中所述R6雜芳基是取代的雜芳基，被1-3個獨立選自下列的取代基取代烷基，鹵代基F，Cl，Br，-CF3，CN，烷氧基，苯氧基和-CO2烷基。
20.權利要求19的化合物，其中所述取代基獨立選自F，Cl，Br和CN。
21.權利要求19的化合物，其中所述取代的雜芳基是
其中X3獨立選自烷基，F(xiàn)，Cl，Br，-CF3，CN，烷氧基，苯氧基和-CO2烷基。
22.權利要求21的化合物，其中X3獨立選自F，Cl，Br和CN。
23.權利要求13的化合物，其中所述環(huán)烷基選自環(huán)戊基，環(huán)己基，和環(huán)庚基。
24.權利要求13的化合物，其中所述環(huán)烯基是二氫吡喃。
25.權利要求13的化合物，其中R2選自
26.權利要求3的化合物，其中R2選自烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-和R6-A-，其中A選自-C(O)-NH-、-C(O)-或-C(O)-亞烷基-，R6是任選取代的基團，選自芳基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烯基，苯并稠合環(huán)烷基，苯并稠合雜環(huán)烷基，和苯并稠合雜環(huán)烯基。
27.權利要求26的化合物，其中R6選自苯基，萘基，吡啶基，取代的苯基，和取代的萘基，其中所述取代的基團被1-3個獨立選自下列的取代基取代烷基，F(xiàn)，Cl，Br，-CF3，CN，烷氧基，苯氧基和-CO2烷基。
28.權利要求27的化合物，其中所述取代基獨立選自烷基，F(xiàn)，Cl，Br，CN。
29.權利要求27的化合物，其中所述取代的苯基選自
其中每個X2獨立選自烷基，F(xiàn)，Cl，和Br，-CF3，CN，烷氧基，苯氧基和-CO2烷基。
30.權利要求27的化合物，其中所述取代的苯基選自
其中每個X2獨立選自F，Cl，Br和CN。
31.權利要求30的化合物，其中所述取代的苯基選自
32.權利要求26的化合物，其中所述R6雜芳基是取代的雜芳基，被1-3個獨立選自下列的取代基取代烷基，鹵代基F，Cl，Br，-CF3，CN，烷氧基，苯氧基和-CO2烷基。
33.權利要求32的化合物，其中所述取代基獨立選自F，Cl，Br和CN。
34.權利要求32的化合物，其中所述取代的雜芳基是
其中X3獨立選自烷基，F(xiàn)，Cl，Br，-CF3，CN，烷氧基，苯氧基和-CO2烷基。
35.權利要求34的化合物，其中X3獨立選自F，Cl，Br和CN。
36.權利要求26的化合物，其中所述環(huán)烷基選自環(huán)戊基，環(huán)己基，和環(huán)庚基。
37.權利要求26的化合物，其中所述環(huán)烯基是二氫吡喃。
38.權利要求26的化合物，其中R2是
39.權利要求1的化合物，其中
R1選自H，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，芳基和取代的芳基；
R3選自芳基和取代的芳基；且
R2選自H，芳基-NH-C(O)-，烷基-NH-C(O)-，烷基-O-C(O)-，烷基-O-C(O)-亞烷基-NH-C(O)-，和烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-。
40.權利要求3的化合物，其中
R1選自H，烷基，取代的烷基環(huán)烷基，芳基和取代的芳基；
R3選自芳基和取代的芳基；且
R2選自H，芳基-NH-C(O)-，烷基-NH-C(O)-，烷基-O-C(O)-，烷基-O-C(O)-亞烷基-NH-C(O)-，和烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-。
41.權利要求1的化合物，其中
R1選自H，異丙基，甲基，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基和環(huán)丙基；
R3選自4-氯苯基，苯基，4-溴苯基，和4-芐氧基-苯基；且
R2選自H，3，5-二-氯代-苯基-NH-C(O)-，3，4-二-氟代-苯基-NH-C(O)-，4-氯代-苯基-NH-C(O)-，3，5-二-氟代-苯基-NH-C(O)-，4-氟代-苯基-NH-C(O)-，(CH3)2C-CH2-C(CH3)2-NH-C(O)-，苯基-NH-C(O)-，2-甲基-苯基-NH-C(O)-，4-(CH3-O-C(O)-)苯基-NH-C(O)-，2-氰基-苯基-NH-C(O)-，2-氯代-苯基-NH-C(O)-，2-氟代-苯基-NH-C(O)-，t-Bu-O-C(O)-，4-異丙基-苯基-NH-C(O)-，2-CF3-苯基-NHC(O)-，2-氯代-6-甲基-苯基-NHC(O)-，2，6-二-氯代-苯基-NHC(O)-，t-Bu-苯基-NHC(O)-，
42.權利要求3的化合物，其中
R1選自H，異丙基，甲基，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基和環(huán)丙基；
R3選自4-氯苯基，苯基，4-溴苯基，和4-芐氧基-苯基；且
R2選自H，3，5-二-氯代-苯基-NH-C(O)-，3，4-二-氟代-苯基-NH-C(O)-，4-氯代-苯基-NH-C(O)-，3，5-二-氟代-苯基-NH-C(O)-，4-氟代-苯基-NH-C(O)-，(CH3)2C-CH2-C(CH3)2-NH-C(O)-，苯基-NH-C(O)-，2-甲基-苯基-NH-C(O)-，4-(CH3-O-C(O)-)苯基-NH-C(O)-，2-氰基-苯基-NH-C(O)-，2-氯代-苯基-NH-C(O)-，2-氟代-苯基-NH-C(O)-，t-Bu-O-C(O)-，4-異丙基-苯基-NH-C(O)-，2-CF3-苯基-NHC(O)-，2-氯代-6-甲基-苯基-NHC(O)-，2，6-二-氯代-苯基-NHC(O)-，t-Bu-苯基-NHC(O)-，
43.權利要求3的化合物，其中
(A)R1選自(1)烷基，(2)鏈烯基，(3)環(huán)烷基，(4)芳基，(5)鹵代基取代的苯基，(6)芳基烷基-，和(7)-C(O)NQB，其中QB選自取代的苯基；
(B)R2選自
(1)-C(O)NHQA，其中QA選自
(a)環(huán)烷基，
(b)被-C(O)-O-烷基取代的烷基，
(c)取代的芳基，
(d)烷基，
(e)取代的芳基烷基，
(f)取代的雜環(huán)烯基苯并，
(g)雜芳基，
(2)H，
(3)取代的苯并雜環(huán)烷基-C(O)-，
(4)-C(O)O-烷基，
(5)雜環(huán)烷基，和
(6)-C(O)NQCQD，其中QC和QD各自獨立選自H，QA(如(B)(1)限定)，取代的芳基，和芳基烷基；和
(C)R3選自
(1)取代的苯基，
(2)雜芳基。
44.權利要求3的化合物，其中
(A)R1選自異丙基，甲基，-(CH2)2CH(CH3)2)，-CH2CH(CH3)2)，-CH2CH＝CH2，環(huán)丙基，苯基，p-F-苯基，芐基，和-C(O)NQB，其中QB是被鹵代基取代的苯基；
(B)R2選自
(1)-C(O)NHQA，其中QA選自金剛烷基和環(huán)庚基，-CH(C(O)OCH3)CH(CH3)2，-CH(C(O)OCH3)CH(CH3)CH2CH3，-CH(C(O)O叔丁基)CH(CH3)CH2CH3，-CH(C(O)OCH3)CH(CH3)2，和-CH2C(O)OCH2CH3，3，5-二-F-苯基，3-F-苯基，p-Cl-苯基，m-Cl-苯基，o-Cl-苯基，m-Br-苯基，p-Br-苯基，m，p-二-F-苯基，p-F-苯基，o-F-苯基，o，p-二-F-苯基，o，m-二-F-苯基，m-CN-苯基，p-CN-苯基，m-CF3-苯基，p-CF3-苯基，m-甲氧基苯基，m-CH3CH2OC(O)-苯基，m-甲基苯基，m-CH3O-苯基，p-甲基苯基，o-甲基苯基，o-甲氧基苯基，p-甲氧基苯基，和m-F-p-甲基-苯基，-CH(CH3)2CH2C(CH3)3，叔丁基，鹵代基取代的芐基，吡啶基和
(5)-C(O)O叔丁基，
(6)嗎啉基，和
(7)-C(O)NQCQD，其中QC和QD各自獨立選自H，QA，鹵代基取代的苯基，和芐基)；和
(C)R3選自p-Cl-苯基，p-Br-苯基，和p-F-苯基，苯基-苯基-，吡啶基-苯基-，p-CN-苯基，和吡啶基。
45.權利要求3的化合物，其中
(A)R1選自
(1)烷基，
(2)取代的芳基烷基，
(3)環(huán)烷基烷基，和
(4)取代的烷基；
(B)R2選自
(1)-C(O)芳基，其中所述芳基被1-3個獨立選自下列的取代基取代烷氧基，烷基-C(O)-，和-SO2烷基，
(2)-C(O)苯并雜環(huán)烷基，
(3)取代的雜環(huán)烷基，和
(4)取代的芳基烷基；且
(C)R3選自H，芳基，和取代的芳基。
46.權利要求3的化合物，其中
(A)R1選自-CH2CH(CH3)2)，o，p-二-F-芐基，o-Cl-芐基，和o，p-二-F-芐基，p-甲基苯基，p-甲氧基苯基，m-甲氧基苯基，p-CF3-苯基，和p-F-苯基，環(huán)丙基-CH2-，和-CH(苯基)2；
(B)R2選自o，m，p-三-甲氧基苯基-C(O)-，-C(O)-(p-CH3C(O)苯基)，-C(O)-(p-SO2CH3-苯基)，
和p-甲氧基芐基；且
(C)R3選自H，苯基，p-F-苯基，p-Cl-苯基，和o，p-二-F-苯基。
47.選自化合物1-148的化合物。
48.選自表5、6、7、8、8A、9和10中化合物的化合物。
49.權利要求48的化合物，其中所述化合物選自表9中的化合物。
50.權利要求48的化合物，其中所述化合物選自表10中的化合物。
51.純形和分離形的權利要求1的化合物。
52.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含至少一種權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
53.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含至少一種權利要求3的化合物和藥學上可接受的載體。
54.至少一種權利要求1的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。
55.權利要求1的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。
56.權利要求3的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。
57.權利要求55的用途，其中所述疼痛是炎性疼痛。
58.權利要求56的用途，其中所述疼痛是炎性疼痛。
59.權利要求55的用途，其中所述疼痛是慢性疼痛。
60.權利要求56的用途，其中所述疼痛是慢性疼痛。
61.權利要求55的方法，其中所述疼痛是神經性疼痛。
62.權利要求56的用途，其中所述疼痛是神經性疼痛。
63.權利要求1的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途，所述藥物與至少一種用于治療疼痛的附加藥物聯(lián)合使用。
64.權利要求3的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途，所述藥物與至少一種用于治療疼痛的附加藥物聯(lián)合使用。
65.權利要求63的用途，其中所述用于治療疼痛的附加藥物選自非阿片類鎮(zhèn)痛藥，阿片類鎮(zhèn)痛藥，類固醇，COX-I抑制劑，COX-II抑制劑，用于治療炎性腸病的藥物，和用于治療類風濕性關節(jié)炎的藥物。
66.權利要求64的用途，其中所述用于治療疼痛的附加藥物選自非阿片類鎮(zhèn)痛藥，阿片類鎮(zhèn)痛藥，類固醇，COX-I抑制劑，COX-II抑制劑，用于治療炎性腸病的藥物，和用于治療類風濕性關節(jié)炎的藥物。
67.權利要求63的用途，其中所述用于治療疼痛的附加藥物選自
非阿片類鎮(zhèn)痛藥，選自乙酰水楊酸，三水楊酸膽堿鎂，乙酰氨基酚，布洛芬，非諾洛芬，二氟尼柳，和萘普生；
阿片類鎮(zhèn)痛藥，選自嗎啡，氫嗎啡酮，美沙酮，左啡諾，芬太尼，羥考酮，和羥嗎啡酮；
類固醇，選自潑尼松龍，氟替卡松，曲安西龍，倍氯米松，莫米松，布地奈德，倍他米松，地塞米松，潑尼松，氟尼縮松和可的松；
COX-I抑制劑，選自阿司匹林和吡羅昔康；
COX-II抑制劑，選自羅非考昔，塞來考昔，伐地考昔和艾托考昔；
用于治療炎性腸病的藥物，選自as IL-10，類固醇，和柳氮磺吡啶；和
用于治療類風濕性關節(jié)炎的藥物，選自甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺，類固醇和麥考酚酸嗎乙酯。
68.權利要求64的用途，其中所述用于治療疼痛的附加藥物選自
非阿片類鎮(zhèn)痛藥，選自乙酰水楊酸，三水楊酸膽堿鎂，乙酰氨基酚，布洛芬，非諾洛芬，二氟尼柳，和萘普生；
阿片類鎮(zhèn)痛藥，選自嗎啡，氫嗎啡酮，美沙酮，左啡諾，芬太尼，羥考酮，和羥嗎啡酮；
類固醇，選自潑尼松龍，氟替卡松，曲安西龍，倍氯米松，莫米松，布地奈德，倍他米松，地塞米松，潑尼松，氟尼縮松和可的松；
COX-I抑制劑，選自阿司匹林和吡羅昔康；
COX-II抑制劑，選自羅非考昔，塞來考昔，伐地考昔和艾托考昔；
用于治療炎性腸病的藥物，選自as IL-10，類固醇，和柳氮磺吡啶；和
用于治療類風濕性關節(jié)炎的藥物，選自甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺，類固醇和麥考酚酸嗎乙酯。
69.權利要求63的用途，其中所述用于治療疼痛的附加藥物選自乙酰水楊酸，三水楊酸膽堿鎂，乙酰氨基酚，布洛芬，非諾洛芬，二氟尼柳，萘普生，嗎啡，氫嗎啡酮，美沙酮，左啡諾，芬太尼，羥考酮，和羥嗎啡酮。
70.權利要求63的用途，其中所述治療疼痛的附加藥物選自類固醇和非阿片類鎮(zhèn)痛藥。
71.權利要求64的用途，其中所述治療疼痛的附加藥物選自乙酰水楊酸，三水楊酸膽堿鎂，乙酰氨基酚，布洛芬，非諾洛芬，二氟尼柳，萘普生，嗎啡，氫嗎啡酮，美沙酮，左啡諾，芬太尼，羥考酮，和羥嗎啡酮。
72.權利要求64的用途，其中所述治療疼痛的附加藥物選自類固醇和非阿片類鎮(zhèn)痛藥。
73.至少一種權利要求1的化合物在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。
74.至少一種權利要求3的化合物在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。
75.至少一種權利要求1的化合物在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途，所述藥物與至少一種用于治療糖尿病的其它藥物聯(lián)合使用。
76.至少一種權利要求3的化合物在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途，所述藥物與至少一種用于治療糖尿病的其它藥物聯(lián)合使用。
77.權利要求75的用途，其中所述用于治療糖尿病的其它藥物選自磺酰脲類，胰島素增敏劑，α-糖苷酶抑制劑，胰島素促分泌劑，肝葡萄糖輸出量降低化合物，和胰島素。
78.權利要求76的用途，其中所述用于治療糖尿病的其它藥物選自磺酰脲類，胰島素增敏劑，α-糖苷酶抑制劑，胰島素促分泌劑，肝葡萄糖輸出量降低化合物，和胰島素。
79.權利要求77的用途，其中所述胰島素增敏劑選自PPAR激動劑，DPPIV抑制劑，PTP-1B抑制劑和葡萄糖激酶激活劑。
80.權利要求78的用途，其中所述胰島素增敏劑選自PPAR激動劑，DPPIV抑制劑，PTP-1B抑制劑和葡萄糖激酶激活劑。
81.一種藥盒，所述藥盒的單一包裝裝有于藥物組合物中的至少一種權利要求1的化合物，和至少一種包含至少一種用于治療疼痛的附加藥物的單獨的藥用組合物。
82.一種藥盒，所述藥盒的單一包裝裝有于藥物組合物中的至少一種權利要求3的化合物，和至少一種包含至少一種用于治療疼痛的附加藥物的單獨的藥用組合物。
83.一種藥盒，所述藥盒的單一包裝裝有于藥物組合物中的至少一種權利要求1的化合物，和至少一種包含至少一種用于治療糖尿病的附加藥物的單獨的藥用組合物。
84.一種藥盒，所述藥盒的單一包裝裝有于藥物組合物中的至少一種權利要求3的化合物，和至少一種包含至少一種用于治療糖尿病的附加藥物的單獨的藥用組合物。
85.至少一種權利要求1的化合物在制備用于抑制膽固醇吸收的藥物中的用途。
86.至少一種權利要求1的化合物在制備用于抑制膽固醇吸收的藥物中的用途，所述藥物與至少一種治療脂類代謝紊亂的附加藥物聯(lián)合使用。
87.至少一種權利要求1的化合物在制備用于抑制膽固醇吸收的藥物中的用途，所述藥物與至少一種煙酸受體激動劑聯(lián)合使用。
88.至少一種權利要求1的化合物在制備用于抑制膽固醇吸收的藥物中的用途，所述藥物與至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合使用。
89.至少一種權利要求1的化合物在制備用于抑制膽固醇吸收的藥物中的用途，所述藥物與至少一種CETP抑制劑聯(lián)合使用。
90.至少一種權利要求1的化合物在制備用于抑制膽固醇吸收的藥物中的用途，所述藥物與至少一種NPC1 L1拮抗劑聯(lián)合使用。
91.至少一種權利要求1的化合物在制備用于抑制膽固醇吸收的藥物中的用途，所述藥物與至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合使用，并與有效量的至少一種NPC1 L1拮抗劑聯(lián)合使用。
92.一種藥盒，所述藥盒的單一包裝裝有于藥物組合物中的至少一種權利要求1的化合物，和至少一種包含至少一種用于抑制膽固醇吸收的附加藥物的單獨的藥用組合物。
全文摘要
本文公開式(I)化合物和式(IIA)化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、u和v如本文限定。這些化合物可用于治療疼痛(如炎性疼痛、慢性疼痛和神經性疼痛)的方法，治療糖尿病的方法，和抑制膽固醇吸收的方法。
文檔編號C07D471/08GK101541795SQ200780042064
公開日2009年9月23日 申請日期2007年9月13日 優(yōu)先權日2006年9月15日
發(fā)明者B·麥基崔克, E·M·史密斯, C·E·班尼特, J·M·哈里斯, E·Y·凱索高夫, C·E·納森, P·柯勒卡斯, D·突珊, 金永基 申請人:先靈公司