專利名稱：制備安息香酸酯的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物的合成中間體，特別是新型吡啶衍生物，所述新型吡啶衍生物具有降糖效果或治療和/或預防葡萄糖或脂類代謝紊亂發(fā)作或通過過氧物酶體增殖物活化受體(PPAR)介導的疾病，以及所述藥物的合成中間體的制備方法。
背景技術：
近年來，在全世界代謝綜合癥例如II型糖尿病、高胰島素血癥、血脂失調癥、月巴胖、高血壓或動脈粥樣硬化疾病的患者正在增加，原因是例如生活方式的變化?；加写x綜合癥的病人具有增加數倍的患冠狀動脈病、腦梗死和大腦出血的風險且進一步受到慢性并發(fā)癥(例如腎病、神經病和視網膜病)的影響。患有并發(fā)癥的病人數目的增加已成為醫(yī)藥費上升的主要原因(非專利文獻I)。最近的研究表明作用于PPARy的配體可用于預防或改善稱為代謝綜合癥(例如
II型糖尿病、高胰島素血癥、血脂失調癥、肥胖、高血壓、動脈粥樣硬化疾病或胰島素抵抗)的病理學(非專利文獻2)。作用于PPAR Y的配體抑制炎性細胞因子的產生(非專利文獻3和4)并誘導凋亡以抑制癌細胞的生長(非專利文獻5)。因此，所述配體還可用于預防或改善炎性疾病或癌癥。活化PPARy的配體的具體實例包括被歸類在已在醫(yī)學上用于治療
II型糖尿病的噻唑烷二酮類藥物中的吡格列酮(非專利文獻6)和羅格列酮(非專利文獻7)。這些噻唑烷二酮類藥物具有副作用，例如體液潴留、體重增加和心臟病風險增加。因此，期望開發(fā)安全的藥物(專利文獻I)。許多研究人員已經在通過研究活化或抑制的PPARa、PPARii或PPARy的 配體研究和開發(fā)旨在預防或改善胰島素抵抗、由炎癥等所引起的疾病或代謝綜合癥的藥物(非專利文獻8)。專利文獻2描述了具有烷氧基、(被取代的)苯氧基、吡啶氧基等鍵合至苯并咪唑基團6位的作為具有與本申請中合成的化合物中相同骨架的衍生物，以及那些化合物作為糖尿病、高血糖等的治療劑的應用。然而在該文獻的合成例中，在苯并咪唑基團6位的唯一的吡啶氧基是未被取代的3-吡啶氧基。另一方面，在本申請合成的化合物中，具有I至3個取代基的吡啶氧基鍵合至苯并咪唑基團的6位。引用列表 專利文獻
專利文獻 I:W0 2004/014308 專利文獻 2:W0 2008/126732 非專利文獻
非專利文獻 1:藥物化學年報，39,41-56 (2004) (Annual Reports in MedicinalChemistry,39,41-56 (2004))
非專利文獻 2:藥物年度綜述,53,409-435 (2002) (Annual Reviews of Medicine,53,409-435 (2002))
非專利文獻 3:自然，391，79-82 (1998) (Nature, 391, 79-82 (1998))非專利文獻 4:自然，391，82-86 (1998) (Nature, 391,82-86 (1998))
非專利文獻5:生物化學與生物物理學研究通訊，270，400-405 (2000) (Biochemicaland Biophysical Research Communications,270,400-405 (2000))
非專利文獻6:化學品與藥物公報，39，1440-1445 (1991) (CHEMICAL &PHARMACEUTICAL BULLETIN,39,1440-1445 (1991))
非專利文獻7:生物有機與藥物化學通報，4,1181-1184 (1994) (Bioorganic andMedicinal Chemistry Letter,4,1181-1184 (1994))
非專利文獻 8:藥物化學年報,38, 71-80 (2003) (Annual Reports in MedicinalChemistry,38,71-80 (2003))
發(fā)明簡述
本發(fā)明待解決的問題
具有特定的化學結構的吡啶衍生物可用作以下病癥的治療劑或預防劑:代謝綜合癥，特別是以下疾病，例如糖尿病(特別是II型糖尿病)、高血糖、高脂血癥、肥胖、葡萄糖耐量減少(impaired glucose tolerance, IGT)、胰島素抵抗、空腹葡萄糖減少(impaired fasting glucose, IFG)、高血壓、脂肪肝、非酒精脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis, NASH)、糖尿病并發(fā)癥(例如視網膜病、腎病或神經病)、動脈硬化、妊娠期糖尿病(GDM)或多囊卵巢綜合癥(PCOS)、炎性疾病(例如骨關節(jié)炎、疼痛或炎性腸炎)、粉刺、曬斑、牛皮癬、濕疹、變態(tài)反應病、哮喘、消化性潰瘍、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、冠狀動脈病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑病、黃斑水腫、糖尿病性腎病、缺血性心臟病、腦血管疾病、周圍循環(huán)障礙、自身免疫病(例如全身性紅斑狼瘡、慢性風濕病、舍格倫綜 合癥、系統(tǒng)性硬化、混合結締組織病、淋巴細胞性甲狀腺腫、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、自發(fā)阿狄森氏病、雄性不育、古德帕斯徹氏綜合征、急性漸進性血管球性腎炎、重癥肌無力、多肌炎、多發(fā)性硬化、自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白塞氏病或CREST綜合癥)、胰腺炎、惡病質、癌癥(例如胃癌、肺癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌或肝癌)、白血病、肉瘤(例如脂肪肉瘤)、骨質疏松癥、更年期骨質疏松癥、神經變性病、阿爾茨海默氏病、高尿酸血、干眼癥等，且被預期用作藥物。因此，在較少步驟內通過較簡單的操作且較高收率地生產高質量的此類衍生物在產業(yè)上具有意義。作為針對工業(yè)上更有利的用于制備期望用作藥物的新型吡啶衍生物的方法的深入研究的結果，發(fā)明人業(yè)已找到了以高質量、短步驟和高收率制備用作其合成中間體的3-(6-羥基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)安息香酸酯的方法，以及作為其前體的新型安息香酸酯及其制備方法。該發(fā)現促成了本發(fā)明的完成。問題的解決方法 本發(fā)明涉及:
(I)用于制備由通式(3)表示的化合物的方法:
[式3]
權利要求
1.用于制備由通式(3)表示的化合物的方法: [式3]
2.權利要求1的制備方法，其中A為甲基。
3.權利要求1或2的制備方法，其中B為苯基。
4.權利要求1至3中任一項的制備方法，其中所述溶劑為鹵代烴、腈、醚或其混合溶劑。
5.權利要求1至3中任一項的制備方法，其中所述溶劑為四氫呋喃。
6.權利要求1至3中任一項的制備方法，其中所述溶劑為鹵代烴、腈、醚、酰胺、羧酸酯或其混合溶劑。
7.權利要求1至3中任一項的制備方法，其中所述溶劑為N，N-二甲基乙酰胺。
8.權利要求1至7中任一項的制備方法，所述制備方法在鹵化劑存在下進行。
9.權利要求8的制備方法，其中所述鹵化劑為亞硫酰氯、草酰氯或五氯化磷。
10.權利要求8的制備方法，其中所述鹵化劑為亞硫酰氯。
11.權利要求8至10中任一項的制備方法，其中預先混合由通式(I)表示的化合物和由通式(2)表示的化合物并將鹵化劑加入其中。
12.權利要求1至10中任一項的制備方法，所述制備方法在堿存在下進行。
13.權利要求12的制備方法，其中所述堿為堿金屬氫化物。
14.權利要求12的制備方法，其中所述堿為氫化鈉。
15.權利要求1至14中任一項的制備方法，所述制備方法在催化劑存在下進行。
16.權利要求15的制備方法，其中所述催化劑為N，N-二甲基甲酰胺。
17.用于制備由通式(4)表示的化合物的方法: [式5]
18.權利要求17的制備方法，其中A為甲基。
19.權利要求17或18的制備方法，其中B為苯基。
20.權利要求17至19中任一項的制備方法，其中所述溶劑為醇、酰胺或其混合溶劑。
21.權利要求17至19中任一項的制備方法，其中所述溶劑為N，N-二甲基乙酰胺。
22.權利要求17至21中任一項的制備方法，其中所述催化劑為鈀-碳催化劑或鉬-碳催化劑。
23.權利要求17至21中任一項的制備方法，其中所述催化劑為鈀-碳催化劑。
24.用于制備由通式(5)表示的化合物的方法: [式7]
25.用于制備由通式(5)表示的化合物的方法:[式 11]
26.由通式(3)表示的化合物:[式 13]
27.權利要求26的化合物，其中A為C1-C6烷基。
28.權利要求26的化合物，其中A為甲基。
29.權利要求26至28中任一項的化合物，其中B為C6-Cltl芳基。
30.權利要求26至28中任一項的化合物，其中B為苯基。
全文摘要
提供了工業(yè)上更有利的用于制備期望用作藥物的新型吡啶的衍生物的工藝。用于以高質量、較短步驟和較高收率制備作為制備工藝中的中間體的3-(6-羥基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)安息香酸酯的方法，以及作為其前體的新型安息香酸酯及其制備方法。
文檔編號C07D235/12GK103209955SQ20118004295
公開日2013年7月17日 申請日期2011年9月6日 優(yōu)先權日2010年9月7日
發(fā)明者若山雅一, 齋藤亞矢子, 梶野久喜 申請人:第一三共株式會社