專(zhuān)利名稱：合成芳香族重氮鹽的方法
合成芳香族重氮鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成芳香族重氮鹽的方法。
已知芳香族重氮鹽是反應(yīng)性非常強(qiáng)的芳基化劑。但是，這些鹽難以分 離，因?yàn)樗鼈兪欠磻?yīng)性的且不穩(wěn)定的化合物，容易分解。
更進(jìn)一步的缺點(diǎn)在于這些化合物是從胺合成的。胺本身是反應(yīng)性的且 在常規(guī)條件下易于分解，尤其是容易發(fā)生氧化。因此，所使用的胺的純度 必須足夠高，來(lái)減少不需要的副產(chǎn)物和雜質(zhì)的形成。
因此，本發(fā)明的目的是提供合成芳香族重氮鹽的方法，克服現(xiàn)有技術(shù) 的缺點(diǎn)。
根據(jù)本發(fā)明，該目的通過(guò)合成芳香族重氮鹽的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，該方法中 的起始化合物是芳香族酰胺，其酰胺鍵先發(fā)生水解，將這樣得到的胺化合 物用無(wú)機(jī)亞硝酸鹽進(jìn)行重氮化。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選所獲得的重氮鹽用絡(luò)合陰離子進(jìn)行穩(wěn)定化并分離。
另外，根據(jù)本發(fā)明，可以在芳香族酰胺上存在的其他反應(yīng)性基團(tuán)優(yōu)選 事先具有保護(hù)基團(tuán)，這些保護(hù)基團(tuán)在酰胺的水解條件下不發(fā)生分解。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選用無(wú)機(jī)酸進(jìn)行水解。
在這方面，特別優(yōu)選用無(wú)機(jī)酸的醇溶液(alkoholischen Mineralsaure)進(jìn)行 水解，所述醇是C,-C4醇。此外，進(jìn)一步特別優(yōu)選所述無(wú)機(jī)酸是鹽酸、氫溴 酸或硫酸。此外，還特別優(yōu)選所述醇是甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。適 合的醇還有丁醇，如l-丁醇、2-丁醇、2-甲基-l-丙醇和2-甲基-2-丙醇。
另外，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選酰胺的水解在20'C至IO(TC之間的溫度下進(jìn) 行的方法。
另外，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選重氮化在-10'C至+l(TC之間進(jìn)行的方法。 根據(jù)本發(fā)明，在特別優(yōu)選的方法中，酰胺的水解和重氮化在同一反應(yīng) 混合物中進(jìn)行，而不分離胺。本發(fā)明的方法基于單容器反應(yīng) (Eintopfreaktion)。這樣的優(yōu)勢(shì)在于，減少合成步驟數(shù)目，從而節(jié)約時(shí)間和 資源。另外，優(yōu)選將所得的重氮鹽轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定鹽，并任選地進(jìn)行分離。
此外，本發(fā)明的另一方面涉及合成對(duì)-芐氧基苯基-重氮基四氟硼酸鹽的
方法，其中，4-乙酰氨基苯酚以已知的方式與芐基溴反應(yīng)并得到保護(hù)，將這 樣得到的產(chǎn)物的酰胺鍵用無(wú)機(jī)酸的含水含醇溶液(alkoholischer wassriger Minemlsaure)選擇性地裂解，然后，以已知的方式，將這樣得到的混合物用 有機(jī)亞硝酸鹽進(jìn)行重氮化，任選地將所得的重氮鹽用NH4BF4轉(zhuǎn)化成四氟硼 酸鹽，并任選地進(jìn)行分離。
本發(fā)明的方法具有眾多優(yōu)點(diǎn)。作為起始物使用的芳香族酰胺通常容易 合成，而且作為穩(wěn)定的化合物可良好地進(jìn)行提純或者以高純度合成。
本發(fā)明所述的芳香族酰胺是指通式I的化合物
H I
其中，
Ri是直鏈或帶支鏈的脂肪族d到C6基團(tuán)，并且
Ar是芳基、烷芳基、雜芳基或雜垸芳基，其任選地可被其他官能團(tuán)取代。
甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、
己基、異己基和環(huán)己基是特別合適的R,基團(tuán)。
特別合適的Ar基團(tuán)衍生自苯、甲苯、二甲苯、吡唑、咪唑、噁唑酮、 噻唑、三唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、萘、嘌呤、Petridin、喹啉、異喹
啉和蒽，其還可被脂肪族d到C4基取代。
因此，根據(jù)本發(fā)明作為起始化合物使用的芳香族酰胺是由芳香族胺和 脂肪酸形成的酰胺。
特別有利地，所述起始化合物可以帶有其他官能團(tuán)。這樣的基團(tuán)可以 是例如羥基、硫醇基、羧基、酰胺基、甲酰胺基(CarboxamideGruppen)、腈 基或亞氨基，但不限于這些基團(tuán)。任選地，這些基團(tuán)必須用保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。所述保護(hù)基團(tuán)這樣選擇，使得其一方面能耐酰胺基水解，另一方面
能耐重氮化反應(yīng)。這樣的保護(hù)基團(tuán)是技術(shù)人員已知的，描述于1981年Wiley 出版社出版的Theodora W. Greene著的"Protective Groups in Organic Chemistry"中。
本發(fā)明方法的最終產(chǎn)物，相應(yīng)的芳香族重氮鹽是反應(yīng)性原料，其可以 通過(guò)已知的反應(yīng)轉(zhuǎn)化，其實(shí)例有雅普-克林格曼(Japp Klingemann)反應(yīng)、脫 氨基作用、桑德邁爾(Sandmeyer)反應(yīng)、席曼(Schiemann)反應(yīng)、梅爾魏因 (Meerwein)反應(yīng)和岡伯格-巴赫曼(Gomberg Bachmann)反應(yīng)。特別地，根據(jù) 本發(fā)明合成的重氮鹽適合用于Heck反應(yīng)。
上述和其他的反應(yīng)特別適合用于合成藥物活性組分。所述芳香族重氮 鹽純度高或者很容易提純，因此，在隨后的反應(yīng)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生較少的副產(chǎn) 物和雜質(zhì)。這是優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的重氮化反應(yīng)的顯著優(yōu)勢(shì)。
下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行解釋?zhuān)遣⒉幌抻诖恕?br> 實(shí)施例
實(shí)施例1
合成芳香族重氮鹽的一般過(guò)程
將芳香族酰胺(O.l摩爾)(其預(yù)先任選地用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)其他反應(yīng)性基團(tuán)) 溶解或懸浮于半濃縮的無(wú)機(jī)酸(l摩爾)中，并加入醇(CrQ， 100 mL)。將所 述混合物進(jìn)行1-5小時(shí)的回流加熱，然后冷卻至IO'C以下。然后滴加亞硝 酸鈉(l摩爾)的水溶液。在所述滴加過(guò)程中，反應(yīng)混合物的溫度必須不超過(guò) 起始值。然后可以對(duì)這樣得到的溶液以常規(guī)的方式進(jìn)一步處理。
實(shí)施例2
對(duì)-芐氧基苯基重氮基四氟硼酸鹽的合成 a) N-(4-芐氧基-苯基)乙酰胺
向4-乙酰氨基苯酚(6.00 g， 0.040摩爾)和芐基溴(5.2 mL， 0.044摩爾)的 丙酮(IOO mL)溶液中加入碳酸鉀(6.60 g， 0.048摩爾)。將該混合物回流加熱4 小時(shí)，冷卻至室溫并過(guò)濾。將沉淀物用丙酮(100mL)洗滌，將合并的濾液濃 縮，并得到標(biāo)題所稱的化合物(9.29^97%)，其可用于后續(xù)步驟中，而不需進(jìn)一步的提純。
-H國(guó)NMR (400 MHz， CDC13) : 5 = 7.43 - 7.30 (m, 8H， Ar + NH)， 6.92 (d， J = 8,9 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H, -OCH2-)， 2.13 (s, 3H， -CH3)。
13C-NMR (125 MHz， CDC13) : 5 = 168.3 (0)， 155.5 (0), 136.9 (0), 131.2 (0)， 128.5 (1)， 127.9 (1), 127.4 (1) , 121,8 (1), 115.1 (1), 70.2 (2), 24.3 (3)。
b)對(duì)-芐氧基苯基-重氮基四氟硼酸鹽
將N-(4-芐氧基-苯基)乙酰胺(5.80 g, 0.024摩爾)在鹽酸(3摩爾/升，80 mL)和甲醇(20mL)中的懸浮液進(jìn)行3小時(shí)回流加熱。將得到的溶液冷卻至 (TC ，并滴加亞硝酸鈉(1.66 g， 0.024摩爾)的水溶液(2 mL)。在此溫度下攪拌 l小時(shí)后，少量分批加入NH4BF4(2.77 g, 0.026摩爾)，并將得到的懸浮液在 0'C下攪拌30分鐘。濾出沉淀，用冷水(IOO mL)、乙醇(IOO mL)和二乙醚(100 mL)洗滌，獲得標(biāo)題所稱的化合物(2.70 g， 34%)。
^-畫(huà)R (400 MHz, DMSO-d6): S = 8.62 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.56 (d， J = 9.4 Hz， 2H)， 7.49 (d， J = 7.4 Hz， 2H， -Ph), 7.51誦7.39 (3H， -Ph), 5.42 (s, 2H， -OCH2-)0
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) : 5 = 167.8 (0)， 136.2 (1)， 134.9 (0), 128.7 (1)， 128.4 (1)， 117.9 (1)， 103.7 (0)5 71.4 (2)。
C13HuBF4N20的元素分析
計(jì)算值C， 52.4; H， 3.7; N， 9.4
實(shí)驗(yàn)值C， 52.6; H， 3.6; N, 9.6
權(quán)利要求
1、合成芳香族重氮鹽的方法，其中起始化合物是芳香族酰胺，首先酰胺鍵發(fā)生水解，并將這樣得到的胺化合物用無(wú)機(jī)亞硝酸鹽進(jìn)行重氮化。
2、 權(quán)利要求1的方法，其特征在于將所得到的重氮鹽用絡(luò)合陰離子進(jìn) 行穩(wěn)定化并分離。
3、 權(quán)利要求l的方法，其特征在于，任選地在芳香族酰胺上存在的其 他反應(yīng)性基團(tuán)預(yù)先具有保護(hù)基團(tuán)，這些保護(hù)基團(tuán)在酰胺的水解條件下不脫 落。
4、 權(quán)利要求l的方法，其特征在于用無(wú)機(jī)酸進(jìn)行所述水解。
5、 權(quán)利要求1的方法，其特征在于用無(wú)機(jī)酸的醇溶液進(jìn)行所述水解， 所述醇是CrC4醇。
6、 權(quán)利要求4或5的方法，其特征在于所述無(wú)機(jī)酸是鹽酸、氫溴酸或 硫酸。
7、 權(quán)利要求5或6的方法，其特征在于所述醇是甲醇、乙醇、正丙醇 或異丙醇。
8、 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中酰胺的水解在20'C至IOO'C之間 的溫度下進(jìn)行。
9、 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述重氮化在-l(TC至+l(TC之間進(jìn)行。
10、 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中在同一反應(yīng)混合物中進(jìn)行酰胺的水解和重氮化，而不分離胺。
11、 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中將所得的重氮鹽轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定鹽， 并任選地進(jìn)行分離。
12、 權(quán)利要求1的合成對(duì)-芐氧基苯基-重氮基四氟硼酸鹽的方法，其中， 4-乙酰氨基苯酚以已知的方式與節(jié)基溴反應(yīng)并得到保護(hù)，將這樣得到的產(chǎn)物 的酰胺鍵用無(wú)機(jī)酸的含水含醇溶液選擇性地裂解，然后，以已知的方式將 這樣得到的混合物用有機(jī)亞硝酸鹽進(jìn)行重氮化，任選地將所得到的重氮鹽 用NH4BF4轉(zhuǎn)化成四氟硼酸鹽，并任選地進(jìn)行分離。
全文摘要
本發(fā)明描述了制備芳香族重氮鹽的方法，其中起始化合物是芳香族酰胺，其酰胺鍵先發(fā)生水解，并將這樣得到的胺化合物用無(wú)機(jī)亞硝酸鹽進(jìn)行重氮化?？梢詫⑦@樣得到的重氮鹽轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定的鹽，然后作為起始物用于進(jìn)一步反應(yīng)，如Heck反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C245/20GK101636380SQ200780041555
公開(kāi)日2010年1月27日 申請(qǐng)日期2007年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月8日
發(fā)明者B·施密特, F·赫爾特 申請(qǐng)人:齊倫投資專(zhuān)利Ii兩合公司