專利名稱：地塞米松及其系列產(chǎn)品的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甾體化合物的一種制備方法，尤其是涉及地塞米松及其系列產(chǎn)品的制備方法。
背景技術(shù)：
地塞米松及其系列產(chǎn)品是長效腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，在臨床上應(yīng)用廣泛，其產(chǎn)品有: 地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉等等。其中地塞米松屬糖皮質(zhì)激素類藥，主要 用于膠原性疾病，如風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡、風濕性心臟病、風濕熱、皮肌炎等癥。 醋酸地塞米松主要用于膠原性疾病，如風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡、風濕性心臟病、風濕 熱、皮肌炎等癥，其抗炎作用比氫化可的松強28-40倍，副作用小，鈉潴留較輕微，被認為 是甾體皮質(zhì)激素中療效最強、副作用最小的藥物之一。地塞米松磷酸鈉屬腎上腺皮質(zhì)激素 類藥，有影響代謝、抗炎、抗過敏、抗毒等作用。用于感染性和過敏性休克、嚴重的腎上 腺皮質(zhì)功能減退癥、結(jié)締組織病、嚴重的支氣管哮喘等過敏性疾病。文獻GB869511A，以4， 16-孕甾二烯-3， 11， 20-三酮為起始原料，經(jīng)過18步的改造， 得到地塞米松。其主要工藝路線如下 <formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>
文獻ES8800260A提供了一個合成地塞米松的路線，以9a-氟-11(3， 21-二羥基孕甾-1， 4， 16-三烯-3， 20-二酮-llp， 21-二乙酯為起始原料，經(jīng)過16位烯格氏反應(yīng)，得到901-氟-1601-甲基-11(3， 20， 21-三羥基孕甾-1， 4， 17 (20)-三烯-3-酮-11卩，20， 21-二乙酯，然后將17 (20)位烯氧化，得到9a-氟-16a-甲基-17， 20-環(huán)氧-llp, 20， 21-三羥基孕甾-1， 4-二烯-3-酮-ll卩，20， 21-二乙酯，最后水解得到地塞米松。文獻GB869511A的路線較長，多處3酮使用了保護，工藝較為復雜。文獻ES8800260A 提供的地塞米松合成路線，起始原料9a-氟-ll卩，21-二羥基孕甾-1， 4， 16-三烯-3， 20-二酮 -IIP， 21-二乙酯原料較貴，格氏反應(yīng)中使用了過柱子精制方法，收率低，不易工業(yè)化。發(fā)明內(nèi)容針對歷史上地塞米松及其系列產(chǎn)品的合成方法上的不足，我們利用我公司的技術(shù)優(yōu)勢， 設(shè)計了一條全新的合成地塞米松及其系列產(chǎn)品的工藝路線，選擇l， 4， 9， 16-四烯-孕甾-3， 20-二酮為起始物，經(jīng)過9， 11位、16， 17位和21位改造，可以得到地塞米松及其系列產(chǎn) 品，如醋酸地塞米松，地塞米松磷酸鈉等等。我們工藝的優(yōu)點是采用公司現(xiàn)有的中間體 為起始原料，線路簡潔，原料易得，沒有昂貴的輔料，收率及成本明顯優(yōu)于歷史上的地塞 米松及其衍生物的合成方法；另外，利用現(xiàn)有的中間體，使倍他米松系列產(chǎn)品和地塞米松 系列產(chǎn)品進行了并線生產(chǎn)，生產(chǎn)成本和工業(yè)化條件大大降低。本發(fā)明提供了化合物(I)在制備化合物(II)中的應(yīng)用。化合物(I)經(jīng)過9， 11位、 16， 17位和21位改造之后，得到化合物(II ) (I) (II) R1=H， OH， OCOR2， P04Na2;其中R2=ll個碳以下的烷基。 化合物(I)在制備化合物(II)中，優(yōu)選當RHOH，或R1K)C0R2，或RhP04Na2。 化合物(I)在制備化合物(II )中，特優(yōu)選當Rl=OH，或Rl=OCOCH3，或Rl=P04Na2。 本發(fā)明提供的化合物(I)在制備化合物(II)的應(yīng)用，當RbOCOR2或RlK)H時，即化合物(I )在制備地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)中的應(yīng)用，反應(yīng)路線一如下:(5) (6) R3=OCOR2;其中R241個碳以下的垸基(尤當R2《H3時，上式5為醋酸地塞米松)。具體過程如下(一) 格氏反應(yīng)將反應(yīng)物化合物(I)加入極性有機溶劑中，加入格氏試劑和氧化劑，得到中間體格氏物(1);(二) 環(huán)氧反應(yīng)將步驟(一)得到的格氏物加入極性有機溶劑中，加入鹵化試劑和酸催
化劑，得到中間體鹵化物，再加入堿反應(yīng)，得到中間體環(huán)氧物(2);(三) 上氟反應(yīng)將步驟(二)得到的環(huán)氧物加入溶劑中，加入氟化劑，得到中間體上氟 物(3);(四) 上碘反應(yīng)將步驟(三)得到的上氟物加入有機溶劑中，加入碘化劑，得到中間體 碘化物(4);(五) 置換反應(yīng)將步驟(四)得到的碘化物加入有機溶劑中，加入烷基羧酸鹽，得到地 塞米松酯化物(5);尤當加入醋酸鹽時，得到醋酸地塞米松；(六) 水解反應(yīng)將步驟(五)得到的地塞米松酯化物加入有機溶劑中，加入堿，水解反 應(yīng)得到地塞米松(6)。步驟(一)格氏反應(yīng)的極性有機溶劑包括醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選 用這些有機溶劑中的一種或多種；優(yōu)選乙醚和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選 四氫呋喃。格氏試劑制備可選自溴甲垸和鎂，或碘甲垸和鎂，優(yōu)選溴甲烷和鎂；氧化劑可 以選自雙氧水，過氧化鈉溶液，過氧化鉀溶液，氧氣；優(yōu)選雙氧水；反應(yīng)的溫度是-50。C到 30°C，優(yōu)選-40。C到10°C。步驟(二)環(huán)氧反應(yīng)的極性有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；鹵代烴類，如 氯仿，二氯甲烷等；酮類，如丙酮；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有機溶劑中的一種或多種；優(yōu)選丙酮，乙醚和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選丙酮和四氫呋喃。鹵化試劑可以選自溴試劑和氯試劑，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代鄰苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亞 胺(NCS)，優(yōu)選二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)。酸催化劑可選自有機酸和 無機酸，比如鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，優(yōu)選高氯酸。堿可以選擇無機堿，比如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等等，優(yōu)選氫氧化鈉。反應(yīng) 過程可以把得到的鹵化物分離出來，然后重新在有機溶劑中加入堿，進行環(huán)氧反應(yīng)；也可 以在鹵化反應(yīng)結(jié)束后，直接加入堿，進行環(huán)氧反應(yīng)。堿的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式。鹵化階段的反應(yīng)溫度選自-l(TC到3(TC，優(yōu)選0'C到2(TC;堿環(huán)氧化階段反應(yīng)溫度選 自-10'C到4(TC，優(yōu)選-5'C到3(TC。環(huán)氧反應(yīng)結(jié)束后，加入酸中和后再后處理。步驟(三)上氟反應(yīng)的溶劑包括水，低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；酰 胺類，如二甲基甲酰胺；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等，選用這些溶劑中的一種或多種；優(yōu)選水，二甲基甲酰胺和四氫呋喃。反應(yīng)溫度-3(TC到3(TC，優(yōu)選-l(TC到20'C。 使用的氟化氫可以是氣體形式，直接通入，也可以將氟化氫事先溶于反應(yīng)溶劑，配成一定 濃度的氟化氫溶液使用；比如氟化氫水溶液和氟化氫二甲基甲酰胺溶液。反應(yīng)結(jié)束后處理 中，加入堿中和。步驟(四)上碘反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醚 類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；鹵代烴類，如氯仿，二氯甲烷等，選用這些有機溶 劑中的一種或多種；優(yōu)選甲醇，二氯甲垸、丙酮和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選甲醇和四氫呋喃。碘化試劑可以選自碘粒，反應(yīng)中可以先把碘配制成有機溶劑的溶液
形式，比如使用甲醇和四氫呋喃，可以加入助溶劑氯化鈣。反應(yīng)過程可以緩慢加入碘液， 反應(yīng)的溫度是-l(TC到3(TC，優(yōu)選-5'C到2(TC。步驟(五)置換反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺類，如二甲基 甲酰胺；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)；雜環(huán)類，如吡啶，吡唑等，優(yōu)選二甲基甲 酰胺和吡啶，反應(yīng)中加入烷基羧酸鹽反應(yīng)得到，烷基羧酸鹽結(jié)構(gòu)式為A (OCOR4) n， A為 金屬離子，n為金屬離子A的化合價數(shù)，R4為烷基，其中A可選自堿金屬，堿土金屬，第 III主族金屬，A優(yōu)選鈉離子，鉀離子，鈣離子；R4可以選擇12個碳以內(nèi)垸基，優(yōu)選5個 碳以內(nèi)垸基，垸基羧酸鹽優(yōu)選醋酸鉀，醋酸鈣，丙酸鈉，丙酸鈣，丁酸鉀，戊酸鉀。反應(yīng) 中還要加入有機酸，優(yōu)選有機羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反應(yīng)需要什么樣的垸基羧 酸鹽A (OCOR4) n，選擇對應(yīng)的羧酸HOCOR4， A和R4定義如上。反應(yīng)的溫度是-l(TC 到100。C，優(yōu)選30。C到80°C。步驟(六)水解反應(yīng)有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；鹵代烴類，如氯仿， 二氯甲垸；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有機溶劑中的一種或多種； 優(yōu)選甲醇，二氯甲烷和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選甲醇和二氯甲垸。堿可以選擇氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等等，優(yōu)選氫氧化鈉。堿的加入 方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式。反應(yīng)溫度選自-l(TC到4(TC，優(yōu)選-5'C到l(TC。該路線較為簡潔，能夠用于并線生產(chǎn)地塞米松及其21-酯化物類產(chǎn)品。本發(fā)明提供的化合物(I)在制備化合物(II)的應(yīng)用，當R1K)C0R2或R1《H時，即 化合物(I )在制備地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)中的應(yīng)用，反應(yīng)路線二如下
R3-OCOR2;其中R2=ll個碳以下的垸基(尤當R2=CH3時，上式5為醋酸地塞米松)。具體過程如下(一) 格氏反應(yīng)將反應(yīng)物化合物(I)加入極性有機溶劑中，加入格氏試劑和氧化劑，得到 中間體格氏物(1);(二) 上碘反應(yīng)將步驟(一)得到的格氏物加入有機溶劑中，加入碘化劑，得到中間體 碘化物(7);(三) 置換反應(yīng)將步驟(二)得到的碘化物加入有機溶劑中，加入烷基羧酸鹽，得到置 換物(8);(四) 環(huán)氧反應(yīng)將步驟(三)得到的置換物加入極性有機溶劑中，加入鹵化試劑和酸催 化劑，得到中間體鹵化物，再加入堿反應(yīng)，得到中間體環(huán)氧物(9);(五) 上氟反應(yīng)將步驟(四)得到的環(huán)氧物加入溶劑中，加入氟化劑，得到地塞米松酯 化物(5);(六) 水解反應(yīng)將步驟(五)得到的地塞米松酯化物加入有機溶劑中，加入堿，水解反 應(yīng)得到地塞米松(6)。尤當(三)置換反應(yīng)加入醋酸鹽，其他反應(yīng)條件及步驟如上所述時，(五)上氟反應(yīng)后 可制得醋酸地塞米松。步驟(一)格氏反應(yīng)的極性有機溶劑包括醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選 用這些有機溶劑中的一種或多種；優(yōu)選乙醚和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選 四氫呋喃。格氏試劑制備可選自溴甲垸和鎂，或碘甲烷和鎂，優(yōu)選溴甲烷和鎂；氧化劑可 以選自雙氧水，過氧化鈉溶液，過氧化鉀溶液，氧氣；優(yōu)選雙氧水；反應(yīng)的溫度是-5(TC到 30°C，優(yōu)選-40。C到10°C。步驟(二)上碘反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醚 類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；鹵代烴類，如氯仿，二氯甲烷等，選用這些有機溶劑中的一種或多種；優(yōu)選甲醇，二氯甲烷、丙酮和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選甲醇和四氫呋喃。碘化試劑可以選自碘粒，反應(yīng)中可以先把碘配制成有機溶劑的溶液 形式，比如使用甲醇和四氫呋喃，可以加入助溶劑氯化鈣。反應(yīng)過程可以緩慢加入碘液，反應(yīng)的溫度是-10'C到30°C，優(yōu)選-5。C到20°C。步驟(三)置換反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺類，如二甲基甲酰胺；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)；雜環(huán)類，如吡啶，吡唑等，優(yōu)選二甲基甲 酰胺和吡啶，反應(yīng)中加入烷基羧酸鹽反應(yīng)得到，垸基羧酸鹽結(jié)構(gòu)式為A (OCOR4) n， A為 金屬離子，n為金屬離子A的化合價數(shù)，R4為烷基，其中A可選自堿金屬，堿土金屬，第 III主族金屬，A優(yōu)選鈉離子，鉀離子，鈣離子；R4可以選擇12個碳以內(nèi)垸基，優(yōu)選5個 碳以內(nèi)垸基，垸基羧酸鹽優(yōu)選醋酸鉀，醋酸鈣，丙酸鈉，丙酸鈣，丁酸鉀，戊酸鉀。反應(yīng) 中還要加入有機酸，優(yōu)選有機羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反應(yīng)需要什么樣的垸基羧 酸鹽A (OCOR4) n，選擇對應(yīng)的羧酸HOCOR4， A和R4定義如上。反應(yīng)的溫度是-10'C 到100°C，優(yōu)選30。C到80°C。 步驟(四)環(huán)氧反應(yīng)的極性有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；鹵代烴類，如 氯仿，二氯甲烷等；酮類，如丙酮；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有 機溶劑中的一種或多種；優(yōu)選丙酮，乙醚和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選丙 酮和四氫呋喃。鹵化試劑可以選自溴試劑和氯試劑，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙 酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代鄰苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亞 胺(NCS)，優(yōu)選二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)。酸催化劑可選自有機酸和 無機酸，比如鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，優(yōu)選高氯酸。堿可 以選擇堿可以選擇無機堿，比如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等等，優(yōu)選氫氧 化鈉。反應(yīng)過程可以把得到的鹵化物分離出來，然后重新在有機溶劑中加入堿，進行環(huán)氧 反應(yīng)；也可以在鹵化反應(yīng)結(jié)束后，直接加入堿，進行環(huán)氧反應(yīng)。堿的加入方式優(yōu)選為一定 濃度的溶液形式。鹵化階段的反應(yīng)溫度選自-10'C到3(TC，優(yōu)選0'C到2(TC;堿環(huán)氧化階段 反應(yīng)溫度選自-l(TC到4(TC，優(yōu)選-5'C到3(TC。環(huán)氧反應(yīng)結(jié)束后，加入酸中和后再后處理。步驟(五)上氟反應(yīng)的溶劑包括水，低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；酰 胺類，如二甲基甲酰胺；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等，選用這些溶劑中的一種 或多種；優(yōu)選水，二甲基甲酰胺和四氫呋喃。反應(yīng)溫度-30'C到3(TC，優(yōu)選-10'C到20'C。 使用的氟化氫可以是氣體形式，直接通入，也可以將氟化氫事先溶于反應(yīng)溶劑，配成一定 濃度的氟化氫溶液使用；比如氟化氫水溶液和氟化氫二甲基甲酰胺溶液。反應(yīng)結(jié)束后處理中，力n入堿中和。步驟(六)水解反應(yīng)有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；卣代烴類，如氯仿，二氯甲烷；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有機溶劑中的一種或多種； 優(yōu)選甲醇，二氯甲烷和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選甲醇和二氯甲烷。堿可以選擇氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等等，優(yōu)選氫氧化鈉。堿的加入 方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式。反應(yīng)溫度選自-l(TC到40'C，優(yōu)選-5'C到l(TC。該路線和路線一在效果上一致，都可以有效用于地塞米松以及地塞米松酯化物的制備。 效果都非常好。本發(fā)明提供的化合物(I )在制備化合物(II )的應(yīng)用，當Rl=P04Na2時，即化合物(I ) 在制備地塞米松磷酸鈉中的應(yīng)用，可先按以上所述兩條路線中的一種制備得到地塞米松(6) 后，再由地塞米松(6)制備得到地塞米松磷酸鈉(11)，反應(yīng)路線如下
具體過程如下(一) 磷酸酯反應(yīng)將地塞米松(6)加入極性有機溶劑中，加入焦磷酰氯和酸催化劑，得 到中間體磷酸酯(10);(二) 置換反應(yīng)將步驟(一)得到的磷酸酯加入有機溶劑中，加入氫氧化鈉，反應(yīng)得到 地塞米松磷酸鈉(11);步驟(一)磷酸酯反應(yīng)的極性有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙 酮；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有機溶劑中的一種或多種；優(yōu)選丙 酮，乙醚和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選丙酮和四氫呋喃。酸催化劑可選自 有機酸和無機酸，比如鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，優(yōu)選鹽酸。反應(yīng)溫度選自-80。C到-30'C，優(yōu)選-7(TC至lJ-40。C;步驟(二)置換反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；鹵代烴類，如氯仿， 二氯甲烷；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等；選用這些有機溶劑中的一種或多種； 優(yōu)選甲醇，二氯甲烷和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優(yōu)選甲醇和二氯甲烷。氫氧化鈉的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式，反應(yīng)溫度選自0'C到40°C，優(yōu)選l(TC到30°C。本發(fā)明提供的全新的合成地塞米松及其系列產(chǎn)品工藝路線，具有如下優(yōu)點(1) 工藝簡捷，原料易得，沒有昂貴的輔料，工業(yè)化成本大大降低。(2) 可行性高、操作性強，各步中間體均可通過一般化學法提純獲得。
具體實施方式
下面將通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進一步 的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進， 仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。實施例一 醋酸地塞米松的制備格氏反應(yīng)17a-羥基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮;格氏試劑制備在反應(yīng)瓶中加入60ml四氫呋喃，依次加入6g鎂片和8g碘，將溫度調(diào) 至50士5'C,滴加20g溴甲垸和80ml四氫呋喃配制液，控制溫度在40士5t)，加完后保溫1 小時，得格氏試劑。在反應(yīng)瓶中加入12g的1， 4， 9， 16-四烯-孕甾-3， 20-二酮，50ml四氫呋喃。降溫至 —30±5°C，滴加格氏試劑至取樣HPLC檢測合格。加入20ml氯化銨，40ml雙氧水于 0士5"C反應(yīng)2小時至取樣HPLC檢測合格。分層，于60士5'C濃縮，降溫至0i5'C，過濾，干 燥得10g格氏物(1)。環(huán)氧反應(yīng)鄧，11卩-環(huán)氧-17a-羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 在反應(yīng)瓶中加入10g格氏物(1)和50ml的丙酮，攪拌，降溫到Ot，加入二溴氰基乙 酰胺7g，保持在5-l(TC下反應(yīng)1.5小時，薄層分析至無原料后，加入10%碳酸鈉水溶液中 和到PH=6.5，控制溫度在5±2°C，于1小時內(nèi)加入10%氫氧化鈉水溶液lOml，控溫5±2°C
下反應(yīng)2小時，取樣進行薄層分析至無原料，醋酸中和到PI^7，減壓濃縮至沒有丙酮味，稀釋到冰水中，過濾，干燥，得到8.9g環(huán)氧物(2)。上氟反應(yīng)9a-氟-ll(3，17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 反應(yīng)瓶中加入8.9g環(huán)氧物(2)， 60ml四氫呋喃，攪拌，降溫到-5'C，加入30ml47。/o氟化氫水溶液，保持在-5 0'C反應(yīng)1小時，薄層分析至無原料，稀釋于冰水中，使用氨水調(diào)節(jié)至PI^7，過濾，干燥，得到7.9g的上氟物(3)。上碘反應(yīng)9a-氟-21-雙碘-lll3，17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 反應(yīng)瓶中加入甲醇160ml，氧化鈣6.1g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液無水氯化f丐8.5g，溶清后取出1/4，加入反應(yīng)瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反應(yīng)瓶中加入7.9g的上氟物 (3)，充氮氣，控溫于0i5'C，滴加碘溶液，約3小時滴完，再反應(yīng)1小時后取樣進行板層分析，原料消失，將反應(yīng)液稀釋于600ml的2%氯化銨水溶液中稀釋，攪拌1小時，靜置l小時，過濾，水洗至中性，得到濕品碘化物(4)，本品不穩(wěn)定，無需干燥，放置時間不宜過長，待用。置換反應(yīng)9a-氟-ll(3，17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 反應(yīng)瓶中加入DMF40ml，醋酸lml，醋酸鉀0.8g，加入碘化物(4)，室溫攪拌1小時 后升溫至35'C再攪拌1小時，之后再升至60i2。C攪拌2小時，取樣進行板層分析確認終點， 反應(yīng)完全后降至室溫，倒入500ml飽和氯化鈉水中稀釋，以50ml氯仿提取產(chǎn)物三次，合并 有機相，水洗至中性后，濃縮，小體積時沖入乙酯，析出固體，0士2。C靜置2小時，過濾， 少量乙酯洗滌物料，干燥，得7.7g的醋酸地塞米松。MP: 224 231°C實施例二醋酸地塞米松的制備 格氏反應(yīng)17a-羥基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮;格氏試劑制備在反應(yīng)瓶中加入60ml四氫呋喃，依次加入6g鎂片和8g碘，將溫度調(diào) 至50士5。C，滴加20g溴甲垸和80ml四氫呋喃配制液，控制溫度在40士5。C，加完后保溫1 小時，得格氏試劑。在反應(yīng)瓶中加入12g的1， 4， 9， 16-四烯-孕甾-3， 20-二酮，50ml四氫呋喃。降溫至 一30i5。C，滴加格氏試劑至取樣HPLC檢測合格。加入20ml氯化銨，加入30ml過氧化鈉 溶液于'0士5'C反應(yīng)2小時至取樣HPLC檢測合格。分層，于60±5°0濃縮，降溫至0士5'C， 過濾，干燥得10g格氏物(1)。環(huán)氧反應(yīng)9beta，11p-環(huán)氧-17a-羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮；在反應(yīng)瓶中加入10g的格氏物(1)和120ml的丙酮，攪拌，降溫到O'C，加入NBS9g， 保持在5-l(TC下反應(yīng)2小時，薄層分析至無原料后，加入10%碳酸鈉水溶液中和到PH=6.5， 升溫到20±2°C，于1小時內(nèi)加入10%氫氧化鈉水溶液15ml，控溫20-25。C反應(yīng)2小時，取 樣進行薄層分析至無原料，醋酸中和到PH-7，減壓濃縮至沒有丙酮味，稀釋到冰水中，過 濾，干燥，得到9g環(huán)氧物(2)。上氟反應(yīng)9a-氟-llp，17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 反應(yīng)瓶中加入9g環(huán)氧物(2)， 60mlDMF，攪拌，降溫到-5'C，通入氟化氫氣體，保持 在-5 0'C反應(yīng)1小時，薄層分析至無原料，稀釋于冰水中，使用氨水調(diào)節(jié)至PI^7，過濾， 干燥，得到8.3g的上氟物(3)。上碘反應(yīng)9a-氟-21-雙碘-llp,17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 反應(yīng)瓶中加入甲醇60ml和四氫呋喃40ml，氧化鈣6.2g，另外一容量瓶中以90ml甲醇 溶液無水氯化鈣8.6g，溶清后取出1/4,加入反應(yīng)瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反應(yīng)瓶中加 入8.3g的上氟物(3)，充氮氣，控溫于0i5。C，滴加碘溶液，約3小時滴完，再反應(yīng)l小 時后取樣進行板層分析，原料消失，將反應(yīng)液稀釋于600ml的2%氯化銨水溶液中稀釋，攪 拌1小時，靜置1小時，過濾，水洗至中性，得到濕品碘化物(4)，本品不穩(wěn)定，無需干 燥，放置時間不宜過長，待用。置換反應(yīng)9a-氟-llp,17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 反應(yīng)瓶中加入DMF30ml，醋酸lml，醋酸鈉1.5g，加入碘化物(4)，室溫攪拌1小時 后升溫至35'C再攪拌1小時，之后再升至60士2'C攪拌2小時，取樣進行板層分析確認終點， 反應(yīng)完全后降至室溫，稀釋于500ml飽和氯化鈉水中稀釋，以50ml氯仿提取產(chǎn)物三次，合 并有機相，水洗至中性后，濃縮，小體積時沖入乙酯，析出固體，0士2'C靜置2小時，過濾， 少量乙酯洗滌物料，干燥，得7.8g的醋酸地塞米松。MP: 225~233°C實施例三醋酸地塞米松的制備 格氏反應(yīng)17a-羥基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮; 方法同實施例一中的格氏反應(yīng)方法，得到10g格氏物(1)。 上碘反應(yīng)21-雙碘-17a-羥基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實施例一中的上碘反應(yīng)方法，得到濕品碘化物(7)，本品不穩(wěn)定，無需干燥， 放置時間不宜過長，待用。置換反應(yīng)17a-羥基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同實施例一中的置換方法，得到10.1g的置換物(8)。環(huán)氧反應(yīng)9卩，11卩-環(huán)氧-17a-羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同實施例一中的環(huán)氧方法，得到8.8g的環(huán)氧物(9)。上氟反應(yīng)9a-氟-lip,17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同實施例一中的上氟方法，得到7.9g醋酸地塞米松。MP: 224~230°C實施例四醋酸地塞米松的制備 格氏反應(yīng)17a-羥基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮; 方法同實施例二中的格氏反應(yīng)方法，得到10g格氏物(1)。 上碘反應(yīng)21-雙碘-17a-羥基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實施例二中的上碘反應(yīng)方法，得到濕品碘化物(7)，本品不穩(wěn)定，無需干燥， 放置時間不宜過長，待用。
置換反應(yīng)17a-羥基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯； 方法同實施例二中的置換方法，得到10.3g的置換物(8)。環(huán)氧反應(yīng)鄧，11卩-環(huán)氧-17a-羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同實施例二中的環(huán)氧方法，得到8.9g的環(huán)氧物(9)。上氟反應(yīng)9a-氟-ll(3，17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同實施例二中的上氟方法，得到8g醋酸地塞米松。MP: 223~232°C實施例五地塞米松的制備 格氏反應(yīng)17a-羥基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮; 方法同實施例一中的格氏反應(yīng)方法，得到10g格氏物(1)。 環(huán)氧反應(yīng):鄧，11p-環(huán)氧-17a-羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實施例一中的環(huán)氧反應(yīng)方法，得到8.8g環(huán)氧物(2)。 上氟反應(yīng):9a-氟-ll卩，17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實施例一中的上氟反應(yīng)方法，得到8g的上氟物(3)。 上碘反應(yīng)9a-氟-21-雙碘-ll卩,17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實施例一中的上碘反應(yīng)方法，得到濕品碘化物(4)，本品不穩(wěn)定，無需干燥，放置時間不宜過長，待用。置換反應(yīng)9a墨氟-llp，17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同實施例一中的置換方法，得7.8g的醋酸地塞米松(5)。 水解反應(yīng)9a-氟-llp,17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮 反應(yīng)瓶中加入20ml甲醇和20ml二氯甲垸，加入7.8g的醋酸地塞米松，通氮氣，降溫到IO'C，于1小時內(nèi)滴入15ml 2% NaOH/甲醇溶液，保持溫度10土5。C，反應(yīng)2小時，薄層分析至無原料后，加入適量醋酸中和至PI^7，減壓濃縮，乙酯中重結(jié)晶，得到7.4g地塞米松。MP: 255~262°C實施例六地塞米松的制備 格氏反應(yīng)17a-羥基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮; 方法同實施例一中的格氏反應(yīng)方法，得到9.8g的格氏物(1)。 環(huán)氧反應(yīng)鄧，11卩-環(huán)氧-17a-羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實施例二中的環(huán)氧反應(yīng)方法，得到8.6g環(huán)氧物(2)。 上氟反應(yīng)9a-氟-lll3，17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實施例二中的上氟反應(yīng)方法得到7.6g的上氟物G)。 上碘反應(yīng)9a-氟-21-雙碘-ll卩,17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實施例二中的上碘反應(yīng)方法，得到濕品碘化物(4)，本品不穩(wěn)定，無需干燥， 放置時間不宜過長，待用。置換反應(yīng)9a-氟-ll卩,17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-丁酸酯 反應(yīng)瓶中加入DMF30ml， 丁酸2ml， 丁酸鉀4g，加入碘化物(4)，室溫攪拌1小時后 升溫至35'C再攪拌1小時，之后再升至60i2'C攪拌2小時，取樣進行板層分析確認終點， 反應(yīng)完全后降至室溫，稀釋于500ml飽和氯化鈉水中稀釋，以50ml氯仿提取產(chǎn)物三次，合 并有機相，水洗至中性后，濃縮，小體積時沖入乙酯，析出固體，0士2。C靜置2小時，過濾， 少量乙酯洗滌物料，干燥，得7.3g的地塞米松丁酸酯(5)。水解反應(yīng)9a-氟-ll卩，17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮 方法同實施例五中的水解反應(yīng)方法，得到6.8g地塞米松。MP: 256~263°C實施例七地塞米松的制備 格氏反應(yīng)17a-羥基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮; 方法同實施例一中的格氏反應(yīng)方法，得到9.7g的格氏物(1)。 上碘反應(yīng)21-雙碘-17a-羥基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實施例一中的上碘反應(yīng)方法，得到濕品碘化物(7)，本品不穩(wěn)定，無需干燥， 放置時間不宜過長，待用。置換反應(yīng)17a-羥基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯； 方法同實施例一中的置換反應(yīng)方法，得到置換物9.9g (8)。 環(huán)氧反應(yīng):鄧，11卩-環(huán)氧-17a-羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同實施例一中的環(huán)氧反應(yīng)方法，得到環(huán)氧物8.5g (9)。 上氟反應(yīng):9a-氟-lip，17a-二羥基-16a-甲基一l， 4-二烯-孕甾-3, 20-二酮-21-醋酸酯 方法同實施例一中的上氟反應(yīng)方法，得到醋酸地塞米松7.8g (5)。 水解反應(yīng)9a-氟-llp,17a-二羥基-16a-甲基一l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮 方法同實施例五中的水解反應(yīng)方法，得到地塞米松7.4g。 MP: 254~260°C實施例八地塞米松的制備 格氏反應(yīng)17a-羥基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮; 方法同實施例一中的格氏反應(yīng)方法，得到9.8g的格氏物(1)。 上碘反應(yīng)21-雙碘-17a-羥基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同實施例二中的上碘反應(yīng)方法，得到濕品碘化物(7)，本品不穩(wěn)定，無需干燥， 放置時間不宜過長，待用。置換反應(yīng)17a-羥基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯；方法同實施例二中的置換反應(yīng)方法，得到置換物10.2§ (8)。環(huán)氧反應(yīng):鄧，11p-環(huán)氧-17a-羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯方法同實施例二中的環(huán)氧反應(yīng)方法，得到環(huán)氧物8.9g (9)。上氟反應(yīng):9a-氟-lip，17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯方法同實施例二中的上氟反應(yīng)方法，得到醋酸地塞米松7.9g (5)。水解反應(yīng)9a-氟-ll(3,17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮
方法同實施例五中的水解反應(yīng)方法，得到地塞米松7.5g。 MP: 254~261°C實施例九地塞米松磷酸鈉的制備 磷酸酯反應(yīng)9a-氟-ll(3,17a-二羥基-16a-甲基一l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-磷酸酯 在反應(yīng)瓶中加入10g地塞米松，50ml四氫呋喃。降溫至一50^"^—60'C滴加焦磷酰氯反 應(yīng)。滴完后保溫l小時，稀釋。于10 15'C加入12gNaHC03，調(diào)PH=8。過濾，分層，升 溫至70 80'C濃縮。滴加60ml鹽酸，使PH=1 2。靜置2小時，過濾，干燥得到磷酸酯 (10) 1Ug。置換反應(yīng)9a-氟-lip，17a-二羥基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-磷酸鈉 在反應(yīng)瓶中加入磷酸酯ll.lg， 60ml甲醇，攪拌溶解，全溶后降溫至15 20°C,滴加 約10mllOX氫氧化鈉溶液，中和反應(yīng)完畢后停止。攪拌40-80分鐘，滴加約10ml5X丙酮 溶液，攪拌1小時，洗滌，干燥得到地塞米松磷酸鈉13.2g。 MP: 230~235°C。
權(quán)利要求
1. 一種化合物(I)在制備化合物(II)中的應(yīng)用，其特征在于化合物(II)的R1＝H，OH，OCOR2，PO4Na2；其中R2＝11個碳以下的烷基。
2.如權(quán)利要求1所述，化合物(II)的R1=0C0R2或0H時， 一種地塞米松酯化物(5)和地塞 米松(6)的制備方法，其特征在于由化合物(I)制備得到地塞米松酯化物(5)和地塞米松 (6)，所述過程包括(一) 格氏反應(yīng)將反應(yīng)物化合物(I)加入極性有機溶劑中，加入格氏試劑和氧化劑，得到 中間體格氏物(1);(二) 環(huán)氧反應(yīng)將步驟(一)得到的格氏物加入極性有機溶劑中，加入鹵化試劑和酸催化 劑，得到的中間體鹵化物，再加入堿反應(yīng)，得到中間體環(huán)氧物(2);(三) 上氟反應(yīng)將步驟(二)得到的環(huán)氧物加入溶劑中，加入氟化劑，得到中間體上氟物 (3);(四) 上碘反應(yīng)將步驟(三)得到的上氟物加入有機溶劑中，加入碘化劑，得到中間體碘 化物(4);(五) 置換反應(yīng)將步驟(四)得到的碘化物加入有機溶劑中，加入烷基羧酸鹽，得到地塞 米松酯化物(5)，尤當加入醋酸鹽時，得到醋酸地塞米松；(六) 水解反應(yīng)將步驟(五)得到的地塞米松酯化物加入有機溶劑中，加入堿，水解反應(yīng) 得到地塞米松(6)。R3=0C0R2;其中1 2=11個碳以下的垸基(尤當R2《H3時，上式5為醋酸地塞米松)。
3.如權(quán)利要求2所述的地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)的制備方法，其特征在于步驟(一)格氏反應(yīng)的極性有機溶劑包括醚類，選用這些有機溶劑中的一種或多種；格 氏試劑制備選自溴甲垸和鎂或碘甲烷和鎂；氧化劑可以選自雙氧水，過氧化鈉溶液，過氧化 鉀溶液，氧氣；反應(yīng)溫度選自-5(TC到3(TC;步驟(二)環(huán)氧反應(yīng)的極性有機溶劑包括低級脂肪醇，鹵代烴類，酮類，醚類，選用這 些有機溶劑中的一種或多種；鹵化試劑可以選自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代 乙酰胺，N-溴代鄰苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亞胺(NCS);酸 催化劑可選自有機酸和無機酸；堿可以選自無機堿；堿的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形 式；鹵化階段的反應(yīng)溫度選自-10'C到3(TC;堿環(huán)氧化階段的反應(yīng)溫度選自-l(TC到4(rC;步驟(三)上氟反應(yīng)的溶劑包括水，低級脂肪醇，酮類，酰胺類，醚類，選用這些溶劑 中的一種或多種；反應(yīng)溫度選自-3(rC到30'C;使用的氟化氫可以是氣體形式，直接通入， 也可以將氟化氫事先溶于反應(yīng)溶劑，配成一定濃度的氟化氫溶液使用；步驟(四)上碘反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，酮類，醚類，鹵代烴類，選用這些有 機溶劑中的一種或多種；碘化試劑可以選自碘粒，反應(yīng)中可以把碘配制成有機溶劑的溶液形 式，反應(yīng)的溫度選自-10。C到30。C;步驟(五)置換反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，酰胺類，醚類，吡啶，吡唑；垸基羧 酸鹽結(jié)構(gòu)式為A (0C0R4) n， A為金屬離子，n為金屬離子A的化合價數(shù)，R4為烷基，其中A 可選自堿金屬，堿土金屬，第III主族金屬；R4可以選自12個碳以內(nèi)烷基；反應(yīng)中要加入有 機酸，反應(yīng)的溫度選自-l0C到IO0C;步驟(六)水解反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，卣代烴類，醚類，選用這些有機溶劑 中的一種或多種；堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀；堿的加入方式優(yōu)選為一 定濃度的溶液形式，反應(yīng)溫度選自-l0C到40C。
4.一種地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)的制備方法，其特征在于由化合物(I)制備得 到地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)，所述過程包括(一) 格氏反應(yīng)將反應(yīng)物化合物(I)加入極性有機溶劑中，加入格氏試劑和氧化劑，得到中間體格氏物(1);(二) 上碘反應(yīng)將步驟(一)得到的格氏物加入有機溶劑中，加入碘化劑，得到中間體碘 化物(7);(三) 置換反應(yīng)將步驟(二)得到的碘化物加入有機溶劑中，加入垸基羧酸鹽，得到置換 物(8);(四) 環(huán)氧反應(yīng)將步驟(三)得到的置換物加入極性有機溶劑中，加入鹵化試劑和酸催化 劑，得到的中間體鹵化物，再加入堿反應(yīng)，得到中間體環(huán)氧物(9);(五) 上氟反應(yīng)將步驟(四)得到的環(huán)氧物加入溶劑中，加入氟化劑，得到地塞米松酯化 物(5);(六) 水解反應(yīng)將步驟(五)得到的地塞米松酯化物加入有機溶劑中，加入堿，水解反應(yīng) 得到地塞米松(6)。 R3OC0R2;其中R241個碳以下的垸基(尤當R2《H3時，上式5為醋酸地塞米松)。
5.如權(quán)利要求4所述的地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)的制備方法，其特征在于步驟(一)格氏反應(yīng)的極性有機溶劑包括醚類，選用這些有機溶劑中的一種或多種；格 氏試劑制備選自溴甲烷和鎂或碘甲垸和鎂；氧化劑可以選自雙氧水，過氧化鈉溶液，過氧化 鉀溶液，氧氣；反應(yīng)溫度選自-50'C到3(TC;步驟(二)上碘反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，酮類，醚類，鹵代烴類，選用這些有 機溶劑中的一種或多種；碘化試劑可以選自碘粒，反應(yīng)中可以把碘配制成有機溶劑的溶液形 式，反應(yīng)的溫度選自-KTC到3(TC;步驟(三)置換反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，酰胺類，醚類，吡啶，吡唑；垸基羧 酸鹽結(jié)構(gòu)式為A (0C0R4) n， A為金屬離子，n為金屬離子A的化合價數(shù)，R4為烷基，其中A 可選自堿金屬，堿土金屬，第III主族金屬；R4可以選自12個碳以內(nèi)垸基；反應(yīng)中要加入有 機酸，反應(yīng)的溫度選自-l(TC到10(TC; 步驟(四)環(huán)氧反應(yīng)的極性有機溶劑包括低級脂肪醇，鹵代烴類，酮類，醚類，選用這 些有機溶劑中的一種或多種；鹵化試劑可以選自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代 乙酰胺，N-溴代鄰苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亞胺(NCS);酸 催化劑可選自有機酸和無機酸；堿可以選自無機堿；堿的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形 式；鹵化階段的反應(yīng)溫度選自-l(TC到3(TC;堿環(huán)氧化階段的反應(yīng)溫度選自-l(TC到4(rC;步驟(五)上氟反應(yīng)的溶劑包括水，低級脂肪醇，酮類，酰胺類，醚類，選用這些溶劑中的一種或多種；反應(yīng)溫度選自-3(TC到3(TC;使用的氟化氫可以是氣體形式，直接通入， 也可以將氟化氫事先溶于反應(yīng)溶劑，配成一定濃度的氟化氫溶液使用；步驟(六)水解反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，鹵代烴類，醚類，選用這些有機溶劑 中的一種或多種；堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀；堿的加入方式優(yōu)選為一 定濃度的溶液形式，反應(yīng)溫度選自-10。C到4(TC。
6.如權(quán)利要求1所述，化合物(II )的Rl寸04Na2時，制備地塞米松磷酸鈉(11)的一種方法，其特征在于由化合物(I)制備得到地塞米松磷酸鈉(11)，所述過程包括(一) 格氏反應(yīng)將反應(yīng)物化合物(I)加入極性有機溶劑中，加入格氏試劑和氧化劑，得到 中間體格氏物(1);(二) 環(huán)氧反應(yīng)將步驟(一)得到的格氏物加入極性有機溶劑中，加入鹵化試劑和酸催化 劑，得到的中間體鹵化物，再加入堿反應(yīng)，得到中間體環(huán)氧物(2);(三) 上氟反應(yīng)將步驟(二)得到的環(huán)氧物加入溶劑中，加入氟化劑，得到中間體上氟物 (3);(四) 上碘反應(yīng)將步驟(三)得到的上氟物加入有機溶劑中，加入碘化劑，得到中間體碘 化物(4);(五) 置換反應(yīng)將步驟(四)得到的碘化物加入有機溶劑中，加入垸基羧酸鹽，得到地塞 米松酯化物(5);(六) 水解反應(yīng)將步驟(五)得到的地塞米松酯化物加入有機溶劑中，加入堿，水解反應(yīng) 得到地塞米松(6)。(七) 磷酸酯反應(yīng)將地塞米松(6)加入極性有機溶劑中，加入焦磷酰氯和酸催化劑，得到 中間體磷酸酯(10);(八) 置換反應(yīng)將步驟(一)得到的磷酸酯加入有機溶劑中，加入氫氧化鈉，反應(yīng)得到地 塞米松磷酸鈉(11); (11) (10) R3=0C0R2;其中R241個碳以下的垸基
7.如權(quán)利要求6所述的地塞米松磷酸鈉(11)的制備方法，其特征在于步驟(一)格氏反應(yīng)的極性有機溶劑包括醚類，選用這些有機溶劑中的一種或多種；格氏試劑制備選自溴甲烷和鎂或碘甲烷和鎂；氧化劑可以選自雙氧水，過氧化鈉溶液，過氧化 鉀溶液，氧氣；反應(yīng)溫度選自-50'C到3(TC; 步驟(二)環(huán)氧反應(yīng)的極性有機溶劑包括低級脂肪醇，鹵代烴類，酮類，醚類，選用這 些有機溶劑中的一種或多種；鹵化試劑可以選自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代 乙酰胺，N-溴代鄰苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亞胺(NCS);酸 催化劑可選自有機酸和無機酸；堿可以選自無機堿；堿的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式；鹵化階段的反應(yīng)溫度選自-icrc到3(rc;堿環(huán)氧化階段的反應(yīng)溫度選自-icrc到4(rc; 步驟(三)上氟反應(yīng)的溶劑包括水，低級脂肪醇，酮類，酰胺類，醚類，選用這些溶劑中的一種或多種；反應(yīng)溫度選自-3(TC到3(TC;使用的氟化氫可以是氣體形式，直接通入， 也可以將氟化氫事先溶于反應(yīng)溶劑，配成一定濃度的氟化氫溶液使用；步驟(四)上碘反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，酮類，醚類，卣代烴類，選用這些有機溶劑中的一種或多種；碘化試劑可以選自碘粒，反應(yīng)中可以把碘配制成有機溶劑的溶液形 式，反應(yīng)的溫度選自-10。C到3(TC;步驟(五)置換反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，酰胺類，醚類，吡啶，吡唑；烷基羧酸鹽結(jié)構(gòu)式為A (0C0R4) n， A為金屬離子，n為金屬離子A的化合價數(shù)，R4為垸基，其中A 可選自堿金屬，堿土金屬，第in主族金屬；R4可以選自12個碳以內(nèi)垸基；反應(yīng)中要加入有機酸，反應(yīng)的溫度選自-io。c到i(xrc;步驟(六)水解反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，鹵代烴類，醚類，選用這些有機溶劑 中的一種或多種；堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀；堿的加入方式優(yōu)選為一 定濃度的溶液形式，反應(yīng)溫度選自-10。C到4(TC;步驟(七)磷酸酯反應(yīng)的極性有機溶劑優(yōu)選低級脂肪醇，酮類，醚類，選用這些有機溶 劑中的一種或多種；酸催化劑可選自有機酸和無機酸；反應(yīng)溫度選自-8(TC到-3(TC;步驟(八)置換反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，酮類，醚類，鹵代烴類，選用這些有機溶劑中的一種或多種；氫氧化鈉的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式，反應(yīng)溫度選自0 。C到40。C。
8.如權(quán)利要求1所述，化合物(n)的R^P04Na2時，制備地塞米松磷酸鈉(11)的一種方法，其特征在于由化合物(I)制備得到地塞米松磷酸鈉(11)，所述過程包括(一) 格氏反應(yīng)將反應(yīng)物化合物(I)加入極性有機溶劑中，加入格氏試劑和氧化劑，得到中間體格氏物(1);(二) 上碘反應(yīng)將步驟(一)得到的格氏物加入有機溶劑中，加入碘化劑，得到中間體碘 化物(7);(三) 置換反應(yīng)將步驟(二)得到的碘化物加入有機溶劑中，加入垸基羧酸鹽，得到置換 物(8);(四) 環(huán)氧反應(yīng)將步驟(三)得到的置換物加入極性有機溶劑中，加入鹵化試劑和酸催化 劑，得到的中間體鹵化物，再加入堿反應(yīng)，得到中間體環(huán)氧物(9);(五) 上氟反應(yīng)將步驟(四)得到的環(huán)氧物加入溶劑中，加入氟化劑，得到地塞米松酯化 物(5);(六) 水解反應(yīng)將步驟(五)得到的地塞米松酯化物加入有機溶劑中，加入堿，水解反應(yīng) 得到地塞米松(6);(七) 磷酸酯反應(yīng)將地塞米松(6)加入極性有機溶劑中，加入焦磷酰氯和酸催化劑，得到 中間體磷酸酯(10);(八) 置換反應(yīng)將步驟(一)得到的磷酸酯加入有機溶劑中，加入氫氧化鈉，反應(yīng)得到地 塞米松磷酸鈉(11)。<formula>formula see original document page 9</formula>R3=0C0R2;其中R2=ll個碳以下的烷基
9.如權(quán)利要求8所述的地塞米松磷酸鈉(11)的制備方法，其特征在于步驟(一)格氏反應(yīng)的極性有機溶劑包括醚類，選用這些有機溶劑中的一種或多種；格 氏試劑制備選自溴甲烷和鎂或碘甲垸和鎂；氧化劑可以選自雙氧水，過氧化鈉溶液，過氧化 鉀溶液，氧氣；反應(yīng)溫度選自-5(TC到3(TC;步驟(二)上碘反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，酮類，醚類，鹵代烴類，選用這些有 機溶劑中的一種或多種；碘化試劑可以選自碘粒，反應(yīng)中可以把碘配制成有機溶劑的溶液形 式，反應(yīng)的溫度選自-10。C到3(TC;步驟(三)置換反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，酰胺類，醚類，吡啶，吡唑；烷基羧 酸鹽結(jié)構(gòu)式為A (0C0R4) n， A為金屬離子，n為金屬離子A的化合價數(shù)，R4為垸基，其中A 可選自堿金屬，堿土金屬，第III主族金屬；R4可以選自12個碳以內(nèi)垸基；反應(yīng)中要加入有 機酸，反應(yīng)的溫度選自-10'C到IO(TC;步驟(四)環(huán)氧反應(yīng)的極性有機溶劑包括低級脂肪醇，鹵代烴類，酮類，醚類，選用這 些有機溶劑中的一種或多種；鹵化試劑可以選自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代 乙酰胺，N-溴代鄰苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亞胺(NCS);酸 催化劑可選自有機酸和無機酸；堿可以選自無機堿；堿的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形 式；鹵化階段的反應(yīng)溫度選自-l(TC到3(TC;堿環(huán)氧化階段的反應(yīng)溫度選自-1(TC到4(TC;步驟(五)上氟反應(yīng)的溶劑包括水，低級脂肪醇，酮類，酰胺類，醚類，選用這些溶劑 中的一種或多種；反應(yīng)溫度選自-3(TC到3(TC;使用的氟化氫可以是氣體形式，直接通入， 也可以將氟化氫事先溶于反應(yīng)溶劑，配成一定濃度的氟化氫溶液使用；步驟(六)水解反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，鹵代烴類，醚類，選用這些有機溶劑 中的一種或多種；堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀；堿的加入方式優(yōu)選為一 定濃度的溶液形式，反應(yīng)溫度選自-10。C到4(TC;步驟(七)磷酸酯反應(yīng)的極性有機溶劑優(yōu)選低級脂肪醇，酮類，醚類，選用這些有機溶 劑中的一種或多種；酸催化劑可選自有機酸和無機酸；反應(yīng)溫度選自-8(TC到-3(TC;步驟(八)置換反應(yīng)的有機溶劑包括低級脂肪醇，酮類，醚類，鹵代烴類，選用這些有 機溶劑中的一種或多種；氫氧化鈉的加入方式優(yōu)選為一定濃度的溶液形式，反應(yīng)溫度選自0 。C到40。C。
全文摘要
本發(fā)明提供了一條全新的合成地塞米松及其系列產(chǎn)品的工藝路線，選擇1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮為起始物，經(jīng)過9，11位、16，17位和21位改造，可以得到地塞米松及其系列產(chǎn)品，如醋酸地塞米松，地塞米松磷酸鈉等等。我們工藝的優(yōu)點是采用公司現(xiàn)有的中間體為起始原料，線路簡潔，原料易得，沒有昂貴的輔料，收率及成本明顯優(yōu)于歷史上的地塞米松及其衍生物的合成方法；另外，利用現(xiàn)有的中間體，使倍他米松系列產(chǎn)品和地塞米松系列產(chǎn)品進行了并線生產(chǎn)，生產(chǎn)成本和工業(yè)化條件大大降低。
文檔編號C07J7/00GK101397320SQ20071006125
公開日2009年4月1日 申請日期2007年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月29日
發(fā)明者周金萍, 健 李, 王福軍, 蔣基平 申請人:天津天藥藥業(yè)股份有限公司