一種地塞米松磷酸鈉注射液的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種地塞米松磷酸鈉注射液的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]地塞米松磷酸鈉，化學(xué)名為16 α -甲基-11 β，17 α，21三羥基-9 α -氟孕甾-1，4- 二烯-3，20- 二酮-21-磷酸酯二鈉鹽，是一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥，具有抗炎、抗過敏、抗風(fēng)濕、免疫抑制作用。作用機(jī)理為:(1)抗炎作用:能減輕和防止組織對炎癥的反應(yīng)，從而減輕炎癥的表現(xiàn)。能夠抑制炎癥細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞在炎癥部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶體的釋放以及炎癥化學(xué)中介物的合成和釋放。(2)免疫抑制作用:包括防止或抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，延遲性的過敏反應(yīng)，減少Τ淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞的數(shù)目，降低免疫球蛋白與細(xì)胞表面受體的結(jié)合能力，并抑制白介素的合成與釋放，從而降低Τ淋巴細(xì)胞向淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并減輕原發(fā)免疫反應(yīng)的擴(kuò)展。還可降低免疫復(fù)核物通過基底膜，并能減少補(bǔ)體成分及免疫球蛋白的濃度。
[0003]地塞米松磷酸鈉主要用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病，多用于結(jié)締組織病、活動性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、嚴(yán)重皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴(yán)重感染及中毒。惡性淋巴瘤的綜合治療。在肌注后1小時即可達(dá)血藥峰濃度，且其血漿蛋白結(jié)合率較其它皮質(zhì)激素類藥物低，故臨床常用其注射液抑制劑。
[0004]現(xiàn)有的地塞米松磷酸鈉注射液的制備方法成本較高，制成的地塞米松磷酸鈉注射液的有效成分的藥效降低速度較快。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種地塞米松磷酸鈉注射液的制備方法，以克服現(xiàn)有制備方法導(dǎo)致的成本較高、制成的地塞米松磷酸鈉注射液的有效成分的藥效降低速度較快的問題。
[0006]本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是:一種地塞米松磷酸鈉注射液的制備方法，包括以下步驟:
1)、地塞米松磷酸鈉的合成:以醋酸地塞米松環(huán)氧物為起始原料，依次經(jīng)過開環(huán)反應(yīng)、重結(jié)晶、堿催化水解、焦磷酰氯酯化、中和成鹽反應(yīng)得到地塞米松磷酸鈉溶液，地塞米松磷酸鈉溶液再次重結(jié)晶得到地塞米松磷酸鈉結(jié)晶體；
所述開環(huán)反應(yīng):以醋酸地塞米松環(huán)氧物為起始原料，加入HF、DMF，反應(yīng)溫度為-10°C?0°C，反應(yīng)時間3h進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)得到醋酸地塞米松溶液；
所述重結(jié)晶:向醋酸地塞米松溶液中加入甲醇進(jìn)行重結(jié)晶得到醋酸地塞米松；
所述堿催化水解:將得到的醋酸地塞米松加入到Na2C0#P甲醇中，反應(yīng)溫度20°C?30°C，反應(yīng)時間lOmin后得到地塞米松；
所述焦磷酰氯酯化:將得到的地塞米松與焦磷酰氯、THF反應(yīng)得到地塞米松磷酸酯； 所述中和成鹽反應(yīng):將得到的地塞米松磷酸酯與NaOH、甲醇反應(yīng)，反應(yīng)溫度20°C?30 °C，反應(yīng)時間lh得到地塞米松磷酸鈉；
2)、將步驟1)得到的地塞米松磷酸鈉結(jié)晶體干燥后球磨成粉末；
3)、將步驟2)制備的地塞米松磷酸鈉粉末用注射用水溶解稀釋，加入藥用丙二醇、PH8.0的磷酸鹽緩沖溶液制成地塞米松磷酸鈉注射液。
[0007]本發(fā)明所使用的試劑均為現(xiàn)有試劑，其中HF為氫氟酸，DMF為二甲基甲酰胺，本發(fā)明制備地塞米松磷酸鈉的步驟簡單，原料易得，反應(yīng)條件溫和，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，且成本低廉；本發(fā)明通過在地塞米松磷酸鈉注射液中加入磷酸鹽緩沖溶液，能夠有效避免地塞米松磷酸鈉注射液的有效成分藥效降低的問題。
[0008]進(jìn)一步地，步驟1)中醋酸地塞米松環(huán)氧物、HF、DMF的摩爾比為1?2:92?95:44 ?50。
[0009]進(jìn)一步地，步驟3)中醋酸地塞米松、Na2C03、甲醇的摩爾比為1?2:4?8:214?220。
[0010]進(jìn)一步地，步驟4)中地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩爾比為1?3:5?8:19?25。
[0011]進(jìn)一步地，步驟5)中地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩爾比為1?2:2?5:169?175。
[0012]綜上，本發(fā)明的有益效果是:
1、本發(fā)明制備地塞米松磷酸鈉的步驟簡單，原料易得，反應(yīng)條件溫和，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，且成本低廉。
[0013]2、本發(fā)明通過在地塞米松磷酸鈉注射液中加入磷酸鹽緩沖溶液，能夠有效避免地塞米松磷酸鈉注射液的有效成分藥效降低的問題。
【具體實施方式】
[0014]下面結(jié)合實施例，對發(fā)明作進(jìn)一步地的詳細(xì)說明，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
[0015]實施例1:
一種地塞米松磷酸鈉注射液的制備方法，包括以下步驟:
1)、地塞米松磷酸鈉的合成:以醋酸地塞米松環(huán)氧物為起始原料，依次經(jīng)過開環(huán)反應(yīng)、重結(jié)晶、堿催化水解、焦磷酰氯酯化、中和成鹽反應(yīng)得到地塞米松磷酸鈉溶液，地塞米松磷酸鈉溶液再次重結(jié)晶得到地塞米松磷酸鈉結(jié)晶體；
開環(huán)反應(yīng):以醋酸地塞米松環(huán)氧物為起始原料，加入HF、DMF，反應(yīng)溫度為-10°c，反應(yīng)時間3h進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)得到醋酸地塞米松溶液，醋酸地塞米松環(huán)氧物、HF、DMF的摩爾比為1:92:44 ；
所述重結(jié)晶:向醋酸地塞米松溶液中加入甲醇進(jìn)行重結(jié)晶得到醋酸地塞米松；
所述堿催化水解:將得到的醋酸地塞米松加入到Na2C0#P甲醇中，反應(yīng)溫度20 V，反應(yīng)時間lOmin后得到地塞米松，醋酸地塞米松、Na2C03、甲醇的摩爾比為1:4:214 ;
所述焦磷酰氯酯化:將得到的地塞米松與焦磷酰氯、THF反應(yīng)得到地塞米松磷酸酯，地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩爾比為1:5:19 ;所述中和成鹽反應(yīng):將得到的地塞米松磷酸酯與NaOH、甲醇反應(yīng)，反應(yīng)溫度20°C，反應(yīng)時間lh得到地塞米松磷酸鈉，地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩爾比為1:2:169 ；
2)、將步驟1)得到的地塞米松磷酸鈉結(jié)晶體干燥后球磨成粉末； 3)、將步驟2)制備的地塞米松磷酸鈉粉末用注射用水溶解稀釋，加入藥用丙二醇、PH8.0的磷酸鹽緩沖溶液制成地塞米松磷酸鈉注射液。
[0016]實施例2:
一種地塞米松磷酸鈉注射液的制備方法，包括以下步驟:
1)、地塞米松磷酸鈉的合成:以醋酸地塞米松環(huán)氧物為起