專利名稱：鹽酸萘替芬的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種鹽酸萘替芬的制備方法。
鹽酸萘替芬(英文名通用名Naftifme Hydrochloride;化學(xué)名稱 (E)-N-Cinnamyl國N-methyl(l-naphthylmethyl) amine hydrochloride)為一種烯丙
胺類外用抗真菌藥，其對譜如毛癬菌、小孢子菌和表皮癬菌等敏感皮膚真 菌具有殺菌作用，而對念珠菌和酵母菌則具有抑菌作用。該藥的作用機(jī)理 可能是通過抑制角鯊烯單氧化酶來干擾真菌固醇的生物合成，從而導(dǎo)致輝 胞內(nèi)固醇數(shù)量減少以及角鯊烯(酶底物)的堆積，結(jié)果使真菌的脂質(zhì)代謝 發(fā)生紊亂起作用。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下圖所示
目前共有四種鹽酸萘替芬的制備方法見諸文獻(xiàn)報道。其中US4282251 以及1999年由陳芬兒主編的《有機(jī)藥物合成法(第一巻)》報道了以下三 種制備方法
制備方法l
背景技術(shù)：
<formula>formula see original document page 4</formula>
制備方法2
<formula>formula see original document page 5</formula>制備方法3
<formula>formula see original document page 5</formula>上述制備方法1兩次使用了昂貴的化工原料NaBH4，而且同時釋放出 大量的氫氣，并且成本高，不適于工業(yè)化生產(chǎn)；制備方法2中也使用了 NaBH4，同時反應(yīng)體積大，同樣不具有工業(yè)應(yīng)用價值；制備方法3中需使用 過量且昂貴的氫化二異丁基鋁，而且原料不易得，也不適于工業(yè)化。
2001年中國專利CN1324790A報道了一種合成周期短、原料廉價、易 得，反應(yīng)條件溫和、安全、收率高，并且適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸萘替芬的 制備方法。該制備方法是以廉價、易得的萘作為原料合成1-氯甲基萘粗品 后直接與甲胺反應(yīng)，然后成鹽，之后將反應(yīng)未完全的萘與N-甲基-l-氯萘甲
胺分離，后者再經(jīng)堿化、蒸餾而制得純的N-甲基-l-萘甲胺；最后采用
30%NaOH溶液作為縛酸劑，在甲苯中將肉桂基氯與N-甲基-l-萘甲胺進(jìn)行 縮合而合成出鹽酸萘替芬。2002年徐寶峰、趙愛華報導(dǎo)了一種用乙腈作為 溶劑，碳酸鉀作為縛酸劑，PEG-600作為催化劑的鹽酸萘替芬制備方法， 該制備方法原料的成本低，反應(yīng)時間短，收率提高[《化學(xué)世界》，Z， 374-377 (2002)]。其制備方法如下所示 制備方法4
<formula>formula see original document page 6</formula>
該法主要缺點是產(chǎn)品質(zhì)量差，提純困難。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種操作過程簡便、易提 純、產(chǎn)品的純度和收率高、原料成本低的鹽酸萘替芬的制備方法。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的鹽酸萘替芬的制備方法包括按順序 進(jìn)行的下列步驟
(l)將作為原料的N-甲基-l-萘甲胺鹽酸鹽和作為反應(yīng)溶劑的有機(jī)醚類
溶劑按比例進(jìn)行混合；
(2) 在上述混合液中加入堿金屬碳酸鹽和催化劑PEG-600,在3(TC — IO(TC的溫度下反應(yīng)l一4h，將N-甲基-l-萘甲胺鹽酸鹽游離為N-甲基-l-萘 甲胺；
(3) 在上述反應(yīng)液中滴加肉桂基氯，滴加時間為1 —10h，進(jìn)行縮合反 應(yīng)，然后繼續(xù)反應(yīng)4一10h至反應(yīng)完全，制成萘替芬溶液；
(4) 將上述萘替芬溶液進(jìn)行過濾，然后在濾液中滴加氯化氫的乙酸乙 酯飽和溶液而獲得鹽酸萘替芬粗品；
(5) 將上述鹽酸萘替芬粗品采用乙酸乙酯和甲醇混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶 即可制成所述的鹽酸萘替芬。
所述的步驟(1)中的有機(jī)醚類溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、甲基異丁 基醚、異丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種， N-甲基-l-萘甲胺鹽酸鹽和有機(jī)醚類溶劑的用量比為lg : 5 — 50ml。
所述的步驟(2)中堿金屬碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀中的一種，用量為 N-甲基-l-萘甲胺鹽酸鹽的1.5 — 3當(dāng)量。
所述的步驟(2)中PEG-600的用量為N-甲基-l-萘甲胺鹽酸鹽的0.05 —0.5當(dāng)量。
所述的步驟(3)中肉桂基氯的用量為N-甲基-l-萘甲胺鹽酸鹽的1.0 — 2.0當(dāng)量。
所述的步驟(4)中乙酸乙酯飽和溶液中氯化氫的用量為N-甲基-l-萘甲 胺鹽酸鹽的1一1.5當(dāng)量。
所述的步驟(5)中乙酸乙酯和甲醇的體積比為1 : 0.5 — 2.0。 上述反應(yīng)步驟如下 <formula>formula see original document page 8</formula>
本發(fā)明提供的鹽酸萘替芬的制備方法具有以下優(yōu)點
1. 原料N-甲基-l-萘甲胺鹽酸鹽不經(jīng)游離純化，在催化劑的作用下與堿 金屬碳酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，堿化游離，并直接參與進(jìn)一步的縮合反應(yīng)，簡化了 操作過程；
2. 有機(jī)醚類溶劑代替文獻(xiàn)報導(dǎo)的甲苯、乙腈等作為反應(yīng)溶劑，試驗結(jié) 果表明，反應(yīng)完全，雜質(zhì)較少，而且所生成的雜質(zhì)在后處理過程中容易去 除，因而有利于獲得高質(zhì)量的產(chǎn)品；
3. 反應(yīng)結(jié)束后，后處理操作過程簡單，過濾后直接滴加氯化氫的有機(jī) 溶劑飽和溶液，獲得收率高、質(zhì)量較好的鹽酸萘替芬粗品；
4. 采用重結(jié)晶方法將鹽酸萘替芬粗品進(jìn)行純化可以獲得高收率、高質(zhì) 量的鹽酸萘替芬產(chǎn)品，重結(jié)晶收率可達(dá)到80%以上，產(chǎn)品含量可以達(dá)到98% 以上(HPLC歸一法)；
5. 本制備方法操作過程簡單、收率高、成本低、且易于實現(xiàn)工業(yè)化。
具體實施例方式
實施例1:
在裝有溫度計、機(jī)械攪拌的2L四口瓶中加入1.2L甲基叔丁基醚，攪拌
下加入74.2g (0.36mol) N-甲基-l-萘甲胺鹽酸鹽、123.7g C0.90mo1)無水 碳酸鉀和60g (O.lmol) PEG-600，液溫加熱至回流，，攪拌反應(yīng)lh，然后開 始滴加60g (0.39mol)的肉桂基氯，在4一6h內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)在回流條 件下攪拌反應(yīng)8h， TLC跟蹤反應(yīng)，至N-甲基-l-萘甲胺消失，反應(yīng)結(jié)束，此 步驟可以有效地控制反應(yīng)中雜質(zhì)的產(chǎn)生。降溫至液溫小于2(TC，過濾，將 濾餅用50ml甲基叔丁基醚進(jìn)行洗滌，合并濾液，攪拌下滴加200ml氯化氫 的乙酸乙酯飽和溶液(質(zhì)量含量約為8%)，攪拌片刻，至有白色固體析出， 約0.5h滴加完畢。然后冰水浴冷卻，保持液溫小于5。C，攪拌lh,過濾， 濾餅用50ml乙酸乙酯洗滌，得白色固體狀鹽酸萘替芬粗品，濕重約100g。 用200ml混合溶劑重結(jié)晶(乙酸乙酯甲醇-l:l(V:V))，干燥，得白色粉 末狀鹽酸萘替芬產(chǎn)品86.2g，熔點180.1°C-180.3°C，收率74.0%，含量》 98% (HPLC歸一法)，此步驟可以有效地去除雜質(zhì)，并且重結(jié)晶收率高， 因而獲得的鹽酸萘替芬產(chǎn)品質(zhì)量好。
按照實施例1的方法，以乙醚作為反應(yīng)溶劑，進(jìn)行合成，重結(jié)晶后得 到鹽酸萘替芬產(chǎn)品97.9g,收率84.1°/。，含量》98% (HPLC歸一法)。
下面給出的兩個對比例是使用文獻(xiàn)報導(dǎo)的反應(yīng)溶劑，采用本發(fā)明提供 的制備方法生產(chǎn)鹽酸萘替芬，目的在于證明本發(fā)明提供的制備方法與以前 文獻(xiàn)報導(dǎo)的制備方法的區(qū)別與優(yōu)勢。
對比例l: _
在裝有溫度計的100ml四口瓶中，電磁攪拌下加入40mL甲苯，攪拌下 加入4.0g (0.023mol) N-甲基-l-萘甲基胺鹽酸鹽、4.77g (O.035mol)無水 碳酸鉀和4.2g (0.007mol) PEG-600,液溫加熱至回流，攪拌反應(yīng)lh后，
開始滴加3.85g (0.025mol)肉桂基氯，在4-6h內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)在回流條 件下攪拌反應(yīng)8h， TLC跟蹤反應(yīng)，至N-甲基-l-萘甲基胺消失，反應(yīng)結(jié)束， 降溫至液溫小于20°C，過濾，將濾餅用50ml甲基叔丁基醚洗滌。合并濾液， 攪拌下，滴加12ml乙酸乙酯的飽和氯化氫溶液(質(zhì)量含量約為8%)，攪 拌片刻，有白色固體析出，約0.5h滴加完畢。然后冰水浴冷卻，保持液溫小 于5。C，攪拌lh，過濾，濾餅用50ml乙酸乙酯洗滌，得白色固體，用13ml 混合溶劑重結(jié)晶(乙酸乙酯甲醇^:1(V:V))，干燥，得白色粉末產(chǎn)品4.5g， 收率60.1%,含量》98% (HPLC歸一法)，其中含有一個難以去除的雜 質(zhì)，影響產(chǎn)品質(zhì)量。 對比例2:
在裝有溫度計的250ml四口瓶中，電磁攪拌下加入100mL乙腈，攪拌' 下加入8.46g C0.049mo1) N-甲基-l-萘甲基胺鹽酸鹽、6.77g (0.049mol)無 水碳酸鉀和3g (0.005mol) PEG-600，液溫加熱至回流，攪拌反應(yīng)lh后， 開始滴加7.52g C0.05mo1)肉桂基氯，肉桂基氯在4-6h滴加完畢，繼續(xù)在 回流條件下攪拌反應(yīng)8h,可以觀察到，反應(yīng)溶液呈現(xiàn)紅褐色，按照如上實 施例1以及實施例2所述后處理方法進(jìn)行后處理，滴加氯化氫的飽和溶液 后，未見固體析出，呈現(xiàn)油狀物，原因是由于反應(yīng)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物太 多所致。
權(quán)利要求
1、一種鹽酸萘替芬的制備方法，其特征在于所述的鹽酸萘替芬的制備方法包括按順序進(jìn)行的下列步驟(1)將作為原料的N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽和作為反應(yīng)溶劑的有機(jī)醚類溶劑按比例進(jìn)行混合；(2)在上述混合液中加入堿金屬碳酸鹽和催化劑PEG-600，在30℃-100℃的溫度下反應(yīng)1-4h，將N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽游離為N-甲基-1-萘甲胺；(3)在上述反應(yīng)液中滴加肉桂基氯，滴加時間為1-10h，進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后繼續(xù)反應(yīng)4-10h至反應(yīng)完全，制成萘替芬溶液；(4)將上述萘替芬溶液進(jìn)行過濾，然后在濾液中滴加氯化氫的乙酸乙酯飽和溶液而獲得鹽酸萘替芬粗品；(5)將上述鹽酸萘替芬粗品采用乙酸乙酯和甲醇混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶即可制成所述的鹽酸萘替芬。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸萘替芬的制備方法，其特征在于所述 的步驟(1)中的有機(jī)醚類溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、甲基異丁基醚、異 丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種，N-甲基-l-萘甲胺鹽酸鹽和有機(jī)醚類溶劑的用量比為lg : 5 — 50ml。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸萘替芬的制備方法，其特征在于所述 的步驟(2)中堿金屬碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀中的一種，用量為N-甲基-l-萘甲胺鹽酸鹽的1.5—3當(dāng)量。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸萘替芬的制備方法，其特征在于所述 的步驟(2)中PEG-600的用量為N-甲基-l-萘甲胺鹽酸鹽的0.05 — 0.5當(dāng)量。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸萘替芬的制備方法，其特征在于所述 的步驟(3)中肉桂基氯的用量為N-甲基-l-萘甲胺鹽酸鹽的1.0—2.0當(dāng)量。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸萘替芬的制備方法，其特征在于所述 的步驟(4)中乙酸乙酯飽和溶液中氯化氫的用量為N-甲基-l-萘甲胺鹽酸鹽的1 — 1.5當(dāng)量。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸萘替芬的制備方法，其特征在于所述的步驟(5)中乙酸乙酯和甲醇的體積比為1 : 0.5—2.0。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸萘替芬的制備方法。該制備方法是以N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽為原料，未經(jīng)堿化游離提純，直接參與反應(yīng)，以有機(jī)醚類溶劑作為反應(yīng)溶劑，在堿金屬碳酸鹽與催化劑作用下，在適宜的溫度下發(fā)生縮合反應(yīng)而生成萘替芬粗品，再通入氯化氫的乙酸乙酯飽和溶液生成鹽酸鹽，經(jīng)過重結(jié)晶，得到純度較高的鹽酸萘替芬產(chǎn)品。本制備方法將堿化游離、縮合反應(yīng)合成一鍋完成，因而操作過程簡便、收率高、雜質(zhì)含量低、成本低，優(yōu)于以往的合成工藝，并且易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C211/30GK101186578SQ200710060310
公開日2008年5月28日 申請日期2007年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月18日
發(fā)明者宋洪海, 江 裴, 陽 鄒 申請人:天津煒杰凱華科技有限公司