專利名稱：一種合成纈沙坦的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種不用錫化合物參與反應(yīng)的合成纈沙坦的改 進(jìn)方法。
背景技術(shù)：
纈沙坦是一種有效的治療高血壓的化學(xué)合成藥物，其化學(xué)名:(S).N-(l-氧代戊 基)-N-[4-[2-(lH-四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸，英文名(S ) -N-pentanoyl-N-[[2'-(lH-tetrazole-5-yl)[l，r-biphenyl]-4-yl]methyl]-L-valine (valsartan)， 其合成方法主要分為縮合物(N-[(2'-氰基-1，1'-聯(lián)苯-4-萄垸基]-L-纈氨酸酯)(鹽酸鹽)的合成(含酯保護(hù))，纈沙坦的合成(含戊?；?兩個部分；縮合物的合成主要路線主 要有 一是以2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯為原料，與羧基被保護(hù)的L-纈氨酸縮合而得，二 是以2-氰基-4'-甲酰基聯(lián)苯為原料與羧基被保護(hù)的L-纈氨酸縮合還原而得；纈沙坦的 合成基本均以縮合物和疊氮鈉為原料，在有鹵代垸基錫的催化下反應(yīng)40小時以上而 得。由于采用了含錫的試劑，殘留的錫會一直帶到最終的產(chǎn)品中，而有機(jī)錫化合物又 是一種毒性很強(qiáng)的化合物。按照藥物ICH要求，在成品中有機(jī)錫化合物應(yīng)在lppmm 內(nèi)，非常難以控制。具體參考的有關(guān)專利及文獻(xiàn)，如US5399578 ， J 。 Med.Chem.l991，Vol.34,No.8,2525—2547等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述纈沙坦合成步驟的缺點(diǎn)，取消使用鹵代 垸基錫化合物參與反應(yīng)，研究設(shè)計(jì)改進(jìn)的纈沙坦合成新方法，提高纈沙坦的總收率， 降低生產(chǎn)和原料成本，減少環(huán)境污染。本發(fā)明提供了一種合成纈沙坦的改進(jìn)合成方法，為達(dá)到本發(fā)明的目的，本發(fā)明采 用以縮合物為原料，經(jīng)戊?；磻?yīng)后，不用錫化合物參與反應(yīng)而完成纈沙坦的合成。l:N-(l-戊酰基)-N-W-[2-(lH-四氮唑-5-基)苯蜀芐基]-L-纈氨酸(R為氫、甲基、 乙基、異丙基或芐基等可接受的取代基)2: N-(1-戊?；?-N-[4-[2-( 5-氰基)苯基]芐基-L-纈氨酸烷基酯(R為氫、甲基、 乙基、異丙基或芐基等可接受的取代基)3:N-[(2'-氰基-1,1'-聯(lián)苯-4-基)垸基-L-纈氨酸酯鹽酸鹽(R為氫、甲基、乙基、 異丙基或芐基等可接受的取代基)本發(fā)明的具體方法是(1)將N-[(2'-氰基-1,1'-聯(lián)苯-4-基)垸基]-L-纈氨酸酯(簡稱縮合物)(鹽酸鹽)與0.5 10倍重量的芳香類溶劑及碳酸鹽的水溶液混合均勻，控 制溫度在0 3(TC開始滴加0.4-0.8倍重量戊酰氯與1~10倍重量芳香類溶劑的混合物， 0.5~4小時滴加結(jié)束，維持10 40'C攪拌1~3小時，分去水層，有機(jī)層用飽和食鹽水 洗滌，得戊酰化物溶液直接用于后續(xù)合成或蒸去部分溶劑，析出戊酰化物固體備用； (2)用上步制備的戊酰化物溶液或戊?；锕腆w溶于與步驟(1)所用溶劑相同(也 可不同)的溶劑的溶液，0.5~4.0倍物質(zhì)的量疊氮酸的金屬鹽和0.5~2.0倍物質(zhì)的量的 胺鹽或其他路易斯酸，攪拌均勻，加熱至70 150'C，回流反應(yīng)10~50小時，反應(yīng)結(jié) 束后冷卻至室溫，加入飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層再加入10%~30%的堿的水溶液，控 制溫度在0 40'C反應(yīng)4 10小時，分去有機(jī)層，向堿層加入適量芳香類溶劑洗滌，降 溫至Or以下，用氯化氫水溶液調(diào)節(jié)pH值1 2，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和食鹽 水洗滌，蒸去部分乙酸乙酯，冷卻析結(jié)晶，過濾，得纈沙坦。在本發(fā)明的方法中，所述縮合物N-[(2'-氰基-1，r-聯(lián)苯-4-基)烷蜀-L-纈氨酸酯中 的烷基為甲基、乙基、異丙基或芐基等可接受的取代基，芳香類溶劑為甲苯，對氯甲苯或二甲苯等可接受的各種溶劑，優(yōu)選甲苯或?qū)β燃妆?；溶劑的使用量為縮合物(鹽 酸鹽)重量的1.5-20倍，優(yōu)選10倍；碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫 鉀等；疊氮酸的金屬鹽包括疊氮鈉，疊氮鉀，疊氮鋰等，胺鹽或其他路易斯酸為三乙 胺鹽，甲胺鹽，乙二胺鹽或叔丁胺鹽等有機(jī)鹽以及氯化銨，氯化鋅，硫酸亞鐵等無機(jī) 鹽，胺鹽或其他路易斯酸的酸根為鹽酸根，硫酸根，硝酸根等無機(jī)酸根以及乙二酸根， 草酸根，對甲苯磺酸根等有機(jī)酸根，最佳為三乙胺鹽酸鹽。本發(fā)明中涉及上述步驟(1)的步驟的戊?；筒襟E(2)的合成纈沙坦兩步，反應(yīng)溶劑均可選用甲苯，對氯甲苯或二甲苯等可接受的各種溶劑，兩個步驟可以選用相同或不同的溶劑，優(yōu)選為選用同 一種溶劑，最佳為甲苯。本發(fā)明的方法收率高，以縮合物計(jì)算總收率可大于75%，并且具有下列顯著優(yōu)點(diǎn)1) 在纈沙坦改進(jìn)的合成中不用價(jià)格昂貴而且腐蝕性極強(qiáng)，易對環(huán)境造成較大危害 的有機(jī)錫鹵化物，從根本上避免了產(chǎn)品中殘留的重金屬錫超標(biāo)。2) 兩步反應(yīng)選用價(jià)格相對便宜而且回收簡便的溶劑，并且可以以一鍋法合成纈沙坦，中途可以不切換溶劑，另外個別溶劑對于反應(yīng)有很好的促進(jìn)作用，比如采用對氯甲苯做溶劑，可以使反應(yīng)時間縮短到10小時以內(nèi)，大大提高了工作效率。有利于規(guī)?；a(chǎn)
具體實(shí)施例方式
實(shí)例l加入50L飲用水，再加入25kg碳酸鉀攪拌至溶清，再加入20kg縮合物鹽酸鹽和 150L甲苯，攪拌至溶清?？刂茰囟仍?0 30'C開始滴加9kg戊酰氯與25L甲苯混合 液，約2小時滴加完畢，再維持溫度在20 3(TC攪拌反應(yīng)1小時，靜置分層，分去下 層水層，有機(jī)層再加入飽和食鹽水洗滌。分去食鹽水層，有機(jī)層(戊酰化物溶液)待用。 用上步制備的戊酰化物溶液，再加入疊氮鈉7.3Kg，三乙胺鹽酸鹽17.8kg攪拌均勻，加熱至回流，反應(yīng)20小時，回流結(jié)束后冷卻至3(TC，再加入飽和食鹽水50L，靜置 分層。分去食鹽水層，有機(jī)層再用適量飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層再加入13%K0H溶 液180L，控制溫度在4(TC反應(yīng)4小時，分去有機(jī)層。堿層再加入適量甲苯洗滌，分 去甲苯層。降溫至0。C，再滴加6N的鹽酸，調(diào)節(jié)PH值l-2。再加入乙酸乙酯400ml 提取，分去水層。有機(jī)層再加入飽和食鹽水洗滌，分層。維持溫度在40'C，減壓蒸出 部分乙酸乙酯，冷卻至-5。C以下析結(jié)晶12小時，過濾，烘干，得產(chǎn)品纈沙坦,，收率 78%。實(shí)例2用碳酸鈉代替實(shí)例1中的碳酸鉀外，其余同實(shí)例l，收率75%。 實(shí)例3用碳酸氫鈉代替實(shí)例1中的碳酸鉀外，其余同實(shí)例1。 實(shí)例4用碳酸氫鉀代替實(shí)例1中的碳酸鉀外，其余同實(shí)例1。 實(shí)例5將實(shí)例1中的芳香類溶劑甲苯改為對氯甲苯外，其余同實(shí)例1。 實(shí)例6將實(shí)例1中的芳香類溶劑甲苯改為二甲苯外，其余同實(shí)例1。 實(shí)例7除疊氮鈉改為疊氮鉀外，其余同實(shí)例l。 實(shí)例8除疊氮鈉改為疊氮鋰外，其余同實(shí)例l。 實(shí)例9將三乙胺鹽酸鹽改為三乙胺硫酸鹽，其余同實(shí)例1。 實(shí)例10200710038346.0 說明書第5/7頁 將三乙胺鹽酸鹽改為乙二胺鹽酸鹽，其余同實(shí)例l。 實(shí)例11將三乙胺鹽酸鹽改為叔丁胺鹽酸鹽，其余同實(shí)例l。 實(shí)例12將三乙胺鹽酸鹽改為氯化銨，其余同實(shí)例1。 實(shí)例13將三乙胺鹽酸鹽改為氯化鋅，其余同實(shí)例l。 實(shí)例14將實(shí)例2中的芳香類溶劑甲苯改為對氯甲苯外，其余同實(shí)例2。 實(shí)例15將實(shí)例2中的芳香類溶劑甲苯改為二甲苯外，其余同實(shí)例2。 實(shí)例16除疊氮鈉改為疊氮鉀外，其余同實(shí)例2。 實(shí)例17除疊氮鈉改為疊氮鋰外，其余同實(shí)例2。 實(shí)例18將三乙胺鹽酸鹽改為氯化鋅，其余同實(shí)例2。 實(shí)例19將實(shí)例3中的芳香類溶劑甲苯改為對氯甲苯外，其余同實(shí)例3。 實(shí)例20將實(shí)例3中的芳香類溶劑甲苯改為二甲苯外，其余同實(shí)例3。 實(shí)例21除疊氮鈉改為疊氮鉀外，其余同實(shí)例3。 實(shí)例22將三乙胺鹽酸鹽改為氯化銨，其余同實(shí)例3。 實(shí)例23將三乙胺鹽酸鹽改為氯化鋅，其余同實(shí)例3。 實(shí)例24將實(shí)例4中的芳香類溶劑甲苯改為對氯甲苯外，其余同實(shí)例4。 實(shí)例25將實(shí)例4中的芳香類溶劑甲苯改為二甲苯外，其余同實(shí)例4。 實(shí)例26除疊氮鈉改為疊氮鉀外，其余同實(shí)例4。 實(shí)例27除疊氮鈉改為疊氮鋰外，其余同實(shí)例4。。 實(shí)例28將三乙胺鹽酸鹽改為氯化銨，其余同實(shí)例4。 實(shí)例29將三乙胺鹽酸鹽改為氯化鋅，其余同實(shí)例4。 實(shí)例30除疊氮鈉改為疊氮鉀外，其余同實(shí)例5。 實(shí)例31除疊氮鈉改為疊氮鋰外，其余同實(shí)例5。 實(shí)例32將三乙胺鹽酸鹽改為氯化銨，其余同實(shí)例5。 實(shí)例33將三乙胺鹽酸鹽改為氯化鋅，其余同實(shí)例5。 實(shí)例34將三乙胺鹽酸鹽改為氯化亞鐵，其余同實(shí)例5。 實(shí)例35除疊氮鈉改為疊氮鉀外，其余同實(shí)例6。 實(shí)例36除疊氮鈉改為疊氮鋰外，其余同實(shí)例6。 實(shí)例37將三乙胺鹽酸鹽改為三乙胺硫酸鹽，其余同實(shí)例6。 實(shí)例38將三乙胺鹽酸鹽改為氯化銨，其余同實(shí)例6。 實(shí)例39將三乙胺鹽酸鹽改為氯化鋅，其余同實(shí)例6。 實(shí)例40將三乙胺鹽酸鹽改為氯化亞鐵，其余同實(shí)例6。 實(shí)例41將三乙胺鹽酸鹽改為氯化銨，其余同實(shí)例7。 實(shí)例42將三乙胺鹽酸鹽改為氯化鋅，其余同實(shí)例7。 實(shí)例43將三乙胺鹽酸鹽改為氯化亞鐵，其余同實(shí)例7。 實(shí)例44除疊氮鈉改為疊氮鉀外，其余同實(shí)例37。 實(shí)例45除疊氮鈉改為疊氮鋰外，其余同實(shí)例37。
權(quán)利要求
1. 一種合成纈沙坦的方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)將化合物3(N-[(2′-氰基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)烷基]-L-纈氨酸酯鹽酸鹽)與0.5～10倍重量的芳香類溶劑及碳酸鹽的水溶液混合均勻，控制溫度在0～30℃開始滴加0.4～0.8倍重量戊酰氯與1～10倍重量芳香類溶劑的混合物，0.5～4小時滴加結(jié)束，維持10～40℃攪拌1～3小時，分去水層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，得戊?；锶芤褐苯佑糜诤罄m(xù)合成或蒸去部分溶劑，析出化合物物2(N-(1-戊?；?-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]芐基]-L-纈氨酸烷基酯備用；(2)用上步制備的化合物物2(N-(1-戊?；?-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]芐基]-L-纈氨酸烷基酯溶液或化合物2(N-(1-戊?；?-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]芐基]-L-纈氨酸烷基酯固體溶于溶劑，該溶劑與步驟(1)所用溶劑相同或不同；向其中加入0.5～4.0倍戊?；镏亓康寞B氮酸的金屬鹽和0.5～2.0倍重量的胺鹽或路易斯酸，攪拌均勻，加熱至70～150℃，回流反應(yīng)10～50小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層再加入10％～30％的堿的水溶液，控制溫度在0～40℃反應(yīng)4～10小時，分去有機(jī)層，向堿層加入適量芳香類溶劑洗滌，降溫至0℃以下，用氯化氫水溶液調(diào)節(jié)pH值1～2，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，蒸去部分乙酸乙酯，冷卻析結(jié)晶，過濾，得化合物1上式中化合物1為N-(1-戊?；?-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸，其中R為氫、甲基、乙基、異丙基或芐基；當(dāng)R為H時，即為纈沙坦；化合物2為N-(1-戊?；?-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]芐基]-L-纈氨酸烷基酯，其中R為氫、甲基、乙基、異丙基或芐基；化合物3N-[(2′-氰基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)烷基]-L-纈氨酸酯鹽酸鹽，其中R為氫、甲基、乙基、異丙基或芐基。
2. 按權(quán)利要求l所述的一種合成纈沙坦的方法，其特征在于步驟(2)胺鹽為 三乙胺、甲胺、乙二胺或叔丁胺。
3. 按權(quán)利要求l所述的一種合成纈沙坦的方法，其特征在于步驟(2)路易斯 酸為三乙胺鹽、甲胺鹽、乙二胺鹽或叔丁胺鹽的有機(jī)鹽或?yàn)槁然@、氯化鋅或硫酸亞 鐵的無機(jī)鹽；所述胺鹽或路易斯酸的酸根為鹽酸根、硫酸根或硝酸根的無機(jī)酸根或?yàn)?乙二酸根、草酸根或?qū)妆交撬岣挠袡C(jī)酸根。
4. 按權(quán)利要求l所述的一種合成纈沙坦的方法，其特征在于步驟(2)疊氮酸 的金屬鹽為疊氮鈉、疊氮鉀或疊氮鋰。
5. 按權(quán)利要求l所述的一種合成纈沙坦的方法，其特征在于所述溶劑為甲苯、 對氯甲苯或二甲苯，優(yōu)選甲苯。
6. 按權(quán)利要求l所述的一種合成纈沙坦的方法，其特征在于步驟(2)反應(yīng)是 在70~150°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
7. 按權(quán)利要求l所述的一種合成纈沙坦的方法，其特征在于步驟(2)制備的 式1化合物可以未經(jīng)分離進(jìn)行酯水解反應(yīng)得到纈沙坦。
8. 按權(quán)利要求l所述的一種合成纈沙坦的方法，其特征在于該方法包括由式3 化合物與戊酰氯在溶劑中在有堿存在下反應(yīng)得到式2化合物，在分離堿及其酸式鹽后， 式2化合物不需從溶劑中分離出來，直接用于制備式1化合物。
9. 按權(quán)利要求8所述的方法，所述的溶劑為芳香烴溶劑為甲苯、對氯甲苯或二甲苯。
10. 按權(quán)利要求8所述的方法，堿為堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，它們?yōu)?碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鎂。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成纈沙坦的改進(jìn)方法。本發(fā)明方法不用錫化合物參與反應(yīng)。本發(fā)明方法以縮合物N-[(2′-氰基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)烷基]-L-纈氨酸酯為原料，通過戊酰化和合成纈沙坦兩步反應(yīng)完成。本發(fā)明方法原料易得、方法簡便、無環(huán)保污染、收率高、成本低，宜于規(guī)模型的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D257/00GK101270096SQ20071003834
公開日2008年9月24日 申請日期2007年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月22日
發(fā)明者劉大鵬, 王禮權(quán), 偉 陳 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司